JPH09509680A - Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド−ｏ−グルクロニドのｃ−グリコシド類似物 - Google Patents
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド−ｏ−グルクロニドのｃ−グリコシド類似物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、乳癌の化学的予防性の、レチノイン酸のアリールアミド類似物、より特定するとN-（4-ヒドロキシフェニル）レチンアミド- Ｏ- グルクロニドのグルコシド類似物及び、酸で触媒される加水分解とβ- グルクロニダーゼ媒介の酵素的加水分解との両方に耐性を有するレチノイル- β- グルクロニドのN-グルコシド類似物を提供する。特に、その医薬には、4-（レチンアミド）フェニル-C-グルクロニド、4-（レチンアミド）フェニル-C- グルコシド、4-（レチンアミド）ベンジル-C- キシロシド、4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルコシド、4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニド、4-（レチンアミド）フェニル-C- キシロシド、1-（β-D- グルコピラノシル）レチンアミド及び1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドが含まれる。本発明は又、そのような医薬を製造する方法にも関する。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｎ-(4-ヒドロキシフェニル)レチンアミド-Ｏ-グルクロニドのＣ−グリコシド類
似物発明の背景
乳癌により年に数千人の女性が亡くなっている。外科的な介入が多くの女性の
生命を救っているが、基本的なそして部分的な乳房切除は肉体的にそして精神的
に衰弱させることがしばしば証明されている。実際、手術は、化学療法と組み合
わせたときでさえ、なお患者を有り得る再発の恐怖にさらす。
乳癌の防止を促進する医薬が望ましく、研究努力がそのような医薬の開発に向
けられてきた。例えば、レチノイン酸（retinoic acid）、ビタミンＡ代謝物質
及び特定のレチノイン酸類似物質は、正常上皮組織分化の維持に必要であるよう
であり、ビタミンＡ欠乏上皮組織においてハムスター気管の変質形成条件を逆転
することができる［Newtonら、Cancer Res．（1980年）、40巻、3413-3425頁］
。結果として、レチノイン酸及び特定のアミド類似物質が癌の化学的予防剤とし
て提示されており、癌予防活性を示す［MoonらCancer Res．（1979年）、39巻、
1339-1346頁］。同様に、レチニルアセテートのようなレチノイン酸類似物質、1
3- シス- レチノイン酸、レチノイン酸のグルクロニド類似物質も、乳癌予防活
性を含む癌予防活性を示す［Hill，D.L.ら、Ann．Rev．Nutrition（1992年）、1
2巻、161-181頁及びMehta，R.G.ら、Oncology（1991年）、48巻、1505-1509頁］
。
しかし、レチノイン酸及びその非常に関連した類似物質を開発するための主な
障害は、それらの比較的高い毒性である［Biesalski,H.K.、Toxicology(1989年)
、57巻、117-161頁］。これらの化合物のほとんどの使用の結果として催奇形成
性、肝細胞毒性、鱗状皮膚、抜け毛及び頭痛が観察されている。研究者は、癌予
防剤としての用途に対する増大した有効性及び／又は低減した毒性を有するレチ
ノイン酸類似物の合成を追及している。N-(4-ヒドロキシフェニル)レチンアミド
（以下、“４−ＨＰＲ”という）は、乳癌において化学的予防活性を示す
［Moonら、Cancer Res．（1979年）、39巻、1339-1346頁］。実際、４−ＨＰＲ
がグルカル酸カルシウムと組み合わされたときに発癌物質誘因ラット乳腫瘍にお
いて増大した乳癌化学的予防活性を相乗的に発揮する（Abou-Issa,H.M.ら、Proc
．Natl．Acad．Sci．USA（1988年）、85巻、4181-4184頁）。しかし、４−ＨＰ
Ｒはなお培養したヒト乳癌細胞において示されたようにかなりの細胞毒性を示す
［Bhatnagar，Rら、Biochem．Pharmacol．（1991年）、41巻、1471-1477頁］。
グルクロニド、N-(4- ヒドロキシフェニル)レチンアミド-Ｏ-グルクロニド（
以下、「４−ＨＰＲ−Ｏ−グルクロニド」）は、４−ＨＰＲよりも両方のＭＣＯ
-７ヒト乳細胞腫瘍培養物において、より高い抗増殖活性とより低い毒性を有す
る［Bhatnagar，Rら、Biochem．Pharmacol．（1991年）、41巻、1471-1477頁］
。
しかし、４−ＨＰＲ−Ｏ−グルクロニドは不安定である。酸性媒体中、又、酵
素β-グルクロニダーゼによっても加水分解される。酸による加水分解に対して
の傾向は、その医薬の経口投与は活性医薬の総利用濃度を低減するので４−ＨＰ
Ｒ−Ｏ−グルクロニドの臨床的有用性を制限してしまう。同様に、β-グルクロ
ニダーゼは、実質的には、血液、肝臓及び腸を含むすべての哺乳類の細胞に存在
するので、生体内半減期は非常に限られている。
酸及びβ-グルクロニダーゼの加水分解に耐性を有する乳癌の予防及び治療の
ための安定な化学的予防用医薬を有することが望ましい。発明の概要
本発明は、乳癌の化学的予防用及び治療用のレチノール酸のアリールアミド類
似物質、より特定すると、酸で触媒された加水分解と同様にβ-グルクロニダー
ゼ媒介酵素的加水分解に耐性を有するN-(4-ヒドロキシフェニル)レチンアミド-
Ｏ-グルクロニドのＣ-グリコシド類似物質及びレチノイル-β-グルクロニドのN-
グリコシド類似物質を提供する。特に、その医薬には、4-（レチンアミド）フェ
ニル-C-グルクロニド、4-（レチンアミド）フェニル-C-グルコシド、4-（レチン
アミド）ベンジル-C-キシロシド、4-（レチンアミド）ベンジル-C-グルコシド、
4-（レチンアミド）ベンジル-C-グルクロニド、4-（レチンアミド）フェニル-C-
キシロシド、1-（B-D-グルコピラノシル）レチンアミド及び1-（D-グルコピラノ
シルウロノシル）レチンアミド［1-(D-glucopyranosyluronosyl)retinamide］が
含まれる。図面の簡単な説明
図１は、[3H]-レチノイン酸と、四角で表わされている、標識付けされていな
い(unlabelled)レチノイン酸及び、三角形で表わされている、1-（B-D-グルコピ
ラノシル）レチンアミド又は菱形で表わされている、1-（D-グルコピラノシルウ
ロノシル）レチンアミドとの間のヒトのレチノイン酸受容体／ＢＣＶに対する競
合を示すグラフである。
図２は、[3H]-レチノイン酸と、四角で表わされている、標識付けされていな
いレチノイン酸及び、三角形で表わされている、1-（B-D-グルコピラノシル）レ
チンアミド又は菱形で表わされている、1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レ
チンアミドとの間のヒトのレチノイン酸受容体α／ＢＣＶに対する競合を示すグ
ラフである。
図３は、[3H]-レチノイン酸と、黒塗りの四角で表わされている、標識付けさ
れていないレチノイン酸及び、三角形で表わされている、1-（B-D-グルコピラノ
シル）レチンアミド又は菱形で表わされている、1-（D-グルコピラノシルウロノ
シル）レチンアミドとの間のヒトのレチノイン酸受容体β／ＢＣＶに対する競合
を示すグラフである。発明の詳細な記載
本発明は、レチノイン酸のアリールアミド類似物質、より特定すると、酸によ
り又は酵素β-グルクロニダーゼにより加水分解されないN-(4-ヒドロキシフェニ
ル)レチンアミド-Ｏ-グルクロニドのＣ-グリコシド類似物質及びレチノイル-β-
グルクロニドの類似物質である、癌の治療にも用いられ得る、乳癌の化学的予防
用医薬を提供する。特に、その医薬には、4-（レチンアミド）フェニル-C- グル
クロニド、4-（レチンアミド）フェニル-C-グルコシド、4-（レチンアミド）ベ
ンジル-C-キシロシド、4-（レチンアミド）ベンジル-C-グルコシド、4-（レチン
アミド）ベンジル-C-グルクロニド、4-（レチンアミド）フェニル-C-キシロシド
が含まれる。N-(4-ヒドロキシフェニル)レチンアミド-Ｏ-グルクロニドの類似物
質の構造は、下記：
（式中、ＲはCOOH、CH2OH又はＨであり、ｎは０又は１である）
で表わされる。
ＲがCOOHであり、ｎが０であるとき、その分子は4-（レチンアミド）フェニル
-C-グルクロニドである。ＲがCH2OHであり、ｎが０であるとき、その分子は4-（
レチンアミド）フェニル-C-グルコシドである。ＲがＨであり、ｎが０であると
き、その分子は4-（レチンアミド）フェニル-C-キシロシドである。
ＲがＨであり、ｎが１のとき、その分子は4-（レチンアミド）ベンジル-C-キ
シロシドである。ＲがCH2OHであり、ｎが１であるとき、その分子は4-（レチン
アミド）ベンジル-C-グルコシドである。ＲがCOOHであり、ｎが１のとき、その
分子は4-（レチンアミド）ベンジル-C-グルクロニドである。
レチノイル-β-グルクロニド類似物質は、下記、
（式中、Ｒ´はＨ、COOH又はCH2OHである）
で表わされる。
ＲがCH2OHであるとき、その分子は1-（B-D-グルコピラノシル）レチンアミド
であり、ＲがCOOHであるとき、その分子は1-（D-グルコピラノシルウロノシル）
レチンアミドである。それらの医薬は、下記の実施例により製造される。
医薬の製造実施例１：４−（レチンアミド）フェニル-C-グルクロニド
最初に、シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Company）から入手
できるグルコースペンタアセテート14ｇを酢酸中30％臭化水素60ml中に溶解し、
４℃で69時間放置した。酢酸を除去した。残渣をクロロホルム100ml中に溶解し
、飽和炭酸水素ナトリウム100mlで２回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濃縮し、95％のエタノーから結晶化させ、10.88ｇ（74％）のアセトブロモグ
ルコースを得た。
次に、5.0ｇのアセトブロモグルコース（12.1ミリモル）を125mlのエーテルに
溶解し、5.6ｇ（0.23ｇ原子、19当量）のマグネシウム削り屑と、250mlのエーテ
ル中25ml（237ミリモル、19当量）のブロモベンゼンから製造される臭化フェニ
ルマグネシウムに１時間かけて添加した。その混合物を還流下で６時間加熱し、
次に400 mlの水中に注いだ。20mlの氷酢酸を添加してマグネシウム塩を溶解した
。その混合物を振盪し、層を分離した。水性層を濃縮して乾燥し、残渣を70mlの
無水酢酸及び100mlのピリジンと一晩反応させた。その混合物を750mlの水中に注
ぎ、沈殿物を濾過により単離し、そして2-プロパノールから再結晶し、2.236ｇ
（45％）のテトラ-Ｏ-アセチルフェニル-C-グルコシドを生成した。
次に、1.45ｇ（3.55ミリモル）のテトラ-Ｏ-アセチルフェニル-C-グルコシド
を50mlのメタノール中の500mg の炭酸カリウムとともに一晩攪拌した。次に減圧
下でメタノールを除去し、残渣を１ｇの新鮮な還元された酸化プラチナ（IV）を
含有する水250ml中に溶解した。酸素を、80℃に24時間加熱したその溶液に吹き
込んだ。触媒を濾過により除去し、ろ液を濃縮し、乾燥させた。残渣をメタノー
ル中１％の硫酸200ml中で６時間加熱し還流させた。過剰の硫酸を炭酸水素ナト
リウムで中和し、メタノールを除去した。残渣を70mlの無水酢酸70ml及びピリジ
ン70mlと16時間反応させ、次に、１ｌ氷水中に注ぎ、生成物を濾過により単離し
、2-プロパノールにより再結晶させ、724mg（52％）のメチルトリ-Ｏ-アセチル
フェニル-C-グルクロニドを生成した。
次に、900mg（2.28ミリモル）のメチルトリ-Ｏ-アセチルフェニル-C-グルクロ
ニドを無水酢酸20ml中に懸濁させ、硝酸銅（II）4.6ｇ（19.8ミリモル、8.7当量
）を添加した。その混合物を100℃に２時間加熱し、次に150mlの氷水中に注いだ
。水性相を75mlのエーテルで２回抽出した。その混合エーテル抽出物を50mlの飽
和炭酸水素ナトリウムで４回洗滌し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を
除
去した。溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマ
トグラフィー（flash chromatography）により、その生成物を精製し、871mg（8
7％）のメチル-トリ-Ｏ-アセチルニトロフェニル-C-グルクロニドを生成した。
次に、1.03ｇ（2.35ミリモル）の、ニトロフェニル-C-グルクロニドの混合物
を、炭素上10％のパラジウム60mgを含有する100mlのメタノールに添加した。そ
の混合物を40psiの水素下で２時間振盪し、続いて濾過し、濃縮し、溶離液とし
て１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけ、269mg（29％
）のメチルトリ-Ｏ-アセチルアミノフェニル-C-グルクロニドを生成した。
０℃において、264mg（0.88ミリモル）のレチノイン酸と73μｌのピリジン、1
0mlのエーテル中塩化チオニル65μｌ（0.88ミリモル）から塩化レチノイルを製
造した。その混合物を１時間室温に温めた。次に360mg（0.88ミリモル）の4-（
メチルトリ-Ｏ-アセチル）アミノフェニル-C-グルクロニドを100μｌのピリジン
を含有するベンゼン15ml中に添加した。その混合物を室温で72時間攪拌し、100m
lのエーテルで希釈し、50mlの水で１回洗滌し、0.05Ｍの硫酸50mlで２回洗滌し
、最後に飽和炭酸水素ナトリウム50mlで２回洗滌した。有機層を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥させ、濃縮し、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用い
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、379.5mg（62％）の4-（メチル
トリ-Ｏ-アセチル）レチンアミドフェニル-C-グルクロニドを生成した。
次に、600mg（0.868ミリモル）の4-（メチルトリ-Ｏ-アセチル）レチンアミド
フェニル-C-グルクロニドをメタノール中0.2Ｍのナトリウムメトキシド10ml中に
懸濁し、一晩室温において攪拌した。この混合物に、600mg（15ミリモル）の水
酸化ナトリウム及び10mlの水を添加し、次に、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
、濃縮し、85：15のメタノール／水を用いてＲＰ−１８上でクロマトグラフにか
け、148mg（31％）の4-（レチンアミド）フェニル-C-グルクロニドを生成した。実施例２：4-（レチンアミド）フェニル-C-グルコシド
最初に、シグマ・ケミカル・カンパニーからのグルコースペンタアセテート14
ｇを実施例１に記載したようにアセトブロモグルコース10.88ｇに変換した。
次に、アセトブロモグルコース５ｇ（12.1ミリモル）を125mlのエーテル中に
溶解し、5.6ｇ（0.23ｇの原子、19当量）のマグネシウム削り屑と、250mlのエー
テル中25ml（237ミリモル、19当量）のブロモベンゼンから製造される臭化フェ
ニルマグネシウムに１時間かけて添加した。その混合物を還流下で６時間加熱し
、次に400mlの水中に注いだ。次に20mlの氷酢酸を添加してマグネシウム塩を溶
解した。その混合物を振盪し、層を分離した。水性層を濃縮して乾燥し、残渣を
70mlの無水酢酸及び100mlのピリジンと一晩反応させた。その混合物を750mlの水
中に注ぎ、沈殿物を濾過により単離し、そして2-プロパノールから再結晶し、2.
236ｇ（45％）のテトラ-Ｏ-アセチルフェニル-C-グルコシドを生成した。
次に、5.63ｇ（13.8ミリモル）のテトラ-Ｏ-アセチルフェニル-C-グルコシド
を150mlの無水酢酸中に溶解し、次に硝酸銅（II）25.58ｇ（110.4ミリモル、8.0
当量）を添加した。その混合物を100℃に１時間加熱し、次に400mlの氷水中に注
いだ。有機可溶物質を200mlの２回のエーテル洗滌で抽出した。そのエーテル抽
出物を100mlの水と飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗滌し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、濃縮して乾燥し、ｏ- 及びｐ- ニトロフェニル-C- グルコシドの
１：１混合物6.11ｇ（97％）を生成した。
次に、1.046ｇの、異性体テトラ-Ｏ-アセチルニトロフェニル-C- グルコシド
を150mlのメタノールに溶解し、炭素上10％のパラジウム約100mgを添加した。そ
の混合物を40psiの水素下で1.5時間振盪した。触媒を濾過により除去し、ろ液を
、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルにおいてクロ
マトグラフにかけ、372.2mg（38％）の4-テトラ-Ｏ-アセチルアミノフェニル-C-
グルコシドを生成した。110乃至111℃の融点を有するこの物質の試料を2-プロパ
ノールから再結晶した。
100mlのピリジンを含有するエーテル10ml中に192mg（0.64ミリモル）のレチノ
イン酸192mg（0.64ミリモル）を溶解させることにより塩化レチノイルを製造し
、０℃に冷却した。47μｌ（0.64ミリモル）の塩化チオニルを添加した。その混
合物を90分間かけて室温にし、次に９mlのベンゼン及び１mlのピリジン中270mg
（0.64ミリモル）の4-（テトラ-Ｏ-アセチル）アミノフェニル-C-グルコシドを
添加した。その混合物を室温で40時間攪拌し、次に100mlの酢酸エチルで希釈
し、100mlの水で抽出し、１％の硫酸100mlで２回洗滌し、飽和水性炭酸水素ナト
リウム100mlで２回洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮
し、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに
かけ、247mg（54％）の4-（テトラ-Ｏ-アセチル）レチンアミドフェニル-C-グル
コシドを生成した。
次に、247mg（0.35ミリモル）の4-（レチンアミド）フェニル-C-グルコシドテ
トラアセテートを20mlのメタノール中に溶解し、0.2ｇの炭酸カリウムを添加し
た。その混合物を18時間室温において攪拌し、濃縮しそして１：１のメタノール
／水、次に３：１のメタノール／水、次に100％のメタノールを用いてＲＰ−１
８上でクロマトグラフにかけ、47.7mg（25％）の4-（レチンアミド）フェニル-C
-グルコシドを生成した。実施例３：4-（レチンアミド）フェニル-C- キシロシド
最初に、シグマ・ケミカル・カンパニーからのキシロース50ｇ、酢酸ナトリウ
ム（無水の）12.5ｇ及び無水酢酸200 mlを加熱して１時間還流し、１ｌの氷水中
に注いだ。キシローステトラアセテートを濾過により単離し、95％のエタノール
から再結晶し、56.75ｇ（54％）を生成した。
次に、キシローステトラアセテート５ｇ（15.7ミリモル）を200mlの乾燥クロ
ロホルム中に溶解し、8.4ｇ（62.8ミリモル、４当量）の塩化アルミニウムを添
加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、200mlの水で希釈し、振盪し、分離
させた。クロロホルム層を200mlの水で洗滌し、200mlの飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム200mlで２回洗滌し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮し、粗アセト
クロロキシロースを生成した。粗アセトクロロキシロースを100mlのエーテル中
に溶解し、18ml（169ミリモル、10.8当量）のブロモベンゼン及び250mlのエーテ
ル中4.12ｇ（0.169ｇの原子、10.8当量）のマグネシウム削り屑から製造される
臭化フェニルマグネシウムの還流溶液に添加した。その混合物を加熱して５時間
還流させ、15mlの氷酢酸を含有する150 mlの水中に注いだ。水性層を濃縮して乾
燥し、残渣を75mlの無水酢酸と75mlのピリジンと20時間反応させた。その混合物
を300mlの水中に注いだ。生成物を濾過により単離し、そして2-プロパノールか
ら再結晶し、161乃至162℃の融点を有するトリ-Ｏ-アセチルフェニル-C-キシロ
シド1.28ｇ（24％）を生成した。
次に、1,200mg（3.54ミリモル）のトリ-Ｏ-アセチルフェニル-C-キシロシドを
50mlの無水酢酸中に溶解し、次に硝酸銅（II）6.65ｇ（28.6ミリモル、８当量）
を添加した。その混合物を100℃に１時間加熱し、次に300mlの氷水中に注いだ。
その水をエーテル150mlで２回洗滌した。エーテル抽出物を150mlの水で２回洗滌
し、次に50mlの飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗滌し、次に50mlのブラインで洗
滌し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮して、ｏ-及びｐ-トリ-Ｏ-アセチ
ルニトロフェニル-C-キシロシドの１：１混合物1.347ｇ（99％）を生成した。次
にニトロフェニル-C-キシロシドの混合物1.35g（3.54ミリモル）を50mlのメタノ
ール中に懸濁し、炭素上10％のパラジウム100mgを添加した。その混合物を40psi
の水素下で1.5時間振盪した。その触媒を濾過により除去し、溶媒を除去した。
その残渣を、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラ
フにかけ、375mg（30％）の4-（トリ-Ｏ-アセチル）アミノフェニル-C-キシロシ
ドを生成した。
懸濁したレチノイン酸320mg（1.07ミリモル）を200μｌのピリジンを含有する
10mlのエーテル中に溶解することによって塩化レチノイルを製造した。その混合
物を０℃に冷却し、77μｌ（1.07ミリモル）の塩化チオニルを添加した。その混
合物を1.5時間に亘り室温に温めた。アセチル化アミノフェニル-C-キシロシドを
ベンゼン16ml中に懸濁し、800μｌのピリジンを添加した。その混合物を室温で2
4時間攪拌し、25mlの酢酸エチルで希釈し、50mlの水で３回、５％の塩酸25mlで
２回、飽和炭酸水素ナトリウム25mlで２回洗滌し、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、濃縮した。その残渣を、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを
用いてクロマトグラフィーにより精製し、96-98℃の融点を有する4-（トリ-Ｏ-
アセチル）レチンアミドフェニル-C-キシロシドを500mg（74％）生成した。
次に、480mg（0.76ミリモル）のアセチル化レチンアミドフェニル-C-キシロシ
ドを10mlのメタノール中に懸濁し、100mg（0.72ミリモル）の炭酸カリウムを添
加した。その混合物を一晩室温において攪拌し、溶媒を除去し、残渣を50mlの酢
酸エチルと50mlの水の間に分配した。この混合物を振盪し、層を分離した。有機
層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を除去した。その工程により、さらに
精製を行うことなく、198乃至200℃の融点を有する4-（レチンアミド）フェニル
-C-キシロシド293.5mg（78％）を生成した。実施例４：4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニド
最初に、シグマ・ケミカル・カンパニーからの2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジルグ
ルコース59ｇ（109ミリモル）を200mlのピリジン中に溶解し、22.3g（120ミリモ
ル）のp-ニトロベンゾイルクロライドを添加した。その混合物を室温で72時間攪
拌し、750mlの水中に注ぎ、固体を濾過により単離し、95％のエタノールから再
結晶し、68.8ｇ（91％）の2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-1-p-ニトロベンゾイル
グルコースを生成した。
次に、2.00ｇ（2.9ミリモル）の2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-1-p-ニトロベン
ゾイルグルコースを20mlのジクロロメタン中に溶解し、臭化水素を10分間吹き込
んだ。p-ニトロ安息香酸を濾過により除去し、ろ液を濃縮し、粗臭化グリコシル
を得、それを50mlのエーテル中に溶解し、600mg（0.0247ｇ-原子）のマグネシウ
ムと2.8ml（24.3ミリモル）の塩化ベンジルから製造した塩化ベンジルマグネシ
ウムに添加した。その混合物を還流下で４時間加熱し、次に、５mlの酢酸を含有
する100mlの水中に注いだ。その混合物を振盪し、分離させた。エーテル層を50m
lの飽和炭酸水素ナトリウムで２回、50mlのブラインで１回洗滌し、硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥し、濃縮した。その残渣を、炭素上の10％のパラジウム0.1
ｇを含有する80mlの氷酢酸中に溶解し、40psiの水素下で19時間振盪した。触媒
を濾過により除去し、ろ液を濃縮し乾燥させた。その残渣を30mlのピリジンと30
mlの無水酢酸で16時間に亘りアセチル化した。その反応物を100mlの水中に注ぎ
、50mlのエーテルで２回抽出した。そのエーテル抽出物を50mlの水で２回、50ml
の５％塩酸で１回、飽和炭酸水素ナトリウム50mlで１回、50mlのブラインで１回
洗滌した。その抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮し、118乃至119
℃の融点を有するテトラ-Ｏ-アセチルベンジル-C-グルコシドを得た。
次に、1.56ｇ（3.70ミリモル）のテトラ-Ｏ-アセチルベンジル-C-グルコシド
を30mlの無水酢酸中に溶解し、硝酸銅（II）7.3ｇ（31.4ミリモル、8.5当量）を
添加した。その混合物を100℃に１時間加熱し、次に150mlの氷水中に注いだ。そ
の水をエーテル60mlで２回抽出した。エーテル抽出物を50mlの水で２回、
50mlの飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗滌し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
、濃縮した。その粗ニトロベンジル-C-グルコシドを30mlのメタノール中に溶解
し、炭酸カリウム340mgを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、
１ｇの新たに還元された酸化プラチナ（IV）を含有する水100ml中に溶解した。
その混合物を80℃に加熱し、酸素を10時間吹き込んだ。触媒を濾過により除去し
、ろ液を濃縮し、乾燥させた。残渣をメタノール中２％の硫酸10ml中で１時間加
熱し還流させた。過剰の硫酸を10mlのピリジンで中和した。その混合物を濃縮し
て乾燥し、その残渣を30mlのピリジン及び60mlの無水酢酸と16時間反応させた。
その混合物を、300mlの氷水中に注ぎ、100mlのエーテルで２回抽出した。そのエ
ーテル層を、200mlの水で２回、100mlの飽和炭酸水素ナトリウムで１回洗滌し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ｏ-及びｐ-メチルトリ-Ｏ-アセチルニト
ロベンジル-C-グルクロニドの１：１混合物1.107ｇ（66％）を生成した。
1.107ｇ（2.44ミリモル）の前記ニトロベンジル-C-グルクロニド混合物を100m
lのメタノール中に溶解し、炭素上10％のパラジウム100mgを添加した。その混合
物を40psiの水素下で１時間振盪し、触媒を濾過により除去し、ろ液を濃縮し、
溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルにおけるクロマ
トグラフにかけ、310mg（30％）のメチルトリ-Ｏ-アセチル-4-アミノベンジル-C
-グルクロニドを生成した。
そのレチノイル化ベンジル-C-グルクロニドを実施例１におけるように製造し
た。219mg（0.73ミリモル）のレチノイン酸と310mg（0.73ミリモル）の保護され
た4-アミノベンジル-C-3グルクロニドから、80乃至82℃の融点を有する保護され
たレチンアミドベンジル-C-グルクロニドを303mg（59％）生成した。
次に、その保護されたレチンアミドベンジル-C-グルクロニド200mg（0.28ミリ
モル）を５mlのメタノール中に溶解し、33mgのナトリウムメトキシドを添加した
。16時間室温において攪拌後、５mlの水及び25mgの水酸化ナトリウムを添加した
。その混合物をさらに５時間攪拌し、５％の塩酸でｐＨ＝１の酸性にし、25mlの
酢酸エチルで５回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、100mlの水で２回、50m
lのブラインで２回洗滌し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、98乃至100
℃の融点を有する4-（レチンアミド）ベンジル-C-グルクロニド
74.5mg（47％）を生成した。実施例５：4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルコシド
最初に、実施例４からのテトラ-Ｏ-アセチルベンジル-C-グルコシド500mg（1.
18ミリモル）を10mlの無水酢酸中に溶解し、硝酸銅（II）2.2ｇ（9.46ミリモル
、８当量）を添加した。その混合物を100℃に１時間加熱し、75mlの水中に注い
だ。その水を40mlのエーテルで２回抽出した。そのエーテル抽出物を40mlの水で
２回、40mlの飽和炭酸水素ナトリウムで２回、40mlのブラインで１回洗滌し、次
に硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。粗ニトロベンジル-C-グ
ルコシドを炭素上10％のパラジウム50mgを含有するメタノール25ml中に溶解させ
、40psiの水素下で１時間振盪した。触媒を濾過により除去した。ろ液を濃縮し
、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルにおけるクロ
マトグラフにかけ、145乃至146℃の融点を有する4-テトラ-Ｏ-アセチルアミノベ
ンジル-C-グルコシド173.2mg（33％）を得た。
レチンアミドを実施例２におけるように製造した。108mg（0.36ミリモル）の
レチノイン酸及び158mg（0.36ミリモル）のアセチル化アミノベンジル-C-グルコ
シドから、133mg（51％）の4-（テトラ-Ｏ-アセチル）レチンアミドベンジル-C-
グルコシドが得られた。
次に、130mg（0.18ミリモル）のアセチル化レチンアミドベンジル-C-グルコシ
ドを100mgの炭酸カリウムを含有するメタノール８ml中に溶解した。その混合物
を室温で16時間攪拌し、濃縮し、40mlの酢酸エチルと40mlの水間に分配した。こ
の混合物を振盪し、分離し、酢酸エチル層を40mlの水で２回、40mlのブラインで
２回洗滌し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、68mg（68％）の4-（レ
チンアミド）ベンジル-C-グルコシドを得た。実施例６：4-（レチンアミド）ベンジル-C- キシロシド
最初に、シグマ・ケミカル・カンパニーからのキシロース50ｇを実施例３に記
載したようにキシローステトラアセテートに変換した。
次に、2.07ｇ（6.5ミリモル）のキシローステトラアセテートを125mlの乾燥ク
ロロホルム中に溶解し、3.3ｇ（24.8ミリモル、3.8当量）の塩化アルミニウムを
添加した。その混合物を室温において1.5時間攪拌し、次に50mlの飽和炭酸水素
ナトリウムで１回、50mlの水で１回そして50mlのブラインで１回洗滌し、硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を100mlのエーテル中
に溶解し、11.5ml（0.10モル）の塩化ベンジルと250mlのエーテル中の2.43ｇ（0
.1ｇ-原子）のマグネシウムから製造された塩化ベンジルマグネシウムの還流溶
液に添加した。その混合物を還流下に４時間保ち、次に20mlの酢酸を含有する水
400ml中に注いだ。水性層を濃縮し、乾燥させ、残渣を75mlの無水酢酸及び75ml
のピリジンと８時間反応させた。その混合物を400mlの水中に注ぎ、160mlのエー
テルで３回抽出した。そのエーテル抽出物を100mlの飽和炭酸水素ナトリウムで
洗滌し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮しそして2-プロパノールから再
結晶し、118乃至119℃の融点を有するトリ-Ｏ-アセチルベンジル-C-キシロピラ
ノシドを989mg（43％）得た。
次に、989mg（2.82ミリモル）のトリ-Ｏ-アセチルベンジル-C-キシロシドを25
mlの無水酢酸中に溶解し、硝酸銅（II）4.08ｇ（17.52ミリモル、62当量）を添
加した。その混合物を100℃に２時間加熱し、次に125mlの水中に注いだ。水性層
をエーテル25mlで３回抽出し、合わせたエーテル抽出物を25mlの飽和炭酸水素ナ
トリウムで６回洗滌した。粗物質を、炭素上10％のパラジウム100mgを含有する1
00mlのメタノール中に懸濁した。その混合物を40psiの水素下で1.5時間振盪し、
濾過し、溶媒を除去した。その残渣を、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてクロマトグラフにかけ、160mg（16％）の4-（トリ-Ｏ-アセチル）
アミノベンジル-C-キシロシドを得た。
レチノイン酸131mg（0.04ミリモル）、60μｌのピリジン及び32μｌの塩化チ
オニルから10mlのエーテル中の塩化レチノイルを製造し、０℃で１時間攪拌し、
30分間に亘り室温に温めた。次に、ピリジン40μｌ、4-（トリ-Ｏ-アセチル）ア
ミノベンジル-C-キシロシド160mg（0.44ミリモル）及び10mlのベンゼンを添加し
た。その混合物を室温で72時間攪拌し、50mlのエーテルで希釈した。有機層を、
50mlの水で１回、１％の硫酸50mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウム50mlで３回、
ブライン50mlで１回洗滌し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。そ
の残渣を、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィーにより精製し、88乃至90℃の融点を有する4-（テトラ-Ｏ-アセチル）レチン
アミドベンジル-C-キシロシドを得た。
次に、180mg（0.286ミリモル）のアセチル化レチンアミドベンジル-C-キシロ
シドを150mg（0.72ミリモル）の炭酸カリウムを含有する10mlのメタノール中に
溶解した。その混合物を一晩室温において攪拌し、濃縮し、溶離液として100％
のメタノールを用いてＲＰ−１８逆相シリカゲルにおいて精製し、4-（レチンア
ミド）ベンジル-C-キシロシドを826mg（55％）得た。
上記の実施例において、合成工程の複数の実験からの生成物をプールして、次
の工程において用いる量を得た。実施例７：1-（β-D- グルコピラノシル）レチンアミドの製造
（2,3,4,6-テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノシルアジド）の製造
最初に、シグマケミカルカンパニーから入手できるグルコースペンタアセテー
ト50ｇを200 mlの30％臭化水素／酢酸中に溶解することによってグルコースペン
タアセテートから2,3,4,6-テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノシルブロミドを製
造した。その混合物を冷蔵庫において一晩放置した。その溶媒を減圧下で除去し
、残渣を三塩化メタン中に溶解し、三塩化メタン溶液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、飽和塩化ナトリウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を
濾過により除去し、残渣をエタノールから結晶化した。アセトブロモグルコース
は、89℃の融点を有する。
次に、20ミリモルである8.22ｇの2,3,4,6-テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノ
シルブロミドを250 ミリのジメチルホルムアミド中に溶解し、400 ミリモルであ
る2.6 ｇ又は２当量のアジ化ナトリウムを添加した。混合物を室温において24時
間攪拌し、次に500 mlの水中に注いだ。有機可溶性物質を150 mlの酢酸エチルで
３回抽出した。その酢酸エチル抽出物を100 mlの水で２回抽出し、次に飽和水性
塩化トナリウム（ブライン）で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃
縮して乾燥させた。その残渣をエタノールから再結晶させ、82％である6.1 ｇの
2,3,4,6-テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノシルアジドを得た。2,3,4,6-テトラ
- Ｏ- アセチルグルコピラノシルアジドは下記の特徴を有していた。融点127-12
9 ℃；ＩＲ（KBr）：2969、2956、2118、1755、1733、1373、1240、1213、1072
、1059、1037；1Ｈ ＮＭＲ：δ1.98(s,3H)、2.00(s,3H)、2.05(s,3H)、2.07(s,
3H)、3.73-3.80(m,1H)、4.13(dd,1H，J=12.5，2.4Hz)、4.25(dd,1H,J=12.5，4.7
Hz)、4.62(d,1H，J=8.7Hz)、4.93(t,1H，J=9.26Hz)、5.07(t,1H,J=9.5Hz)、5.19
(t,1H,J=9.4Hz)2,3,4,6テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノシルアミンの製造
11ミリモルである４ｇの2,3,4,6-テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノシルアジ
ドを200 mgの二酸化プラチナを含有する50mlの乾燥テトラヒドロフランに添加し
た。その混合物を40ｐｓｉの水素下で２時間振盪し、濾過し、濃縮して乾燥し、
2,3,4,6-テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノシルアミンを製造した。2,3,4,6 テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノシルレチンアミドの製造
０℃において3.24ｇ（10.8ミリモル）のレチノイン酸、1.1 mlのピリジン及び
60mlのエーテル中0.79ml（10.8ミリモル）の塩化チオニルから塩化レチノイルを
製造した。その混合物を室温で１時間に亘り室温に温め、11ミリモルの2,3,4,6-
テトラ-Ｏ- アセチルグルコピラノシルアミンを３mlのピリジンを含有する50ml
のベンゼン中に添加した。その混合物を室温で72時間攪拌し、200 mlの酢酸エチ
ルで希釈し、150mlの水及びブラインで３回抽出した。有機生成物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮させ、ジアゾメタンで処理し、ヘキサン中40％酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフにかけ、レチノイン酸メチルの痕跡量を除去し、64
％である4.36ｇの2,3,4,6-テトラ-Ｏ- アセチルグルコピラノシルレチンイミド
を得た。1-（β-D- グルコピラノシル）レチンアミドの製造
次に、2.52ｇ、４ミリモルの2,3,4,6-テトラ- Ｏ- アセチルグルコピラノシル
レチンアミドを50mlのメタノール中に溶解し、0.2 ｇの炭酸カリウムを添加した
。その混合物を室温で６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、1.66ｇの1-（β-D- グル
コピラノシル）レチンアミドを得た。その1-（β-D- グルコピラノシル）レチン
アミドを80％メタノール／水を用いてＲＰ−１８におけるクロマトグレフィーに
より精製した。
1-（β-D- グルコピラノシル）レチンアミドは下記の特徴を有する：融点166
℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）3369、2927、1662cm-1；ＵＶ（CH3OH）λmax349nm(
ε24043)；1Ｈ ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ1.00(s,6H,C(CH3)2、1.42(s,2H,レチノ
イドH-2)11、1.55(m，2H，レチノイドH-3)、1.70(s，3H，レチノイド5-CH3)、1.
95(br s,レチノイド9CH3 及びH-4)、2.28(s,3H,レチノイド13-CH3 )、3.15(br s
,4H,-OH)、3.4-3.7(m,6H，ピラノースH's)、4.75(br,t,1H，J=9Hz,ピラノースア
ノマーの(pyranose anomeric)H)、5.85(s,1H,レチノイドH-13)、6.04-6.33(m,4H
，レチノイドビニルH's)、6.99(dd,1H，J=11.4，15Hz，レチノイドH-11)、8.46(
br d)、1H，J=9Hz，NH);ＲＰ-ＨＰＬＣ(CH3OH/H2O 9:1 両方とも10mMのNH4OAc，
流量1ml／分)tR=6.4分（総ピーク領域の96.4％）;FAB-MS,m/e（相対強度）484(M
+Na,53.04)実施例８：1-(D- グルコピラノシルウロノシル)レチンアミド
最初に、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）から
入手できるグルクロノ-6,3- ラクトン40ｇを、100 mgのNaOH含有の 300mlのメタ
ノール中に溶解し、１時間放置することによりグルクロノ-6,3- ラクトンからメ
チル-1,2,3,4- テトラ- Ｏ- アセチルグルクロネートを製造した。減圧下で溶媒
を除去し、残渣を100 mlのピリジン及び150 mlの無水酢酸中に溶解した。その混
合物を冷蔵庫中に保存した。得られた固体のメチル-1,2,3,4- テトラ- Ｏ- アセ
チルグルクロネートを濾過し、95％のエタノールから再結晶した。メチル-1,2,3
,4- テトラ- Ｏ- アセチルグルクロネートは178 ℃の融点を有する。
メチル-1,2,3,4- テトラ- Ｏ- アセチルグルクロネートからメチル-1- ブロモ
-2,3,4- テトラ- Ｏ- アセチルグルクロネートを製造した。50ｇのメチル-1,2,3
,4- テトラ- Ｏ- アセチルグルクロネートを30％HBr ／酢酸200 ml中に溶解した
。その混合物を冷蔵庫で一晩放置した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を三塩化メ
タン中に溶解し、三塩化メタン溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナ
トリウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その乾燥剤を濾過により除
去し、残渣をエタノールから結晶化した。メチル-1- ブロモ-2,3,4- テトラ- Ｏ
- アセチルグルクロネートは107 ℃の融点を有する。2,3,4-トリ- Ｏ- アセチルグルコピランウロノシルアジドの製造
メチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグリコピランウロノシルブロミド（7.94ｇ
、20ミリモル）を250 mlのジメチルホルムアミド中に溶解し、40ミリモルである
2.6 ｇのアジ化ナトリウムを添加した。その混合物を室温で24時間攪拌し、次に
500 mlの水に注いだ。有機可溶性物質を150 mlの酢酸エチルで３回抽出した。そ
の合わせた酢酸エチル抽出物を100 mlの水、ブラインで２回洗滌し、硫酸マグネ
シウム上に乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。残渣をエタノールから再結晶させ、
5.46ｇ（76％）のメチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグルコピランウロノシルア
ジドを得た。メチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグルコピランウロノシルアジド
は下記の特徴を有していた。融点152-154℃；ＩＲ（KBr）：2972、2958、2123、
1761、1740、1375、1244、1213、1070、1039；1Ｈ ＮＭＲ：δ2.0(s,6H)、2.06
(s,3H)、3.76(s,3H)、4.10(d,1H，J=9.5Hz)、4.69(d,1H，J=8.7Hz)、4.94(t,1H
，J=8.7Hz)、5.23(m,2H)メチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグルコピランウロノシルアミンの製造
次に、17ミリモルである6.17ｇのメチル-2,3,4- トリ- Ｏ-アセチルグルコピ
ランウロノシルアジドを、400 mgの二酸化プラチナを含有する50mlの乾燥テトラ
ヒドロフランに添加した。その混合物を40ｐｓｉの水素下で２時間振盪し、濾過
し、濃縮し乾燥させ、メチル-2,3,4- トリ -Ｏ- アセチルグルコピランウロノシ
ルアミンを生成した。
メチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグルコピランウロノシルレチンアミドの製造
15ミリモルである4.5 ｇのレチノイン酸、２mlのピリジン及び、０℃における
エーテル85ml中15ミリモルである、1.09mlの塩化チオニルを反応させることによ
り塩化レチノイルを製造した。その混合物を15℃に冷却し、17ミリモルである5.
66ｇのメチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグルコピランウロノシルアミンを3.3
mlのピリジンを含有するベンゼン70ml中に添加した。その混合物を室温で72時間
攪拌し、300 mlの酢酸チルで希釈し、150 mlの水及びブラインで３回抽出した。
有機生成物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、ジアゾメタンで処理し、40
％の酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけ、5.95ｇの収量すなわ
ち65％の収率のメチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグルコピランウロノシルレチ
ンアミドを得た。
1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドの製造
次に、2.46ｇ、４ミリモルのメチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグルコピラン
ウロノシルレチンアミドを50mlのメタノール中に溶解し、0.2 ｇの炭酸カリウム
を添加した。その混合物を室温で６時間攪拌し、濃縮した。残渣を50mlのメタノ
ールに溶解した。この混合物に、９ミリモルである0.5 ｇの水酸化カリウム50ml
の水を添加し、その混合物を24時間攪拌した。その混合物を５％の塩化水素を用
いてｐＨ２に酸性化し、100mlの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物
を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮し、1.58ｇの1-（D-グルコピラノシルウロ
ノシル）レチンアミドを得た(83％)。その1-（D-グルコピラノシルウロノシル）
レチンアミドを80％のメタノール／水を用いてＲＰ−１８においてクロマトグラ
フィーにより精製した。そうして得られた1-（D-グルコピラノシルウロノシル）
レチンアミドは、β及びαエピマーの約４：１の比の混合物であった。
1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドは下記の特性を有している
：融点145 ℃（分解）；ＩＲ(KBr)3390、2925、1733、1652cm-1；ＵＶ(CH3OH)λmax
、351nm(ε38523)；1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6)δ1.00(s,6H)，1.43(m,2H)、1.56(
m,2H)、1.67(s,3H)、1.96(br s,5H)、2.28(s,3H)、3.21-3.76(m,8H)、4.78(br,t
,1H，J=8.9Hz)、5.83(s,1H)、6.07-6.33(m,4H)、6.95(dd,1H，
J=11.7，14.7Hz)、8.32(br,d,0.2H，J=8.7Hz，α-NH)、8.53(br d,0.8H，J=9Hz
，β-NH)；ＲＰ- ＨＰＬＣ(CH3OH/H2 O 9:1 両方とも10mMのNH4OAcを用いる、流
量1 ml／分）t4=4.0分（総ピーク領域の96.1％）;FAB-MS，m/e（相対強度）552(
M-1+2K，100)
1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミド
メチル-2,3,4- トリ- Ｏ- アセチルグルコピランウロノシルレチンアミド
医薬の評価 医薬の安定性
酸条件に対するC-グルコピラノシドウロネート結合の安定性を決定するために
、4-ＨＰＲ- Ｏ- グルクロニド、4-（レチンアミド）フェニル-C- グルクロニド
及び4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニドの試料を37℃で２時間0.1 Ｎ
のメタノール性塩化水素で処理した。
この後に、Ｏ- グルクロニドをエーテル結合の実質的加水分解に付し、N-4-ヒ
ドロキシフェニルレチンアミドとグルクロン酸を遊離した。しかし、4-（レチン
アミド）フェニル-C- グルクロニドと4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロ
ニドの両方とも本質的に完全なままであった。従って、エーテル結合がないC-フ
ェニルとC-ベンジルグリコシドの両方とも酸の加水分解に耐性であり哺乳動物の
胃の低ｐＨに耐える。
同様に、1-(D- グルコピラノシルウロノシル)レチンアミド及びＲＡＧを0.1
Ｎの塩化水素で37℃において２時間処理した。
２時間後、ＲＡＧを約50％の加溶媒分解をし、ＨＰＬＣにより決定されたよう
にレチノイン酸を遊離した。一方、1-(D- グルコピラノシルウロノシル)レチン
アミドは完全なままであった。
β- グルクロニダーゼにより4-ＨＰＲ- Ｏ- グルクロニドをグルクロン酸とア
グリコンに加水分解したが、4-（レチンアミド）フェニル-C- グルクロニドと4-
（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニドは加水分解されなかった。このこは
、4-（レチンアミド）フェニル-C- グルクロニドと4-（レチンアミド）ベンジル
-C- グルクロニドが生体内で酵素により加水分解されないことを示している。
実際に、4-（レチンアミド）フェニル-C- グルクロニド及び4-（レチンアミド
）ベンジル-C- グルクロニドは、N-4-ヒドロキシフェニルレチンアミド- Ｏ- グ
ルクロニドのN-ヒドロキシフェニルレチンアミド及びグルクロン酸へのβ- グル
クロニダーゼ媒介加水分解の阻害剤として作用し、4-（レチンアミド）フェニル
-C-グルクロニドよりも4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニドの方がわ
ずかにより有効である。実験条件下でのβ- グルクロニダーゼの4-ＨＰＲ- Ｏ-
グルクロニドのＫｍ値はBeinfeld，P.らによるJ．Am．Chem．Soc．（1954 年）
、76巻、4872-4877 頁の方法を用いて184.5 μＭに決定された。従って、阻害研
究における4-ＨＰＲ- Ｏ- グルクロニドの濃度は184.5 μＭ未満であるように選
ばれる。Lang，J.H.らによるJ．Med．Chem．（1971年）、14巻、223-236 頁の方
法に従って、10％のメタノールを補助溶媒として用いて4-（レチンアミド）フェ
ニル-C-グルクロニド及び4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニドに対す
るＩＣ50値を決定した。50％の4-ＨＰＲ- Ｏ- グルクロニドの開裂を阻害する医
薬の濃度を表わすＩＣ50値は、4-（レチンアミド）フェニル-C-グルクロニドで
は267 μＭであり、4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニドでは236 μＭ
であることが見出だされた。前記酵素の最も強力な阻害剤の１つであるグルカロ
（1,4）- ラクトンの平均の典型的なＩＣ50は10μＭである。従って、C-フェニ
ルグリコシド及びC-ベンジルグリコシドのＩＣ50値は、それらが有意にβ- グル
クロニダーゼを阻害することを示している。
同様に、1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミド及びＲＡＧを、上
記と同じ条件下でβ- グルクロニダーゼ媒介加水分解に対するそれらの安定性に
ついて評価した。
20分以内で、ＲＡＧは完全に加水分解してレチノイン酸を遊離するが一方、1-
（D - グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドは完全なままであった。ＭＣＦ-7細胞の増殖阻害
ＭＣＲ-7ヒト乳腫瘍細胞培養モデルにおける医薬の抗増殖活性を決定した。
ＭＣＦ-7細胞を初めにMichigan Cancer Foundationから得た。その細胞を、1.
0ミリモルのＭＥＭ非必須アミノ酸、2.0.ミリモルの1-グルタミン、10％のウシ
胎児血清（ＦＢＳ）及び微生物を補充した最小必須培地（ＭＥＭ、Earle の基礎
培地）から成る5.0mlのＢ-10 培地を含む、カリフォルニア州OxnardのFalconか
らの０Ｔ-25 プラスチック組織培養フラスコにおいて単層として通常のように増
殖させた。培養条件には、37℃における５％ＣＯ2 の増湿雰囲気が含まれる。培
地の半分を１週間に２回補充した。集密（confluency）下でトリプシン処理によ
り細胞を回収した。すべての変数を３つにおいて評価した。
増殖阻害アッセイでは、ＭＣＦ-7細胞を1.5 ×104 細胞／cm2の密度で24ウエ
ルプレートに置いた。24時間後、そして再び４日目に、培地を、無水エタノール
中10-5乃至10-8Ｍで特定の医薬を含有する処理培地で置き換え、エタノール濃度
が0.1 ％を越えないように細胞培養物に添加した。対照培養物を等容量の無水エ
タノールで処理した。７日目に、トリプシン処理により回収し、Ueda，H らによ
るCancer （1980年）、46巻、2203-2209 頁によるトリパンブルー排除により生
存率を評価した。クールター計数器と同様に血球計数器を用いて総細胞数が得ら
れた。増殖阻止すなわち、細胞生き残りを種々の医薬濃度について、％阻止＝10
0−Ｒ／Ｃ×100 （式中、Ｒ及びＣは、それぞれ医薬で処理された培養物及び対
照培養物の細胞数である）の式を用いて計算した。
ＭＣＦ-7細胞の医薬による増殖阻止についてのＥＤ50は、表１において示され
るように３つの別々のアッセイで評価された。
4-（レチンアミド）フェニル-C- グルクロニドはそのグルコシド類似物、4-（
レチンアミド）フェニル-C- グルコシドと一致した有効性を示すようである。4-
（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニド及びそのグルコシド類似物、4-（レ
チンアミド）ベンジル-C- グルコシドは、細胞の最も良好な増殖阻止を示す。本
発明のグルクロニド及びグルコシド医薬は本発明のキシロシドよりもより有効で
あり、ベンジル医薬は、フェニル医薬よりもより活性を有する。
医薬の機構はよくは理解されていないが、この種の活性医薬は、レチノイン酸
に対する核受容体(nuclear receptors)についてレチノイン酸と競合する。
Spodoter frugiperda 昆虫細胞におけるバキュロウイルス発現系を用いてレチ
ノイン酸受容体（ＲＡＲ）α、β及びγを発現させた。各受容体をコードするＤ
ＮＡをバキュロウイルスのゲノムに導入し、次に培養した昆虫細胞に導入した。
1.5 ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのジチオトレイトール、300 ｍＭのＫＣｌ及びプロ
テアーゼ阻害剤、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド及び５μｇ／mlの
大豆トリプシン阻害剤を含有するｐＨ7.4 における50ｍＭのトリス緩衝液中に細
胞をホモジネートすることにより細胞抽出物を生成した。そのホモジネートを４
℃においてＴｉ70.1ベックマンローターにおいて45,000ｒｐｍで45分間遠心濾過
に付した。上清画分を−70℃で使用まで保存した。医薬競合結合研究のために、
DuPont-NENからの５ｎＭ［3Ｈ］トランスレチノイン酸、表２に記載の各々の医
薬の50.6Ｃｉ／ミリモル）（ＲＡ）±１μＭ又は等容量のエタノールの存在下で
受容体含有蛋白質抽出物500 μｌ分を氷上で３時間インキュベーションした。エ
タノールは、各管において最終容量の3.8 ％から成る。ヒドロキシルアパタイト
アッセイ（Williams，D．らによるBiochemistry（1974年）、13巻、5537-5542
頁及びDameらによるProc．Natl．Acad．Sci．USA（1985年）、82巻、7825-7829
頁）を用いて遊離配位子から［3Ｈ］−ＲＡ−受容体錯体を分離した。コネチカ
ット州、Meridan のPackard からの４mlのOptifluor における液体シンチレーシ
ョン計数により蛋白質により結合された［3Ｈ］−ＲＡの量を決定した。その結
果を表２に示す。
本発明の医薬がレチノイン酸の受容体に結合することにより、その化学的予防
効果を発揮する場合には、その受容体に対してレチノイン酸と非常に競合する、
4-（レチンアミド）フェニル-C- グルクロニド、4-（レチンアミド）ベンジル-C
- グルコシドそして特に、4-（レチンアミド）ベンジル-C- グルクロニドの優先
性を支持する。
1-（B-D-グルコピラノシル）レチンアミド及び1-（D-グルコピラノシルウロノ
シル）レチンアミドを核の(nuclear)レチノイン酸受容体α、β及びγに結合す
るそれらの能力について試験した。ＭＣＦ−７細胞からのＲＮＡを用いる逆転写
／ＰＣＲ増幅によりヒトのレチノイン酸受容体ｃＤＮＡが得られた。ｃＤＮＡの
コード領域をバキュロウイルスベクターpVL1393 にサブクローン化した。受容体
蛋白質、ヒトレチノイン酸受容体／ＢＣＶの生成を行い次に従来の操作を行った
。ヒトのレチノイン酸受容体γ／ＢＣＶは、レチノイン酸の受容体の期待される
特徴すなわち、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる−50ｋＤの分子量を有し、レチノイン酸
に対する特異的な高親和性結合（Ｋｄ＝0.76ｎｍ）を示し、標識付けしたレチノ
イン酸応答エレメントＤＮＡのゲル易動度シフト（gel mobility shift）により
示される特異的ＤＮＡ結合を示した。レチノイン酸受容体α及びβの誘発及び競
合結合方法学については、Proc．Nat'l Acad．Sci．USA （1993年）、90巻、72
93頁に記載されている。
1.36ｎＭ［3Ｈ］レチノイン酸及び増大する濃度の非標識レチノイン酸、1-（
β-D-グルコピラノシル）レチンアミド及び1-（D-グルコピラノシルウロノシル
）レチンアミドを用いてインキュベーションした1.5 μｇの総蛋白質について65
0モルの組換えレチノイン酸受容体蛋白質を用いて競合結合分析を行った。その
結果をグラフにし、図１に示す。
図１に示したように、1-（β-D-グルコピラノシル）レチンアミド及び1-（D-
グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドは、レチノイン酸受容体γに対する
［3Ｈ］- レチノイン酸結合を競合することにおいてレチノイン酸よりも1500倍
及び500 倍、有効性が少なかった。Ｋｉ定数は、レチノイン酸では0.5 ｎＭであ
り、1-(β-D- グルコピラノシル)レチンアミドでは710 ｎＭであり、1-（D-グル
コピラノシルウロノシル）レチンアミドでは280 ｎＭであった。
図２及び３に示されているように、レチノイン酸受容体α及びβによる1-（β
-D-グルコピラノシル）レチンアミド及び1-（D-グルコピラノシルウロノシル）
レチンアミドについての同様の結果が見出だされた。
本発明の医薬が癌の化学的予防剤及び癌の治療剤として記載されているが、癌
特に乳癌の研究にも用いられる。生体内評価
マイトジェンで誘起された乳腫瘍成長の推移における1-（β-D-グルコピラノ
シル）レチンアミド、1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミド及びレ
チノイン酸の効果を測定するために、メスのラットを7,12- ジメチルベンズアン
トラセン（ＤＭＢＡ）の15mg経口用量１回を管で挿入した。次に挿管前10日から
挿管後110 日までの間そのラットに餌中の1-（β-D-グルコピラノシル）レチン
アミド又は1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミド及びレチノイン酸
のどれかを１ミリモル／kg供給した。対照のラットは、ＤＭＢＡ挿管のみ及びＡ
ＩＮ−７６Ａラット餌が与えられた。その結果を表３にまとめる。
1-（β-D-グルコピラノシル）レチンアミド及び1-（D-グルコピラノシルウロ
ノシル）レチンアミドの投与により、乳癌の潜伏期は有意に長くなった。対照の
ラットでは、最初の腫瘍は挿管後42日目に現われ、そして92％のラットが挿管後
11日までに腫瘍を有した。1-（β-D-グルコピラノシル）レチンアミド及び1-（D
-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドで処理されたラットにおいては、
腫瘍誘起が非常に遅く、対照のラット及びレチノイン酸を与えられたラットの両
方とは対照的に低下した。最初の腫瘍は、1-（β-D-グルコピラノシル）レチン
アミド及び1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドが与えられたラッ
トにおいてはＤＭＢＡ挿管後64日まで見出だされなかった。1-（B-D-グルコピラ
ノシル）レチンアミドが与えられたラットの58％及び1-（D-グルコピラノシルウ
ロノシル）レチンアミドが与えられたラットの50％が挿管後110日までに腫瘍を
発生させた。1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドは多発性（mult
iple）乳腫瘍において最も大きな減少をもたらした。ＤＭＢＡ挿管後110日に、1
-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドが与えられたラットにおいて
、ラット１匹当り平均0.83の腫瘍及び1-（β-D-グルコピラノシル）レチンアミ
ドが与えられたラットにおいてラット１匹当り0.92腫瘍であるのに対して対照ラ
ットはラット１匹当り平均1.5の腫瘍を有した。1-（β-D-グルコピラノシル）レ
チンアミド及び1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドはレチノイン
酸が示したよりも大きな乳腫瘍の化学的予防効果を示す。1-（B-D-グルコピラノ
シル）レチンアミド及び1-（D-グルコピラノシルウロノシル）レチンアミドは、
ＤＭＢＡで誘起される乳腫瘍の成長を阻害する。
本発明の特定の態様について示し、記載したが、請求の範囲に記載された発明
の範囲から逸脱することなく、種々の応用及び改変がなされる。
さらに、本明細書に開示された構造の他の異性体は、本発明の範囲内であり、
1-（β-D- マンノピラノシル）レチンアミド、1-（β-D- マンノピランウロノシ
ル）レチンアミド、1-（β-D- ガラクトピラノシル）レチンアミド、1-（β-D-
ガラクトピランウロノシル）レチンアミド及び1-（β-D- キシロピラノシル）レ
チンアミドが含まれるがそれらに限定されない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．下記の構造、 （式中、R´はH、COOH又はCH2OHである） を有するか又はその異性体の構造を有する化合物。 ２．R´がCH2OH基である、請求項１に記載の化合物。 ３．R´がCOOH基である、請求項１に記載の化合物。 ４．Ａ．すべてのヒドロキシ基が保護されているグリコシドを供給する工程、 Ｂ．保護されたグリコシドにアジド基を配置する工程、 Ｃ．工程Ｂの生成物をその対応するアミンに還元する工程、 Ｄ．工程Ｃの生成物をレチノイル化する工程及び Ｅ．工程Ｄの生成物を脱保護（deprotect）する工程 を含む、化合物を製造する方法 ５．化合物が下記の構造、 （式中、R´はH、COOH又はCH2OHである） 又はその異性体の構造を有し、グリコシドがペルアセチル化されており、工程 Ｅの脱保護は、工程Ｄの生成物を脱アセチル化することにより行われる、請求項 ４に記載の方法。 ６．R´がCH2OH基である、請求項５記載の方法。 ７．R´がCOOH基である、請求項１に記載の方法。 ８．ａ．下記の構造、 （式中、R´はH、COOH又はCH2OHである） を有するか又はその異性体の構造を有する医薬を供給する工程、 ｂ．その医薬を患者に投与する工程 を含む、患者において乳癌を治療する又は保護するための方法。 ９．下記の構造、 （式中、Ｒ´はH、COOH又はCH2OHである） を有するか又はその異性体の構造を有する、哺乳動物の乳癌の予防用又は治療 用医薬。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009507898A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-02-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換（エチニル−ベンジル）‐ベンゼン誘導体及びその中間体の製造方法 |
| JP2013508284A (ja) * | 2009-10-14 | 2013-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ｓｇｌｔ２の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス |
Families Citing this family (8)
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009507898A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-02-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換（エチニル−ベンジル）‐ベンゼン誘導体及びその中間体の製造方法 |
| JP2013508284A (ja) * | 2009-10-14 | 2013-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ｓｇｌｔ２の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス |
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