JPH1179991A

JPH1179991A - 移植皮膚又は移植組織の壊死防止剤

Info

Publication number: JPH1179991A
Application number: JP24839697A
Authority: JP
Inventors: Keita Wakamatsu; 慶太若松
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1997-09-12
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 1999-03-23

Abstract

(57)【要約】【課題】植皮法や皮弁法などの皮膚移植法、筋弁や筋
皮弁などの組織移植法、又は切断指肢の複合組織再接着
術などにおける移植皮膚又は移植組織の壊死を予防し、
移植皮膚又は移植組織の生着率を改善することができる
予防剤を提供する。【解決手段】 3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5
- オン又はその生理的に許容される塩を有効成分として
含む移植皮膚又は移植組織の壊死予防剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、移植皮膚又は移植
組織の壊死予防剤に関するものである。より具体的にい
うと、本発明は、植皮法や皮弁法などの皮膚移植法、筋
弁や筋皮弁などの組織移植法、又は切断指肢の複合組織
再接着術などにおける皮膚又は組織の壊死を予防し、移
植皮膚又は移植組織の生着率を改善することができる予
防剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】火傷、熱傷、腫瘍切除後などに生じる皮
膚欠損部の修復を目的として行われる皮膚移植法には、
大別して植皮法及び皮弁法の２種類がある。植皮法は、
移植部位とは隣接しない他の部位の皮膚を摘出した後、
移植部位に接着して生着させる方法である。皮弁法には
遊離皮弁法と有茎皮弁法があり、前者の方法は、移植す
べき皮膚の血管と移植隣接部位の血管とを縫合して血流
を再開させて移植皮膚を生着させるのに対して、後者の
方法は、隣接する部位の皮膚を血流を保ったまま移植部
位に移動させることを特徴としている。皮弁法は移植皮
膚において血流が確保される点で植皮法に比べて優れて
おり、なかでも有茎皮弁法では術中に血流が完全に途絶
しないことから皮膚の性状がそのまま保たれるという特
徴があり、皮膚移植に広く応用されている。

【０００３】しかしながら、植皮法や皮弁法によって移
植された皮膚が壊死して、移植部位に生着しない場合が
あることから、皮膚科や形成外科領域では移植皮膚の壊
死を確実に防止する手段の開発が切望されている。ま
た、同様に、筋弁や筋皮弁などの組織移植や切断指肢の
複合組織再接着を行うにあたっても壊死防止手段の開発
が望まれている。

【０００４】移植皮膚及び移植組織の壊死のメカニズム
に関しては、従来より主として微少循環の改善の面から
多くの基礎研究が行われており、皮弁についても、遠位
部の壊死が虚血によることが示唆された（Suzuki, S.,
et al., Plast. Reconstr. Surg., 78, pp.221-226, 19
86) 。また、各種の血行改善剤による皮弁内血流増大効
果及び皮弁生着延長効果が報告されている (Suzuki,
S., et al., 日形会誌,6, pp.907-912, 1986; Suzuki,
S., et al., Ann. Plast. Surg., 19, pp.49-53, 1987)
。もっとも、最近では、虚血−再灌流に伴う活性酸素
の発生が移植皮膚や移植組織の壊死に関与していること
が示唆されており(Suzuki, S., et al., Cyto-protecti
on & biology, 7, pp.425-431, 1989)、一酸化窒素の関
与なども示唆されていることから (Ohshima, H. et a
l., 形成外科, 39, pp.815-821, 1996) 、壊死の進行及
び形成には多くのファクターが複雑に関わっていると考
えられる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、移植
皮膚又は移植組織の壊死を予防することができる医薬を
提供することにある。より具体的にいうと、本発明の課
題は、植皮法や皮弁法などの皮膚移植法、筋弁や筋皮弁
などの組織移植法、又は切断指肢の複合組織再接着術な
どにおける移植皮膚又は移植組織の壊死を予防し、移植
皮膚又は移植組織の生着率を改善することができる予防
剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、3-メチル-1- フェニル
-2- ピラゾリン-5- オンを有効成分として含む医薬を投
与すると皮弁の生着率が顕著に改善することを見出し
た。本発明者は上記知見を基にしてさらに研究を行い、
本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち本発明は、3-メチル-1- フェニル
-2- ピラゾリン-5- オン又はその生理的に許容される塩
を有効成分として含む移植皮膚又は移植組織の壊死予防
剤を提供するものである。本発明の好ましい態様によ
り、移植皮膚が植皮法又は皮弁法により移植された皮膚
である上記予防剤；及び、移植組織が組織移植法又は複
合組織再接着術により移植された組織である上記予防剤
が提供される。また、本発明の別の観点からは、移植皮
膚又は移植組織の壊死を予防する方法であって、3-メチ
ル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5- オン又はその生理的
に許容される塩の有効量を患者に投与する工程を含む方
法；並びに、上記の壊死予防剤の製造のための3-メチル
-1- フェニル-2- ピラゾリン-5- オン又はその生理的に
許容される塩の使用が提供される。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の医薬は、3-メチル-1- フ
ェニル-2- ピラゾリン-5- オン又はその生理的に許容さ
れる塩を有効成分として含み、移植皮膚又は移植組織の
壊死予防剤として用いられることを特徴としている。有
効成分である3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5-
オンは公知の化合物であり、例えば、特公平5-31523 号
公報第７欄の合成例に記載された方法により容易に製造
できる。上記化合物については、医薬の用途として、脳
機能正常化作用（特公平5-31523 号公報）、過酸化脂質
生成抑制作用（特公平5-35128 号公報、例１の化合
物）、抗潰瘍作用（特開平3-215425号公報）、及び血糖
上昇抑制作用（特開平3-215426号公報）が知られてい
る。しかしながら、これらの各刊行物には、上記化合物
の移植皮膚の壊死防止に対する作用は示唆ないし教示さ
れていない。

【０００９】本発明の医薬の有効成分としては、遊離形
態の上記化合物の他、生理的に許容されるその塩を用い
ることができる。また、それらの任意の水和物又は任意
の溶媒和物を用いてもよい。なお、上記化合物には特公
平5-31523 号公報第５欄上段の化学構造式に示されるよ
うな互変異性体が存在するが、本発明の医薬の有効成分
には、これらの異性体のすべてが包含されることはいう
までもない。

【００１０】上記化合物の塩としては、酸付加塩または
塩基付加塩を用いることができる。例えば、塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩；
メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸
塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、若しくはフ
マル酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、
若しくはマグネシウム塩などの金属塩；アンモニウム
塩；又は、エタノールアミン若しくは2-アミノ-2- メチ
ル-1- プロパノールなどの有機アミン塩などを用いるこ
とができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種
類は特に限定されることはない。

【００１１】本発明の医薬は、皮膚移植又は組織移植手
術の前、術中、及び／又は術後に投与することができ
る。本発明の医薬は、植皮法、遊離皮弁法、若しくは有
茎皮弁法などの皮膚移植法；遊離若しくは有茎の筋弁法
又は遊離若しくは有茎の筋皮弁法などの組織移植法；並
びに、切断指肢の複合組織再接着術などに適用すること
が可能である。皮膚移植又は組織移植を行うべき皮膚又
は組織の欠損の発生原因は特に限定されないが、例え
ば、熱傷、火傷、外傷、ホクロ除去手術、乳癌などの腫
瘍切除手術、蓐瘡、指肢切断などを挙げることができ
る。これらの他、本発明の医薬を腸管移植に適用するこ
とも可能である。

【００１２】上記医薬の投与経路は特に限定されず、経
口的または非経口的に投与することができるが、一般的
には、非経口的に血管内投与することが好適である。い
かなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の
予防剤が移植皮膚や移植組織内に高濃度で存在すると、
移植皮膚又は移植組織の高い生着率が期待できる。従っ
て、本発明の予防剤を用いる場合には、皮膚片や組織の
摘出の直前、又は移植術前から術後にかけて静脈内又は
動脈内に本発明の予防剤を投与することが好ましい。

【００１３】本発明の医薬としては、有効成分である上
記化合物又はその塩をそのまま患者に投与してもよい
が、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許
容しうる添加物とを含む医薬組成物の形態の製剤として
投与すべきである。薬理学的及び製剤学的に許容しうる
添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補
助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈
剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節
剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることがで
きる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシ
ロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製
剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを
挙げることができる。

【００１４】経口投与に適する製剤には、添加物とし
て、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプ
ン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；
ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレン
グリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリ
ン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチ
ン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファッ
ト等の基剤を用いることができる。注射あるいは点滴用
に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピ
レングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構
成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリ
ウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機
酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等の製
剤用添加物を用いることができる。

【００１５】上記医薬の投与量は移植すべき皮膚や組織
の大きさや移植部位、患者の年齢や体重などの条件に応
じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して
0.1〜100 mg/kg 程度を注射または点滴により投与する
ことが好ましい。注射剤としては、例えば、特開昭63-1
32833 号公報に記載されたものが好適である。なお、本
発明の医薬の有効成分である上記化合物は安全性が高く
(マウス腹腔内投与 LD₅₀2012 mg/kg；ラット経口投与
LD₅₀3,500 mg/kg: Registry of Toxic Effects of Ch
emical Substances, 1981-1982) 、発癌性もないことが
証明されている(National Cancer Institute Report, 8
9, 1978) 。

【００１６】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。例１ (1) 実験にはウイスター系雄性ラット 17 匹 (400g〜50
0g) を用いた。本発明の医薬（3-methyl-1-phenyl-2-py
razolin-5-one, C₁₀H₁₀N₂O, M.W. 174.20) 30 mgを 1 N
NaOH 0.5 mlに溶解した。この溶液に蒸留水を 8 ml 加
え、1 N HCl にてpH を 7に調整したのち、さらに蒸留
水を加えて全量 10 mlとした (有効成分 3mg/ml) 。こ
の後、実験動物の体重にあわせて (3 mg/kg)この溶液を
量り取り、全量 1 ml となるように生理的食塩水を加え
て以下の実験に使用した。

【００１７】実験モデルを作成するための手術は体重 1
kg あたり 30 mgの pentobarbitalsodium （商品名 Ne
mbutal)腹腔内注射麻酔下に行った。動物を腹臥位に手
術台に固定し、剃毛、消毒の後、鼠径、腹部に浅腹壁動
静脈を茎とする 6 cm × 3 cm の皮弁を作成した。皮弁
内側縁は正中にとり、下縁は鼠径靱帯の上縁に合わせ
た。大腿静脈を浅腹壁静脈分岐部より約 1 cm 遠位でバ
イポーラを用いて電気凝固し切断した。また分岐部周囲
の静脈筋枝、深大腿静脈も同様に切断し、皮弁の静脈系
が唯一、浅腹壁静脈から大腿静脈を介するものとした。
この後微小血管手術用の血管クリップを用い、浅腹壁静
脈分岐部より近位にて大腿静脈をクランプし、作成した
皮弁を元の位置にもどし周囲をナイロン糸にて縫合し
た。8 時間後クリップをはずし、クランプを解除した。
この皮弁モデルは Harashinaらの方法にしたがった (Ha
rashina, T. et al., Plastic & Reconstructive Surge
ry, 60, pp.92-95, 1997) 。

【００１８】実験動物を次の２群に分け、クランプ解除
後 8日目の皮弁の生着率を測定した。Ａ群：本発明医薬投与群 (n=9) クランプ解除直後より、本発明医薬 3 mg/kgを 1 ml と
し、1 日 1回 7日間経静脈的全身投与した（尾静脈よ
り）。Ｂ群：コントロール群 (n=8) クランプ解除直後より、生理的食塩水 1 ml を 1日 1回
7日間経静脈的全身投与した（尾静脈より）。

【００１９】エーテル吸入麻酔下に実験動物を腹臥位に
固定し、皮弁をカラースライドで撮影、完成したスライ
ドをスライドスキャナーを用いパーソナルコンピュータ
ーに取り込み、画像ファイルを作成した。そのファイル
を画像処理ソフトに取り込み、挙上した皮弁範囲および
生着範囲を肉眼的に画像上で決定し、それぞれの範囲の
ピクセル数を計り、生着率を算出した。明らかな全生
着、全壊死はこの方法をとらず、それぞれ生着率を 100
%, 0% とした。

【００２０】それぞれの値を平均±標準偏差であらわ
し、対応のないｔ検定を行った（p<0.05を有意差ありと
判定した）。その結果、Ａ群では９例中４例に 100% の
生着が認められた。３例では 80%前後 (76, 77, 86%)、
１例で 50%の生着率であった。また１例は生着率 0% で
あった。平均生着率は 76.6 ±33.3% （平均±標準偏
差）であった。一方Ｂ群では８例全例が 0% の生着率で
あり、平均生着率は 0.0±0.0%（平均±標準偏差）であ
った。p<0.0001となり、Ａ群Ｂ群に有意差を認めた。

【００２１】

【発明の効果】本発明の医薬は移植皮膚又は移植組織の
壊死を防止し、その生着率を顕著に改善する作用を有し
ており、皮膚移植法、組織移植法、複合組織再接着術を
行う形成外科領域や皮膚科領域において極めて有用であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5
- オン又はその生理的に許容される塩を有効成分として
含む移植皮膚又は移植組織の壊死予防剤。
【請求項２】皮膚移植法、組織移植法、又は複合組織
再接着術に用いる請求項１に記載の壊死予防剤。
【請求項３】移植皮膚法が植皮法、遊離皮弁法、又は
有茎皮弁法である請求項２に記載の予防剤。
【請求項４】移植組織法が遊離若しくは有茎の筋弁
法、又は遊離若しくは有茎の筋皮弁法である請求項２に
記載の予防剤。
【請求項５】複合組織再接着術が切断指肢に適用され
たものである請求項２に記載の予防剤。
【請求項６】 3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5
- オン又はその生理的に許容される塩を有効成分として
含む移植皮膚又は移植組織の生着率改善剤。