JPH09510989A - 安定なフォリン酸塩水溶液 - Google Patents
安定なフォリン酸塩水溶液Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、冷蔵庫温度で保存したときに安定である、すなわち結晶化しない、フォリン酸ナトリウム溶液の形の、医療適用に適したフォリン酸塩水溶液を提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
安定なフォリン酸塩水溶液
本発明は安定なフォリン酸塩（folinate）水溶液に関する。
フォリン酸は葉酸の代謝物であり、葉酸が体内で変換された活性型である。こ
の変換はメトトレキセートのような幾つかの細胞分裂阻害剤により阻害される。
この問題を解決するために、フォリン酸を加える必要がある。さらにフォリン酸
は葉酸欠乏症の場合にも使用され、５−フルオロウラシルとの組み合わせで相乗
効果を示す。フォリン酸を加える際の通例の形態はフォリン酸カルシウムであり
、点滴または注射により投与される。フォリン酸カルシウムは容易に溶解するが
室温では維持されず、従って、室温で長期間保存することができない。フォリン
酸塩を良好に保存する冷蔵庫温度では割合に濃縮された溶液が安定でなく、通常
の冷蔵庫温度（約４℃）では１５ｍｇ／ｍｌの低濃度で結晶化が起こる。
ＥＰ０４０１８９５は、冷蔵庫温度で安定な比較的高濃度のフォリン酸塩溶液
を提供する。これらの溶液はフォリン酸イオン、カルシウムイオンおよびカルシ
ムのための錯化剤を含有する。錯化剤とカルシウムは錯体を形成する。これらの
溶液はフォリン酸塩５０ｍｇ／ｍｌもの濃度でも冷蔵庫温度で安定であり得る。
使用し得る錯化剤は例えばエチレンジアミンテトラ酢酸のナトリウム塩である。
フォリン酸ナトリウム溶液の水溶液を調製することにより簡単にフォリン酸の
安定な水溶液が得られることが見出された。高濃度（フォリン酸約４００ｍｇ／
ｍｌまで）であっても冷蔵庫内で安定であり、すなわち、結晶化しない。この溶
液はｐＨ範囲４．０〜１０．０、特に６．０〜１０．０、好ましくは約８．０〜
９．０で安定である。
好ましくは、この溶液はクエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような安
定化剤を含有する。これらの塩はさらに溶液の安定性を高める。本発明のフォリ
ン酸塩溶液はまた塩化ナトリウムのような等張化剤も含有する。
本発明によるフォリン酸塩水溶液に医薬的に許容されるバッファー（buffer）
を含有させることもまた有益である。当該バッファーは好ましくはトリスバッフ
ァー、リン酸バッファーまたは炭酸バッファーであり、必要とするｐＨを得るた
めに有効な濃度で存在させる。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。実施例１
以下の注射液を調製した。
フォリン酸（フォリン酸ナトリウムとして） ２５ｍｇ
塩化ナトリウム ４．３ｍｇ
クエン酸ナトリウム ０．５ｍｇ
注射用水 全量１ｍｌとする量
水酸化ナトリウムを用いてｐＨを７．５にしておいた。塩化ナトリウムの添加
の目的は溶液を等張にするためである。
上記溶液は２〜８℃の間の冷蔵庫温度（平均約４℃）で３カ月後も安定である
、すなわち結晶化しなかったことがわかった。実施例２
以下の注射液を調製した。
フォリン酸（ナトリウム塩として） ２５．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ０．５０ｍｇ
塩化ナトリウム ４．００ｍｇ
トリス １．２１ｍｇ
水酸化ナトリウム／塩化水素 適量（ｐＨ８．０）
注射用水 全量１ｍｌとする量
このようにして得られた注射液は冷蔵庫温度で３カ月後も安定であった。実施例３
以下の成分を有する注射液を調製した。
フォリン酸（ナトリウム塩として） ２５．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ０．２５ｍｇ
塩化ナトリウム ４．００ｍｇ
トリス １．２１ｍｇ
水酸化ナトリウム／塩化水素 適量（ｐＨ９．０）
注射用水 全量１ｍｌとする量
得られた注射液は冷蔵庫温度で３カ月後も安定であった。実施例４
以下の成分を有する注射液を調製した。
フォリン酸（ナトリウム塩として） ２５．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ０．５０ｍｇ
塩化ナトリウム ４．００ｍｇ
水酸化ナトリウム／塩化水素 適量（ｐＨ７．５）
注射用水 全量１ｍｌとする量
この注射製剤は冷蔵庫温度で３カ月後も安定であった。実施例５
以下の成分を有する注射液を調製した。
フォリン酸（ナトリウム塩として） ２５．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ０．２５ｍｇ
酢酸ナトリウム ０．２５ｍｇ
塩化ナトリウム ４．００ｍｇ
ＮａＨ2ＰＯ4・１Ｈ2Ｏ ０．１３４ｍｇ
Ｎａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ １．６１ｍｇ
水酸化ナトリウム／塩化水素 適量（ｐＨ８．０）
注射用水 全量１ｍｌとする量
この製剤は冷蔵庫温度で３カ月後も安定であった。実施例６
以下の成分を有する注射液を調製した。
フォリン酸（ナトリウム塩として） ２５．０ｍｇ
グルコース ２５．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ０．５０ｍｇ
トリス １．２１ｍｇ
水酸化ナトリウム／塩化水素 適量（ｐＨ８．０）
注射用水 全量１ｍｌとする量
この注射製剤は冷蔵庫温度で３カ月後も安定であった。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９６年５月１５日
【補正内容】
請求の範囲
１．（補正後）医薬適用のフォリン酸塩水溶液であって、当該水溶液がフォリン
酸塩をフォリン酸ナトリウムの形で、フォリン酸約４００ｍｇ／ｍｌまでの濃度
で含有し、当該溶液が約４．０〜１０．０の範囲のｐＨを有することを特徴とす
るフォリン酸塩水溶液（ただし、１５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度で含有する溶液を除
く）。
２． 溶液のｐＨが約８．０〜約９．０であることを特徴とする請求の範囲第１
項記載のフォリン酸塩水溶液。
３． 当該水溶液がさらに安定化剤を含有することを特徴とする請求の範囲第１
項または第２項に記載のフォリン酸塩水溶液。
４． 安定化剤がクエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムから選ばれることを
特徴とする請求の範囲第３項記載のフォリン酸塩水溶液。
５． 当該水溶液がさらに等張化剤を含有することを特徴とする請求の範囲第１
項〜第４項の１またはそれ以上の項に記載のフォリン酸塩水溶液。
６． 等張化剤が塩化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第５項記載
のフォリン酸塩水溶液。
７． 当該水溶液がさらにトリスバッファー、リン酸バッファーおよび炭酸バッ
ファーからなる群より選ばれる医薬的に許容されるバッファーを含有することを
特徴とする請求の範囲第１項〜第６項の１またはそれ以上の項に記載のフォリン
酸塩水溶液。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 医薬適用のフォリン酸塩水溶液であって、当該水溶液がフォリン酸塩をフ ォリン酸ナトリウムの形で、フォリン酸約４００ｍｇ／ｍｌまでの濃度で含有し 、当該溶液が約４．０〜１０．０の範囲のｐＨを有することを特徴とするフォリ ン酸塩水溶液。 ２． 溶液のｐＨが約８．０〜約９．０であることを特徴とする請求の範囲第１ 項記載のフォリン酸塩水溶液。 ３． 当該水溶液がさらに安定化剤を含有することを特徴とする請求の範囲第１ 項または第２項に記載のフォリン酸塩水溶液。 ４． 安定化剤がクエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムから選ばれることを 特徴とする請求の範囲第３項記載のフォリン酸塩水溶液。 ５． 当該水溶液がさらに等張化剤を含有することを特徴とする請求の範囲第１ 項〜第４項の１またはそれ以上の項に記載のフォリン酸塩水溶液。 ６． 等張化剤が塩化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第５項記載 のフォリン酸塩水溶液。 ７． 当該水溶液がさらにトリスバッファー、リン酸バッファーおよび炭酸バッ ファーからなる群より選ばれる医薬的に許容されるバッファーを含有することを 特徴とする請求の範囲第１項〜第６項の１またはそれ以上の項に記載のフォリン 酸塩水溶液。
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