JPH09512027A - アモキシリンおよびクラブラン酸塩からなるポリマー被覆錠 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 細菌感染症を治療するための経口投与用医薬である錠剤処方であって、６：１ないし８：１の間のアモキシリン：クラブラン酸塩の重量比の、アモシキリン７５０〜９５０ｍｇおよび一定量のクラブラン酸塩の圧縮混合物からなり、水性フィルムコーティング法により塗布することができるポリマーのフィルムコーティング剤を有する錠剤処方。

Description

【発明の詳細な説明】 アモキシリンおよびクラブラン酸塩からなるポリマー被覆錠 本発明はアモキシリンおよびクラブラン酸塩からなる細菌感染症の治療におけ る経口投与用医薬に関する。 アモキシリンおよびその誘導体、例えば、アモキシリン三水和物は、グラム陰 性およびグラム陽性細菌感染症の治療における有用な抗菌剤として知られている （例、ＧＢ１２４１８４４）。クラブラン酸およびその塩（例、クラブラン酸カ リウムなど）は、細菌により産生されるβ−ラクタマーゼ酵素の活性を阻害し、 アモキシリンのようなβ−ラクタム抗生物質を破壊することによって抗生物質耐 性を付与するβ−ラクタマーゼ阻害剤として知られている（例、ＧＢ１５０８９ ７７）。本明細書にて用いる「アモキシリン」および「クラブラン酸塩」なる語 は、特記しない限り、親遊離酸およびその誘導体、例えば、塩の両方を包含する 。クラブラン酸塩をアモキシリンと組み合わせて使用すると、結果的に、アモキ シリンの効力が向上する。 アモキシリン：クラブラン酸の比率が１：１〜６：１（親化合物のアモキシリ ンまたはクラブラン酸の重量で表す；この用語を特記しない限り本願明細書全体 を通して用いる）の範囲内で、クラブラン酸カリウムをアモキシリン三水和物と 組み合わせて用いることがＧＢ２００５５３８に記載されている。クラブラン酸 カリウムは、極端に吸湿性であり、湿気感受性の処方するのが非常に困難な物質 である。水および水性媒体の存在で分解が簡単に起こる。 アモキシリンとクラブラン酸塩の公知処方は１日に３回投与される（すなわち 、“ｔｉｄ”投与）。患者の都合および応諾のため、かかる処方は１日に２回投 与されること（すなわち、“ｂｄ”投与）が望ましい。また、かかる処方は、活 性成分のクラブラン酸塩とアモキシリンが一貫した生物学的利用能を有すること が非常に望ましい。 ｂｄ投与を可能し、特にクラブラン酸塩の、とりわけ一貫した生物学的利用能 という予期せぬ利益を有するアモキシリン／クラブラン酸塩の処方が製造された 。ある場合には、該処方はまた生物学的利用能の向上を示すかもしれない。 したがって、本発明は、細菌感染症を治療する場合の経口投与用医薬の錠剤で あって、アモキシリン：クラブラン酸塩の重量比が６：１ないし８：１の、アモ キシリン７５０〜９５０ｍｇおよび一定量のクラブラン酸塩の圧縮混合物からな り、水性フィルムコーティング法により塗布することができるポリマーのフィル ムコーティング剤を有する錠剤を提供する。 アモキシリンの適当な誘導体は、アモキシリン三水和物、無水アモキシリンお よびナトリウムアモキシリンのようなアモキシリンのアルカリ金属塩である。ク ラブラン酸塩の適当な誘導体は、クラブラン酸カリウムのようなクラブラン酸の アルカリ金属塩である。２成分を含有する本発明の錠剤処方では、アモキシリン 三水和物とクラブラン酸カリウムを組み合わせて用いることが好ましく、この組 み合わせは規制局の承認を得ており、特に有利である。 適当には、該錠剤は、８７５ｍｇ±１０％のアモキシリンおよび１２５ｍｇ± １０％のクラブラン酸塩を、すなわち、アモキシリン：クラブラン酸塩を７：１ の比率にて含有する。本発明の錠剤は、適当には、５０重量％またはそれ以上の 、例えば、約６５〜７５重量％の、典型的には７０重量％±２重量％のアモキシ リンとクラブラン酸塩の組み合わせを含有してもよい。 本発明の錠剤処方は、一般に、例えば、１またはそれ以上の、とりわけ、上気 道感染症、下気道感染症、尿生殖器管感染症および皮膚および軟組織感染症の細 菌感染症の治療のために投与される。本発明の錠剤処方は、一般に、β−ラクタ ム抗生物質に対して感受性である微生物による感染症の治療に適しており、ペニ シリン耐性微生物に対して効能を有するかもしれない。 本発明の錠剤処方は、当該投与形に慣用的な１またはそれ以上の他の添加賦形 剤を含有してもよい。例えば、錠剤投与形は、１またはそれ以上の、錠剤の、例 えば、約２０〜３５重量％（例、２５〜３０重量％）からなる微結晶セルロース （また、圧縮助剤としても作用しうる）のような慣用的希釈剤；例えば、錠剤の ０.５〜３.５重量％（例、１.７５〜２.２５重量％）からなるナトリウム澱粉グ リコール酸塩のような崩壊剤；例えば、錠剤の０.５〜１.５重量％（例、０.７ ５〜１.２５重量％）からなるステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、およ び例えば、錠剤の０.２５〜１.０重量％（例、０.５〜０.９重量％）からなるコ ロイド状二酸化ケイ素のような滑剤を含有してもよい。前記した種類および例示 の賦形剤は、活性成分と一緒になって、１００％被覆されていないコア重量の錠 剤を構成してもよいが、加えて該錠剤形は、１００％被覆されていないコア重量 の錠剤に当該投与形に慣用的なフレーバー剤、着色剤、保存剤、乾燥剤などを配 合してもよい。 本発明の錠剤は、例えば、成分をブレンドし、つづいて乾燥圧縮し、顆粒化し 、ついで該顆粒を圧縮して、圧縮錠剤コアを形成する慣用的錠剤製法により製造 してもよい。適当な顆粒は、例えばスラグ形成またはローラー圧縮により製造し てもよい。 ローラー圧縮は、一般に、粒径範囲の両端にある少数の粒子の狭い粒径分布に 誘導することができるスクリーニング操作を包含する。製薬的にスラグ形成する ことと、ローラー圧縮は、一般に、全く同じであると考えられるが、本発明の錠 剤にて、ローラー圧縮が予期せぬ生物学的利用能のコンシステンシーの向上に貢 献することが判明し、すなわち、好ましいため、ローラー圧縮が、本発明の錠剤 を形成する大規模かつ連続的な顆粒形成により適しているかもしれない。ローラ ー圧縮の適当な方法は、公知の「チルソネーター（Chilsonator）」ローラー圧 縮機の使用を介するものである。このようなローラー圧縮機は、例えば、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、ラチャン（Lachan）ら、第３ 版 Lea＆Febiger（１９８６）、３１８−３２０頁に記載されている。さらに、 本発明の処方の製造は、高湿気感受性のクラブラン酸塩、特にクラブラン酸カリ ウムの保存のために、低湿度、例えば、３０％以下のＲＨ、さらに適当には２０ ％以下のＲＨ、理想的にはできるだけ湿度の低い条件下で行われることが好まし い。 水性フィルムコーティング法で塗布することのできるポリマーは、有機溶媒の 必要性を回避するため、水性フィルムコーティング法によるフィルムコーティン グ剤の塗布を容易にする。適当なポリマーはヒドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース（例えば、ＦＭＣ・コー ポレイションにより”Ａqua−Ｃoat”（登録商標）として供給されるラテックス 組成物中のエチルセルロース）、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニ ルピロリドン（例えば、商品名；ポビドン（Ｐovidone）（登録商標）で供給さ れる“ＰＶＰ”）、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびアクリル酸ポ リマー（例、商品名；「オイドラギット（Ｅudragit）」（登録商標）の下に供 給される公知のメタクリル酸エステル）を包含する。 好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（“ＰＥＧ”）と適当に組み合 わせたヒドロキシプロピルメチルセルロース（“ＨＰＭＣ”）である。低分子量 のＰＥＧ（２００〜６００）は室温で液体であり、可塑剤としての用途がわかっ ている。高分子量のＰＥＧ（９００〜８０００）は室温でワックス状の固体であ り、低分子量ＰＥＧおよびＨＰＭＣのような他のポリマーと組み合わせて用いら れ、フィルム特性を修飾し、錠剤の光沢に寄与する。 水性フィルムコーティング技法で塗布することのできる好ましいポリマーは、 １またはそれ以上のＰＥＧと組み合わせた１またはそれ以上のヒドロキシプロピ ルメチルセルロースである。ＨＰＭＣポリマーは、生理学的流体ならびに水中に おける溶解性、錠剤の崩壊、溶解または薬生物学的利用能に干渉しないこと、可 撓性フィルムの形成、不快な味または匂いのないこと、熱、光、空気、湿気に対 する安定性、安定剤、着色剤、不透明剤およびグロスに対する融和性の点で有利 である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはフィルム形成剤として作用し、 ポリエチレングリコールは可塑剤として作用する。フィルムコーティング剤中の ヒドロキシプロピルメチルセルロース：ポリエチレングリコールの比率は、適当 には、７.５：１ないし５.５：１の間、例えば約６.５：１±１０％である。適 当には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース６ｃｐｓと１５ｃｐｓの混合物の形態にて、約２：１ないし４：１、例 えば約３：１±１０％の比率にて塗布する。適当には、ポリエチレングリコール を、約１：２ないし２：１、例えば約１：１の割合のポリエチレングリコール４ ０００＊と６０００＊（＊：アメリカ合衆国にて、これらの物質は、各々、ポリ エチレングリコール３３５０および６０００＊として供給される）の混合物の形 態にて塗布する。フィルムコートはまた、適当には、不透明剤、例えば二酸化チ タン（白色）を含有してもよい。適当には、該不透明剤は、フィルムコート中、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースと約１：１±１０％の割合にて存在しても よい。 水性フィルムコーティング法による塗布は、生物学的利用能のコンシステンシ ーの改良に貢献することが明らかである性質のフィルムを形成するため、フィル ムコート材は水性フィルムコーティング法によって塗布されるのが好ましい。水 性フィルムコートについての適当な固体荷重は、約１０〜３０％ｗ／ｖ、典型的 には１０〜２０％、例えば１５％±２％である。 フィルムコーティング剤は、被覆錠剤の総重量の約１.０〜４.０重量％に対応 する重量の乾燥フィルム材が付着するように塗布されるのが適当である。 好ましくは、本発明の医薬投与形は、外界の湿気の進入を阻害する容器中、例 えば当該分野にて慣用的なブリスターパックまたは気密的に閉めることのできる 瓶などに包装される。瓶はまた、クラブラン酸塩を保存するための乾燥剤を含む のが好ましい。 本発明の医薬の単位投与形は、適当には、例えば、６時間またはそれ以上の時 間で分けられた、例えば、８時間またはそれ以上の時間で分けられた、例えば約 １２時間までで分けられた間隔で経口投与される。特にｂｄ投与に適しているが 、本発明の錠剤処方はまた、適当な適用症に、是認された投与限界でより頻繁に 、例えばｔｉｄ投与にて投与してもよい。 アモキシリンの適当な一日の全用量は、一日に９００〜１８００ｍｇ、好まし くは一日に１０００〜１７５０ｍｇの範囲にある。クラブラン酸の一日の適当な 全用量は、一日に２００〜３００ｍｇ、好ましくは一日に２５０±１０ｍｇの範 囲にある。ｂｄの経口投与の場合、前記した一日の全用量の範囲内で、本発明の 錠剤を約８〜１２時間で分けられた間隔で経口投与する。 本発明はさらにヒトまたは動物における細菌感染症の治療法であって、前記し た医薬の治療を必要とするヒトまたは動物に１日に多くて２回経口投与すること からなる方法を提供する。 本発明はまた、細菌感染症を治療するための経口投与用医薬である、錠剤処方 の製造法であって、７５０〜９５０ｍｇのアモキシリンおよび一定量のクラブラ ン酸塩の混合物を、アモキシリン：クラブラン酸塩の重量比（６：１および８： １の間）にて圧縮し、その圧縮体をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび ポリエチレングリコールからなるフィルムコーティング剤で被覆することからな る方法を提供する。 適当かつ好ましい本発明の形態は、必要な変更を加えて、錠剤処方その物につ いて前記したのと同じである。 本発明はまた、活性な治療物質として用いるための前記した錠剤処方を提供す る。 本発明はまた、細菌感染症の治療にて用いるための前記した錠剤処方を提供す る。 本発明はまた、細菌感染症の治療にて用いるための医薬の製造における前記の 錠剤処方の使用を提供する。 本発明はまた、ヒト患者における細菌感染症の治療法であって、前記した錠剤 処方にてなるアモキシリンとクラブラン酸塩の有効量を投与する工程からなる方 法を提供する。 本発明を単なる実施例を用いて説明する。 実施例１ 以下の成分を有する錠剤処方を調製した： ¹ これらの数は用いる活性成分の強度に依存しており、アモキシリンでは８６ ％、クラブラン酸カリウムでは８２％（クラブラン酸カリウム４１％は微結晶セ ルロ ースとの１：１ブレンドである）を基準とする。活性成分の強度に従って微結晶 セルロースの量を調節し、一定の錠剤重量を維持する。² フィルムコート構成成分は、ＵＳＡにおけるオパドライ・ホワイトＹＳ−１ −７７００として、またはヨーロッパにおけるオパドライ・ホワイトＯＹ−Ｓ− ７３００として、カラーコン（Colorcon）から乾燥粉末ブレンダーとして供給さ れる。フィルムコート構成成分についての重量％はオパドライ・フィルム重量の 割合として表す。³ ポリエチレングリコール３３５０および８０００は、各々、ヨーロッパにて ポリエチレングリコール４０００および６０００として供給される。⁴ 精製水は加工処理の間に除去される。 該フィルムコートを１００％のコア重量に塗布する。 アモキシリン、クラブラン酸カリウム、および微結晶セルロースおよびステア リン酸マグネシウムの一部を混合し、この混合物をローラー圧縮（チルソネート ）に付し、ついで他の構成成分と混合し、つづいて通常の錠剤プレスで打錠し、 被覆することにより錠剤を製造した。該方法を以下により詳細に記載する。 すべての成分を４メッシュスクリーンを備えた震動性フィーダーを介して、ま たは１４メッシュブレンダースクリーンを介し、特記しない限りミルを介してブ レンダーに振り分けるか、または充填する。ミルを１５００ｒｐｍで操作し、０ .０９３インチのミシン穴を設けたプレートで切断した。 微結晶セルロースの約２／３部を適当なブレンダーに充填する。約１／５部の アモキシリン三水和物を該ブレンダーに充填する。ステアリン酸マグネシウムの 半分を１４メッシュのスクリーンを介して該ブレンダーに充填する。該混合物を ２分間混合する。別の２／５部のアモキシリン三水和物および１／２のクラブラ ン酸カリウム／微結晶セルロースの混合物を該ブレンダーに充填する。該混合物 を３分間混合する。ついで、アモキシリン三水和物およびクラブラン酸カリウム ／微結晶セルロースの混合物の残りをブレンダーに充填する。該混合物を５分間 混合する。 混合した内容物を、１０００ｐｓｉの圧力下で適当な容量のチルソネーターに 通し、ついで１８００ｒｐｍで操作するフィッツミル（Fitzmill）を通して放出 させ、０.０７９”〜０.０１９”ミシン目のプレートで切断し、つづいて１４メ ッシュの上スクリーンおよび１８メッシュの下スクリーンを備えた振動スクリー ンを通してスクリーンに付し、許容される篩分けが負荷の９８％となるまで、過 大および過小な顆粒を循環処理に付し、再圧縮する。 約１０％部の顆粒をブレンダーに充填し、ミルを回避する。コロイド状二酸化 ケイ素、ナトリウム澱粉グリコール酸および残りのステアリン酸マグネシウムお よび微結晶セルロースを該ブレンダーに充填し、該混合物を５分間混合する。残 りの顆粒をミキサーに充填し、ミルを回避し、１５分間混合する。 該混合物を、０.３９３７”ｘ０.８４６５”のカプセル形のパンチを備えた適 当な打錠プレスを用いて圧縮し、医薬錠剤に関する製造指針に沿った硬度および 厚みを有する１.４５０ｇの重量の錠剤を形成する。 ついで、該錠剤コアを、６０”（１５０ｃｍ）のコーティングパンにて３００ ｋｇのバッチサイズで水性フィルムコートで被覆する。好ましいコーティング工 程は、噴霧操作の間、１２％以下の相対的排出湿度を形成することができる十分 な温度の脱湿入口空気を必要とする。 臨床実験にて、実施例１の錠剤は、間主観的な変化性の減少を示した。実施例 １の錠剤で詳細に示されているのであるが、この効果はまた、成分割合が、例え ば、実施例１における所定の値の＋１０％、例えば＋５％の範囲内で異なる組成 物を有する医薬的に等価な錠剤でも観察される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 デイビッドソン，ナイジェル・フィリッ プ・マクリース アメリカ合衆国37620テネシー州ブリスト ル、ウィーバー・パイク、ブリストル・イ ンダストリアル・パーク（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．細菌感染症を治療するための経口投与用医薬である錠剤処方であって、６ ：１ないし８：１の間のアモキシリン：クラブラン酸塩の重量比の、アモシキリ ン７５０〜９５０ｍｇおよび一定量のクラブラン酸塩の圧縮混合物からなり、水 性フィルムコーティング法により塗布することができるポリマーのフィルムコー ティング剤を有する錠剤処方。 ２．アモシキリンがアモシキリン三水和物の形態であり、クラブラン酸塩がク ラブラン酸カリウムの形態である請求項１記載の錠剤処方。 ３．錠剤がアモシキリン８７５ｍｇ±１０％およびクラブラン酸塩１２５ｍｇ ±１０％、すなわち、アモシキリン：クラブラン酸塩（７：１）の比率にて含有 する請求項１または２記載の錠剤処方。 ４．加えて、錠剤の２０〜３５重量％からなる微結晶セルロース；錠剤の０. ５〜３.５重量％からなるナトリウム澱粉グリコール酸塩；錠剤の０.５〜１.５ 重量％からなるステアリン酸マグネシウム；錠剤の０.２５〜１.０重量％からな るコロイド状二酸化ケイ素を含有し、活性成分と一緒になって、１００％被覆さ れていないコア重量の錠剤を構成する請求項１、２または３記載の錠剤処方。 ５．処方がローラー圧縮により調製される顆粒を圧縮することにより製造され る請求項１ないし４のいずれか１つに記載の錠剤処方。 ６．フィルムコーティング剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロー ス、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびアク リル酸ポリマーからなる請求項１ないし５のいずれか１つに記載の錠剤処方。 ７．フィルムコーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースをポリエ チレングリコールと組み合わせてなる請求項６記載の錠剤処方。 ８．フィルムコーティング剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース： ポリエチレングリコールの比率が７.５：１ないし５.５：１の間にある請求項７ 記載の錠剤処方。 ９．ポリエチレングリコールを、１：２ないし２：１の割合のポリエチレング リコール４０００*と６０００*の混合物（＊：アメリカ合衆国にて、これらの物 質は、各々、ポリエチレングリコール３３５０および６０００＊として供給され る）の形態にて塗布する請求項８記載の錠剤処方。 10．乾燥フィルム材の重量が被覆された錠剤総重量の約１.０〜４.０重量％に 対応する請求項１〜９のいずれか１つに記載の錠剤処方。 11．実質的に実施例１について前記されている請求項１〜１０のいずれか１つ に記載の錠剤処方。 12．ヒトまたは動物における細菌感染症の治療法であって、かかる治療を必要 とするヒトまたは動物に、１日に多くて２回、請求項１〜１１のいずれか１つに 記載の医薬を経口投与することからなる治療法。 13．細菌感染症を治療するための経口投与用医薬である、錠剤処方の製造法で あって、６：１および８：１の間のアモキシリン：クラブラン酸塩の重量比にあ る７５０〜９５０ｍｇのアモキシリンおよび一定量のクラブラン酸塩の混合物を 圧縮し、その圧縮体をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレン グリコールからなるフィルムコーティング剤で被覆することからなる製造法。 14．活性な治療物質として用いるための請求項１〜１１のいずれか１つに記載 の錠剤処方。 15．細菌感染症の治療にて用いるための請求項１〜１１のいずれか１つに記載 の錠剤処方。 16．細菌感染症の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１〜１１の いずれか１つに記載の錠剤処方の使用。 17．ヒト患者における細菌感染症の治療法であって、請求項１〜１１のいずれ か１つに記載の錠剤処方にてなるアモキシリンとクラブラン酸塩の有効量を投与 する工程からなる方法。