JPH09512832A

JPH09512832A - 腸運動性ベンズアミド

Info

Publication number: JPH09512832A
Application number: JP8516549A
Authority: JP
Inventors: ジヨルジユ・アンリ・ポールバン・デル，; ジヤン−ポール・ルネ・マリー・アンドレボスマン，; ジヨアネス・アドリアヌス・ジヤコブスシユールケス，
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-11-24
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 1997-12-22
Anticipated expiration: 2015-11-16
Also published as: FR10C0001I2; US5948794A; AP777A; MY112944A; AR001769A1; HU226560B1; DE122010000002I1; NL300435I1; KR100233489B1; SI0807110T1; SK65297A3; OA10422A; CY2010001I2; EP0807110B1; AU704043B2; BG63710B1; DK0807110T3; NO972143L; HRP950571B1; WO1996016060A1

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】腸運動性ベンズアミド本発明は、新規ベンズアミド誘導体およびその薬物学的に許容しうる酸付加塩、該新規化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する方法、ならびに、特に、腸、特に結腸の運動性の障害を伴う病状の治療における医薬品としてのそれらの使用に関する。本発明者らの欧州特許出願公開第0,389,037号(1990年9月26日発行)では、Ｎ− （３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ −２Ｈ−ベンゾピラン）カルボキサミド誘導体が、胃腸の運動性を刺激する性質をもつことが開示されている。また、本発明者らの欧州特許出願公開第0,445,86 2号(1991年9月11日発行)では、Ｎ−（４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン）カルボキサミド誘導体も、胃腸の運動性を刺激する性質をもつことが開示されている。本出願による化合物は、より優れた腸運動性の性質を示すことで、それらとは異なる。本発明は、式の化合物およびその薬物学的に許容しうる酸付加塩に関する。式（Ｉ）の化合物の化学名は、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ −［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミドである。前記、薬物学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療学的に活性な無毒な酸付加塩型を含むことを意味する。酸付加塩型は、塩基型を、そのような適当な酸により処理することによって、都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、無機酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類する酸；または、有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸を包含する。また、先に使用された用語、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。反対に、塩型は、アルカリで処理することによってその遊離塩基型に転化することもできる。以降では、用語「式（Ｉ）の化合物」は、特に記述されなければ、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬物学的に許容しうる酸付加塩を意味する。興味ある式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の塩基型をハロゲン化水素酸もしくはブタン二酸により処理することによって形成される酸付加塩である。好適な式（Ｉ）の化合物は、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ −［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド一塩酸塩および４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミドブタン二酸塩（１：１）である。式（Ｉ）の化合物は、欧州特許出願公開第0,389,037号および欧州特許出願公開第0,445,862号に開示されている方法により調製することができる。多数の調製法の変法が以下に示される。次の調製法では、反応生成物は、反応混合液から単離されてもよく、そして必要に応じて、例えば抽出、蒸留、結晶化、粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）およびクロマトグラフィーのような技術上周知の方法にしたがって、さらに精製されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を、双極非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような反応不活性な溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）［式中、Ｗは、ハロ、例えばクロロのような適当な脱離基；またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシ（メシラート）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート）である］のアルキル化剤によりＮ−アルキル化することによって調製できる。また、ヨウ化カリウムのような適切な触媒が、反応速度を増進するために添加されてもよい。また、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）のカルボン酸もしくはその反応性中間体および式（Ｖ）のアミンのＮ−アシル化反応によって調製されてもよい。該Ｎ−アシル化反応は、反応不活性な溶媒、例えば、クロロホルムのような塩素化炭化水素またはトルエンのような芳香族炭化水素中で、２種の反応物を撹拌することによって遂行されてもよい。前記中間体は、技術上既知であるか、またはその調製が、欧州特許出願公開第 0,389,037号および欧州特許出願公開第0,445,862号に述べられている。式（Ｉ）の化合物は、優れた腸の運動性を刺激する性質を有している。特に、本式（Ｉ）の化合物は、小腸および大腸に及ぼす有意な運動性増進効果を示す。言い換えれば、本式（Ｉ）の化合物は、腸運動性の性質をもつ。これらの性質は、以下に述べられる薬理学的実施例によって支持される。本式（Ｉ）の化合物は、非アドレナリン性非コリン性（ＮＡＮＣ）興奮および大腸を通過する糞ペレットの推進を高める。その上、それらは、胃からの内容物排出および小腸の収縮活性を促進し、そしてコリン作動性神経に対する促進効果をもつ。また、該化合物は、５−ＨＴ₂もしくは５−ＨＴ₃受容体拮抗性を欠いている。さらにまた、本化合物は、「意識のあるイヌにおける結腸運動性の遠隔記録」試験において例証されるようなイン・ビボ活性も示す。それらの腸運動性を増進する性質に関して、主題の化合物は、投与目的に応じる種々の形状に製剤化されてもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての、塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有効量が、薬物学的に許容しうるキャリアーとの直接混合物に組み合わされるが、そのキャリアーは、投与に望ましい調製物の形に応じて、広範な種々の形状をとることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口的、肛門内、または非経口注射による投与に適した単位用量剤形で存在するのが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、オイル、アルコール等：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固体キャリアーのように、いかなる通常の医薬媒体が、使用されてもよい。投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤は、もっとも有利な経口投与単位剤形を代表していて、その場合には、固体医薬キャリアーが使用されることは明らかである。非経口の組成物のためには、例えば溶解性を助けるために、他の成分が含まれてもよいが、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、キャリアーが、塩類溶液、グルコース溶液もしくは塩類とグルコース溶液の混合液を含んで調製されてもよい。また、注射用懸濁剤は、適当な液体キャリアー、懸濁化剤等が使用されて調製されてもよい。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合によっては、皮膚に対して有意に有害な影響を与えない微量で何らかの性質をもつ適切な添加剤と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含んでもよい。該添加剤は、皮膚への投与を容易にし、そして／または目的の組成物を調製するためにも役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮性パッチとして、局所塗擦剤として、軟膏剤として投与されてもよい。前述の医薬組成物を、投与の簡易性および用量の均一性のために、用量単位剤形に製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求範囲に使用される用量単位剤形は、単回用量として適切な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒になって、望ましい治療効果を生むように計算された有効成分の予め定められた量を含有している。そのような用量単位剤形の例は、錠剤（刻み目を施されたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末分包剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、茶さじ量剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、大さじ量剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそれらの分離された集合剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。腸系の運動性を刺激するそれらの能力、特に、結腸の運動性を増進するそれらの能力に鑑み、主題の化合物は、障害のある運動性、例えば、単独でもまた胃からの排出遅延と組み合わされても、低下した小腸および大腸の蠕動に関連する症状を患っている患者において、腸通過を正常化または改善するのに有用である。本発明の化合物の利用に関しては、腸系の運動性障害、例えば、便秘、偽閉鎖症、腸アトニー、術後腸アトニー、感応性腸症候群（ＩＢＳ）および薬物に誘導される通過遅延に罹っているヒトを含む温血動物を治療する方法が提供される。特に、大腸の運動性障害を治療する方法が提供される。また、主題の化合物は、大腸の浄化や、挿管法および／または内視鏡法を容易にするために使用されてもよい。該方法は、ヒトを含む温血動物に対する式（Ｉ）の化合物の有効な（小および大）腸刺激量の全身系投与を包含する。それ故、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用、特に、小腸および大腸の運動性または通過障害を伴う症状の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が、提供される。一般には、治療学的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。また、治療の方法は、１日当たり２〜４回摂取の療法で、有効成分を投与することを含んでもよい。実験部実施例１トリクロロメタン（１３５ｍｌ）中に、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸（０．０５ｍｏｌ）（その調製は、欧州特許出願公開第0,389,037号に記述されている）を懸濁し、そして±５℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０５ｍｏｌ）を、温度１０℃以下で滴下した。クロロギ酸エチル（０．０５ｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合液を、温度１０℃以下に保ちながら４０分間撹拌した。得られる混合液を、トリクロロメタン（３５ｍｌ）中１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジンアミン（０．０５ｍｏｌ）の溶液に、２０分間かけて滴下した。冷却浴を除き、そして反応混合液を１５０分間撹拌した。該混合液を水（５０ｍｌ）で洗浄した。沈殿を、ガラスフィルター上で濾別し、そして水およびＣＨＣｌ₃で洗浄した。濾液をその層に分離した。分離した有機層を、水（５０ｍｌ）＋５０％ＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）で洗浄し、乾燥、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、２−プロパノール（１００ｍｌ）中で撹拌した。この混合液を、ＨＣｌ／２−プロパノール（７．２ｍｌ；５．２９Ｎ）で酸性にした。混合液を室温で１６時間撹拌し、そして得られる沈殿を、濾別し、２−プロパノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（真空；５０℃）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド一塩酸塩（化合物１）１２．６ｇ（６２％）を得た。実施例２Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド（０，０１ｍｏｌ）、１−クロロ−３−メトキシプロパン（０．０１２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．１ｍｌ）およびＫＩ（触媒量）の混合液を、５０℃で一夜撹拌した。反応混合液を冷却した。溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ₃／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７／３）によって精製した。純粋画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、２−プロパノールに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化した。沈殿を、濾別し、そして乾燥（真空；８０℃）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド一塩酸塩（化合物１）１．４０ｇ（３５％）を得た。実施例３Ｎ₂通気下での反応。４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸（０．１８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３６０ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶液を撹拌し、±３℃に冷却した。１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．１８ｍｏｌ）を、少しずつ添加し、そして冷却を止めた。混合液を７５分間撹拌した（３０分後に均質になった）。テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中１−（３ −メトキシプロピル）−４−ピペリジンアミン（０．１８ｍｏｌ）の溶液を、滴下した（発熱性温度２３℃から２７℃へ上昇）。反応混合液を２４時間撹拌した。さらに、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０１２５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を７５分間撹拌した。さらに、１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジンアミン（０．０１２５ｍｏｌ）（ＴＨＦ１０ｍｌ中）を添加した。得られる反応混合液を、室温で３時間、次いで還流温度で２．５時間撹拌した。次に、混合液を１３時間撹拌して、室温まで冷却させた。溶媒を蒸発した。残渣を、水（３６０ｍｌ）中で８時間撹拌し、そして沈殿を、濾別し、水で洗浄し、次いで乾燥（真空；３０℃）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド一水和物；ｍｐ．９０．７℃（化合物２）６２．９ｇ（９５％）を得た。実施例４化合物（２）（５ｇ，０．０１２９ｍｏｌ）を、温エタノール（２５ｍｌ）に溶解した。エタノール（１０ｍｌ）中（＋）−（Ｓ）−乳酸（１．４５ｇ，０．０１３５ｍｏｌ）溶液を添加した。連続撹拌下、結晶化は２３℃で始まった。混合液を２４時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（真空；５５℃；７２時間）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３− ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド（＋）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸塩（１：１）；ｍｐ．１７０．４℃（化合物３）３．７ｇ（６２％）を得た。化合物（２）（５ｇ，０．０１２９ｍｏｌ）を、温エタノール（３５ｍｌ）／水（３．５ｍｌ）に溶解した。リン酸（０．９２９ｍｌ）を添加し、そして結晶化が、ほとんど直ぐに起きた。混合液を２３℃で２４時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（真空；５５℃；７２時間）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミドリン酸塩（１：１）；ｍｐ．２５９．６℃（化合物４）５．８７ｇ（９７．７％）を得た。化合物（２）（５ｇ，０．０１２９ｍｏｌ）を、温エタノール（３５ｍｌ）／水（３．５ｍｌ）に溶解した。４８％臭化水素酸溶液（１．５２ｍｌ）を添加し、そして結晶化は、ほとんど直ぐに起きた。混合液を１３℃で２４時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（真空；５５℃ ；７２時間）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド臭化水素酸塩（１：１）；ｍｐ．２８０．１℃（化合物５）５．４ｇ（９３．２％）を得た。化合物（２）（５ｇ，０．０１２９ｍｏｌ）を、温エタノール（２５ｍｌ）に溶解した。エタノール（１０ｍｌ）／水（３．５ｍｌ）中コハク酸（１．６ｇ）溶液を添加した。掻き混ぜることにより、結晶化が起きた。混合液を２３℃で２４時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（真空；５５℃；７２時間）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ −Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミドブタン二酸塩（１：１）；ｍｐ．１９７．２℃（化合物６）５．７ｇ（９１％）を得た。実施例５化合物（２）（５ｇ，０．０１２９ｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍｌ）に溶解した。水（３．５ｍｌ）を添加した。硫酸（０．７５ｍｌ）を滴下した。混合液を±２２℃で２４時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（真空；５５〜６０℃；７２時間）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド硫酸塩（１：１）；ｍｐ．２６７．５℃（化合物７）６．１ｇ（１０１％）を得た。化合物（２）（５ｇ，０．０１２９ｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍｌ）に溶解した。水（３．５ｍｌ）を添加した。メタンスルホン酸（０．８８ｍｌ）を滴下した。混合液を撹拌し、次いで乾燥（真空；５５〜６０℃；７２時間）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミドメタンスルホン酸塩（１：１）；ｍｐ．２８６℃（化合物８）６ｇ（１００％）を得た。化合物（２）（５ｇ，０．０１２９ｍｏｌ）を、メチルイソブチルケトン（３５ｍｌ）に６０〜６５℃で溶解した。酢酸（０．８ｍｌ）を滴下した（温度７５ ℃に上昇）。沈殿は、ほとんど直ぐに生じた。混合液を室温まで冷却させた。混合液を２０時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（真空；５５〜６０℃；７２時間）して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］− ７−ベンゾフランカルボキサミド酢酸塩（１：１）；ｍｐ．１５６．１℃（化合物９）５．５ｇ（９９％）を得た。薬理学的実施例実施例６非アドレナリン性非コリン性神経の刺激は、弛緩に続いて収縮を誘発する。弛緩は、ノルアドレナリン、酸化窒素またはＡＴＰとは異なる伝達物質を通して仲介される。収縮は、アセチルコリンとは異なる伝達物質によって仲介される。雌雄いずれかのＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３５０〜６００ｇ，絶食されてない）を、頸部脱臼に続く断頭によって屠殺した。上行結腸を採取し、そして内腔を、ＤｅＪａｌｏｎ液で繰り返し洗浄して浄化した。腸間膜を注意深く切り離した後、上行結腸を長さ３ｃｍの断片に分割した。各断片を、ＤｅＪａｌｏｎ液１００ｍｌを含有する臓器浴中に、垂直に載せた。臓器浴を３７℃に維持し、９５％酸素と５％二酸化炭素の混合気体を通気した。α、βおよびムスカリン受容体を遮断するために、フェントラミン（１０^-6Ｍ）、プロパノロール（３ｘ１０^-7Ｍ）およびアトロピン（３ｘ１０^-7Ｍ）を、その溶液に添加した。収縮は、等尺的に測定した。標本を、４０ｍＮの基礎張力が得られるまで繰り返して引き伸ばし、そして４５〜６０分間安定化させた。最大収縮を得るために、ヒスタミン（３ｘ１０^-5Ｍ）を浴液に添加した。経壁の興奮を、２つの白金電極、結腸の内腔に通された陰極；浴液中の陽極を用いて、結腸断片の全長にわたって適用した。標本を、種々の振動数において５分毎に１０秒間、長方形波パルス（９Ｖ，１ｍｓ／ｐｕｌｓｅ）により興奮させた。電気刺激は、弛緩（＝ＯＮ応答）に続いて直ちに収縮（＝ＯＦＦ応答）を起こした。最初に、標本を、最大よりやや低い弛緩を得るために、０．４Ｈｚで３回刺激し、その後、最大よりやや低い収縮を得るために、１．５Ｈｚで３回刺激した。次いで、試験化合物を浴液に添加し、そして再び、両刺激（０．４Ｈｚと１．５Ｈｚ）を３回繰り返した。濃度３ｘ１０^-7 Ｍにおいて、試験化合物は、初発値の１００％のＯＦＦ応答増加を誘導した。実施例７雌雄いずれかのＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３５０ｇ以上，絶食されてない）を、頸部脱臼に続く断頭によって屠殺した。下行結腸を、直腸から±５ｃｍにおいて切断し、長さ±４０ｃｍで切断および結紮し、そして付着組織を除去した。結腸中に少なくとも１０個のペレットがある時に、組織を、９５％酸素と５％二酸化炭素の混合気体を通気し、そして３７℃に維持したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液２００ｍｌを含有するガラスビーカー中に移した。その溶液は、純粋溶媒か試験化合物かのいずれかを含有した。排出されたペレットを数え、最大期間６０分の間、５分毎に溶液から除去した。各時点で結腸から排出されたペレットの累積数を、実験の開始時に全結腸に存在したペレット総数のパーセンテージとして表した。時間応答曲線を、結腸から排出されたペレットの累積パーセンテージ対時間をプロットすることによって作成した。本化合物の濃度３ｘ１０^-9Ｍでは、初発ペレット量の８０％が、１０分以内に排出された。実施例８雌雄両方のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重±５００ｇ）を、頸部脱臼に続く断頭によって屠殺した。回腸を採取し、そして暖められ酸素注入されたＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液で洗浄した。モルモットの長さ４．５ｃｍの非末端の生きている回腸断片を、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂の混合気体を通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（３７．５℃）１００ｍｌ中に、１ｇの前荷重で、垂直につるした。経壁の興奮を、２つの白金電極、回腸の内腔に通された陰極；浴液中の陽極を用いて、回腸断片の全長にわたって適用した。標本を、プログラム設定したスティミュレーターからの単回長方形刺激［１ｍｓｅｃ；０．１Ｈｚ；最大よりやや低い応答（最大応答の８０％に導く電流）］で興奮させた。収縮は、等尺的に測定した。３０分の安定化時間の間、断片を、張力２ｇまで繰り返して引き伸ばして、定常状態張力１ｇを得た。電極刺激を開始する前に、アセチルコリンの累積用量応答曲線を得た。電気刺激を最大以上の電流で開始して、単収縮応答の最大振幅を測定した。これらの応答が安定した時、最大応答の８０％を得るために最大よりやや低い刺激を、単収縮応答が少なくとも１５分間一定になるまで与え、その後に、単回用量の試験化合物を浴液に添加した。試験化合物の投与後５分の単収縮応答の振幅を、試験化合物投与前の振幅と比較した。本化合物は、濃度３．１０^-9Ｍにおいて５％を超える単収縮応答の振幅増加を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シユールケス，ジヨアネス・アドリアヌス・ジヤコブスベルギー・ビー−2340ビールセ・フエルドストラート70

Claims

【特許請求の範囲】１．式の化合物またはその薬物学的に許容しうる酸付加塩。２．化合物が、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３− メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド一塩酸塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．化合物が、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３ −メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミドブタン二酸塩（１：１）である、請求の範囲第１項に記載の化合物。４．薬物学的に許容しうるキャリヤーおよび請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の治療学的有効量を含む医薬組成物。５．請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の治療学的有効量が、薬物学的に許容しうるキャリヤーと緊密に混合される、請求の範囲第４項に記載の医薬組成物の調製方法。６．医薬として使用するための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物。７．胃腸の運動性障害を治療するための医薬の製造のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。８．便秘を治療するための医薬の製造のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。９．感応性腸疾患を治療するための医薬の製造のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。１０．腸アトニーを治療するための医薬の製造のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。１１．（大）腸通過を促進するための医薬の製造のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。１２．ａ）式（ＩＩ）の中間体が、反応不活性な溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）［式中、Ｗは、ハロ、例えばクロロのような適当な脱離基、またはスルホニルオキシ脱離基である］のアルキル化剤によりＮ−アルキル化されるか；ｂ）式（Ｖ）のアミンが、式（ＩＶ）のカルボン酸によってＮ−アシル化され、そして必要ならば、式（Ｉ）の化合物を治療学的に活性な無毒の酸付加塩に転化するか、または反対に、酸付加塩をアルカリを用いて遊離塩基型に転化する、請求の範囲１または２に記載の化合物を調製する方法。