JPH09512260A - ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネムを含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)［式中、Ｒ¹は、水素または有機置換基であり；Ｒ²は、一般式(ａ)で示される縮合二環式複素環式環系であり、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、または示される環系における水素原子と置換する１個以上の置換基であり；ｍは、２または３であり；ｐは、０、１または２であり；Ｒ³は、水素、塩形成性陽イオンまたはエステル形成性基であり；記号＝／＝は、二重結合がＥまたはＺ配置のいずれかであることを示す］で示されるペネム；ならびに医薬的に許容される担体；セフタジジム、セフォタキシム、アモキシリンおよびピペラシリンおよびそれらの医薬的に許容される誘導体からなる群から選択されるβ−ラクタム抗生物質との組合せからなる医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】 ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネム を含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用 本発明は、新規抗菌製剤、特に、β−ラクタマーゼ阻害性および抗菌特性を有 する６−(置換−メチレン)ペネム類およびその誘導体を含む製剤に関する。本発 明は、また、かかる製剤の調製方法およびその使用に関する。 化合物セフタジジム、[６Ｒ−[６α,７β(Ｚ)]]−１−[[７−[[(２−アミノ− ４−チアゾリル)[(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミ ノ]−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オ クタ−２−エン−３−イル]メチル]ピリジニウムヒドロキシド内部塩は、公知で 非常によく用いられるセファロスポリン抗生物質である。セフタジジムは、通常 、その五水和物として、注射によって投与される。「セフタジジム」なる用語は 、本明細書で用いる場合、その遊離酸、水和物、塩およびエステルを含むセフタ ジジムの全ての形態を含む。セフタジジムは、例えば、拡大スペクトルβ−ラク タマーゼまたは高レベルのクラス１酵素を産生するバクテロイデス・フラギリス (Ｂ.fragilis)、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ.aureus）およびエンテロ バクテリアセエ（Ｅnterobacteriaceae）科のものなどのβ−ラクタマーゼ酵素 によって加水分解され易い。 化合物セフォタキシム、[６Ｒ−[６α,７β(Ｚ)]]−３−[(アセチルオキシ)メ チル]−７−[[(２−アミノ−４−チアゾリル)(syn−メトキシイミノ)アセチル] アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン −２−カルボン酸は、公知で非常によく用いられるセファロスポリン抗生物質で ある。セフォタキシムは、通常、そのナトリウム塩として注射によって投与され る。本明細書で用いる場合、「セフォタキシム」なる用語は、その遊離酸、塩お よびエステルを含むセフォタキシムの全ての形態を含む。セフォタキシムは、β −ラクタマーゼ酵素、例えば、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ.fragilis）の もの、クラス１酵素（典型的には、エンテロバクター（Ｅnterobacter）属、シ トロバクター（Ｃitrobacter）属およびシュードモナス（Ｐseudomonas）属にお いてエンカウンターされる）によって加水分解され易いか、または、クラス２酵 素ＴＥＭ−１およびSＨＶ−１（典型的には、イー・コリ（Ｅ.coli）およびクレ ブシエラ（Ｋlebsiella）属においてエンカウンターされる）の活性部位の周囲 で突然変異性変化を示す。 化合物アモキシリン、６−[Ｄ(−)−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル− アセトアミド]ペニシラン酸は、公知で非常によく用いられる抗生物質である。 アモキシリンは、通常、アモキシリン三水和物の形態で経口投与されるか、また は、アモキシリンナトリウムとして非経口投与される。本明細書で用いる場合、 「アモキシリン」なる用語は、その遊離酸、塩およびエステルを含むアモキシリ ンの全ての形態を含む。アモキシリンは、広範囲のβ−ラクタマーゼ酵素によっ て加水分解され、一般的には、グループＩおよびグループII β−ラクタマーゼ を産生する微生物に対して有効ではない。したがって、アモキシリンは、しばし ば、β−ラクタマーゼ阻害薬、例えば、クラブラン酸と一緒に投与される。 化合物ピペラシリン、６−[[[[９４−エチル−２,３−ジオキソ−１−ピペラ ジニル)カルボニル]アミノ]フェニルアセチル]アミノ]−３,３−ジメチル−７− オキソ−４−チア−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸は、公知 で非常によく用いられる抗生物質である。ピペラシリンは、通常、そのナトリウ ム塩として非経口投与される。本明細書で用いる場合、「ピペラシリン」なる用 語は、その遊離酸、塩およびエステルを含むピペラシリンの全ての形態を含む。 ピペラシリンは、β−ラクタマーゼ酵素によって加水分解される。 本発明の目的は、公知の組合せと比較して改良された特徴を有する、β−ラク タム抗生物質とβ−ラクタマーゼ阻害薬との新規組合せを提供することである。 本発明によると、医薬製剤は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ¹は、水素または有機置換基であり； Ｒ²は、一般式： で示される縮合二環式複素環式環系であり、 ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、または示される環系における水素 原子と置換する１個以上の置換基であり；ｍは、２または３であり；ｐは、０、 １または２であり；Ｒ³は、水素、塩形成性陽イオンまたはエステル形成性基で あり；記号＝／＝は、二重結合がＥまたはＺ配置のいずれかであることを示す］ で示されるペネム；ならびに医薬的に許容される担体；セフォタキシム、アモキ シリン、ピペラシリンおよびセフタジジム、および塩およびin vivo加水分解可 能なエステルを含むそれらの医薬的に許容される誘導体からなる群から選択され るβ−ラクタム抗生物質との組合せからなる。 式(Ｉ)で示される化合物は、ＷＯ９４／１０１７８に開示されている(出典明 示により本明細書の一部とする)。 式(Ｉ)で示される化合物、その塩およびエステルは、多くの異性体形態で存在 してもよく、ラセミ形態およびジアステレオ異性体形態を含むその全ての形態が 本発明の製剤の範囲内に含まれる。 さらにまた、式(Ｉ)で示される化合物は、８位のメチレン基で２つの異性体形 態、すなわち、Ｅ−およびＺ−異性体形態で存在してもよい。Ｚ−異性体は、一 般に、より活性な形態であるので好ましい。 したがって、本発明の化合物の好ましい形態は、構造式(ＩＡ)： を有する。 一般式(Ｉ)において、Ｒ¹は、水素または有機基を示し、これは、硫黄または 炭素原子を介して結合されるのが好適である。例えば、Ｒ¹は、水素または式− Ｒ⁵または−ＳＲ⁵で示される基を表し、ここで、Ｒ⁵は、非置換または置換(Ｃ_{1- 10} )炭化水素またはヘテロシクリル基を示す。 好ましくは、Ｒ¹は、水素、(Ｃ_1-10)アルキルまたは(Ｃ_1-10)アルキルチオ、 または置換(Ｃ_1-10)アルキルまたは置換(Ｃ_1-10)−アルキルチオを表し、ここで 、置換基は、ヒドロキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルカノイルオキシ、ハ ロゲン、メルカプト、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、アミノ、(モ ノまたはジ)−(Ｃ_1-6)アルキルアミノ、(Ｃ_1-6)アルカノイルアミノ、カルボキ シ、または(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニルである。 好適な有機基Ｒ¹の例としては、メチル、エチル、プロピル、メチルチオ、エ チルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メト キシメチル、エトキシメチル、アセトキシメチル、(１または２)−アセトキシエ チル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセトアミドメチル、２−アセトアミ ドエチル、カルボキシメチル、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチオ 、２−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、２−アミノエチルチオ、ア セトアミドメチルチオ、２−アセトアミドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、 ２−カルボキシエチルチオ、アリール(特に、フェニル)、アリールチオ(特に、 フェニルチオ)、ピリジル、ピリミジル、イソオキサゾリル、ピリミジルチオ、 テトラゾリルチオ、およびピリジルチオ基が挙げられる。 特に、Ｒ¹は、水素であってよい。 好適な基Ｒ²としては、２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６ −イル、２,３−ジヒドロ−１−(Ｒ,Ｓ)−オキソイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾー ル−６−イル、２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾ ール−６−イル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−チアジン−２ −イルおよび６,７−ジヒドロ−８,８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][ １,３]チアジン−２−イルが挙げられる。 好適な置換基Ｒ⁴およびＲ⁵の例としては、(Ｃ_1-6)アルカノイル、(Ｃ_1-6)アル カノイルオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、(Ｃ_1-6)アルカノイルアミノ、(モノ またはジ)−(Ｃ_1-6)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシ、スルホ 、メルカプト、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、(Ｃ_1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ_1-6) アルキル−スルホニル、ヘテロシクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、 カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボ キシ塩、カルボキシエステル、アリールカルボニル、およびヘテロシクリルカル ボニル基、ならびに非置換または置換(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニル、( Ｃ_2-6)アルキニル、アリール、およびアリール(Ｃ_1-6)アルキル基が挙げられる 。 前記の(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニル、(Ｃ_2-6)アルキニル、アリール およびアリール(Ｃ_1-6)アルキル置換基についての好適な任意の置換基の例とし ては、(Ｃ_1-6)アルカノイル、(Ｃ_1-6)アルカノイルオキシ、ヘテロシクリル、ア ミノ、(Ｃ_1-6)アルカノイルアミノ、(モノまたはジ)−(Ｃ_1-6)アルキルアミノ、 ヒドロキシ、(Ｃ_1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル、ヘテ ロシクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ、グ アニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル 、アリールカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニル基が挙げられる。 好適には、Ｒ⁴およびＲ⁵は、共に、水素であってよい。 β−ラクタム抗生物質もしくは式(Ｉ)で示される化合物の３−カルボン酸基ま たは任意の置換基として存在する他のカルボン酸基の好適な医薬的に許容される 塩としては、Ｒ³が金属イオン、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩(例え ば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カ ルシウムまたはマグネシウム塩)、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩で あるもの、例えば、低級アルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)、ヒドロキ シ−低級アルキルアミン(例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ジ(２−ヒドロ キシエチル)アミン、トリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、ビス−(２−ヒドロキ シエチル)アミン、トリス−(２−ヒドロキシエチル)アミン)、低級−アルキルア ミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン）によるもの、またはプロカイン、ジベ ンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジル−エチレンジアミン、１−エフェンアミン、 Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチル アミン、デヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスヒドロア ビエチルエチレンジアミンによるもの、ピリジン型の塩基(例えば、ピリジン、 コリジンおよびキノリン)、およびペニシリンにより第４級アンモニウム塩を形 成するために用いられているかまたは用いることができる他のアミンによるもの が挙げられる。 医薬的に許容される塩は、また、式(Ｉ)で示される化合物上に任意の置換基と して存在してよいアミノまたは置換アミノ基の酸付加塩であっても、または、複 素環基環窒素原子の酸付加塩であってもよい。好適な塩としては、例えば、塩酸 塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、リン酸塩などが挙げられ、他の医薬的に許容 される塩は、当業者に明らかであろう。好適な付加塩は、塩酸塩および硫酸水素 塩である。好ましい塩は、ナトリウム塩である。 Ｒ³がエステル形成性基である場合、カルボン酸保護基または医薬的に許容さ れるin-vivo加水分解可能なエステルであってよい。 好適なエステル形成性カルボキシル保護基は、慣用条件下で除去されるもので ある。Ｒ³についてのかかる基としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベ ンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２,２,２−トリク ロロエチル、２,２,２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、 ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフ ェ ニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラ−２−イル、テトラヒドロピ ラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニル エチル、メトキシメチル、シリル、スズまたはリン含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ⁶で 示されるオキシム基(ここで、Ｒ⁶は、アリールまたはヘテロシクリルである)、 または以下に定義するようなin vivo加水分解可能なエステル基が挙げられる。 カルボキシル基は、個々のＲ³基にとって適切な一般的方法、例えば、酸−お よび塩基−触媒加水分解、または酵素的触媒加水分解、または分子の残存部が実 質的に影響を受けない条件下での水素化分解によって前記エステルから再生され る。 好適な医薬的に許容されるin vivo加水分解可能なエステル基の例としては、 人体中で容易に分解されて、親酸またはその塩を残すものが挙げられる。このタ イプの好適なエステル基としては、部分式(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)および(ｖ) ： ［式中、Ｒ^aは、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、メチルまた はフェニルであり、Ｒ^bは、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アルコキシ、フェニル、 ベンジル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ_1-6)ア ルキル(Ｃ_3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ_1-6)アルキル、または１−(Ｃ_1-6 アルキル)アミノ(Ｃ_1-6)アルキルであるか；またはＲ^aおよびＲ^bは、一緒になっ て、所望により１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２ −フェニレン基を形成し；Ｒ^cは、所望によりメチルまたはエチル基で置換され ていてもよい(Ｃ_1-6)アルキレンを表し、Ｒ^dおよびＲ^eは、独立して、(Ｃ_1-6)ア ルキルを表し；Ｒ^fは、(Ｃ_1-6)アルキルを表し；Ｒ^gは、水素、または、所望に よりハロゲン、(Ｃ_1-6)アルキル、または(Ｃ_1-6)アルコキシから選択される３個 までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり ；Ｒ^hは、水素または(Ｃ_1-6)アルキルであり；Ｒ¹は、水素、所望によりハロゲ ンによって置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニル、(Ｃ_1-6 )アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^hおよびＲⁱ は、一緒になって、(Ｃ_1-6)アルキレンを形成し；Ｒ^jは、水素、(Ｃ_1-6)アルキ ルまたは(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒ^kは、(Ｃ_1-8)アルキル、(Ｃ_{1- 8} )アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシ(Ｃ_1-6)アルコキシまたはアリールを表す］ で示されるものが挙げられる。 好適なin vivo加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アセトキシ メチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、ａ−ピバロイルオキ シエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イル、および( １−アミノエチル)カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エ トキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプ ロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基 ；ジアルキルアミノアルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエ チル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなどのジ−低級アルキ ルアミノアルキル基；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび ２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルなどの２−(アルコキシカルボニル) −２−アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基 ；ならびに(第２の)β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害薬に結合 するエステルが挙げられる。 さらに好適な医薬的に許容されるin vivo加水分解可能なエステル基は、式： ［式中、Ｒ^kは、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルである］ で示されるものである。 本明細書で用いる場合、用語「アリール」としては、フェニルおよびナフチル が挙げられ、各々、所望により、ハロゲン、メルカプト、(Ｃ_1-6)アルキル、フ ェニル、(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ_1-6)アルキル、メルカプト(Ｃ_1-6) アルキル、ハロ(Ｃ_1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、( Ｃ_1-6)アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミルまたは(Ｃ_{1 -6} )アルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましく、３個までの基で 置換されていてもよい。 本明細書で用いる場合、用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」としては 、好適には、各環において酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテ ロ原子を含有する芳香族および非芳香族の単環および縮合環が挙げられ、該環は 、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アル コキシ、ハロ(Ｃ_1-6)アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カル ボキシエステル、例えば、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ_1-6)アルコキシカ ルボニル(Ｃ_1-6)アルキル、アリール、およびオキソ基から選択される３個まで の基によって置換されていてもよい。各複素環式環は、好適には、４〜７個、好 ましくは、５または６個の環原子を有する。用語「ヘテロアリール」は、好適に は各環において５または６個の環原子を含有するヘテロ芳香族複素環式環または 環系を表す。縮合複素環式環系は、炭環式環を含んでよく、複素環式環を１個だ け 含むことを必要とする。ヘテロシクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は 、ヘテロシクリル基の性質に依存して、２つ以上の互変異性体形態で生じてもよ く；全てのかかる互変異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。 本明細書で用いる場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」およ び「アルコキシ」としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの１〜 ６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の基が挙げられる。特に好まし いアルキル基は、メチルである。 本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ 素を表す。 式(Ｉ)で示される化合物において任意の置換基として存在するカルボキシ基の 、in vivo加水分解可能なエステルを含む、塩およびカルボキシ−保護誘導体を 利用する製剤が本発明の範囲内に含まれるのは、明らかであろう。 式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、保護されていてよいアミノ基を含む。好 適なアミノ保護基は、所望により分子の残存部を分解させずに、慣用条件下で除 去される、当該技術分野でよく知られているものである。 アミノ保護の例としては、(Ｃ_1-6)アルカノイル；ベンゾイル；所望により(Ｃ_1-4 )アルキル、(Ｃ_1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはニト ロから選択される１または２個の置換基によってフェニル環において置換されて いてもよいベンジル；(Ｃ_1-4)アルコキシカルボニル；前記ベンジルについてと 同様に置換されたベンジルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカル ボニル、トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルが挙げられる。 式(Ｉ)および(ＩＡ)で示されるいくつかの化合物は、有機溶媒などの溶媒から 結晶化または再結晶されてもよい。かかる場合においては、溶媒和物が形成され る。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾 燥などの方法によって生成される水などの可変量の溶媒を含む化合物を含む。式 (Ｉ)および(ＩＡ)で示される化合物は、例えば、化合物を水（好ましくは、その 最小量で）に溶解させ、次いで、この水溶液を、アセトンもしくエタノールなど のジ−(Ｃ_1-6)アルキルケトンのような低級脂肪族ケトンまたは(Ｃ_1-6)アルコー ルなどの水混和性有機溶媒と混合させることによって結晶形態で製造される。 式(Ｉ)および(ＩＡ)で示される化合物は、β−ラクタマーゼ阻害薬および／ま たは抗生物質であり、医薬組成物における使用を意図するものである。したがっ て、それらは、各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、 より好適には少なくとも純度７５％、および好ましくは少なくとも純度８５％、 特に、少なくとも純度９５％、特に少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に 基づく）で提供されるのが好ましいことは、容易に理解されるであろう。当該化 合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物で用いられる純粋な形態を製造するた めに用いてよい；当該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式(Ｉ)ま たは(ＩＡ)で示される化合物またはそのエステルもしくは塩を、少なくとも１％ 、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％含有すべきである。 式(Ｉ)で示される化合物、および、特に、式(ＩＡ)で示される化合物は、活性 なβ−ラクタマーゼ阻害薬であって、改良された薬理動態学のさらなる利点を有 すると思われる。 したがって、式(Ｉ)で示される特定の化合物としては、以下の医薬的に許容さ れる塩が挙げられる： (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６− イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。 (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロ−１(Ｒ,Ｓ)−オキソイミダゾ[２,１− ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。 (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソイミダゾ[２,１−ｂ ]チアゾール−６−イルメチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。 (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３] チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。 (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−８,８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ[ ２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナト リウム。 前記定義の式(Ｉ)で示される化合物は、式(II)： ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ^xは、カル ボキシ保護基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、置換ヒドロキシ基、−Ｓ(Ｏ)_qＲ⁷基または−Ｓe(Ｏ)_rＲ⁷基を示し、こ こで、ｑは、０、１または２を示し、ｒは、０または１を示し、Ｒ⁷は、水素原 子、炭化水素基またはヘテロシクリル基を示す］ で示される化合物を還元除去反応に付して、基ＸおよびＺの素子を除去し、次い で、所望により、 （ｉ）基Ｒ^xを、置換基Ｒ³などの別の基Ｒ^xに転換すること、 （ii）基Ｒ²を別の基Ｒ²に転換すること、 （iii）基ＯＲ⁵を別の基ＯＲ⁵に転換すること、 （iv）化合物を医薬的に許容される塩に転換すること によって製造されてよい。 還元除去反応は、例えばＥＰ ０２３２９６６Ａに開示されているようなかか る除去反応について自体公知の手段で行われてもよい。該除去は、酸（例えば、 酢酸または鉱酸）の存在下、金属、例えば、亜鉛、マグネシウム、アルミニウム または鉄との反応によって、または、好適には−２０℃〜＋４０℃、好ましくは 、０℃〜２０℃の範囲内の温度で、三有機リン化合物、例えば、トリフェニルホ スフィンとの反応によって行われてもよい。該反応は、極性または非極性のプロ トン性または非プロトン性の有機溶媒、例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン またはテトラヒドロフランの存在下で行われてもよい。 この反応の生成物は、一般に、式(Ｉ)で示されるＥおよびＺ異性体の異性体混 合物である。一般式(Ｉ)の望ましい異性体は、慣用方法において、例えば、公知 の結晶化またはクロマトグラフィー法によって、単離および精製されてよい。さ らにまた、カルボキシ基−ＣＯＯＲ^xは、例えば、ＥＰ０２３２９６６Ａに開示 されているような慣用方法において、脱保護され、すなわち、遊離カルボキシ、 カルボキシ塩、またはカルボキシエステル基−ＣＯＯＲ³に転換される。 異性体混合物から式(Ｉ)の好ましいペネム異性体の遊離酸または塩を得るのが 望まれる場合、これは、該生成物のクロマトグラフィー的分離、次いで、望まし い異性体の脱保護によって行われて、対応する遊離酸または塩が得られる。しか しながら、いくつかの場合には、まず、異性体混合物を脱保護して、式(Ｉ)の遊 離酸または塩の異性体混合物を得、次いで、分別再結晶を行って、所望の酸また は塩異性体を得るのが特に好都合であるのが判明した。 Ｚがヒドロキシ基である式(II)で示される化合物は、式(III)： ［式中、Ｘ、Ｒ¹およびＲ^xは、式(II)における定義と同じである］ で示される公知の（ＥＰ０２３２９６６を参照）化合物を式(IV)： Ｒ²−ＣＨＯ （IV） ［式中、Ｒ²は、式(II)における定義と同じである］ で示されるアルデヒドと反応させて、式(II)で示される対応するハロヒドリンを 形成することによって製造されてもよい。 化合物(III)およびアルデヒド(IV)の間の反応は、塩基、好ましくは、非求核 塩基および好ましくは強塩基の存在下で行われるのが好適である。好適な塩基と しては、例えば、リチウムアミド塩基、例えば、リチウムビストリメチルシリル アミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リ チウム２,２,６,６−テトラメチルピリジド、リチウムジフェニルアミド、およ びブチルリチウムが挙げられる。 該反応について好適な溶媒は、非プロトン性有機溶媒（極性または非極性であ る)、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、ジメチルホ ルムアミド、および２つ以上のかかる溶媒の混合物である。 該反応は、−１００℃〜室温、好ましくは、−８５℃〜０℃、特に、−８５℃ 〜４０℃の範囲内の温度で行われるのが好適である。 一般式(IV)で示されるアルデヒドおよび塩基は、いずれの順序でハロ−ペネム (III)に添加されてもよい。Ｚがヒドロキシ基を示す一般式(II)で示されるハロ ヒドリン−ペネムを単離するのが望まれる場合、該反応混合物は、プロトン性試 薬、例えば、酢酸もしくはクエン酸などの酸、または水を添加することによって クエンチされるのが好都合である。 式(IV)で示されるアルデヒドは、式(Ｖ)： ［式中、Ｒは、アルキル、例えば、(Ｃ_1-6)アルキルであり、Ｒ⁵は、前記定義と 同じである］ で示される公知の（例えば、リューベン・ジー・ジョーンズ(Ｒeuben Ｇ Ｊones )、ＣＡ：(４５)７１５３ｅ、ＵＳ特許第２,５４１,９２４号を参照）化合物か ら、式(VI)： Ｘ−(ＣＨ₂)_m−Ｙ （VI） ［式中、ｍは、前記定義と同じであり、ＸおよびＹは、ハロゲン、好ましくは、 塩素または臭素である］ で示される公知の化合物との反応によって製造されてもよい。好ましくは、Ｘま たはＹの一方は、塩素てあり、他方は、臭素である。式(VII)： で示される化合物が形成される。 化合物(Ｖ)および(VI)の間の反応は、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中、トリエチ ルアミンなどの塩基の存在下で行われてもよい。 化合物(VII)は、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの水素 化アルカリ金属による処理によって環化されて、式(VIII)： で示される化合物を形成してもよい。 式(VIII)で示される化合物は、次いで、種々の方法によって、式(IV)で示され る化合物に転換されてもよい。 例えば、化合物(VIII)のＣＯ₂Ｒ基を、例えば、水素化ジ−イソブチルアルミ ニウムを用いて還元して、ｐが０である対応するアルデヒド(IV)を形成してもよ い。ｐが１または２である対応するアルデヒド(IV)は、次いで、クロロ過安息香 酸などのペルオキシ酸を用いてＳ原子の酸化によって製造されてもよい。 別法としては、例えば、化合物(VIII)を、前記のようなペルオキシ酸で処理し て、Ｓ原子を酸化し、化合物(VIII)のスルホキシドまたはスルホン類似体を形成 し、次いで、ＣＯ₂Ｒ基を、前記のようなアルデヒド基に還元して、ｐが１また は２であるアルデヒド(IV)を形成してもよい。 別法としては、例えば化合物(VIII)のＣＯ₂Ｒ基を、例えば水素化アルミニウ ムリチウムを用いて、部分的に還元して、対応するヒドロキシメチル化合物(IX) ： を形成してもよい。次いで、ヒドロキシメチル化合物(IX)を、例えば、Ｍn(IV) 、例えば、ＭnＯ₂を用いて、さらに酸化して、ｐが０である対応するアルデヒド (IV)を形成し、次いで、ペルオキシ酸を用いて酸化して、ｐが１または２である アルデヒド(IV)を形成してもよい。 別法としては、ヒドロキシメチル化合物(IX)を、前記のようなペルオキシ酸を 用いて酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホン(IX)を形成し、次いで、 このスルホキシドまたはスルホンを、例えば、前記のようなＭn(IV)を用いて、 さらに酸化して、(IX)のヒドロキシメチル基をアルデヒド基に転換して、ｐが１ または２であるアルデヒド(IV)を形成してもよい。 別法としては、例えば、ヒドロキシメチル化合物(IX)をアシル化して、化合物 (Ｘ)： ［式中、Ａは、アシル基、アセチルなどの(Ｃ_1-6)アシル基である］ を形成してもよい。アシル化は、Ａのアシル化誘導体、例えば、ハロゲン化アシ ルまたは酸無水物の使用によってもよい。次いで、化合物(Ｘ)をペルオキシ酸を 用いて酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホンを形成してもよい。次い で、例えば、メタノール性アンモニアでの処理によって、ヒドロキシメチル基を 再生し、次いで、例えば前記のようなＭn(IV)を用いて、該ヒドロキシメチル基 を酸化して、アルデヒド(IV)における対応するアルデヒド基を形成してもよい。 Ｚが置換ヒドロキシ基または式−Ｓ(Ｏ)_qＲ⁷もしくは−Ｓe(Ｏ) _rＲ⁷で示され る基である式(II)で示される化合物は、例えばＥＰ０２３２９６６Ａに開示され ているような公知の方法によって、Ｚがヒドロキシである式(II)で示される化合 物から製造される。 Ｒ^xが４−メトキシベンジルなどのカルボン酸保護基である場合、これらの保 護基は、例えばエチルアルミニウムジクロリドまたは塩化アルミニウムなどのル イス酸による４−メトキシベンジル処理の場合、当該技術分野でよく知られてい る方法によって除去されて、親酸が形成される。医薬的に許容される塩は、所望 により慣用の後処理後、塩基による処理によってかかる酸から製造される。好適 な塩基としては、ナトリウム塩を形成するための炭酸水素ナトリウムが挙げられ る。 式(Ｉ)で示される化合物の結晶形態は、例えば、好適には、室温で、化合物( Ｉ)を最小量の水に溶解させ、次いで、エタノールまたはアセトンなどの(Ｃ_1-6) アルコールまたはケトンのような水混和性有機溶媒を添加することによって製造 され、次いで、結晶化が生じ、これは、例えば、冷却または粉砕によって促進さ れる。 式(Ｉ)で示される化合物は、β−ラクタマーゼ阻害特性および抗菌特性を有す る。式(Ｉ)で示される化合物は、バクテロイデス・フラギリス(Ｂ.fragilis)、 スタフィロコッカス・アウレウス(Ｓ.aureus)、および拡大されたスペクトルβ −ラクタマーゼを産生するエンテロバクテリアセエ（Ｅnterobacteriaceae）科 の菌株、高レベルのグループ１ β−ラクタマーゼを産生する菌株、クレブシエ ラ・ニューモニエ(Ｋ.pneumoniae)、およびエンテロバクター・クロアカエ（Ｅ. cloacae）などの微生物のβラクタマーゼ酵素に対する保護をβ−ラクタム抗生 物質に与える。 式(Ｉ)で示される化合物は、０.２５μg／ml程度の低いin vitro濃度で、医薬 的に重要なグループＩおよびグループII β−ラクタマーゼ産生性微生物のほと んどに対する保護をアモキシリンに与える。保護は、エンテロバクター・クロア カエ（Ｅ.Ｃloacae）Ｐ９９およびイー・コリ（Ｅ.coli）ＪＴ４（グループIIｂ ）の高レベルβ−ラクタマーゼ産生性菌株のような問題のβ−ラクタマーゼ産生 性微生物に対しても観察される。式(Ｉ)で示される化合物およびアモキシリンの 間の相乗作用は、バクテロイデス・フラギリス(Ｂ.fragilis)、β−ラクタマー ゼ産生性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ.aureus）に対しても、およびグ ループIIまたは誘発性グループＩ β−ラクタマーゼを産生するほとんどのグラ ム陰性菌に対して、および高レベルのグループＩ β−ラクタマーゼを産生する 微生物に対しても観察される。シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐseudomona aeruginosa）によって産生されるβ−ラクタマーゼに対する保護も観察される。 本発明の医薬製剤は、動物、特に、ヒトを含む哺乳動物、特に、ヒトおよび家 畜（飼育を含む）動物における感染の治療に有用である。本発明の製剤は、例え ば、通常β−ラクタム抗生物質が投与される、とりわけ、特にヒトにおける気道 、尿路および軟組織の感染の治療に有用である。本発明の製剤は、例えば前記微 生物の菌株によって生じる感染の治療に用いられる。 式(Ｉ)で示されるいくつかの化合物、例えば、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３− ジヒドロイミタゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カ ルボン酸ナトリウムは、好都合に長い血清半減期を有することが明らかである。 式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物ならびにβ−ラクタム抗生物質は、以下に より詳細に説明するとおり、別々に、または、両方の活性成分を含有する単一の 製剤の形態で投与することができる。 式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物は、他の抗生物質との類推によって、ヒ トまたは獣医学において用いるために好都合な方法で投与するために製剤化され る。式(Ｉ)、特に(ＩＡ)で示される化合物は、特に、非経口投与に適している。 当該製剤は、経口、局所または非経口のような如何なる経路による投与のため にも製剤化される。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼン ジ剤、クリーム剤または液体調製物、例えば、経口または無菌非経口溶液剤もし くは懸濁液剤の形態であってもよい。 本発明の局所用製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼 軟膏および眼または耳滴剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供され、軟膏剤 およびクリーム剤において、保存剤、溶媒などの適切な慣用の添加剤を含有して 、薬物浸透および皮膚の軟化を補助することができる。 当該製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション剤のためのエタノール またはオレイルアルコールのような適合し得る慣用の担体を含有してもよい。か かる担体は、製剤の約１％から約９８％までとして存在してもよい。より一般的 には、それらは、製剤の約８０％までを形成するであろう。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってよく、結合剤、 例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ま たはポリビニルピロリジン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデン プン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば 、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ； 崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許 容される加湿剤などの慣用の補形剤（excipient）を含有する。該錠剤は、通常 の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法に従って被覆されてもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ 剤またはエリキシル剤の形態であるか、または、使用前の水または他の好適な賦 形剤（vehicle）による再構成のための乾燥生成物として提供され得る。かかる 液体調製物は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチ ルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加植 物脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビ アガム；非水性賦形剤（植物油を含む）、例えば、アーモンド油、油性エステル 、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、または、エチルアルコール；保 存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、ならびに所望に より、慣用のフレーバリング剤または着色剤を含有してもよい。 坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリンを含有 するであろう。 非経口投与については、流動体単位投与形態は、式(Ｉ)で示される化合物、β −ラクタムおよび無菌賦形剤（水が好ましい）を利用して調製される。これらの 化合物は、用いる賦形剤および濃度に依存して、賦形剤に懸濁されても溶解され てもよい。溶液剤を調製する際に、これらの化合物は、注射のために水に溶解さ せ、濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封すること ができる。 好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤などの薬剤を賦形剤に溶解させ ることもできる。安定性を増強するために、当該製剤は、バイアル中に充填した 後、冷凍させ、水を真空下で除去することができる。次いで、該凍結乾燥粉末を バイアル中に密封し、注射のための水を有する付随のバイアルに供給して、使用 前に液体を再構成してもよい。非経口懸濁液剤は、当該化合物を溶解させる代わ りに賦形剤に懸濁させ、滅菌を濾過によって行うことができない以外は、実質的 に同様の方法で調製する。当該が好物は、無菌賦形剤に懸濁させる前に、酸化エ チレンへの曝露によって滅菌される。好都合には、該化合物の均一な分布を促進 するために、組成物中に界面活性剤または加湿剤が含まれる。 当該製剤は、投与方法に依存して、活性物質０.１重量％〜、好ましくは１０ 〜６０重量％を含有してもよい。当該製剤が投与単位からなる場合、各単位は、 活性成分５０〜５００mgを含有するのが好ましい。成人の処置のために用いられ る投与量は、投与当たり、１００〜３０００mgの範囲、例えば、投与経路および 回数に依存して１日当たり１５００mgであるのが好ましいであろう。かかる投与 量は、１日当たり１.５〜５０mg／kgに相当する。好適には、投与量は、１日当 たり５〜２０mg／kgである。 本発明による製剤は、前記投与範囲で投与される場合、毒物学的効果は、全く 示されなかった。 本発明による製剤は、単一のβ−ラクタム抗生物質および唯一の活性成分また は治療薬としての式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物からなるか、または、１ 個以上のさらなる活性成分または治療薬、例えば、第２のβ−ラクタム抗生物質 、またはそのプロドラッグを含有してもよい。 セフタジジムは、遊離酸の形態で、例えばその五水和物として用いられる。 セフォタキシムは、遊離酸またはその医薬的に許容される塩、例えば、そのナ トリウム塩の形態で用いられる。 アモキシリンは、アモキシリン三水和物またはその医薬的に許容される塩、例 えば、そのナトリウム塩の形態で用いられる。別法としては、アモキシリンは、 例えば、前記した方法で、注射可能または輸液可能な懸濁液において用いるため の（一般的には、アモキシリン三水和物として）その両性イオン形態の微粒子の 形態で用いられる。本発明による相乗作用性組成物において用いるためにナトリ ウム塩または三水和物の形態のアモキシリンが特に好ましい。 ピペラシリンは、例えば、前記した方法で、注射可能または輸液可能な懸濁液 における、その医薬的に許容される塩、例えば、そのナトリウム塩の形態で用い られてもよい。ナトリウム塩の形態のピペラシリンは、特に、本発明の相乗作用 性製剤における使用のために好ましい。 式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物は、β−ラクタム抗生物質と一緒に、相 乗作用的に有効な量で患者に投与される。 式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物は、体重kg当たり０.７〜５０mgの日用 量で患者に投与されるのが好適である。成人（体重約７０kg）については、本発 明化合物５０〜３０００mg、好ましくは、１００〜１０００mgを、毎日、好適に は１〜６回、好ましく２〜４回分離投与される。しかしながら、臨床医に従って 、より高い、またはより低い投与量を用いてもよい。 本発明による組成物が単位投与形態で存在する場合、式(Ｉ)で示される化合物 の２５〜１０００mg、好ましくは、５０〜５００mgからなるのが好適である。各 単位投与量は、式(Ｉ)で示される化合物６２.５、１００、１２５、１５０、２ ００または２５０mgであってもよい。 式(Ｉ)で示される化合物のβ−ラクタム抗生物質に対する使用比は、広い範囲 内で変わり得る。該比率は、例えば、１００：１〜１：１００であり；特に、例 えば、２：１〜１：３０である。 本発明の製剤で投与されるβ−ラクタム抗生物質の量、すなわち、単位投与量 または１日当たりの総投与量は、通常、慣用的に単独で用いる量とほぼ同様であ ろう。 本発明の製剤におけるセフォタキシムの量は、通常、慣用的に単独で用いる量 とほぼ同様であり、例えば、８時間ごとに静脈内に１〜２gで１日最大１２gまで である。 本発明の製剤におけるアモキシシリンの量は、単位投与当たり、約５０mg〜、 好都合には、約６２.５mg〜約３０００mg、より一般的には、単位投与当たり約 １２５、２５０、５００、６２５、８７５または１０００mgで通常の最大量また はアモキシシリンの日量用までであろう。 本発明は、治療薬としての使用のための前記製剤を提供するものである。 本発明は、さらに、細菌感染の治療における使用のための前記の製剤を提供す るものである。 本発明は、前記製剤の治療有効量の投与からなるヒトおよび動物における細菌 感染の治療方法を含む。 本発明は、また、単一または組み合わせて、細菌感染治療薬の製造における前 記製剤の使用を含む。 以下の実施例は、式(Ｉ)で示される化合物、その製造における中間体、および これらのβ−ラクタム抗生物質との相乗効果を説明する。 製造例１ ２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデヒド 方法１ ａ）２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボン酸エチル ２−メルカプトイミダゾール−４(または５)−カルボン酸エチル（１.２７g、 １０mmol）を最小量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、ト リエチルアミン（１.１１g、１１mmol）で処理した。この溶液を１,２−ジブロ モエタン（９.４g、５０mmol）のＤＭＦ（５ml）中迅速撹拌溶液に滴下した。０ . ５時間後、該反応混合物を酢酸エチル（１００ml）および水（５０ml）の混合物 中に注いだ。有機相を水（５×５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、減圧下、蒸発乾固させて、橙色の油状物を得た。シリカゲル上でクロマト グラフィーに付して、酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離して、２−(２−ブ ロモエチルチオ)イミダゾール−４(または５)−カルボン酸エチルを白色固体と して得た(１.２g、４.３mmol；６１％)。 室温で、アルゴン下、前記白色固体を、水素化ナトリウム（油中５０％分散体 ２０６mg、４.３mmol）の乾燥再蒸留テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中撹拌懸濁 液に滴下した。０.５時間後、該反応混合物を水（５ml）で注意深く処理し、該 混合物をセライトを介して濾過した。該濾液を、減圧下、蒸発乾固させ、エタノ ールと一緒に再蒸発させ(２×)、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢 酸エチルで溶離することによって精製して、標記化合物を白色固体として得た( ０.７２ｇ、８１％)。融点１０７−１０９℃（ジクロロメタン−ヘキサン）(測 定値：Ｃ,４８.２５；Ｈ,４.８７；Ｎ,１４.１７；Ｓ,１６.３４％；Ｍ⁺１９８. ０４６５)；Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓの理論値：Ｃ,４８.４８；Ｈ,５.０５；Ｎ,１４.１ ４；Ｓ,１６.１６％；１９８.０４６３)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７２２、１７０ ３、１２７０および１２６０cm^-1；ｄ_H（２５０ＭＨz；ＣＤ₃ＯＤ）１.３３(３ Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、３.９２(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、４.２４−４.３８(４Ｈ,ｍ)、 ７.８１(１Ｈ,ｓ)。 ｂ）２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（２８０mg、７.３mmol）を乾燥再 蒸留ＴＨＦ（２０ml）に懸濁させ、２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾ ール−６−カルボン酸エチル（１.３２g、６.７mmol）の溶液（ＴＨＦ、２０ml ）で滴下処理した。２時間後、発泡が止むまで水を注意深く添加した後、混合物 をセライトを介して濾過し、フィルターパッドをＴＨＦおよび水で洗浄し、濾液 および洗液を合わせ、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をエタノールから２回蒸 発させて標記化合物を白色固体として得た(１.０３g、１００％)；ｄ_H(２５０Ｍ Ｈz；ＣＤ₃ＯＤ)３.７３−３.９５(２Ｈ,ｍ)、４.０６−４.３０(２Ｈ,ｍ)、４. ４２(２Ｈ,ｓ)、７.０４(１Ｈ,ｓ)。 ｃ）２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデ ヒド ２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（１ .４７g、９.４mmol）を、水（最小量）の添加によって、アセトニトリル（３０m l）に溶解させた。二酸化マンガン（４.４１g、３重量当量）を添加し、該混合 物を室温で１.５時間撹拌した。該混合物をキーゼルグール（Ｋeiselguhr）を介 して濾過し、フィルターパッドを水で洗浄し、減圧下、合わせた濾液および洗液 を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル下で粉砕し、濾過によって固体を 回収し、風乾させた(１.３３g、９２％)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１６８５、１５２ ８、１２７２、１２６０および１１５２cm^-1；ｄ_H（９０ＭＨz；ＣＤ₃ＯＤ）３. ８４−４.１０(２Ｈ,ｍ)、４.２０−４.５０(２Ｈ,ｍ)、７.９７(１Ｈ,ｓ)、９. ５２(１Ｈ,ｓ)。 方法２ ２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデヒド ２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボン酸エチル（４ .２g；２１.２１mmol）を乾燥ジクロロメタン（１５０ml）に溶解させ、乾燥ア ルゴン流下、−７０℃に冷却した。この溶液を、−７０℃で４０分間かけて水素 化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中溶液（１.５Ｍ、２６.９ml、２当量） で処理した。該反応混合物を−７０℃でさらに０.５時間撹拌した。水（１０ml ）を添加し、該混合物を室温で０.５時間撹拌した。該混合物を５Ｍ ＨＣlで酸 性化し、セライトパッドを介して濾過し、該パッドをジクロロメタンでさらに洗 浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して、標記 化合物を得た(１.４g、４３％)。 製造例２ ２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデヒド −１(Ｒ,Ｓ)−オキシド 方法１ ２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデヒド −１(Ｒ,Ｓ)−オキシド ２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデヒド （１５４mg、１mmol）をジクロロメタン（最小量）に溶解させ、該溶液を０−５ ℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（純度６０％、２８７.６mg、１mmol）を 添加し、該混合物を０−５℃で０.５時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し 、存在する沈殿物を溶解させ、結果として、新しい沈殿物が生成した。この新し い沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させた（１２ ８mg、７５％）(測定値：Ｍ⁺１７０.０１４９。Ｃ₆Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓの理論値Ｍ １７ ０.０１５０)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１６９７、１２６８および１２５９cm^-1；ｄ_H （２５０ＭＨz；ＣＤ₃ＯＤ）３.６９−３.８８(１Ｈ,ｍ)、３.９４−４.１１( １Ｈ,ｍ)、４.５０−４.９０(２Ｈ,m)、８.２０(１Ｈ,ｓ)、９.８１(１Ｈ,ｓ)。 方法２ ａ）２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール −１(Ｒ,Ｓ)−オキシド ジクロロメタン（５００ml）中の２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイ ミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（１.５g、１０mmol）を０−５℃に冷却し、ｍ− クロロ過安息香酸（純度６０％、２.８８g、１０mmol）で処理した。１５分後、 減圧下、揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕した。溶媒 をデカントし、該プロセスを２回繰り返した。残留固体をメタノール（最小量） に溶解させ、濾過し、減圧下、濾液を蒸発乾固させて、オフホワイト色の泡状物 を得た（１.６４g、９９％）(測定値：Ｍ⁺１７２.０３０８。Ｃ₆Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓの 理論値Ｍ １７２.０３０６)；ｄ_H［２５０ＭＨz；(ＣＤ₃)₂ＳＯ］３.５８−３. ６７(１Ｈ,ｍ)、３.８９−４.０１(１Ｈ,ｍ)、４.３９−４.６３(４Ｈ,ｍ)、５. １４(１Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、７.４１(１Ｈ,ｓ)。 ｂ）２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデ ヒド-１(Ｒ,Ｓ)−オキシド ２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−１ (Ｒ,Ｓ)−オキシド（３７６mg、２.１９mmol）をアセトニトリル（１０ml）に溶 解させ、水を添加して、透明溶液を得た。二酸化マンガン（１.１３g、３重量当 量）を添加し、該混合物を室温で２４時間強く撹拌した。二酸化マンガン(１g) をさらに添加し、該混合物をさらに２４時間撹拌した。該反応混合物を、セライ トを介して濾過し、フィルターパッドを水で洗浄し、減圧下、濾液を蒸発乾固さ せて、白色固体を得た(３４０mg、９１％)。 製造例３ ２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデヒド −１,１−ジオキシド ａ）６−アセトキシメチル−２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール ２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（３ １２mg、２mmol）をジクロロメタン（１０ml）に懸濁させ、ピリジン（１７４mg 、２.２mmol）および無水酢酸（２２４mg、２.２mmol）で処理した。４−ジメチ ルアミノピリジン（１０mg）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。減圧 下、蒸発乾固によって揮発成分を除去し、残留物をヘキサン下で粉砕し、ヘキサ ンをデカントし(２×)、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して 酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離して、生成物を白色固体として得た( ３７４mg、９４％)；(測定値：Ｍ⁺１９８.０４６５。Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓの理論値 Ｍ１９８.０４６３)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７３４および１２５８cm^-1；ｄ_H（ ２５０ＭＨz；ＣＤＣl₃）２.０８(３Ｈ,ｓ)、２.８０(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、４. １５(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、４.９７(２Ｈ,ｓ)、７.１１(１Ｈ,ｓ)。 ｂ）６−アセトキシメチル−２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール −１,１−ジオキシド ６−アセトキシメチル−２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（３ ５８mg、１.８１mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶解させ、室温で、ｍ− クロロ過安息香酸（純度６０％、９３６mg、３.７８mmol）で処理した。最初の スルホキシド化が完了した後、該反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで、 室温で７２時間放置した。減圧下、揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテ ル下で粉砕し、溶媒をデカントした。このプロセスを繰り返し(２×)、残留白色 固体をメタノールに溶解させ、シリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付して酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離して、標記 化合物を白色固体として得た（３０５mg、７３％）(測定値：Ｍ⁺２３０.０３６ １。Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値Ｍ ２３０.０３６１)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７３ ９、１３３６、１２７２、１２６４および１２５８cm^-1；ｄ_H（２５０ＭＨz；Ｃ ＤＣl₃）２.０８(３Ｈ,ｓ)、３.９４(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、４.５５(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、５.０７(２Ｈ,ｓ)、７.１６(１Ｈ,ｓ)。 ｃ）２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール −１,１−ジオキシド 室温で、６−アセトキシメチル−２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾ ール−１,１−ジオキシド（３０５mg、１.３３mmol）をメタノール性アンモニア （メタノール（２０ml）をアンモニアガスで飽和させ、次いで、さらにメタノー ル（２０ml）で希釈することによって製造した）で処理した。２.５時間後、減 圧下、揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、得られた 固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させた（２０７mg、 ８３％）(測定値：Ｍ⁺１８８.０２５６。Ｃ₆Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値Ｍ １８８.０ ２５６)；ｎ_max（ヌジョール）３３５４、１３７７、１３２５および１１３３cm^-1 ；ｄ_H［２５０ＭＨz；(ＣＤ₃)₂ＳＯ］４.１４(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、４.４０( ２Ｈ,ｄ,Ｊ ６Ｈz)、４.５４(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、５.２０(１Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz， 交換可能)、７.３６(１Ｈ,ｓ)。 ｄ）２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデ ヒド−１,１−ジオキシド ２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−１ ,１−ジオキシド（２０７mg、１.１mmol）をアセトニトリル（最小量）に溶解さ せ、二酸化マンガン（６２１mg、３重量当量）で処理し、次いで、該混合物を室 温で強く撹拌した。１時間後、さらに二酸化マンガン（６２１mg）を添加し、該 混合物をさらに１８時間撹拌した。該混合物をセライトを介して濾過し、フィル ター床をアセトニトリルで洗浄し、濾液および洗液を合わせ、減圧下、蒸発乾固 させた。残留物をジクロロメタン下で粉砕し、得られた固体を濾過により回収し 、ジクロロメタンで洗浄し、風乾させた（１０８mg、５３％）(測定値：Ｍ⁺１８ ６.０１０３。Ｃ₆Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値Ｍ １８６.００９)；ｎ_max（ヌジョール ）１６９１、１３２０および１１３２cm^-1；ｄ_H［２５０ＭＨz；(ＣＤ₃)₂ＳＯ］ ４.２５(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、４.６８(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、８.３２(１Ｈ,ｓ)、 ９.８１(１Ｈ,ｓ)。 製造例４ ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−カルボ キシアルデヒド ａ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−カ ルボン酸エチル ２−メルカプトイミダゾール−４(または５)−カルボン酸エチル（８６０mg、 ５mmol）を、トリエチルアミン（５５５mg、５.５mmol）を含有するＤＭＦ（最 小量）に溶解させた。この溶液を、迅速撹拌した１,３−ジブロモプロパン（５m l）に滴下した。０.５時間後、該反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配させた 。相を分離し、有機相を水（３×）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥させ、減圧下、蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付して２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、中間体２−(３−ブロモ− １−プロピルチオ)イミダゾール−４(または５)−カルボン酸エチルを得、これ を乾燥再蒸留ＴＨＦ（最小量）に溶解させ、アルゴン下、水素化ナトリウム（油 中６０％分散体、２４０mg、６mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（２０ml）中撹拌懸濁 液に滴下した。１０分後、該反応混合物に水を注意深く添加し、これをセライト を介して濾過した。フィルター床をＴＨＦで洗浄し、濾液および洗液を合わせ、 減圧下、蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキサン 中５０％酢酸エチルで溶離して、標記化合物を白色固体として得た(６３５mg、 ６０％)。融点９９−１００℃（ジクロロメタン−ヘキサン）(測定値：Ｃ,５０. ８６；Ｈ,５.７４；Ｎ,１３.１４；Ｓ,１５.０７％；Ｍ⁺２１２.０６１９。Ｃ₉ Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓの理論値Ｃ,５０.９４；Ｈ,５.６６；Ｎ,１３.２１；Ｓ,１５.０９ ％ ２１２.０６１９)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７２０、１２１２および１１９８c m^-1；ｄ_H（２５０ＭＨz；ＣＤＣl₃）１.３４(３Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、２.２９−２. ３８(２Ｈ,ｍ)、３.１３−３.１７(２Ｈ,ｍ)、４.０９(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、４. ３３(２Ｈ,ｑ,Ｊ ７Ｈz)、７.５３(１Ｈ,ｓ)。 ｂ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−カ ルボキシアルデヒド アルゴン下、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン −２−カルボン酸エチル（２.１２g、１０mmol）を乾燥ジクロロメタン（４０ml ）に溶解させ、−７０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエ ン中１.５Ｍ、１２ml、１８mmol）を−６８℃で添加し、該反応を−７０℃で１ 時間撹拌した。水を注意深く添加し、冷却を外した。反応混合物を室温で１５分 間強く撹拌し、セライト（２g）を添加した。該混合物をセライトを介して濾過 し、フィルター床をジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液および洗液を合わせ 、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をエタノール（２×）から蒸発させて、標記 化合物を白色固体として得た(１.３１g、７８％)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１６８５ 、１５４３および１４５３cm^-1；ｄ_H（２５０ＭＨz；ＣＤＣl₃）２.３４−２.４ ３(２Ｈ,ｍ)、３.２０(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、４.１７(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、７.５ ８(１Ｈ,ｓ)、９.７５(１Ｈ,ｓ)。 製造例５ ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−カルボ キシアルデヒド−８,８−ジオキシド ａ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−カ ルボン酸エチル−８,８−ジオキシド ジクロロメタン（２０ml）中の６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ] [１,３]チアジン−２−カルボン酸エチル（２１２mg、１mmol）をｍ−クロロ過 安息香酸（純度５０％、６９０mg、２mmol）で処理した。最初のスルホキシド化 は、迅速であり、発熱を伴い、スルホキシド化反応が完了した後、該混合物を還 流下で２時間加熱した。減圧下、揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテル と一緒に粉砕した。得られた白色固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで 洗浄し、風乾させた（２２６mg、９３％）(測定値：Ｍ⁺２４４.０５２１。Ｃ₉Ｈ₁₂ Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値Ｍ ２４４.０５１８)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７３５、１７ １７、１３３１、１２７０、１２５７、１２１８、１１９８、１１６７および１ １２０cm^-1；ｄ_H（２５０ＭＨz；ＣＤＣl₃）１.３６(３Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、２.７ １−２.８０(２Ｈ,ｍ)、３.５４−３.５９(２Ｈ,ｍ)、４.２８−４.４２(４Ｈ, ｍ)、７.６５(１Ｈ,ｓ)。 ｂ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−カ ルボキシアルデヒド−８,８−ジオキシド アルゴン下、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン −２−カルボン酸エチル−８,８−ジオキシド（２００mg、０.８２mmol）を乾燥 ジクロロメタン（最小量）に溶解させ、−７０℃に冷却した。＜−７０℃で、水 素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１.５Ｍ、１ml、１.５mmol）を添加 し、薄層クロマトグラフィーおよび赤外分光学が出発物質があまりまたは全く残 存しないことを示すまで、該混合物を−７０℃で撹拌した。水（５ml）を注意深 く添加し、冷却を外し、該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物にセライト を添加し、得られた混合物をセライトパッドを介して濾過した。セライトパッド をジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液および洗液を合わせ、減圧下、蒸発乾 固させた。残留物をエタノール（２×）を用いて再蒸留し、ジエチルエーテル下 で粉砕し、生成物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させた （２７４mg、３０％）(測定値：Ｍ⁺２００.０２５６。Ｃ₇Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値 Ｍ ２００.０２５３)；ｎ_max（ヌジョール）１６７８、１３１６、１１６１およ び１１９１cm^-1；ｄ_H［２５０ＭＨz;(ＣＤ₃)₂ＳＯ］２.５０−２.５７(２Ｈ,ｍ) 、３.８１−３.８５(２Ｈ,ｍ)、４.３１(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、８.２７(１Ｈ,ｓ) 、９.８０(１Ｈ,ｓ)。 実施例１ (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６− イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム ａ）[５Ｒ,６ＲＳ,８ＲＳ]−６−[アセトキシ(２,３−ジヒドロイミダゾ[２, １−ｂ]チアゾール−６−イル)メチル]−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４ −メトキシベンジル アルゴン下、ジフェニルアミン（６０４mg、３.５７mmol）を乾燥再蒸留ＴＨ Ｆ（３５ml）に溶解させ、−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン 中１.４８Ｍ；２０８mg、３.２５mmol）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹 拌した。該混合物を−７０℃に冷却し、(５Ｒ,６Ｒ)−６−ブロモペネム−３− カルボン酸４−メトキシベンジル（１.２g、３.２５mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ （１０ml）中溶液で滴下処理した。得られた混合物を−７０℃で１０分間撹拌し 、次いで、２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシア ルデヒド（５００mg、３.２５mmol）の乾燥ＤＭＦ（５ml）中溶液で処理した。 得られた混合物を−７０℃で２０分間撹拌し、次いで、無水酢酸（３３１mg、３ .２５mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（１００mg）で処理した。全て のブロモヒドリン中間体が標記化合物に転換された後、減圧下、該反応混合物を 少量に濃縮し、ジクロロメタンおよび水に分配させた。有機相を分離し、水(５ ×)、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で繰り返し洗浄し、乾燥さ せ(ＭgＳＯ₄)、減圧下、蒸発乾固させて、茶色の油状物を得た。シリカゲル上で クロマトグラフィーに付してヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離して、標記化合 物を茶色の泡状物として得た(１.０g、５５％)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１８０１、 １７５３および１７１５cm^-1。 ｂ）(５Ｒ)−６−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イ ル)−メチレン]ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル [５Ｒ,６ＲＳ,８ＲＳ]−６−[アセトキシ(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１− ｂ]チアゾール−６−イル)メチル]−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メ トキシベンジル（９３０mg、１.６５mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解させ、Ｎ, Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、４７８mg、４.１ mmol)、次いで、亜鉛粉末（２６９mg、４.１グラム原子）で処理した。該混合物 を強く撹拌し、氷酢酸（２４７mg、４.１mmol）で処理した。１０分後、さらに 氷酢酸（２４７mg、４.１mmol）を添加し、さらに１０分後、該反応混合物を酢 酸エチルおよび水に分配させ、得られた混合物をセライトを介して濾過した。相 を分離し、有機相を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液(３×)、飽和食塩水、炭酸水素 ナトリウム飽和水溶液(２×)、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧 下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキ サン中５０％酢酸エチルで溶離して、生成物を黄色泡状物として得た(４５９mg 、６５％)；[ａ]^D ₂₅＋５２２°(ｃ＝アセトニトリル中０.１％)；ｎ_max（ＣＨ₂ Ｃl₂）１７７３、１７０９、１２５２および１２３２cm^-1；ｄ_H［２５０ＭＨz； (ＣＤ₃)₂ＣＯ］３.７９(３Ｈ,ｓ)、３.９３(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、４.３４(２Ｈ, ｔ,Ｊ ７Ｈz)、５.１６(２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ １２.５Ｈz)、６.５５(１Ｈ,ｄ,Ｊ １ Ｈz)、６.９１−６.９６(３Ｈ,ｍ)、７.４０(２Ｈ,ｄ,Ｊ ７Ｈz)、７.４５(１Ｈ ,ｓ)、７.６１(１Ｈ,ｓ)。 ｃ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール− ６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、アニソール（１.５２ml、１４mmol）を乾燥ジクロロメタン（２m l）に溶解させ、該溶液を−２０℃に冷却した。二塩化エチルアルミニウム（ト ルエン中１.８Ｍ、１４７mg、１.１６mmol）を添加し、該混合物を−２０℃で１ ０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。この混合物を(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２ ,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３ −カルボン酸４−メトキシベンジル（１６６mg、０.３９mmol）の乾燥ジクロロ メタン（５ml）中溶液で滴下処理した。−７０℃で１５分後、該混合物を過剰の ０.５Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液で処理し、冷却を外した。該反応混合物を 室温に戻した後、２つの透明な相が界面上に非常に小さな物質を伴って得られる まで、ジエチルエーテル、アセトンおよび水で処理した。相を分離し、有機相を 希炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた抽出液を、酢酸エチルの存在 下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化し、相を分離した。水性相をさらに酢酸エチルで 抽出し、合わせた抽出物を水（５×）で繰り返し洗浄した。洗浄した有機相を水 の存在下で撹拌し、希炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって水性相のpＨを ６.６に調節し、相を分離した。有機相を水でさらに抽出し、抽出液を合わせ、 凍結乾燥させた。得られた橙色の粉末をダイヤイオン（Ｄiaion）ＨＰ２０ＳＳ 樹脂上でクロマトグラフィーに付してＴＨＦの水中混合物で溶離することによっ て精製し、凍結乾燥後、標記化合物を黄色固体として得た(５６.２mg、４４％) ；ｎ_max（ＫＢｒ）１７４１、１６７０、１５９７、１３９４、１３０４および １２６８cm^-1；ｌ_max（Ｈ₂Ｏ）３２５（e dm³mol^-1cm^-1 １３,５１４）および２ ３７（９７６８）nm；ｄ_H（２５０ＭＨz；Ｄ₂Ｏ）３.８６(２Ｈ,ｄ,Ｊ ７Ｈ)、 ４.２２(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、６.４６(１Ｈ,ｓ)、６.８６(１Ｈ,ｓ)、７.０１( １Ｈ,ｓ)、７.４７(１Ｈ,ｓ)。 実施例２ (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロ−１(Ｒ,Ｓ)−オキソイミダゾ[２,１− ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム ａ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロ−１(ＲＳ)−オキソイミダゾ[２, １−ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸４−メトキシ ベンジル アルゴン下、ジフェニルアミン（３２７mg、２.２mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ （１０ml）に溶解させ、−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 ２.５Ｍ、１２８mg、２mmol）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。 得られた反応混合物を−７０℃に冷却し、(５Ｒ,６Ｒ)−６−ブロモペネム−３ −カルボン酸４−メトキシベンジル（７４０mg、２mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（ １０ml）中溶液で滴下処理した。−７０℃で２０分後、該反応混合物を２,３− ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１(ＲＳ )−オキシド（３４０mg、２mmol）の乾燥ＤＭＦ（５ml）中溶液で処理し、−７ ０℃で０.５時間撹拌し、無水酢酸で処理した。冷却を外し、該混合物を室温で １時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を水(５×)、飽和 食塩水でよく洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧下、蒸発乾固させた。残 留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離することに よって精製して、中間体[５Ｒ,６ＲＳ,８ＲＳ]−６−[アセトキシ(２,３−ジヒ ドロ−１(ＲＳ)−オキソイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル)メチル]− ６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジルを得た(５２７mg、４ ５％、０.９mmol)。 前記ブロモ酢酸エステルの混合物（０.９mmol）をＴＨＦ（１０ml）に溶解さ せ、ＴＭＥＤＡ(２６３mg、２.３mmol)、次いで、亜鉛粉末（１４８mg、２.３グ ラム原子）で処理した。氷酢酸（１３６mg、２.３mmol）を添加し、該混合物を １０分間強く撹拌した後、さらに氷酢酸（１３６mg、２.３mmol）を添加した。 さらに１０分後、該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトを介して濾 過した。濾液中の相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、該抽出物を 合わせ、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液(３×)、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液(２×)、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧下、蒸発乾 固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル、 次いで、エタノールの酢酸エチル中混合物で溶離して、(Ｅ)および(Ｚ)−異性体 の混合物＋純粋なＺ−異性体を得た。異性体の混合物をシリカゲル上で再クロマ トグラフィーに付し、純粋な(Ｚ)−異性体の２つのフラクションを合わせた(２ ３６mg、２７％)；[ａ]^D ₂₅＋４０９°(ｃ＝アセトニトリル中０.１％)；ｎ_max（ ＫＢr）１７７２、１７０３、１２３３および１０５７cm^-1；ｄ_H［２５０ＭＨz ；(ＣＤ₃)₂ＣＯ］３.６７−３.７６(１Ｈ,ｍ)、３.８１(３Ｈ,ｓ)、４.００−４ .１４(１Ｈ,ｍ)、４.６２−４.８７(２Ｈ,２ｍ)、５.１８(２Ｈ,ｓ)、６.６０( １Ｈ,ｄ,Ｊ １Ｈz)、６.６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ １Ｈ)、６.９１−６.９７(２Ｈ,ｍ)、 ７.１４(１Ｈ,ｓ)、７.３８−７.４３(２Ｈ,ｍ)、７.５１および７.５２(１Ｈ, ２ｓ)、７.８９および７.９０(１Ｈ,２ｓ)；ｍ／ｚ（Ｆ.Ａ.Ｂ，ポジティブイオ ンキセノン、ＮＯＢＡナトリウム）４８２(ＭＮa⁺)。 ｂ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロ−１(ＲＳ)−オキソイミダゾ[２, １−ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、アニソール（４９９mg、４.６mmol）を乾燥ジクロロメタン（０. ５ml）に溶解させ、三塩化アルミニウム（６１.５mg、０.４５mmol）で処理した 。完全な溶液が得られた後、該混合物を−４０℃に冷却し、(５Ｒ)−６−[(Ｚ) −(２,３−ジヒドロ−１(ＲＳ)−オキソイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６− イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（６８mg、０.１ ５mmol）の乾燥ジクロロメタン（２ml）中溶液で処理した。−４０℃で１５分後 、０.５Ｍクエン酸三ナトリウム（１０ml）を添加し、冷却を外した。該混合物 を室温で１５分間撹拌し、相を分離させた。水性相をジクロロメタンで洗浄し、 酢酸エチルの存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化した。相を分離し、水性相をさ らに酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合わせ、水（５×）で洗浄し、次いで、水 の存在下で強く撹拌し、一方、水性相のpＨを、希炭酸水素ナトリウムで６.８に 調節した。相を分離し、有機相を水で抽出し、該抽出物を合わせ、凍結乾燥させ て、生成物を得た(２３mg、４３％)；ｌ_max（Ｈ₂Ｏ）３７０.５(e dm³mol^-1cm^-1 １７６１)および３０１.５(１８,００５)nm；ｎ_max（ＫＢr）１７５１、１５９ ８、１３８３、１２６８、１１３９、１０９０および１０４７cm^-1；ｄ_H（２５ ０ＭＨz；Ｄ₂Ｏ）３.８３−３.９１および４.０１−４.１８(各々、１Ｈ,２ｍ) 、４.５７−４.６６(１Ｈ,ｍ)、６.５５および６.６０(各々、１Ｈ,２ｄ,Ｊ １ Ｈ)、７.００(１Ｈ,ｓ)、７.０９(１Ｈ,ｓ)、７.７７および７.８０(各々 １Ｈ, ２ｓ)。 実施例３ (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソイミダゾ[２,１−ｂ ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム ａ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソイミダゾ[２,１ −ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベ ンジル アルゴン下、ジフェニルアミン（３７２mg、２.２mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ （１０ml）に溶解させ、−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２ .５Ｍ、１２８mg、２mmol）で処理した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次 いで、−７０℃に冷却した。(５Ｒ,６Ｒ)−６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ４−メトキシベンジル（７４０mg、２mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（５ml）中溶液 を 滴下し、−７０℃でさらに１０分後、該反応混合物に２,３−ジヒドロイミダゾ[ ２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１,１−ジオキシド（３７ ２mg、２mmol）の乾燥ＤＭＦ（５ml）中溶液を添加した。この混合物を−７０℃ で０.５時間撹拌し、次いで、無水酢酸（２０４mg、２mmol）で処理した。冷却 を外し、該混合物を室温で１.２５時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水に分配 させた。有機相を水(４×)、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧下 、蒸発乾燥させて、茶色の泡状物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーに 付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離して、ブロモ酢酸エステル中間体を ジアステレオ異性体の混合物として得た(５０４mg、０.８４mmol)。 ブロモ酢酸エステルのジアステレオ異性体混合物（５０４mg、０.８４mmol） をＴＨＦ（５ml）に溶解させ、ＴＭＥＤＡ（２１６mg、１.９mmol）で処理した 。亜鉛粉末（１２１mg、１.９グラム原子）を添加し、該混合物を強く撹拌し、 氷酢酸（１１２mg、１.９mmol）で処理した。１０分後、さらに氷酢酸（１１２m g、１.９mmol）を添加し、さらに０.５時間後、該混合物を酢酸エチルおよび水 に分配させ、セライトを介して濾過し、相を分離した。有機相を１Ｍ硫酸水素カ リウム水溶液(３×)、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル 上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離して、標 記化合物を得た(２５０mg、２７％)；[ａ]^D ₂₅＋４６４°(ｃ＝アセトニリトル中 ０.１％)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７７０、１７１４、１２７４および１２５６cm^-1 ；ｄ_H［２５０ＭＨz;(ＣＤ₃)₂ＣＯ］３.８１(３Ｈ,ｓ)、４.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、４.８７(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、５.１９(２Ｈ,ｂｒｓ)、６.５７(１Ｈ,ｓ )、６.９５(２Ｈ,ｄ,Ｊ ８Ｈz)、７.４１(２Ｈ,ｄ,Ｊ ８Ｈz)、７.６５(１Ｈ,ｓ )、８.３９(１Ｈ,ｓ)；ｍ／ｚ（Ｆ.Ａ.Ｂ.，＋veイオンキセノン、ＮＯＢＡナト リウム）４８２(ＭＮa⁺)。 ａ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソイミダゾ[２,１ −ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、アニソール（１.８g、１６.３mmol）を乾燥ジクロロメタン（２ ml）に溶解させ、三塩化アルミニウム（２１８mg、１.６３mmol）で処理した。 完全な溶液が得られた後、該混合物を−４０℃に冷却し、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−( ２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル) メチレン]ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（２５０mg、０.５４mm ol）の乾燥ジクロロメタン（２ml）中溶液で処理した。得られた混合物を−４０ ℃で１０分間撹拌し、次いで、０.５Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液（１５ml） で処理し、冷却を外した。さらに１５分後、２つの透明な相が得られるまで、該 混合物をジエチルエーテル、アセトンおよび水で希釈した。相を分離し、水性相 をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、酢酸エチルの存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２ に酸性化した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合 わせた。合わせた抽出物を水（４×）でよく洗浄し、次いで、水の存在下、強く 撹拌し、一方、水性相のpＨを希炭酸水素ナトリウムで６.８に調節した。相を分 離し、有機相をさらに水で抽出し、合わせた水性抽出物を凍結乾燥させ、ダイヤ イオン（Ｄiaion）ＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマトグラフィーに付してＴＨＦの 水中混合物で溶離することによって精製し、標記化合物を得た(１１４mg、５８ ％)；ｌ_max（Ｈ₂Ｏ）３７０(e dm³mol^-1cm^-1 ２１２７)および２９６.５(２５, ９４２)nm；ｎ_max（ＫＢr）１７５５、１５９９、１３８９、１３２２、１２６ ９および１１３６cm^-1；ｄ_H(ＫＢr)１７５５、１５９９、１３８９、１３２２、 １２６９および１１３６cm^-1；ｄ_H（２５０ＭＨz；Ｄ₂Ｏ）４.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、４.６６(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、６.４７(１Ｈ,ｄ,Ｊ １Ｈz)、６.９８(１ Ｈ,ｓ)、７.０４(１Ｈ,ｓ)、７.６４(１Ｈ,ｓ)。 実施例４ (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３] チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム ａ）(５Ｒ,６ＲＳ,８ＲＳ)−６−[アセトキシ(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミ ダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチル]−６−ブロモペネム−３− カルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン下、ジフェニルアミン（５８９mg、３.５mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ （２０ml）に溶解させ、該溶液を−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘ キサン中２.５Ｍ、２０３mg、３.２mmol）を添加し、該混合物を室温で１０分間 撹拌した後、−７０℃に冷却した。(５Ｒ,６Ｒ)−６−ブロモペネム−３−カル ボン酸４−メトキシベンジル（１.１７g、３.２mmol）の乾燥蒸留ＴＨＦ（１０m l）中溶液を−７０℃で滴下し、得られた混合物を−７０℃で１０分間撹拌した 。６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−カルボ キシアルデヒド（５３２mg、３.２mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（２０ml）中溶液 を−７０℃で滴下し、得られた混合物を−７０℃で２０分間撹拌した。無水酢酸 (３２３mg、３.２mmol)、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（２０mg）を添 加し、冷却を外した。室温で１時間後、減圧下、揮発成分を除去し、残留物を酢 酸エチルおよび水に分配させた。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、 飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧下、蒸発乾固させた。残留物を シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶 離することによって精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として得た(１.０４ g、５６％)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１８０１、１７４９、１７１６cm^-1。 ｂ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１, ３]チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジ ル (５Ｒ,６ＲＳ,８ＲＳ)−６−[アセトキシ(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[ ２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチル]−６−ブロモペネム−３−カル ボン酸４−メトキシベンジル（１.０４g、１.７９mmol）をＴＨＦ（２０ml）に 溶解させ、強く撹拌しつつ、ＴＭＥＤＡ(５２１mg、４.４８mmol)、亜鉛粉末（ ２９３mg、４.４８グラム原子）および氷酢酸（２９６mg、４.４８mmol）で連続 して処理した。１０分後、さらに氷酢酸（２６９mg、４.４８mmol）を添加し、 該混合物をさらに１０分間強く撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水に 分配させ、セライトを介して濾過した。相を分離し、有機相を１Ｍ硫酸水素カリ ウム水溶液(３×)、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧下、蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロ マトグラフィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離することによって 精製して、生成物を黄色泡状物として得た(５３２mg、６７％)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃ_l2 ）１７７３、１７１０、１２７０および１２３２cm^-1；ｄ_H［２５０ＭＨz;(Ｃ Ｄ₃)₂ＣＯ］２.３０−２.４２(２Ｈ,ｍ)、３.２２−３.３３(２Ｈ,ｍ)、３.８０ (３Ｈ,ｓ)、４.２０(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、５.１６(２Ｈ,ｂｒｓ)、６.５５(１Ｈ ,ｄ,Ｊ １１Ｈz)、６.８８−６.９７(３Ｈ,ｍ）、７.３８−７.５３(４Ｈ,ｍ)。 ｃ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１, ３]チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、アニソール（２.０２g、１８mmol）を乾燥ジクロロメタン（２ml ）に溶解させ、三塩化アルミニウム（２４８mg、１.８mmol）で処理した。完全 な溶液が得られた後、該混合物を−４０℃に冷却し、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６, ７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチレ ン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジルの乾燥ジクロロメタン（１０ ml）中溶液で滴下処理した。−４０℃で１０分後、該反応混合物を０.５Ｍクエ ン酸三ナトリウム水溶液（１５ml）で処理し、冷却を外した。室温で１５分後、 ２つの透明な相が得られるまで、該混合物をジエチルエーテル、水およびアセト ンで希釈した。相を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルの 存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチ ルで抽出し、該抽出物を合わせ、水（４×）でよく洗浄した。水の存在下、酢酸 エチル抽出物を強く撹拌し、水性相のpＨを希炭酸水素ナトリウム水溶液でpＨ６ .８に調節した。相を分離し、水性相を凍結乾燥させた。凍結乾燥した残留物を タイヤイオン（Ｄiaion）ＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマトグラフィーに付してＴ ＨＦの水中混合物で溶離して、標記化合物を鮮やかな黄色の凍結乾燥固体として 得た(７９.５mg、３７％)；ｌ_max（Ｈ₂Ｏ）３２８(e dm³mol^-1cm^-1 １４１２２) および２４７.５(１２１４２)nm；ｎ_max（ＫＢr）１７４２、１６７２、１５９ ７cm^-1；ｄ_H（２５０ＭＨz；Ｄ₂Ｏ）２.１８−２.２３(２Ｈ,ｍ)、３.１７(２Ｈ , ｔ,Ｊ ６Ｈz)、４.０４(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、６.４４(１Ｈ,ｓ)、６.８６(１Ｈ, ｓ)、６.９８(１Ｈ,ｓ)、７.３５(１Ｈ,ｓ)；ｍ／ｚ（Ｆ.Ａ.Ｂ，＋ｖｅイオン キセノン、グリセロール）３６６(ＭＮa⁺)および３４４(ＭＨ⁺)。 実施例５ (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−８,８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ[ ２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナト リウム ａ）(５Ｒ,６ＲＳ,８ＲＳ)−６−[アセトキシ(６,７−ジヒドロ−８,８−ジオ キソ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチル]−６−ブ ロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン下、ジフェニルアミン（１８６mg、１.１mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ （１０ml）に溶解させ、−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中 溶液（２.４５Ｍ、４１０ml、１mmol）を添加し、冷却を外した。１０分後、該 混合物を−７０℃に冷却し、乾燥再蒸留ＴＨＦ（５ml）中の(５Ｒ,６Ｒ)−６− ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジル（３７０mg、１mmol）で 処理した。得られた混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで、−７０℃で、 ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−カルボキ シアルデヒド−８,８−ジオキシド（２００mg、１mmol）の乾燥ＴＨＦ（２ml） 中溶液で処理した。この混合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、無水酢酸（１ ０２mg、１mmol）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（１０mg）で処理した。 冷却を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、減圧下、揮発成分 を除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水(４×)、炭酸水 素ナトリウム飽和水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧 下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢酸 エチルのヘキサン中混合物で溶離することによって精製して、標記化合物を得た (２２９.６mg、３７.５％)；ｎ_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１８０２、１７５８、１７１６ 、１３３０、１２７５、１２１６および１６８cm^-1。 ｂ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−８,８−ジオキソ−５Ｈ−イミダ ゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸４ −メトキシベンジル (５Ｒ,６ＲＳ,８ＲＳ)−６−[アセトキシ(６,７−ジヒドロ−８,８−ジオキソ −５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ ペネム−３−カルボン酸４−メトキシ（４１０mg、０.７mmol）をＴＨＦ（１０m l）に溶解させ、ＴＭＥＤＡ(１９５mg、１.６７mmol)、亜鉛粉末（１０９mg、１ .６７グラム原子）および氷酢酸（１０１mg、１.６７mmol）で連続して処理した 。１０分後、さらに氷酢酸（１０１mg、１.６７mmol）を添加し、得られた混合 物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配させ、有 機相を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液(３×)、飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム 飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧下、蒸発乾固させ た。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して、標記化 合物を鮮やかな黄色泡状物として得た(２０１mg、６３％)；[ａ]^D ₂₅＝＋４４６ °(ｃ＝アセトニトリル中０.１％)；ｌ_max（ＥtＯＨ）３０２.５(e dm³mol^-1cm^{- 1} ３０,０８７)、２２７(１９,０７３)および２０２(２４,８９０)nm；ｎ_max(Ｃ Ｈ₂Ｃl₂)３１３４、１７７７、１７３２、１７１１、１３３０および１２３５cm^-1 ；ｄ_H［２５０ＭＨz；(ＣＤ₃)₂ＣＯ］２.６８−２.７７(２Ｈ,ｍ)、３.６７− ３.７２(２Ｈ,ｍ)、３.８１(３Ｈ,ｓ)、４.４６(２Ｈ,ｔ,Ｊ ６Ｈz)、５.１８( ２Ｈ,ｓ)、６.５９(１Ｈ,ｄ,Ｊ １Ｈz)、６.９４(２Ｈ,ｄ,Ｊ ９Ｈz)、７.１１( １Ｈ,ｄ,Ｊ １Ｈz)、７.４１(２Ｈ,ｄ,Ｊ ９Ｈz)、７.５０(１Ｈ,ｓ)、７.７４( １Ｈ,ｓ)；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ＤＣl）４７４(ＭＨ⁺)および４９１(ＭＮＨ₄ ⁺)。 ｃ）(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−８,８−ジオキソ−５Ｈ−イミダ ゾ[２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナ トリウム アルゴン下、アニソール（１.２g、１１.４mmol）を乾燥ジクロロメタン（１m l）に溶解させ、得られた溶液を三塩化アルミニウム（１５２mg、１.１４mmol） で処理した。完全な溶液が得られた後、該溶液を−４０℃に冷却し、＜−３０℃ で、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(６,７−ジヒドロ−８,８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ [２,１−ｂ][１,３]チアジン−２−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸４− メトキシベンジルの乾燥ジクロロメタン（５ml）中溶液で処理した。１０分後、 ０.５Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液（１０ml）を添加し、冷却を外し、該混合 物を室温に戻した。該反応混合物を、２つの透明な相が得られるまで、ジエチル エーテル、水およびアセトンで希釈した。相を分離し、水性相をジエチルエーテ ルで洗浄し、次いで、酢酸エチルの存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化した。相 を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、水（５×）で 洗浄し、次いで、水と一緒に撹拌した。水性相のpＨを希炭酸水素ナトリウム水 溶液の添加によって６.８に調節し、相を分離した。水性相を凍結乾燥させ、得 られた橙色の粉末をＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマトグラフィーに付して、水で溶 離することによって精製して、標記化合物を鮮やかな橙色の粉末として得た(５ ４.２mg、３８％)；ｌ_max（Ｈ₂Ｏ）２９８(e dm³mol^-1cm^-1 ２２,４２５)nm；ｎ_max （ＫＢr）１７５０、１５９７、１３８５、１３１７および１１６５cm^-1；ｄ_H （２５０ＭＨz；Ｄ₂Ｏ）２.６０−２.７７(２Ｈ,ｍ)、３.７６−３.８０(２Ｈ, ｍ)、４.２７(２Ｈ,ｔ,Ｊ ７Ｈz)、６.８４(１Ｈ,ｓ)、６.９６(１Ｈ,ｓ)、７. ０１(１Ｈ,ｓ)、７.５６(１Ｈ,ｓ)；ｍ／ｚ（Ｆ.Ａ.Ｂ.，＋ｖｅイオンキセノン 、グリセロール）３７６(ＭＨ⁺)および３９８(ＭＮa⁺)。 実施例６ 室温で、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾー ル−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム（４４８mg、１.３ ６mmol）を最小量の水に溶解させ、該溶液が濁るまで、アセトンを添加した。該 混合物を４℃で２４時間放置し、得られた黄色微結晶性固体を濾過により回収し 、アセトンで洗浄し、減圧下、乾燥させた(３２７mg；回収率６７％)。 実施例７ 室温で、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾー ル−６−イル)メチレンペネム−３−カルボン酸ナトリウム（１００mg、０.３mm ol）を最小量の水に溶解させ、該溶液が濁るまでエタノールで希釈した。粉砕 して、鮮やかな橙色の結晶を得、これを濾過により回収し、少量のエタノールで 洗浄し、減圧下、乾燥させた(４２mg；回収率４２％)。 実施例８ (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６− イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル 乾燥蒸留テトラヒドロフラン[ＴＨＦ]（５０ml）に溶解させたジフェニルアミ ン（２.５２g、１４.８５mmol）の溶液を撹拌しつつ−２０℃に冷却し、ｎ−ブ チルリチウムの溶液（ヘキサン中２.６Ｍ溶液５.７ml）で処理した。該溶液を− ２０℃で１０分間撹拌し、次いで、＜−７０℃に冷却した後、乾燥蒸留ＴＨＦ（ ６０ml）に溶解させた６ａ−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジ ル（５g、１３.５mmol）の溶液を、反応温度を＜−６５℃に維持しつつ滴下した 。この温度で１５分間撹拌し続けた後、乾燥ジメチルホルムアミド（約２５ml） に溶解させた２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボキシ アルデヒド（２.２９g、１４.８５mmol）の溶液を２−３分かけて添加した。＜ −６５℃で３０分間撹拌し続けた後、無水酢酸（１.３４ml、１４.２mmol）を添 加した。冷却浴を外し、反応容器を氷浴に移した。３０分間撹拌し続けた後、亜 鉛粉末(１.３４g、２０.６mmol)、氷酢酸（２.３２ml、４０.５mmol）およびＮ, Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（３ml、２０.２mmol）を添加し、 ほぼ１時間かけて、反応を室温に戻した。次いで、該反応混合物を酢酸エチル（ 約５００ml）で希釈し、水(４×５００ml)、次いで、食塩水（１×２５０ml）で 洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および蒸発により、残留物 酸エチル／ヘキサンで溶離して、実施例１ｂに記載のものと分析的解釈が同一で ある標記化合物を黄色泡状物として得た(４.０１g、６９.５％)。 (５Ｒ)−６−[(Ｚ)−[(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６ −イル)メチレン]−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 乾燥ジクロロメタン[ＤＣＭ]（６０ml）に溶解させたアニソール（５９.７g、 ６０ml、０.５５mol）の溶液を撹拌しつつ−２０℃に冷却し、二塩化エチルアル ミニウムの溶液（トルエン中１.８Ｍ溶液３９ml；７０.２mmol）で処理した。５ 分間撹拌した後、該反応を＜−５０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１００ml）に溶解 させた(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール− ６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（１０g、２ ３.４mmol）の溶液で、反応温度を−５０℃以下に維持しつつ滴下処理した。さ らに１５分間撹拌した後、クエン酸三ナトリウム水溶液（０.５Ｍ溶液５００ml ）を添加し、冷却浴を外した。水（５００ml）を添加し、反応混合物のpＨを炭 酸水素ナトリウム水溶液で７.２に調節した。ジエチルエーテル（５００ml）を 添加し、相を分離した。有機相をさらに水（２×１００ml）で抽出し、合わせた 水溶液をジエチルエーテル（２×２５０ml）で洗浄した後、簡単に蒸発させて、 残留有機溶媒を除去した。水溶液のＨをさらに７.５に調節した後、ダイヤイオ ン（Ｄiaion）ＨＰ２０ＳＳ上でクロマトグラフィーに付して水で溶離した。フ ラクションを合わせ、逆浸透により容量を減少させ、凍結乾燥させた後、実施例 １ｃに記載の化合物のものと同一の分析特性を有する標記化合物を黄色固体とし て得た(４.９８g、６５％)。該化合物を実施例６におけると同様の条件下で結晶 化させた。 実施例９ 前記実施例１の化合物（すなわち、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイ ミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナ トリウム）のセフタジジムとのin-vitro相乗活性を研究した。 実施例１の化合物１μg／mlの存在により、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ. fragilis）に対するセフタジジムのＭＩＣが約７μg／mlから約４μg／mlに低下 することが判明した。同様に、実施例１の化合物１μg／mlの存在により、拡大 したスペクトルβ−ラクタマーゼ酵素を産生するエンテロバクター（Ｅnterobac ter）属の菌株に対するセフタジジムのＭＩＣが約７μg／mlから約２μg／mlに 低下することが判明した。０.５ＭＩＣの濃度のセフタジジムの存在下で増殖す るエンテロバクター・クロアカエ（Ｅ.cloacae）群において、セフタジジムに対 して高レベルの耐性を示す細胞群がin vitroで迅速に選択された。 実施例１の化合物の存在は、劇的に、耐性単離体の発生速度を低下させた。さら に、セフタジジムおよび実施例１の化合物の併用について見られる耐性の最終レ ベルは、セフタジジム単独で見られるよりも非常に低かった。 実施例１０ 前記実施例１の化合物（すなわち、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイ ミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナ トリウム）のセフォタキシムとのin vitro相乗活性を研究した。 この化合物１μg／mlについて、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ.fragilis） および拡大したスペクトルβ−ラクタマーゼを産生するエンテロバクテリアセエ （Ｅnterobacteriaceae）科の菌株に対して、セフォタキシムとの有効な相乗効 果が観察された。 クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ.pneumoniae）の１つのＴＥＭ−３産生菌株 に対するセフォタキシムのＭＩＣ（最小阻害濃度）を測定した。実施例１の化合 物の不在下、セフォタキシムのＭＩＣは、６４μg／mlであった。実施例１の化 合物の０.２５μg／ml程度の低い濃度は、セフォタキシムのＭＩＣを１μg／ml に減少させた。同様の滴定が、本質的に、高レベルのクラス１ β−ラクタマー ゼを産生するエンテロバクター・クロアカエ（Ｅnt.cloacae）の菌株に対して行 われた後、実施例１の化合物１μg／mlの存在下、セフォタキシムＭＩＣ＜１μg ／mlが達成された。 実施例１１ 予備実験的感染研究は、セフォタキシムと一緒に非経口共投与した場合の、β −ラクタマーゼを産生する種々の細菌病原によって生じた感染に対する実施例１ の化合物のin vivo効果を示した。該化合物は、腹腔内感染の実験モデルにおい て種々の重要なβ−ラクタマーゼによる不活性化からセフォタキシムを保護した (第１表)。 これらの研究では、拡大したスペクトルＴＥＭ型β−ラクタマーゼ（ＴＥＭ− ３）を産生するクレブシエラ・ニューモニエ(Ｋlebsiella pneumoniae)（５２０ ）または高レベルの抑制解除クラス（ＡmpＣ）β−ラクタマーゼを産生するエ ンテロバクター・クロアカエ（Ｅnterobacter cloacae）（４５９３）のいずれ かの菌株の致命的な抗原接種でマウスに腹腔内感染させた。全ての菌株のビルレ ンスを、感染前にブタの胃のムチンに細菌を懸濁させることによって増強させた 。 マウスに、感染の１時間後および５時間後に、単独または１mg／kgまたは５mg ／kgのβ−ラクタマーゼ阻害薬と一緒に共投与されるセフォタキシムを皮下注射 した。 効果は、感染後、４日目に生存している動物の数によって評価し、処置動物の ５０％を保護した合計投与量（ＣＤ₅₀値）を算出した。これらの研究の結果は、 セフォタキシムを単独で投与したものと比較して、セフォタキシムおよび実施例 １の化合物を投与した、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ.pneumoniae）（５２ ０）およびエンテロバクター・クロアカエ（Ｅ.cloacae）（４５９３）のセフォ タキシム耐性菌に腹腔内感染した動物の一致した保護を示した。 実施例１２ 第２表は、最小阻害濃度（ＭＩＣ）によって表される、前記実施例１の化合物 （すなわち、(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾ ール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリウム）のアモキシリン とのin vitro相乗活性を示す。 実施例１３ 予備実験感染研究は、アモキシリンと一緒に非経口共投与した場合の、βラク タマーゼを産生する種々の細菌病原によって生じた感染に対する実施例１の化合 物のin vivo効果を示した。該化合物は、腹腔内感染の実験モデルにおいて、種 々の重要なβ−ラクタマーゼによる不活性化からアモキシリンを保護する(第３ 表)。 これらの研究では、アモキシリンを保護することを試験するために、ＴＥＭ− １ βラクタマーゼを産生するエシェリキア・コリ（Ｅscherichia coli）（Ｅ９ ６）の致命的な抗体接種でマウスを腹腔内感染させた。全ての菌株のビルレンス は、感染前にブタの胃のムチンに細菌を懸濁させることによって増強された。 マウスに、感染後１時間目および５時間目に、単独または２mg／kgのβ−ラク タマーゼ阻害薬と一緒に共投与されるアモキシリンを皮下投与した。 効果は、感染後４日目に生存している動物の数によって評価し、処置動物の５０ ％を保護した全投与量（ＣＤ₅₀値）を算出した。２つの研究の結果は、アモキシ リンが、アモキシリン単独で投与したものよりも、実施例１の化合物と共投与し たこれらの動物を保護するのに非常に有効であることを示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９４０８１６３．５ (32)優先日 1994年４月25日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４０８１６４．３ (32)優先日 1994年４月25日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ニール，ジェイン・エリザベス イギリス、アールエイチ３・７エイジェ イ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・ パーク（番地の表示なし） スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ¹は、水素または有機置換基であり； Ｒ²は、一般式： で示される縮合二環式複素環式環系であり、 ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、または示される環系における水素 原子と置換する１個以上の置換基であり；ｍは、２または３であり；ｐは、０、 １または２であり；Ｒ³は、水素、塩形成性陽イオンまたはエステル形成性基で あり；記号＝／＝は、二重結合がＥまたはＺ配置のいずれかであることを示す］ で示されるペネム；ならびに医薬的に許容される担体；セフタジジム、セフォタ キシム、アモキシリンおよびピペラシリンおよびそれらの医薬的に許容される誘 導体からなる群から選択されるβ−ラクタム抗生物質との組合せからなることを 特徴とする医薬製剤。 ２．式(Ｉ)で示される化合物が(５Ｒ)−６−[(Ｚ)−(２,３−ジヒドロイミダ ゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル)メチレン]ペネム−３−カルボン酸ナトリ ウムである請求項１記載の製剤。 ３．非経口投与用に製剤化された請求項１または２記載の製剤。 ４．治療薬用の請求項１、２または３記載の製剤。 ５．細菌感染治療用の請求項１、２または３記載の製剤。 ６．請求項１、２または３記載の製剤の治療有効量を投与することからなるヒ トおよび動物における細菌感染治療方法。 ７．細菌感染の治療薬の製造における請求項１、２または３記載の製剤の使用 。 ８．請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、セフタジジム 、セフォタキシム、アモキシリンおよびピペラシリンおよびそれらの医薬的に許 容される誘導体からなる群から選択されるβ−ラクタム抗生物質の治療有効量な らびに医薬的に許容される担体と混合することを特徴とする、請求項１〜３のい ずれか１項記載の製剤の調製方法。 ９．セフタジジム、セフォタキシム、アモキシリンおよびピペラシリンおよび それらの医薬的に許容される誘導体からなる群から選択されるβ−ラクタム抗生 物質の抗菌的に有効な量の投与と同時および／または連続して、細菌感染の治療 を必要とする患者に請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物のβ−ラクタマー ゼ阻害量を投与することを特徴とする、ヒトおよび動物における細菌感染の治療 方法。 １０．セフタジジム、セフォタキシム、アモキシリンおよびピペラシリンおよ びそれらの医薬的に許容される誘導体からなる群から選択されるβ−ラクタム抗 生物質のβ−ラクタマーゼによる加水分解の阻害薬の製造における請求項１記載 の式(Ｉ)で示される化合物の使用。