JPH09512262A - Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに起因する胃腸障害の処置のためのスピラマイシンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）が関係する胃腸障害の予防または処置を意図する医薬品の調製のための、場合によりメトロニダゾールと組み合わせられるスピラマイシンの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに起因する胃腸障害の処置のためのスピラマイシンの使用 本発明は、場合によりメトロニダゾールとの組み合わせにおける、スピラマイ シンの新規な治療的適用に関する。 スピラマイシンは、場合によりメトロニダゾールとの組み合わせにおいて、ヘ リコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）が関係する 胃腸障害の予防または処置を意図する医薬品の調製に有用でありうる。 消化性潰瘍の多数の症例が毎年同定されている。これらの潰瘍は、通常、抗− Ｈ₂、ビスマス誘導体もしくはプロトンポンプ阻害剤のような抗潰瘍薬を用いて 処置されている。しかしながら、これらは長期間にわたる処置であって、非常に 高価であり、患者によって容易に許容されるものではなく、そして多数の再発が 観察される。 １９８２年に胃の粘膜から最初に単離されたヘリコバクター・ピロリは、胃炎 および消化性潰瘍のような胃病の原因となり、そしてまた、多分胃ガンの発生の 原因にもなっている。ヘリコバクター・ピロリの根絶は、潰瘍病の程度を大きく 変える。潰瘍が急速に消失する（約９０％）だけでなく、再発症例はほとんど完 全に除かれる。 抗菌剤および抗潰瘍薬を含む組成物によるヘリコバクター・ピロリを根絶する ための処置は、既に、ＥＰ206 625、ＥＰ282 131およびWO 92/04 898およびWO 9 3/21 920に記述されている。 しかしながら、多数の刊行物は、嘔気および下痢だけでなく、腹痛からなるほ とんどの症例で、患者の２０〜４０％以上に現れる不耐性の発現を報告している 。これらの副作用は、現在臨床医学において使用されている製品の性質、投与さ れねばならない高い用量および処置の期間からもたらされる。 さらにまた、大多数の有効な療法は、患者によって許容しにくい３種の医薬品 の投与からなる。かくして、開業医は、処置の効力、副作用の限界およびそのよ うな投薬に対する患者の低い許容度の間で困難な選択に直面させられている。 スピラマイシンは、ストレプトミセス・アンボファシエンス（Ｓｔｒｅｐｔｏ ｍｙｃｅｓ ａｍｂｏｆａｃｉｅｎｓ ）から単離された公知の抗菌剤である：米 国特許第2,943,023号、同第2,978,380号および同第3,011,947号。 メトロニダゾールは、また既知のニトロイミダゾール誘導体（米国特許第2.94 4,061号）であり、そして殺寄生生物性および抗バクテリア性 イシン／メトロニダゾール配合剤は、歯口腔内菌叢(dentibuccal flora)の嫌気 的微生物に対する作用について知られている。 しかしながら、既知の結果によっては根絶するのが困難である微生物、例えば 、通常はより一層強力な抗菌剤を使用することが必要であるヘリコバクター・ピ ロリに対する作用が、臨床医学において観察できることは、スピラマイシンまた はそのメトロニダゾールとの配合剤の活性からは示唆されない。 今回、スピラマイシンまたはスピラマイシン／メトロニダゾール配合 剤の投与によって、他の処置と比較して完全に低下した副作用レベルで、ヘリコ バクター・ピロリを根絶することができることが明らかになった。 その投与は、抗潰瘍薬の投与の前、後または同時に実施される。 抗潰瘍薬は、制酸薬、抗−Ｈ₂剤およびプロトンポンプ阻害剤から等しく良好 に選ばれる。 な水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの配合剤であることができる。 抗−Ｈ₂剤は、例えば、ラニチジン、シメチジン、ファモチジンなどであるこ とができる。 プロトンポンプ阻害剤は、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、パン トプラゾールなどであることができる。 スピラマイシン／メトロニダゾール配合剤の中で、より特に好適なも ／１２５ｍｇメトロニダゾール配合剤）を含む配合剤である。さらに、この既存 の配合剤は、処置中に、唯一の抗菌性専売医薬品(proprietary medicinal produ ct)を投与することを可能にする。 その活性は、消化性潰瘍を罹患している患者における１０日間の処置において 実証された。 消化性潰瘍を罹患している患者２５人が、次の基準にしたがって包含された： 包含されたもの：高度な内視鏡検査によって確認された良性の十二指腸潰瘍ま たは胃潰瘍を罹患しており、そして治療前に、生検によって収集された組織を用 いるウレアーゼ試験で陽性を示した、動機のある年令１８〜８０才の男性および 女性［G.Nysaeter，K．Berstad and al.，Tidsskr Nor Laegeforen，112，2397-9(1992)]； 除外されたもの：投与される医薬品の１つにアレルギーの危険を示すかもしれ ない患者、妊娠中の女性または避妊中でない女性(women not on contraceptives )、試験の判断を改変するかもしれない他の胃腸疾患をもつ患者、ならびに研究 に包含される時点で、他の抗潰瘍薬を受けているか、ヘリコバクター・ピロリを 根絶するための以前の処置の後再発している患者。 処置： Ｕ．および１．５％溶液の形態の亜硝酸ビスマス１５０ｍｇ（１０ｍｌ）を、１ 日当たり２種とも、４回（または合計でスピラマイシン６百万Ｉ．Ｕ．および亜 硝酸ビスマス６００ｍｇ）投与する。メトロニダゾール（Ｆ ０日間続け、スピラマイシンおよびメトロニダゾールを食事中に、そしてビスマ スを食間に投与する。その後の数週間は、患者は他の抗潰瘍薬の投与を受けない 。 副作用に関する質問票を各患者に課せた。質問票はヘリコバクター・ピロリの 根絶についての以前の研究において課せられたものと同一である［K．Berstad e t al.，Is there a place for antacids in treatment of Helicobacter pylori infection?，Scand．J．Gastroenterol.，27，1006-1010(1992)］。副作用は、 「軽度」（通常の日常活動を制約しない）、「中等度」（ある程度、日常活動を 制約する）および「重度」（日常活動を不可能にする）として分類された。 ヘリコバクター・ピロリの根絶および潰瘍の治癒： 呼吸試験およびその他の内視鏡検査を、処置終了後４週間で実施する。もし、 潰瘍が検出された場合には、処置は失敗と考えられ、そしてその患者は通常の処 置を受ける。生検によって収集された組織を用いるウレアーゼ試験、および¹⁴Ｃ −尿素を用いる呼吸試験［K．Bergstad et al.，Biometric evaluation of gast ric urease activity in man，Scand．J．Gastroenterol.，27，977-83(1992)］ を、実施する。 結果： 患者２人、すなわち、最後まで処置を拒否した１人と、試験に従わなかった他 の１人は、研究から除外される。以下の結果は、他の患者２３人に関するもので ある。 平均年令５３．９才（範囲３１〜８１才）の女性７人および男性１６人が包含 されたが、それらの人は病気が平均１８．７年間、すなわち症例により１〜４０ 年間続いていた。それらの１９人は既に以前に内視鏡検査によって確認された消 化性潰瘍をもっていた。５人は既に潰瘍について以前に手術を受けており、そし て５人は出血を伴う消化性潰瘍について以前に入院加療をうけていた。 試験に包含された時点で、患者１０人は十二指腸潰瘍の宣告を受けており、７ 人は胃潰瘍をもっており、そして１人は幽門潰瘍をもっていた。５人は十二指腸 炎または胃炎に罹っていたが、潰瘍は治癒していた。これらの最後の５人は抗− Ｈ₂剤による中間処置を受けていた。すべての患者が非消化性の徴候(dispeptic symptoms)をもち、そして生検で収集された組織を用いるウレアーゼ試験は陽性 であった。 潰瘍の治癒： 処置後４週間に、患者２３人中２１人はもはや潰瘍をもっていなかっ た。治癒率は９１．３％（信頼区間７２．０〜９８．９％）である。 ヘリコバクター・ピロリの根絶： 患者２０人は呼吸試験に基づき¹⁴Ｃ尿素陰性の結果を得たが、これはヘリコバ クター・ピロリの根絶、すなわち、根絶率８７．０％（信頼区間６６．４〜９７ ．２％）を示した。ウレアーゼ試験と呼吸試験の間には、ただ１人を除いて、完 全な一致が観察された。 副作用： 最後まで処置を受けた患者の中で、４人は嘔気、１６人は下痢、そして４人は 腹痛に罹った。それにもかかわらず、全体では、副作用は「軽度」として分類さ れた、すなわち、副作用が「重度」と考えられたわずか２人を除いては、通常の 日常活動の妨げにはならなかった。 かくして、最良の処置における率と類似のヘリコバクター・ピロリの根絶率お よび潰瘍の治癒率を得ただけでなく、いくつかの既知の処置よりも期間の短い処 置と、特に、２４人中わずか２人が通常の日常活動を妨げる副作用を経験しただ けなので、大幅に緩和された副作用をもつ処置を得ることができた(同様な研究 において、他の抗菌剤の投与では、中等度ないし重度の下痢が、患者の４１．５ ％に観察されたが、それは、本研究における２３人中１人よりも、または４．４ ％よりも有意に高い)。 また、本発明は、ヘリコバクター・ピロリを伴う胃腸障害の予防または処置を 意図する、場合によりメトロニダゾールと組み合わせられるスピラマイシンを含 む製薬組成物に関する。 経口投与のための組成物として、錠剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、凍 結乾燥製品または顆粒剤を使用することができる。これらの組成物は、純粋な状 態でも、あるいは場合により、適合しうるそして製薬 学的に許容しうる１種以上の賦形剤、滑沢剤または補助剤との組み合わせにおい て、有効成分を含んでいてもよい。例を挙げれば、組成物は、澱粉、デキストリ ン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、水和アルミナ、水和シリカ、リン酸二カ ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、マンニトール、乳糖、蔗 糖、クエン酸等のような添加物を含んでいてもよい。 医者が処置するべき患者に対して用量を適合させるであろうことは、もちろん 理解される。より具体的には、１日の用量は、２〜３回の投与において、場合に よりメトロニダゾール１２５〜１，５００ｍｇと組み合わせられるスピラマイシ ン０．７５〜１０百万Ｉ．Ｕ．であることができる。 本発明による組成物は、ヘリコバクター・ピロリを伴う胃腸障害、特に、胃潰 瘍、十二指腸潰瘍、食道潰瘍、胃炎、幽門前潰瘍、非潰瘍性消化不良、胃ガンの 予防または処置のあらゆる場合に使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ） が関係する胃腸障害の予防または処置を意図する医薬品の調製のための、場合に よりメトロニダゾールとの組み合わせにおけるスピラマイシンの使用。 ２． 処置が、抗潰瘍薬による処置の前、後または同時に実施される、ヘリコ バクター・ピロリが関係する胃腸障害の予防または処置を意図する医薬品の調製 のための、場合によりメトロニダゾールとの組み合わせにおけるスピラマイシン の使用。 ３． 請求の範囲第１または２項記載の使用のための、場合によりメトロニダ ゾールとの組み合わせにおけるスピラマイシンを含む医薬組成物。 ４． 抗潰瘍薬および場合によりメトロニダゾールとの組み合わせにおけるス ピラマイシンを含む請求の範囲第３項記載の製薬組成物。 ５． 抗潰瘍薬が、制酸剤、抗−Ｈ₂剤およびプロトンポンプ阻害剤から選ば れることを特徴とする請求の範囲第４項記載の製薬組成物。