JPH09510721A - 新規な２，４−ジホスホノグルタール酸誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬 - Google Patents
新規な２，４−ジホスホノグルタール酸誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式Ｉ
（式中、Ｒは、所望により、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルメルカプト基、アルキルスルフィニル基、アルカンスルホニル基、シクロアルキル基、アリール基もしくは複素環により置換されていてもよい低級アルキル基を意味するか、または、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基もしくは複素環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアリールメチル基である）の化合物、それらの光学活性塩及びそれらの薬理学上許容し得る塩、並びにカルシウム代謝の病気の治療のためのこれらの化合物を含有する医薬の製造方法に関する。さらに本発明は式Ｉの化合物製造のための中間生成物としての式IIの化合物にも関する。
Description
【発明の詳細な説明】
新規な２，４−ジホスホノグルタール酸誘導体、その製造方法及び核化合物を含
有する医薬
本発明は新規な２，４−ジホスホノグルタール酸誘導体、それらの製造方法及
びこれらの物質を含有する医薬に関する。
２，４−ジホスホノグルタール酸の２，４−ヘキサエチルエステルは「アンゲ
バンデ ヘミー(Angew．Chemie)」92、第42頁（1983年）及び「Can．J．Chem．
」60、第840頁（1982年）に記載されており、「有機化学雑誌(J．Org．Chem.)」25
、第1232頁（1960年）は２，４−ジホスホノ−３−フェニルグルタール酸ヘキ
サエチルエステルに言及しているが、これらの化合物の薬理学的作用は知られて
いない。
今や、２の位置が置換された２，４−ジホスホノグルタール酸はカルシウムの
代謝にすぐれた効果を有し、したがって、カルシウムの代謝の疾患の広範囲の治
療に適切であることを見出した。
それらは骨の合成及び分解が乱れている状況で特にうまく用いることができ、
すなわち、それらは、骨格の病気、たとえば、とりわけ、骨粗しょう症、パジェ
ット疾患、ベヒテレフ疾患、パラドントーセス（paradontoses）の治療に適切で
ある。
しかしながら、これらの性質に依存して、それらは、尿石症の治療及び異所性
の骨形成の防止にも用い得る。さらにそれらのカルシウム代謝への影響により、
慢性関節リウマチ、変形性関節症及び変形関節の治療についての基礎をなす。そ
れらの骨の無機物への非常に良好な親和性に基づき、２，４−ジホスホノグルタ
ール酸及びその誘導体も骨へ直接に薬理学的に活性な化合物を運搬するのに非常
に良く適合する。
本発明は、一般式（Ｉ）
式中、Ｒは、所望により、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ジアルキル
アミノ基、アルキルメルカプト基、アルキルスルフィニル基、アルカンスルホニ
ル基、シクロアルキル基、アリール基もしくは複素環により置換されていてもよ
い低級アルキル基を意味するか、または、低級アルケニル基、シクロアルキル基
、シクロアルケニル基、アリール基もしくは複素環を意味し、Ｒ1及びＲ2は互い
に独立に水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアリール
メチル基である化合物並びにその薬理学的に許容し得る塩に関する。
すべての場合において、低級アルキル基は、直鎖もしくは分技Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル基、たとえはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、ペンチル基またはヘキシル基、特にメチル基、エチル基、イソプ
ロピル基、ブチル基及びヘキシル基を表わす。低級アルケニル基は、炭素原子３
〜６の不飽和残基、たとえば、アリル基、ブテ−２−イル基、ヘキサ−２，４−
ジエニル基でとりわけアリル基を意味する。
シクロアルキル基は３〜７員環、たとえば、シクロプロピル環、シクロブチル
環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはシク
ロヘプチル環、好ましくはシクロペンチル環及びシクロヘキシル環を意味する。
シクロアルケニル基は不飽和５〜７員環、たとえばシクロペンテニル環、シク
ロヘキセニル環及びシクロヘプテニル環を表わす。
アルコキシ基は残基、たとえば、メトキシ残基、エトキシ残基、プロポキシ残
基、イソプロポキシ残基、ブトキシ残基またはペントキシ残基、特にメトキシ残
基、エトキシ残基、イソプロポキシ残基及びブトキシ残基と理解される。
ジアルキルアミノ基は、２つの等しいまたは異なったＣ1〜Ｃ5のアルキル残基
を有するアミノ基、たとえばジメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチ
ルペンチルアミノ基、ジエチルアミノ基、またはジプロピルアミノ基、とりわけ
、ジメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基及びメチルペンチルアミノ基を表
わす。
アルキルメルカプト基、アルキルスルフィニル基及びアルカルスルホニル基は
、好ましくはそれぞれメチルメルカプト基、メチルスルフィニル基及びメタンス
ルホニル基を意味するものと理解される。
アリール基は所望により、１〜数回低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基
、アルコキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルメルカプト基、アル
キルスルフィニル基、アルカンスルホニル基、１または２回低級アルキル基によ
り置換されていてもよいカルボキサミド基またはカルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基もしくはシアノ基で置換されていることのあるフェニル残基またはナ
フチル残基を意味する。
複素環は５〜７員の飽和または不飽和環、たとえば、ピロリジン環、ピペリジ
ン環、アゼピン環、テトラヒドラフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン
環、ジオキサン環、フラン環、チオフェ
ン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、オキサゾー
ル環、ピリミジン環またはピラジン環、好ましくはピロリジン環、ピペリジン環
、モルホリン環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環及びイミダゾール環であ
って、環系はハロゲン、低級アルキル基またはアルコキシ基で１〜数回置換され
ていても良いものと理解される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフッ素及び塩素を表わす。
一般式Ｉの化合物は少くとも２つの非対称炭素原子を含み、したがって一般式
Ｉの光学活性化合物も本発明の主題である。
一般式Ｉの化合物は良く知られた方法、好ましくは一般式IIの化合物のけん化
式中、Ｒは上述の意味を有し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は各々互いに独
立して、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアリールメチ
ル基を意味し、適当な試薬によりすべてのエステル基が加水分解されるか、また
は部分的にけん化が達成される。
一般式IIを有する化合物の完全なけん化は水性鉱酸、たとえは６Ｎ塩酸との煮
沸により達成される。
ホスホン酸エステル基の選択的けん化は、温度−50℃〜＋50℃、
好ましくは０〜20℃で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でハロゲン化トリ
アルキルシラノ、好ましくは臭化トリメチルシランまたはヨウ化トリメチルシラ
ンを用いて達成される。式IIの化合物にベンジルエステル基が存在するなら、こ
れらを選択的に触媒的水素化、たとえば、パラジウム／炭素によって分解させる
ことができる。
一般式IIの化合物は新規であり、本発明の主題である。それらは、
ａ）「Can．J．Chem．」60、第840頁（1982年）に記載された方法と同様に構造I
IIを有する化合物（式中、Ｒ1，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8残基は前述の意味を有する）と
一般式IVのホスホノアクリル酸エステル（式中、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は前述の意味
を有する）とをテトラヒドロフラン中で強塩基、好ましくは水素化ナトリウムと
、またはメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させるか、
または、
ｂ）一般式Ｖの化合物（式中、Ｒ，Ｒ5及びＲ6は前述の意味を有し、Ｘは脱離（
leaving）基、たとえばハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素であるか、-O-SO2
-Z基、式中、Ｚはメチル基またはアリール基、たとえば、フェニル基もしくは
Ｐ−ニトロフェニル基を示す）を「アンゲバンデ ヘミー」92、第43頁（1980年
）に記載された方法と同様に、トリアルキルホスファイトと反応させることで合
成し得る。
一般式III，IV及びＶの化合物は記載されてきており、類似の方法により合成
し得る。
式Ｉの化合物またはそれらの前駆体のジアステレオマーの混合物は、少くとも
２つの非対称炭素原子が存在しているなら、公知の方法、たとえば結晶化または
クロマトグラフィー方法により分離し得る。Ｘ線構造解析により、エナンシオマ
ーの絶対的な立体配置を決定することも可能である。
薬理学上許容し得る塩としては、とりわけ、モノアルカリ塩、ジアルカリ塩ま
たはアンモニウム塩であり、それらは通常の方法、たとえば該化合物を無機塩基
、たとえば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水性アンモニアまたはアミン、たとえばトリメチルアミンもしくはトリ
エチルアミンを用いて滴定することによって合成する。
該塩を、通常、水／アセトンから再結晶により精製する。しかしながら、通常
はわずかに水に溶解するが、また時たま速みやかに溶解するカルシウム塩、マグ
ネシウム塩または亜鉛塩を用いることも可能である。これらの塩は、カルシウム
塩、亜鉛塩またはマグネシウム塩、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシ
ウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、炭酸亜鉛、炭酸水素亜鉛、水酸化亜
鉛、塩化亜鉛、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化
マグネシウムまたは塩化マグネシウムを水溶液または懸濁液として、１：１また
は２：１の比で、２，４−ジホスホノグルタール酸の水溶液または懸濁液と共に
20〜120℃で撹拌させ、続いて沈殿物を吸引するか、または続いて水溶液を濃縮
することにより製造し得る。
本願発明の式Ｉ及びそれらの塩である新規な物質を、たとえば、経口的に、経
直腸的に、局所に、非経口的に、皮下に、目に、鼻に、頬に、静脈にまたは経皮
的に、効果的な投与量を達成するのに適当ないかなる液状または固体の形でも投
与し得る。この場合、通常の投与の型、たとえば、錠剤、カプセル剤、被覆錠剤
、シロップ剤、溶液、懸濁液等も考慮に入る。水は、注射溶液のための通常の添
加剤、たとえば安定剤、溶解化剤及び緩衝剤を含有する注射媒体として好ましく
用いられる。
このような添加剤は、たとえば、酒石酸塩及びクエン酸塩緩衝液、エタノール
、錯化剤（たとえばエチレンジアミンテトラ酢酸及びそれらの非−毒性塩）、粘
度を調節するための高分子量ポリマー（たとえば液状ポリエチレンオキシド）で
ある。注射溶液のための液状賦形剤は無菌でなければならず、好ましくはアンプ
ルに分配されている。固体賦形剤は、たとえば、殿粉、ラクトース、マンニトー
ル、メチルセルロース、タルク、高度に分散されたサルチル酸、高分子量脂肪酸
（たとえばステアリン酸）ゼラチン、寒天−寒天、リン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、動物及び植物脂肪、固体高分子量ポリマー（たとえばポリエ
チレングリコール）であり、経口投与のための適当な製剤は、所望により、フレ
ーバリング及び甘味料を含有する。
用量決定は種々の因子、たとえば、使用の型、種、年令及び／または個体の状
態に依存し得る。投与される一日の用量は１人当り約
10〜1000mg、好ましくは１人当り100〜500mgで、１回でまたは数回の用量に分け
て摂取し得る。
これらの２，４−ジホスホノグルタール酸の医薬製剤は間欠的にも投与し得る
。たとえば１〜90日にわたる投与に、たとえば、30〜180日の物質を欠く期間が
続き、また該物質の１〜90日にわたる投与が続くことができる。
例で言及された化合物及び請求項で言及された置換基についてすべての意味を
結合することにより誘導され得る成分に加え、次の２，４−ジホスホノグルター
ル酸誘導体並びにそれらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシ
ウム塩、亜鉛塩及びマグネシウム塩、カルボン酸メチル、エチルもしくはベンジ
ルエステルは、本発明の意味の中で好ましい。
２，４−ジホスホノ−２−エチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−イソプロピル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−ヘキシル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−ヒドロキシメチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−ヒドロキシブチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−メトキシエチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−ブトキシメチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−エトキシメチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−アミノエチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−アミノブチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−ア
ミノエチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチル）−
グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−メチルメルカプトメチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−メチルスルフィニルメチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−メタンスルホニルメチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−ベンジル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−フェニルエチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−クロロベンジル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−グルター
ル酸
２，４−ジホスホノ−２−（３，４−ジクロロベンジル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチ
ル〕−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−〔２−（３−ピリジル）エチル〕−グ
ルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−チエニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（３−チエニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−フルフリル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−〔２−（２−イミダゾリル）エチル〕−グルタール
酸
２，４−ジホスホノ−２−（１−イミダゾリルメチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（１−ピロリジニルメチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（１−ピペリジニルメチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（１−モルホリニルメチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−アリル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（ブテ−２−イル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−シクロペンチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−シクロヘプチル−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（３−ピリジル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（６−メチル−２−ピリジル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（５−クロロ−２−ピリジル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−メチル−４−ピリジル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−フリル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（３−チエニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−イミダゾリル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−イミダゾリル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−メチル−４−イミダゾリル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−メトキシフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−グルター
ル酸
２，４−ジホスホノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−メチルフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノフェニル）
−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−メチルメルカプトフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）
−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−カルボキシフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−グルタール
酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−カルボキサミドフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドフェニル）
−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（３−シアノフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（４−シアノフェニル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（１−ナフチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２−ナフチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（３−インドリル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（３−インドリルメチル）−グルタール酸
２，４−ジホスホノ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−グルタール酸
次の例は、本発明の化合物を合成するのに用い得る方法のいくつかの変形を示
す。しかしながら、それらは本発明の主題のいかなる限定をも表わすつもりでは
ない。化合物の構造を1Ｈ，31Ｐにより、及び必要により13Ｃ核共鳴分光学で確
認した。物質の純度を元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｐ、必要によりNa）手段により、
及び薄層クロ
マトグラフィーまたは薄層電気泳動（セルロース、シュウ酸塩緩衝液pH４）で決
定した。
例１
２，４−ジホスホノ−２−フェニル−グルタール酸
９ｇのα−ホスホノフェニル酢酸トリエチルエステルの溶液を30mlの乾燥テト
ラヒドロフラン中の0.75ｇの水素化ナトリウムの懸濁液に滴加する。室温で30分
間撹拌し、続いて4.9ｇの２−ホスホノアクリル酸トリメチルエステルをこれに
滴加する。反応混合物を１時間、30〜40℃で撹拌し、最終的に更に２時間、60℃
で撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を
塩化アウモニウム水溶液との振とうによって抽出する。酢酸エチル相を乾燥させ
、蒸発させる。粗生成物（10.5ｇ）を、酢酸エチル／イソヘキサン１：２、酢酸
エチル／メタノール95：５及び80：20を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。所望の生成物は、酢酸エチル／メタノール８：２部分に存
在する。4.5ｇの油状の２，４−ジホスホノ−２−フェニルグルタール酸ジエチ
ル−トリメチルエステル（ジアステレオマーの混合物）が得られる。この方法で
得られた中間生成物を50mlの６Ｎ HClで36時間還流しながら沸とうさせ、反応混
合物を蒸発させて乾燥状態にする。残留物を溶離剤として水を用いて吸着樹脂HP
20SS（三菱株式会社）でのカラムクロマトグラフィーで精製する。２つの生成
物が得られ、1H-NMR及び質量分析により、２，４−ジホスホノ−２−フェニル−
グルタール酸のＲ，Ｒ／Ｓ，Ｓ及びＲ，Ｓ／Ｓ，Ｒジアステレオマーであること
が証明される。
1.5ｇの２，４−ジホスホノ−２−フェニル−グルタール酸のジアステレオマ
ー１
1Ｈ−NMR(D2O)δ(ppm)：7.5（ｍ，５Ｈ）；3.05（ｍ，３Ｈ）
0.6ｇの２，４−ジホスホノ−２−フェニル−グルタール酸のジアステレオマ
ー２
1Ｈ−NMR(D2O)δ(ppm)：7.5（ｍ，２Ｈ）；6.9（ｍ，３Ｈ）；3.27（ｍ，１Ｈ
）；2.85（ｍ，２Ｈ）；
を得る。
例２
２，４−ジホスホノ−２−メチル−グルタール酸を２−ホスホノプロピオン酸
トリエチルエステルから出発し、例１と同様にしてジアステレオマー混合物とし
て得た。
1Ｈ−NMR(D2O)δ(ppm)：2.1〜3.1（ｍ，３Ｈ），1.4，1.35（２ｄ，３Ｈ）
例３
２，４−ジホスホノ−２−ブチル−グルタール酸を２−ホスホノヘキサン酸ト
リエチルエステルから出発して、例１と同様に２つの生成物の形で得、それらは1
H-NMR及び質量分析により、Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ及びＲ，Ｓ／Ｓ，Ｒジアステレオマ
ーであることが分る。
ジアステレオマー１
1Ｈ−NMR(D2O)δ(ppm)：3.22（dd，１Ｈ）；2.68（ｍ，１Ｈ）2.35（ｍ，１Ｈ
）；1.85（ｍ，２Ｈ）；1.35（ｍ，４Ｈ）；0.9（ｔ，３Ｈ）
ジアステレオマー２
1Ｈ−NMR(D2O)δ(ppm)：3.35（dd，１Ｈ）；2.65（ｍ，１Ｈ）2.28（ｍ，２Ｈ
）；1.37（ｍ，４Ｈ）；0.88（ｔ，３Ｈ）
例４
２，４−ジホスホノ−２−ピロリジノプロピルグルタール酸
4.1 2.2ｇのホスホノ酢酸トリエチルエステルを20mlのジメチルホルムアミドに
溶解し、240mgの水素化ナトリウムと混合する。混合
物を30分間撹拌し、次いで、2.5ｇの１−臭化−３−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シプロパンを加える。４時間撹拌後、反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物
を塩化アンモニウム溶液と混合し、生成物をエーテルで抽出する。粗生成物をシ
リカゲル クロマトグラフィーにより精製する（移動溶液は酢酸エチル／イソヘ
キサン２：１）。1.7ｇの５−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−２−ホスホノ吉
草酸トリエチルエステルが得られた。
4.2 4.1から得られた生成物を例１と同様にして、２−ホスホノアクリル酸トリ
メチルエステルと反応させる。エステル基の酸性けん化を省略し、代りにシリル
保護基を、アセトニトリル中の１Ｍ HFの作用により分解する。このようにして
、２，４−ジホスホノ−２−ヒドロキシプロピルグルタール酸トリエチルトリメ
チルエステルを得る。
4.3 4.2から得られたヒドロキシ化合物（1.5ｇ）を20mlの塩化メチレンに溶解
し、氷上で冷却しながら0.55mlのトリエチルアミンの存在下0.27mlのメタンスル
ホニルクロライドと反応させる。30分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液と浸と
うすることにより塩化メチレン相を抽出する。有機相が蒸発して乾燥した後、1.
6ｇの対応するＯ−メタンスルホニル化合物が残留し、それを５mlのピロリジン
と混合する。１夜置き、エーテルを加え、ろ過する。ろ液を蒸発させて乾燥させ
る。1.5ｇの対応するピロリジノ化合物が残留し、それを20mlの６Ｎ塩酸に溶解
し、還流下、24時間沸とうさせる。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水性相を
沸とうさせ、蒸発させて乾燥させる。残留物を水に溶解し、溶液を１Ｎ NaOH(p
H７）で中和し、蒸発させる。残留生成物をアセトンと撹拌し、沈殿物を吸引ろ
過し、乾燥させる。1.15ｇの表題の化合物が４ナトリウム塩として得られる（ジ
アステレオマーの混合物）。
1Ｈ−NMR(D2O)：δ(ppm)4.3；4.05（ｍ，１Ｈ）；3.8（ｍ，３Ｈ）；3.3（ｍ
，６Ｈ）；2.2（ｍ，８Ｈ）
例５
２−アミノブチル−２，４−ジホスホノグルタール酸
3.7ｇの２−臭化−６−フタルイミドヘキサノン酸エチルエステルを1.9mlのト
リエチルホスファイトに加え、145℃に加熱し、該混合物を160℃の浴温度で４時
間撹拌する。過剰のトリエチルホスファイトを蒸留により除去し、残留物を酢酸
エチルを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにかける。0.9ｇの２−ホスホ
ノ−６−フタルイミドヘキサノン酸トリエチルエステルが得られ、それを例１と
同様にして、ホスホノアクリル酸トリメチルエステルと反応させる。生成物も例
１と同様にして塩酸と沸とうさせることによりけん化し、生成したフタル酸を酢
酸エチルで抽出し、生成物を水相から単離する。水溶液をpH７に中和し、蒸発さ
せ、残留物をアセトンと粉砕する。２−アミノブチル−２，４−ジホスホノグル
タール酸の４Na塩がジアステレオマーの混合物として得られる。
1Ｈ−NMR(D2O)：δ(ppm)4.2，3.7（ｍ，１Ｈ）；3.1（ｍ，２Ｈ）；2.5（ｍ，
２Ｈ）；1.7（ｍ，６Ｈ）
例６
薬理学的実験の報告
刺激を受けない、骨の吸収の阻止
誕生から、ラットに一週間に２回、679mCi／ミリモルの特異的な活性を有する
、3.7×105 Bq／ml（10μCi／ml）〔７−3Ｈ〕−テトラサイクリン(〔3Ｈ〕TC，
New England Nuclear、ボストン、マサチュセッツ州）の溶液の増加量を注射し
た。１回の注射当りの容積を増加させて50μｌ／週から５週目に250μｌ／週と
し、その
レベルでさらに１週間保つ。〔3Ｈ〕TCの総投与量はラット当り20μCiであった
。51日令のラットを個々の代謝ゲージに移し、0.5％のCaと0.35％のＰを含有し
たえさでグループ飼育を受けた。このえさは、適当な量のカルシウムとリン酸塩
（SODI 2134，“Klingenthalmuhle”）の添加によって生産された。全実験期間
の間、動物は随意に蒸留水を受け取った。61日後、24時間の尿の収集を始めた。
尿を毎日11時に収集し、動物はこの時にえさも受け取った。尿の収集の開始後６
日目に、動物は、該物質の皮下注射を受けた（午前８時及び午後５時）。骨の吸
収の阻止は、尿の回収の開始後８日目の減少した〔3Ｈ〕−テトラサイクリンに
より示される。尿中の3Ｈ−TCは、１mlの尿に10mlのシンチレーターPico-Flour
30（Packard International、チューリッヒ、スイス）を加えることによる、液
体シンチレーションで測定する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ
Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ
(72)発明者 ツァクラキディス，クリストス
ドイツ連邦共和国，デー−69469 バイン
ハイム，ローゼンブルネンシュトラーセ
25
(72)発明者 バウス，フリーデル
ドイツ連邦共和国，デー−67141 ノイホ
フェン，ロットシュトラーセ 11
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、 Ｒは、所望により、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、ジＣ1 〜Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルメルカプト基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルス ルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカンスルホニル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、ア リール基もしくは複素環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味 するか、またはＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ5〜Ｃ7シ クロアルケニル基、アリール基もしくは複素環を意味し、 Ｒ1及びＲ2は互いに独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ ル基、アリール基またはアリールメチル基である）である化合物、 それらの光学活性化合物並びにそれらの薬理学上許容し得る塩。 ２．式Ｉの化合物であって、式中、アリール基は、所望により、１〜数回、低 級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ジアルキル アミノ基、アルキルメルカプト基、アルキルスルフィニル基、アルカンスルホニ ル基、１または２回低級ア ルキル基により置換されていてもよいカルボキサミド基またはカルボキシル基、 アルコキシカルボニル基もしくはシアノ基によって置換されていてもよいフェニ ル残基またはナフチル残基である請求項１に記載の化合物。 ３．式Ｉの化合物であって、式中、複素環は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基 またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基によって１または数回置換されていてもよい、５〜 ７員の飽和もしくは不飽和環を意味し、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、テ トラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ジオキサン、フラン、チ オフェン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、 ピリミジンまたはピラジンから選択されるものである、請求項１記載の化合物。 ４．複素環がピロリジン、ピペリジン、モルホリン、フラン、チオフェン、ピ リジンまたはイミダゾールである請求項３に記載の化合物。 ５．請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、 式II （式中、Ｒは前記の意味であり、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、各々、互 いに独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロ アルキル基、アリール基またはアリールメチル基を表わす）の化合物を、すべて のエステル結合が加水分解されるか、または部分的けん化が達成されるように、 適当な試薬によりけん化し、続いて、所望により、得られたジアステレオマーか ら光学活性成分を単離し、所望により、得られた化合物を薬理学上許容性の塩に 変換する、上記方法。 ６．式II （式中、Ｒは前述の意味を有し、Ｒ2，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、各々、互 に独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアリー ルメチル基を意味する）の化合物並びにそれらの光学活性化合物。 ７．請求項６に記載の化合物の製造方法であって、 ａ）式III （式中、Ｒ，Ｒ6，Ｒ7，及びＲ8は前述の意味を有する）の化合 物を、良く知られた方法で、 式IV （式中、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は前述の意味を有する）の化合物と反応させるか、ま たは、 ｂ）式Ｖ （式中、Ｒ，Ｒ5及びＲ6は前述の意味を有し、Ｘは脱離基を表わす）の化合物を 良く知られた方法で、トリアルキルホスファイトと反応させ、 続いて得られたジアステレオマーを光学活性成分に変換する、方法。 ８．請求項１〜４に記載の式Ｉの化合物並びに通常の賦形剤及び補助剤物質を 含有してなる医薬。 ９．カルシウム代謝の病気の治療用の医薬を製造するための請求項１，２，３ または４記載の式Ｉの化合物の使用。
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