JPH0952858A - タキソール合成中間体およびその製造方法 - Google Patents

タキソール合成中間体およびその製造方法

Info

Publication number
JPH0952858A
JPH0952858A JP7204733A JP20473395A JPH0952858A JP H0952858 A JPH0952858 A JP H0952858A JP 7204733 A JP7204733 A JP 7204733A JP 20473395 A JP20473395 A JP 20473395A JP H0952858 A JPH0952858 A JP H0952858A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
acid
reaction
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7204733A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuaki Mukoyama
光昭 向山
Isamu Shiina
勇 椎名
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP7204733A priority Critical patent/JPH0952858A/ja
Publication of JPH0952858A publication Critical patent/JPH0952858A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、抗腫瘍物質として有望視されてい
るタキソールの合成中間体およびその製造方法を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式（１）または（３） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子などを示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ水酸基の保護基を示
す。）を有するタキソール合成中間体およびその製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍物質として
有望視されているタキソールの合成中間体およびその製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキソールは、西洋いちいの一種から１
９７１年に単離され、構造決定された天然有機化合物で
あり、下記構造式を有する。
【０００３】
【化７】
【０００４】タキソールは米国国立ガンセンターでの臨
床試験の結果から強い抗腫瘍活性を示すことが明らかに
され、有望な抗腫瘍剤として注目されている。しかし、
近年の世界的な森林保護の高揚により、西洋いちいから
の採取が困難となり、化学合成による供給が待たれてい
る。
【０００５】最近、米国の二つのグループによりそれぞ
れ全合成が達成された（J. Am. Chem. Soc., 116, 1597
-1600(1994), Nature 367, 630-634(1994)) 。しかし、
総収率が低いこと及び多数の反応工程を経るため、その
合成の繁雑さが問題となっており、より簡便な合成法の
開発が望まれている。更に、類縁体の合成を容易にする
ために、より柔軟性に富む合成法の確立が急務とされて
いる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、タキソ
ールの合成について鋭意研究を重ねた結果、ある種の合
成中間体を経由することにより、タキソールを効率的に
合成することができることを見出し、本発明を完成し
た。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、 １） 下記一般式（１）
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の活
性化官能基を示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5 はそれ
ぞれ水酸基の保護基を示す。）を有するタキソール合成
中間体、 ２） 下記一般式（２）
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 はそ
れぞれ水酸基の保護基を表す。）を有する化合物（２）
と塩基とを反応させることを特徴とする下記一般式
（１）
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の活
性化官能基を示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5 はそれ
ぞれ水酸基の保護基を表す。）を有するタキソール合成
中間体の製造方法、 ３） 下記一般式（３）
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ
6 はそれぞれ水酸基の保護基を表す。）を有するタキソ
ール合成中間体、および ４） 下記一般式（４）
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 はそ
れぞれ水酸基の保護基を表す。）を有する化合物（４）
のアルコール性水酸基を保護することを特徴とする下記
一般式（３）
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ
6 はそれぞれ水酸基の保護基を示す。）を有するタキソ
ール合成中間体の製造方法に関する。
【００２０】前記一般式（１）において、Ｒ1 が示す水
酸基の活性化官能基としては、例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニルなどの炭素数１乃至８個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルスルホニル基；トリフ
ルオロメタンスルホニルなどの炭素数１乃至８個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状低級ハロゲン化アルキルスル
ホニル基；ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、
メシチレンスルホニルなどの置換分を有していても良い
芳香族スルホニル基；などをあげることができる。
【００２１】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 が示す水酸基
の保護基としては、例えばホルミル、アセチル、メトキ
シアセチルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシで置換されていてもよいアル
カノイル基；ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−
トルオイルのようなハロゲン原子又はメチル、エチルの
ような炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルで置換されていてもよいベンゾイル基；テト
ラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル
のような炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシで置換されていてもよいテトラヒドロピ
ラニルもしくはテトラヒドロチオピラニル基；トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルのような３個の炭素数１乃至８個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを有するシリル基；ジフェニルメ
チルシリル、ジフェニルブチルシリルのような１又は２
個のフェニルで置換されていてもよい炭素数１乃至８個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルシリル基；メ
トキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチ
ル、２ーメトキシエトキシメチル、エトキシメチル、エ
トキシエチルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシで置換された炭素数１乃至
８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基；ベン
ジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４
−クロロベンジル、４−シアノベンジル、４−ニトロベ
ンジル、トリフェニルメチルのような炭素数１乃至８個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、炭素数１乃
至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ又はシアノで置換されていてもよいアラ
ルキル基；メチルチオメチルのような炭素数１乃至８個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオメチル基
などをあげることができる。
【００２２】Ｒ2 乃至Ｒ5 の好適な組み合わせは、Ｒ
2 、Ｒ4 およびＲ5 がベンゼン環が置換されていても良
いアラルキル基であり、Ｒ3 が炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ置換アルキル基で
ある化合物である。
【００２３】更に好適には、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 がベ
ンジル基であり、Ｒ3 がメトキシメチル基である化合物
である。
【００２４】前記一般式（３）において、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 およびＲ5 は前述したものと同意義を示す。
【００２５】Ｒ6 が示す水酸基の保護基としては、上述
のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 が示す水酸基の保護基と
同様の基をあげることができる。好適には、１または２
個のフェニルで置換されていてもよい炭素数１乃至８個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルシリル基であ
り、更に好適にはｔ−ブチルジフェニルシリル基であ
る。
【００２６】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）および
（３）で示されるタキソール合成中間体は、以下に示す
方法により製造される。
【００２７】
【化１４】
【００２８】
【化１５】
【００２９】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5
およびＲ6 は前述したものと同意義を示す。
【００３０】Ｒ7 は水酸基の保護基であり、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 およびＲ5 が示す水酸基の保護基と同様の基を
示す。好適には３個の炭素数１乃至８個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを有するシリル基であり、
更に好適にはｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００３１】Ｒ8 は水酸基の保護基であり、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 およびＲ5 が示す水酸基の保護基と同様の基を
示す。好適には炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル、炭素数１乃至４個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシ
アノでベンゼン環が置換されていても良いアラルキル基
であり、更に好適には４−メトキシベンジル基である。
【００３２】Ｒ9 は水素原子；フェニル基；炭素数１乃
至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基；４
−メトキシフェニルのような炭素数１乃至４個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシで置換されていても
よいフェニル基；４−ニトロフェニル、２−ニトロフェ
ニルのようなニトロフェニル基；４−クロロフェニル、
４−フロロフェニルのようなハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基；を示す。好適にはフェニル基で
ある。
【００３３】Ｒ10は水素原子；フェニル基；炭素数１乃
至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基；４
−メトキシフェニルのような炭素数１乃至４個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシで置換されていても
よいフェニル基；４−ニトロフェニル、２−ニトロフェ
ニルのようなニトロフェニル基；４−クロロフェニル、
４−フロロフェニルのようなハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基；を示す。好適には水素原子であ
る。
【００３４】原料化合物である一般式（５）を有する化
合物は、An Asymmetric Synthesisof Fully Functional
ized B Ring System of Taxol[I.Shiina, K.Uoto, N.Mo
ri.T.Kosugi, and T.Mukaiyama, Chem. Lett., 1995, 1
81-182] に記載された方法に準じて、常法によって得ら
れる。
【００３５】第１工程［化合物（５）から化合物（６）
を得る工程］ 本工程は、化合物（５）のカルボニル基を不活性溶媒
中、適当な還元剤により還元しアルコール（６）を得る
工程である。
【００３６】使用される溶媒としては、反応に影響を与
えず、原料化合物をある程度溶解するものであれば特に
限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、
石油エーテルのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル；メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール、イソブタノール、t-ブタノール、イソアミル
アルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オク
タノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよ
うなアルコール；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド；ジメチルスルホキシド、スルホ
ランのようなスルホキシドなどをあげることができる。
好適にはエーテルであり、さらに好適にはテトラヒドロ
フランである。
【００３７】使用される還元剤としては、例えば水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリ
イソブチルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素
リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属化合物；水
素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキ
シドアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムの
ような水素化アルミニウム化合物；水素化テルルナトリ
ウムのようなヒドリド試薬；水素とパラジウム炭素、白
金、ラネーニッケルのような触媒との組み合わせ；水素
化トリエチルシランのような水素化シリル化合物と塩化
アルミニウム、四塩化錫、四塩化チタンのようなルイス
酸の組み合わせ；等をあげることができる。好適には、
水素化ホウ素アルカリ金属化合物、水素化アルミニウム
化合物であり、更に好適には、水素化ホウ素アルカリ金
属化合物である。
【００３８】反応温度の上限は、通常２０℃であり、好
適には０℃である。反応温度の下限は通常−１００℃で
あり、好適には−９０℃である。
【００３９】反応時間は原料化合物、反応温度などによ
り変化するが、上限は通常１０時間であり、好適には１
時間である。下限は通常２分間であり、好適には５分間
である。
【００４０】第２工程［化合物（６）から化合物（７）
を得る工程］ 本工程は、化合物（６）の水酸基を保護し化合物（７）
を得る工程であり、化合物（７）は下記の１）乃至６）
のいずれかにしたがって得られる。
【００４１】１） 保護基がアシル基である場合には、
一般式Ｒ3 −Ｘ1 またはＲ3 −Ｏ−Ｒ3'と化合物（４）
とを、塩基の存在下または非存在下で反応させることに
よって化合物（７）が得られる。
【００４２】本法において、Ｘ1 は脱離基を示し、該脱
離基としては、求核残基として脱離する基であれば特に
限定はなく、例えば塩素、臭素のようなハロゲン原子；
シアノ基；などをあげることができる。好適にはハロゲ
ン原子である。一般式Ｒ3 −Ｘ1 を有する化合物として
は、例えばアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、
ブチリルクロリド、バレリルクロリド、ヘキサノイルク
ロリドのような脂肪族アシルハライド；メトキシカルボ
ニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、プロポキ
シカルボニルクロリドのような炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルハライ
ド；ベンゾイルクロリド、ナフトイルクロリドのような
アリールカルボニルハライド；などをあげることができ
る。本法においてＲ3'は水酸基の保護基であり、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 が示す水酸基の保護基と同様の基
を示す。一般式Ｒ3 −Ｏ−Ｒ3'を有する化合物として
は、例えばギ酸と酢酸のような混合酸無水物、無水酢
酸、無水プロピオン酸、無水バレリル酸等のような脂肪
族カルボン酸無水物などをあげることができる。
【００４３】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はな
く、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ) ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク
−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基などをあげるこ
とができる。
【００４４】尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わ
せて、触媒量を用いることもできる。また、反応を効果
的に行わせるために、ベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような
第４級アンモニウム塩、ジベンゾ−１８−クラウン−６
のようなクラウンエーテル類などを添加することもでき
る。
【００４５】反応温度の上限は、通常、使用する溶媒の
還流温度である。下限は、通常、−２０℃であり、好適
には０℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合
物、使用される塩基、使用される溶媒の種類によって異
なるが、上限は通常３日間であり、好適には６時間であ
る。下限は通常１０分間であり、好適には１時間であ
る。
【００４６】使用される溶媒としては、反応に影響を与
えず、原料化合物をある程度溶解するものであれば特に
限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、
石油エーテルのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、炭酸ジエチルのようなエステル；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル；アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シ
クロヘキサノンのようなケトン；ニトロエタン、ニトロ
ベンゼンのようなニトロ化合物；アセトニトリル、イソ
ブチロニトリルのようなニトリル；ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド；などをあげ
ることができる。
【００４７】２） 保護基がアシル基である場合には、
Ｒ3 ＯＨと各種エステル化剤と化合物（６）を塩基存在
下で反応させることによって、化合物（７）は得られ
る。
【００４８】本法において、使用されるエステル化剤と
しては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルの
ようなハロゲン化ギ酸エステル；シアノリン酸エチルの
ようなシアノリン酸ジエステル；およびＮ−ヒドロキシ
サクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキ
シイミドのようなＮ−ヒドロキシサクシンイミド誘導体
とジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミ
ドとの組み合わせ；２，２’−ジピリジルジスルフィド
などの活性ジスルフィドとトリフェニルホスフィンなど
のトリアリールホスフィンとの組み合わせ；炭酸Ｎ，
Ｎ’−ジサクシニミジルなどの炭酸ジサクシミニジル誘
導体；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィニッククロリドのようなホスフィニック
クロリド化合物；Ｎ，Ｎ’−ジスクシミジルオキザレー
ト（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジフタールイミドオキザレー
ト（ＤＰＯ）、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）
オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１’−ビス（６−クロ
ロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）のよ
うなオキザレート誘導体；アゾジカルボン酸ジエチル、
アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン
酸誘導体とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフ
ィンなどのトリアラルキルホスフィンとの組み合わせ；
Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−ス
ルホナートのような窒素原子が炭素数１乃至８個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルで置換された５−フ
ェニルイソキサゾリウム−３’−スルホナート；Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミド；２−クロル−１−メチルピリジニウム・ヨウ
ダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウ
ム・ハライド（該低級アルキルは、例えばメチル、エチ
ルのような炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルである。）；ジフェニルホスホリルアジ
ドのようなジアリールホスホリルアジド；などの縮合剤
をあげることができる。好適にはハロゲン化ギ酸エステ
ルである。使用される塩基としては、１）で述べた塩基
と同様の塩基をあげることができる。使用される溶媒と
しては、反応に影響を与えず、原料化合物をある程度溶
解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、
ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭
化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素；蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのような
エステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケ
トン；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化
合物；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド；ジメチルスルホキシド、スルホランのよう
なスルホキシドなど；をあげることができる。
【００４９】３） 保護基が炭素数１乃至８個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルオキシ基、アラルキル
オキシ基、炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルチオ基、１乃至３個のアリール基で置換
されたメチル基、又はアルキル基の場合には、Ｒ3 −Ｘ
2 を塩基又は酸の存在下に化合物（６）と反応させるこ
とによって、化合物（７）は得られる。
【００５０】本法において、Ｘ2 は脱離基を示し、該脱
離基としては、求核残基として脱離する基であれば特に
限定はなく、例えばメトキシ、エトキシなどの炭素数１
乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルオキ
シ基；塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メト
キシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシのよ
うな炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アルコキシカルボニルオキシ基；クロロアセチルオキ
シ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキ
シ、トリフルオロアセチルオキシのようなハロゲン化ア
シルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシのような炭素数１ないし８個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状アルカンスルホニルオキシ基；トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタン
スルホニルオキシのような炭素数１ないし８個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノアルカンスルホニル
オキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基などをあげること
ができる。好適には、ハロゲン原子、炭素数１ないし８
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノアルカン
スルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基であ
る。
【００５１】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
く、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ
金属炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化
リチウムのようなアルカリ金属水酸化物等の無機塩基；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド化合物；トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ) ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のよ
うな有機塩基又はブチルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミドのような有機金属塩基類をあげることができ
る。好適にはアルカリ金属水素化物であり、更に好適に
は水素化ナトリウムである。
【００５２】使用される酸としては、通常の反応におい
て酸触媒として使用されるものであれば特に限定はな
く、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸の
ような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸のような有機酸などのブレン
ステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリ
ド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのよう
なルイス酸；などをあげることができる。好適には有機
酸であり、更に好適には有機強酸である。
【００５３】使用される溶媒としては、反応に影響を与
えず、原料化合物をある程度溶解するものであれば特に
限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、
石油エーテルのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、炭酸ジエチルのようなエステル；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル；ニトロエタン、ニト
ロベンゼンのようなニトロ化合物；アセトニトリル、イ
ソブチロニトリルのようなニトリル；ホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド；などをあ
げることができる。
【００５４】４） 保護基が炭素数１乃至４個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルオキシ基、アラルキル
オキシ基、炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルチオ基、１乃至３個のアリール基で置換
されたメチル基、又はアルキル基である場合には、Ｒ3
Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ（Ｘ3)3 および酸を化合物（６）に
作用させることによって、化合物（７）は得られる。
【００５５】本法において、Ｘ3 とはフッ素、塩素など
のハロゲン原子を示す。使用される酸としては、例えば
トリフルオロ酢酸のような炭素数１ないし８個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノアルカン酸；トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機スルホン酸；強酸性イオ
ン交換樹脂；などをあげることができる。
【００５６】使用される溶媒としては、反応に影響を与
えず、原料化合物をある程度溶解するものであれば特に
限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、
石油エーテルのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、炭酸ジエチルのようなエステル；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル；ニトロエタン、ニト
ロベンゼンのようなニトロ化合物；アセトニトリル、イ
ソブチロニトリルのようなニトリル；ホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド；などをあ
げることができる。
【００５７】５） 保護基がテトラヒドロピラニル基、
テトラヒドロトチオピラニル基、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロチオフラニル基の場合には、ジヒドロ
ピランなどの対応するジヒドロ体を酸の存在下で化合物
（６）と反応させることによって、化合物（７）は得ら
れる。
【００５８】本法で使用される酸としては、通常の反応
において酸触媒として使用されるものであれば特に限定
はなく、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐
酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレン
ステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリ
ド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのよう
なルイス酸；などをあげることができる。好適には有機
酸であり、更に好適には有機強酸である。使用される溶
媒としては、反応に影響を与えず、原料化合物をある程
度溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素；蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ
化合物；アセトニトリル、イソブチロニトリルのような
ニトリル；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドの
ようなアミド；ジメチルスルホキシド、スルホランのよ
うなスルホキシド；などをあげることができる。
【００５９】６） 保護基がシリル基の場合には、一般
式Ｒ3 −Ｘ4 を有する化合物と化合物（６）とを、塩基
の存在下又は非存在下で反応させることによって、化合
物（７）は得られる。
【００６０】本法において、Ｘ4 は脱離基を示し、該脱
離基としては、求核残基として脱離する基であれば特に
限定はなく、例えば塩素、臭素、沃素のようなハロゲン
原子；アセトキシ、プロピオニルオキシのようなアシル
オキシ基、クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオ
キシ、トリクロロアセチルオキシ、トリフルオロアセチ
ルオキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ
基、メトキシアセチルオキシのようなアルコキシアルキ
ルカルボニルオキシ基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテ
ノイルオキシのような不飽和アルキルカルボニルオキシ
基などの脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシのよ
うなアリ−ルカルボニルオキシ基、２−ブロモベンゾイ
ルオキシ、４−クロロベンゾイルオキシのようなハロゲ
ン化アリ−ルカルボニルオキシ基、２，４，６−トリメ
チルベンゾイルオキシ、４−トルオイルオキシのような
炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルで置換されたアリ−ルカルボニルオキシ基、４−ア
ニソイルオキシのような炭素数１乃至４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシで置換されたアリ−ルカ
ルボニルオキシ基、４−ニトロベンゾイルオキシ、２−
ニトロベンゾイルオキシのようなニトロ化アリ−ルカル
ボニルオキシ基などの芳香族アシルオキシ基；トリクロ
ロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基；
メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのよ
うな炭素数１ないし８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキ
シのような炭素数１ないし８個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状ハロゲノアルカンスルホニルオキシ基；ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシの
ようなアリ−ルスルホニルオキシ基などをあげることが
できる。好適には、ハロゲン原子、炭素数１ないし８個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ハロゲノアルカンスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基である。
使用される塩基としては、通常の反応において塩基とし
て使用されるものであれば特に限定はなく、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素
塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物；トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ) ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク
−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基；ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩
基；などをあげることができる。尚、４−（Ｎ，Ｎ’−
ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジン
は、他の塩基と組み合わせて触媒量用いることができ、
また反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムク
ロリドのような第４級アンモニウム塩、ジベンゾ−１８
−クラウン−６のようなクラウンエーテルなどを添加す
ることもできる。使用される溶媒としては、反応に影響
を与えず、原料化合物をある程度溶解するものであれば
特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル；ニトロエタ
ン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物；アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル；ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド；ジメ
チルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド；
などをあげることができる。
【００６１】第３工程［化合物（７）から化合物（８）
を得る工程］ 本工程は、化合物（７）の保護された水酸基を脱保護し
化合物（８）を得る工程である。保護基の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周
知の方法によって以下の様に実施される。
【００６２】１） 水酸基の保護基がシリル基である場
合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウムのような
弗素アニオンを生成する化合物で処理することにより除
去される。使用される溶媒は、反応に影響を与えなけれ
ば特に限定はなく、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテルが好適である。反応温度は通常室温であ
る。反応時間は通常１０時間乃至１８時間である。
【００６３】２） 水酸基の保護基が、アラルキル基又
はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通
常、溶媒中で還元剤と接触させることにより（好適に
は、触媒存在下に常温にて接触還元）除去する方法又は
酸化剤を用いて除去する方法が好適である。接触還元に
よる除去において使用される溶媒としては、本反応に影
響をあたえなければ特に限定はなく、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールのようなアルコー
ル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル；トルエン、ベンゼン、キシレンの
ような芳香族炭化水素；ヘキサン、シクロヘキサンのよ
うな脂肪族炭化水素；酢酸エチル、酢酸プロピルのよう
なエステル；酢酸のような脂肪酸；これらの有機溶媒と
水との混合溶媒；などが使用される。使用される触媒と
しては、通常接触還元反応に使用されるものであれば特
に限定はなく、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。圧力は、特に限定はなく、
通常１乃至１０気圧で行なわれる。反応温度は、原料化
合物、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０
℃乃至１００℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、５分間乃至２
４時間実施される。
【００６４】酸化剤による除去において使用される酸化
剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定
はなく、例えば過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、ア
ンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤ
Ｑ）などをあげることができる。酸化剤による除去にお
いて使用される溶媒としては、本反応に影響を与えない
ものであれば特に限定はなく、例えば含水有機溶媒が使
用される。このような有機溶媒としては、例えばアセト
ンのようなケトン；ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；アセトニトリル
のようなニトリル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド；などをあげることができる。反応温度
は、原料化合物、溶媒及び触媒の種類等により異なる
が、通常０℃乃至１５０℃である。反応時間は、原料化
合物、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常１０
分間乃至２４時間である。又、液体アンモニア中若しく
はメタノール、エタノールのようなアルコール中におい
て、−７８℃乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナト
リウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっ
ても除去できる。更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃
化ナトリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのよう
なアルキルシリルハライド類を用いても保護基を除去す
ることができる。使用される溶媒としては、本反応に影
響を与えないものであれば特に限定はなく、例えばアセ
トニトリルのようなニトリル；ジクロロメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素；これらの混合溶
媒；などが使用される。反応温度は、原料化合物、溶媒
等により異なるが、通常は０℃乃至５０℃である。反応
時間は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常は５
分間乃至３日間である。尚、反応基質が硫黄原子を有す
る場合は、例えば、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム
が用いられる。
【００６５】３） 水酸基の保護基が、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である
場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去され
る。使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はなく、例えばナトリ
ウムメトキシドのような金属アルコキシド；炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；アンモニア
水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア；な
どが用いられる。使用される溶媒としては、通常の加水
分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例
えば水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールの
ようなアルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテルなどの有機溶媒；水と上記有機溶媒との
混合溶媒；が好適に用いられる。反応温度は、原料化合
物、溶媒及び使用される塩基等により異なり特に限定は
なく、通常０℃乃至１５０℃である。反応時間は、原料
化合物、溶媒及び使用される塩基等により異なり特に限
定はなく、通常１時間乃至１０時間である。
【００６６】４） 水酸基の保護基が、アルコキシメチ
ル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラ
ニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフ
ラニル基又は置換されたエチル基である場合には、通
常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。使用
される酸としては、通常ブレンステッド酸として使用さ
れるものであれば特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸の
ような無機酸；酢酸、パラトルエンスルホン酸のような
有機酸；などを用いることができる。更に、ダウエック
ス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂などを使用
することができる。使用される溶媒としては、本反応に
影響を与えないものであれば特に限定はなく、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル；これらの有機溶媒と
水との混合溶媒が好適である。反応温度は、原料化合
物、溶媒及び使用される酸の種類等により異なるが、通
常０℃乃至５０℃である。反応時間は、原料化合物、溶
媒及び使用される酸の種類等により異なるが、通常１０
分間乃至１８時間である。
【００６７】５） 水酸基の保護基が、アルケニルオキ
シカルボニル基である場合には、通常、水酸基の保護基
が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキ
シカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にし
て、塩基で処理することにより除去される。尚、アリル
オキシカルボニルの場合は、特にパラジウム、及びトリ
フェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニル
を使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施
することができる。
【００６８】第４工程［化合物（８）から化合物（９）
を得る工程］ 本工程は、化合物（８）の水酸基を酸化してケトン
（９）を得る工程である。
【００６９】使用される酸化剤としては、通常、酸化反
応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば過
マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのような酸化マン
ガン化合物；四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム
化合物；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄の
ような鉄化合物；四酸化オスミウムのようなオスミウム
化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸水銀のような水
銀化合物；酸化鉛、四酢酸鉛のような酸化鉛化合物；ク
ロム酸カリウム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリ
ジン錯体のようなクロム酸化合物；アンモニウムセリウ
ムナイトレイト（ＣＡＮ）のようなセリウム化合物；な
どの無機金属酸化剤；塩素分子、臭素分子、沃素分子の
ようなハロゲン分子；Dess-Martin 試薬、過沃素酸ナト
リウムのような過沃素酸類；オゾン；過酸化水素水；亜
硝酸のような亜硝酸化合物；亜塩素酸カリウム、亜塩素
酸ナトリウムのような亜塩素酸化合物；過硫酸カリウ
ム、過硫酸ナトリウムのような過硫酸化合物；ＤＭＳＯ
酸化に使用される試薬類（ジメチルスルホキシドとジシ
クロヘキシルカルボジイミド、オキザリルクロリド、無
水酢酸もしくは五酸化燐との錯体又はピリジン−無水硫
酸の錯体）；Ｎ−ブロモコハク酸イミドのようなコハク
酸イミド類；次亜塩素酸ｔ−ブチルのような次亜塩素酸
化合物；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベ
ンゾキノン（ＤＤＱ）のようなキノン化合物；などを挙
げることができる。好適には過ヨウ素酸類であり、更に
好適にはDess-Martin 試薬である。使用される溶媒とし
ては、反応に影響を与えず、原料化合物をある程度溶解
するものであれば特に限定はなく、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンのようなエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドの
ようなアミド；ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド；硫酸水のような希釈酸；水酸化ナトリウム水のよ
うな希釈塩基；水；アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン；ピリジンのような有機塩基；アセトニトリ
ルのようなニトリル；などをあげることができる。反応
温度は通常−５０℃乃至１００℃である。反応時間は、
反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によっ
て異なるが、通常３０分間乃至１５時間である。尚、上
記酸化反応においては、トリエチルベンジルアンモニウ
ム クロライド、トリブチルベンジルアンモニウム・ブ
ロミドのような層間移動触媒を加えることによって反応
が加速される。
【００７０】第５工程［化合物（９）から化合物（１
０）を得る工程］ 本工程は、ケトン（９）にアリル金属を作用させて、化
合物（１０）を得る工程である。使用されるアリル金属
としては、通常のアリル化に使用されるものであれば特
に限定はなく、例えば臭化アリルマグネシウム、塩化ア
リルマグネシウム、ジアリルマグネシウムのようなアリ
ルマグネシウム；アリルリチウム；トリブチルアリルス
ズ、テトラアリルスズなどのアリルスズ；トリメチルア
リルシラン、ｔ−ブチルジメチルアリルシランなどのア
リル珪素；などを挙げることができる。好適にはアリル
マグネシウムである。尚、必要によって、反応の活性化
にルイス酸を使用する事もできる。使用されるルイス酸
としては、特に限定はなく、例えばトリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネートのようなトリ低級アルキ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート；四塩化錫の
ような錫化合物；臭化亜鉛のような亜鉛化合物；四塩化
チタンのようなチタン化合物；塩化アルミニウムのよう
なアルミニウム化合物；三フッ化ホウ素のようなホウ素
化合物；過塩素酸トリメチルシリルエステル、過塩素酸
トリフェニルメチルエステルのような過塩素酸化合物；
などをあげることができる。使用される溶媒としては、
反応に影響を与えず、原料化合物をある程度溶解するも
のであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル；ニトロエタン、ニトロベンゼンの
ようなニトロ化合物；アセトニトリル、イソブチロニト
リルのようなニトリル；ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロ
トリアミドのようなアミド；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド；などをあげることがで
きる。反応温度は通常−１００℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物又は使用される溶媒
の種類によって異なるが、通常１０分間乃至１５時間で
ある。
【００７１】第６工程［化合物（１０）から化合物（１
１）を得る工程］ 本工程は、化合物（１０）水酸基を脱保護し、化合物
（１１）を得る工程であり、第３工程と同様に行うこと
ができる。
【００７２】第７工程［化合物（１１）から化合物（１
２）を得る工程］ 本工程は、化合物（１１）を酸触媒の存在下で２個の水
酸基をアセタールとして保護し、化合物（１２）を得る
工程である。使用されるアセタール化剤としては、通常
のアセタール化反応に利用されるものであれば特に限定
はなく、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、
ブチルアルデヒドなどの低級脂肪族アルデヒド；アセト
ン、エチルメチルケトンなどの低級脂肪族ケトン；クロ
ラールなどのハロゲン原子が置換していても良い脂肪族
アルデヒド；ベンズアルデヒド、ｐ−メトキシベンズア
ルデヒド、３、４ージメトキシベンズアルデヒド、ｐ−
ニトロベンズアルデヒドのような置換されていてもよい
芳香族アルデヒド；ホルムアルデヒドジメチルアセター
ル、アセトアルデヒドジメチルアセタールのような低級
脂肪族ジ低級アルキルアセタール；ベンズアルデヒドジ
メチルアセタール、ｐ−メトキシベンズアルデヒドジメ
チルアセタールのような芳香族ジ低級アルキルアセター
ル；イソプロペニルメチルエーテルのようなビニル低級
アルキルエーテルなどをあげることができる。好適に
は、芳香族ジ低級アルキルアセタールである。使用され
る酸触媒としては、通常の反応において酸触媒として使
用されるものであれば特に限定はなく、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸、又は
酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸のような有機酸などのブレンステッド酸；塩化亜
鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフル
オリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；などを
あげることができる。好適には有機酸であり、更に好適
には有機強酸である。使用される溶媒としては、反応に
影響を与えず、原料化合物をある程度溶解するものであ
れば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、リグ
ロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル；ニトロエ
タン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物；アセトニ
トリル、イソブチロニトリルのようなニトリル；ホルム
アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド；
ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシ
ド；などをあげることができる。
【００７３】反応温度の上限は、通常１５０℃であり、
好適には１００℃である。下限は、通常０℃である。反
応時間は化合物、反応温度などにより変化するが、上限
は通常３０時間であり、好適には２０時間である。下限
は通常１時間である。第８工程 ［化合物（１２）から化合物（１３）を得る工
程］ 本工程は、化合物（１２）のアセタール部分を還元的に
処理して、化合物（１３）を得る工程である。
【００７４】使用される還元剤としては、通常の還元反
応において用いられるものであれば特に限定はなく、例
えば塩化ｔ−ブチルマグネシウムなどの有機マグネシウ
ム化合物；水素化アルミニウムリチウム、ジイソアルミ
ニウムヒドリドのような水素化アルミニウム化合物；ボ
ラン、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜
鉛のような水素化ホウ素化合物；トリエチルシランのよ
うな水素化珪素化合物；などを挙げることができる。好
適には、水素化アルミニウム化合物である。必要により
反応の活性化剤として、酸を用いることができる。使用
される酸としては、通常の反応において酸触媒として使
用されるものであれば特に限定はなく、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸、又は
酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸のような有機酸などのブレンステッド酸；塩化亜
鉛、四塩化スズ、四塩化チタン、ボロントリクロリド、
ボロントリフルオリド、ボロントリブロミド、四塩化ジ
ルコニウム、トリメチルシリルクロリドのようなルイス
酸；などをあげることができる。使用される溶媒として
は、反応に影響を与えず、原料化合物をある程度溶解す
るものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステ
ル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル；
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタ
ノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコー
ル、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、
メチルセロソルブのようなアルコール；アセトニトリ
ル、イソブチロニトリルのようなニトリル；ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド；などを
挙げることができる。反応温度の上限は、通常１５０℃
であり、好適には１００℃である。下限は通常−１０℃
であり、好適には０℃である。反応時間は原料化合物、
反応温度などにより変化するが、上限は通常３０時間で
あり、好適には２０時間である。下限は通常３０分間で
あり、好適には１時間である。
【００７５】第９工程［化合物（１３）から化合物（１
４）を得る工程］ 本工程は、化合物（１３）の水酸基を酸化して、化合物
（１４）を得る工程であり、第４工程と同様に行うこと
ができる。この工程において最適な酸化剤は、クロム酸
化物である。
【００７６】第１０工程［化合物（１４）から化合物
（２）を得る工程］ 本工程は、化合物（１４）の末端二重結合を金属塩存在
下又は非存在下で酸化的に処理して、メチルケトン
（２）を得る工程である。使用される酸化剤としては、
通常の酸化反応に用いられるものであれば特に限定はな
く、例えば酸素；過酸化水素；メチルナイトライトのよ
うなナイトライト類；Ｎ−ヨウドコハク酸イミドのよう
なハロゲン化コハク酸イミド；ベンゾキノンのようなキ
ノン；ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジ
クロメートのような酸化クロム化合物；酸化水銀；など
をあげることができる。好適には酸素である。使用され
る金属塩としては、例えば塩化パラジウム、テトラクロ
ロパラジウム酸リチウム、パラジウムジベンジリデンア
セトナート、酢酸パラジウム、クロロニトロビス（アセ
トニトリル）パラジウム、テトラキストリホスフィノパ
ラジウムのようなパラジウム化合物；塩化銅（ＩＩ）な
どの銅塩；トリエチルシランのようなシリル化合物；酢
酸水銀のような水銀化合物；マンガン（ＩＩＩ）テトラ
フェニルポルフィリンクロリドのようなマンガン化合
物；酸化ロジウムのようなロジウム化合物；アルミナ；
これらの化合物二種以上の組み合わせ；などをあげるこ
とができる。好適には塩化パラジウムと塩化銅の組み合
わせである。必要に応じて、硝酸、過塩素酸のような
酸；トリエチルアンモニウムトシラート、テトラエチル
アンモニウムテトラフルオロボラート、水素化ホウ素テ
トラｔ−ブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩を
反応の活性剤として加えることができる。使用される溶
媒としては、反応に影響を与えず、原料化合物をある程
度溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素；蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、
ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレング
リコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノ
ール、メチルセロソルブのようなアルコール；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン；ニトロエ
タン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物；アセトニ
トリル、イソブチロニトリルのようなニトリル；ホルム
アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド；
ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシ
ド；などをあげることができる。反応温度の上限は、通
常１５０℃であり、好適には５０℃である。下限は通常
−１０℃であり、好適には０℃である。反応時間は化合
物、反応温度などにより変化するが、上限は通常４０時
間であり、好適には３０時間である。下限は通常１時間
であり、好適には５時間である。
【００７７】第１１工程［化合物（２）から化合物
（１）を得る工程］ 本工程は、ジケト体（２）に塩基を作用させてアルドー
ル縮合を行い、化合物（１）を得る工程である。
【００７８】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
く、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基；ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ
−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシド；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ) ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−
５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属塩
基；などをあげることができる。使用される溶媒として
は、反応に影響を与えず、原料化合物をある程度溶解す
るものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル；メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソ
ブタノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジ
エチレングリコールのようなアルコール；ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化合物；アセトニトリル、イソブチロ
ニトリルのようなニトリル；ホルムアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホロトリアミドのようなアミド；ジメチルスルホキシ
ド、スルホランのようなスルホキシド；これらの混合溶
媒；をあげることができる。反応温度の上限は、通常２
０℃であり、好適には０℃である。下限は、通常−１５
０℃であり、好適には−１００℃である。反応時間は化
合物、反応温度などにより変化するが、上限は、通常１
０時間であり、好適には１時間である。下限は、通常２
分間であり、好適には１０分間である。第１２工程 ［化合物（１）から化合物（１５）を得る工
程］ 本工程は、化合物（１）の水酸基を脱水し、化合物（１
５）を得る工程であり、下記の１）乃至３）のいずれか
にしたがって、化合物（１５）は得られる。
【００７９】１） 化合物（１５）は、塩基、酸もしく
は触媒の存在下又は非存在下で脱水剤と化合物（１）と
を反応させることによって得られる。使用される脱水剤
としては、例えば塩化チオニル；フロリジル；アルミ
ナ；無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等のような酸無水
物；メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリドのようなスルホニルクロリド；ヨウ素；（メ
トキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニ
ウム（Burgess 試薬）；塩化トリメチルアミノアセトヒ
ドラジド（Girard試薬 T）；Ｎ−エチル−５−フェニル
イソオキサゾリウム−３’−スルホナ−トのようなＮ−
低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’
−スルホナ−ト；Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＤＣ）のようなＮ’，Ｎ’−ジシクロアル
キルカルボジイミド；トリフェニルホスフィンのような
トリアリールホスフィンと四塩化炭素、四臭化炭素など
のハロゲン化炭素の組み合わせ；２−クロル−１−メチ
ルピリジニウム・ヨーダイドのような２−ハロ−１−低
級アルキルピリジニウム ハライド；１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤ
ＡＰＣ）のようなカルボジイミド誘導体；などをあげる
ことができる。好適には（メトキシカルボニルスルファ
モイル）トリエチルアンモニウムである。使用される酸
としては、通常の反応において酸触媒として使用される
ものであれば特に限定はなく、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸、又は酢酸、
蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩
化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、
ボロントリブロミドのようなルイス酸；などをあげるこ
とができる。好適には硫酸である。使用される塩基とし
ては、通常の反応において塩基として使用されるもので
あれば特に限定はなく、例えば酢酸ナトリウムのような
アルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのよう
なアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；な
どの無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアミノ) ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）のような有機塩基；ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドのような有機金属塩基；などをあげる
ことができる。使用される触媒としては、例えば塩化第
一銅、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどをあげること
ができる。使用される溶媒としては、反応に影響を与え
ず、原料化合物をある程度溶解するものであれば特に限
定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石
油エーテルのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、炭酸ジエチルのようなエステル；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル；アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シ
クロヘキサノンのようなケトン；ニトロエタン、ニトロ
ベンゼンのようなニトロ化合物；アセトニトリル、イソ
ブチロニトリルのようなニトリル；ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド；などをあげ
ることができる。反応温度は、通常１００℃乃至−５０
℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は
使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１０分間
乃至６０時間である。
【００８０】２） 化合物（１５）は、触媒の存在下又
は非存在下で化合物（１）に酸を反応させることによっ
て得られる。使用される酸としては、通常の反応におい
て酸触媒として使用されるものであれば特に限定はな
く、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸の
ような無機酸、又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸カンファースルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸ピリジンのような有機酸などのブレ
ンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロ
リド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのよ
うなルイス酸；などをあげることができる。好適には有
機酸、無機酸である。使用される溶媒としては、反応に
影響を与えず、原料化合物をある程度溶解するものであ
れば特に限定はなく、例えば水；ヘキサン、ヘプタン、
リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素；ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル；メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、イソブタノール、t-ブタノール、
イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセ
リン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロ
ソルブ、のようなアルコール；アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロ
ヘキサノンのようなケトン；ニトロエタン、ニトロベン
ゼンのようなニトロ化合物；アセトニトリル、イソブチ
ロニトリルのようなニトリル；ホルムアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド；ジメチルスルホキシ
ド、スルホランのようなスルホキシド；これらの混合溶
媒；をあげることができる。使用される触媒としては、
例えば塩化リチウム、塩化カルシウム等の金属塩などを
挙げることができる。反応温度は、通常−１００℃乃至
１００℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合
物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１
０分間乃至６０時間である。
【００８１】３） 化合物（１５）は、触媒の存在下ま
たは非存在下で、化合物（１）に塩基を作用させること
によって得られる。使用される塩基としては、通常の反
応において塩基として使用されるものであれば、特に限
定はなく、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなア
ルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、
水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物などの無
機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシド；アンモニア；トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，
Ｎ’−ジメチルアミノ) ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基；ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基；などを
あげることができる。尚、反応を効果的に行わせるため
に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラ
ブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウ
ム塩、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウン
エーテルなどを追加することもできる。使用される溶媒
としては、反応に影響を与えず、原料化合物をある程度
溶解するものであれば特に限定はなく、例えば水；ヘキ
サン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂
肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼンのようなハロゲン化炭化水素；蟻酸エチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよ
うなエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノー
ル、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレン
グリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサ
ノール、メチルセロソルブ、のようなアルコール；アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン；ニトロ
エタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物；アセト
ニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド；
ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシ
ド；これらの混合溶媒；をあげることができる。反応温
度は通常−１００℃乃至１００℃である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類に
よって異なるが、通常１０分間乃至６０時間である。
【００８２】第１３工程［化合物（１５）から化合物
（４）を得る工程］ 本工程は、化合物（１５）のケトンを還元して、化合物
（４）を得る工程であり、第１工程に準じて行うことが
できる。
【００８３】第１４工程［化合物（４）から化合物
（３）を得る工程］ 本工程は、化合物（４）のアルコール性水酸基を保護し
て、化合物（３）を得る工程であり、第２工程と同様に
行うことができる。
【００８４】各工程の反応終了後、必要ならば、目的化
合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
媒を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロ
マトグラフィーなどによって更に精製される。
【００８５】以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００８６】
【実施例】
実施例１ ２，６，７−トリベンジルオキシ−１−ヒド
ロキシ−３−メトキシメチルオキシ−１１−ジメチルビ
シクロ［５，３，１］−４−ウンデセ−９−オン［以
下、化合物（ｂ）という。］
【００８７】
【化１２】
【００８８】ヘキサメチルジシラザン ４９．８ｍｇ
（０．３０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ５．５
ｍｌに溶解して、０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチル
リチウム−ヘキサン溶液（０．１６５ｍｌ、０．２８２
ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して３０分間攪拌した。この
反応液を−１００℃に冷却し、２，６，７−トリベンジ
ルオキシ−３−メトキシメチルオキシ−７−（２−オキ
ソ−１−プロピル）−８，８−ジメチル−４−シクロオ
クテノン［以下、化合物（ａ）という。］ １０３．３ｍｇ（１．７６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（３．５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下して、５分間
攪拌した。次に−７８℃でヘキサメチルホスホロトリア
ミド ０．５ｍｌを滴下して、５分間攪拌した。更に、
−３５℃で３０分間攪拌した後、反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機溶剤
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧下で
留去して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して精製すると化合物（ｂ） ２
７．４ｍｇ（収率 ２７％）及び化合物（ａ） ５３．
６ｍｇ（収率 ５２％）が得られた。
【００８９】化合物（ｂ）は下記の物性を示した。 １） ［α］D 27 ＝＋３３．９°（ｃ＝０．８３３，Ｐ
ｈＨ） ２） 1Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ3 ） 1.29(3H, s), 1.33(3H, s), 2.53(1H, d, J=19.1Hz),
2.76(1H, d, J=19.1Hz),2.76(1H, d, J=15.8Hz), 3.16
(1H, d, J=15.8Hz), 3.48(1H, d, J=10.2Hz),3.74(1H,
s), 4.44(1H, d, J=11.9Hz), 4.53(1H, m), 4.53(1H,
d, J=10.6Hz),4.54(1H, d, J=11.9Hz), 4.58(1H, d, J=
6.9Hz), 4.63(1H, d, J=6.9Hz),4.63(1H, d, J=11.9H
z), 4.70(1H, dd, J=6.3, 10.2Hz),4.97(1H, d, J=10.6
Hz), 5.15(1H, d, J=11.9Hz), 5.53-5.63(2H, m),7.14-
7.40(15, m)。
【００９０】実施例２ ２，６，７−トリベンジルオキ
シ−９−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−
メトキシメチルオキシ−１１−ジメチルビシクロ［５，
３，１］−４，１０−ウンデジエン［以下、化合物
（ｄ）という。］
【００９１】
【化１３】
【００９２】２，６，７−トリベンジルオキシ−９−ヒ
ドロキシ−３−メトキシメチルオキシ−１１−ジメチル
ビシクロ［５，３，１］−４，１０−ウンデジエン［以
下、化合物（ｃ）という。］ ２３．５ｍｇ（０．０４
１６ｍｍｏｌ）をピリジン２ｍｌに溶解して、０℃に冷
却した。次いで、０．５Ｍのｔ−ブチルジフェニルシリ
ルトリフラート−トルエン溶液（０．１ｍｌ、１．２ｅ
ｑ．）を加えて、３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた後、エーテルで抽出し、
有機溶剤層を飽和硫酸銅水溶液で４回、飽和食塩水で１
回洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶剤を除去して、粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製すると、化合
物（ｃ）２２．２ｍｇ（収率 ６６％）が得られた。
【００９３】化合物（ｄ）は下記の物性を示した。 １） ［α］D 29 ＝＋２８．８°（ｃ＝１．０９，Ｐｈ
Ｈ） ２） 1Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ3 ） 0.84(3H, s), 1.09(9H, s), 1.41(3H, s), 2.25(2H, d,
J=6.6Hz),3.40(3H, s), 3.90(1H, d, J=8.9Hz), 4.18
(1H, dd, J=1.7, 7.3Hz),4.33(1H, d, J=11.5Hz), 4.40
(1H, d, J=11.9Hz), 4.50(1H, d, J=12.5Hz),4.56(1H,
d, J=11.5Hz), 4.57(1H, d, J=11.9Hz),4.66(1H, ddd,
J=1.7 6.6, 8.9Hz), 4.72(1H, dt, J=0, 6.6Hz),4.73(1
H, d, J=6.7Hz), 4.85(1H, d, J=6.7Hz), 4.88(1H, d,
J=12.5Hz),5.27(1H, d, J=0Hz), 5.45(1H, ddd, J=1.7,
7.3, 12.2Hz),5.75(1H, ddd, J=1.7, 6.6, 12.2Hz),
7.15-7.45(25H, m) ３） 13Ｃ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ3 ） 19.05(CH3), 19.14(C, t-Bu), 26.99(CH3*3), 27.62(CH
3), 34.56(CH2),42.72(C), 55.38(CH3), 66.08(CH), 6
8.16(CH2), 71.16(CH2), 72.02(CH2),78.15(CH), 81.06
(C), 82.41(CH), 92.09(CH), 96.12(CH2), 126.49(CH),
126.58(CH), 127.30(CH), 127.39(CH), 127.64(CH), 12
7.92(CH), 127.96(CH),128.12(CH), 128.21(CH), 129.7
0(CH), 133.91(CH), 133.98(CH), 134.20(C),135.80(C
H), 135.83(CH), 137.72(CH), 138.49(C), 138.53(C),
139.44(C),139.89(CH), 141.19(C) 。
【００９４】参考例１ ２，６−ジベンジルオキシ−３
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジメ
チル−５−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−７−シク
ロオクテノール［以下、化合物（ｆ）という。］
【００９５】
【化１８】
【００９６】２，６−ジベンジルオキシ−３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジメチル−５−
（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−７−シクロオクテノ
ン［以下、化合物（ｅ）という。］ ６２．９ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ２．８ｍｌ
に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、Ｌ−セレクト
ライド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ） ０．５ｍｌ
（５．０ｅｑ）をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した
後、−４５℃で６０分間攪拌した。更に、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えてエーテルで抽出し、エーテル層
に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、溶媒を減圧
下で留去して粗成生物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して精製すると、Ｒｆ値０．６
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，ヘキサン：酢酸
エチル＝２．５：１）を有する化合物（ｆ）６１．７ｍ
ｇ（収率 ９８％）が得られた。
【００９７】１） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 0.06(3H, s), 0.07(3H, s), 0.87(9H, s), 0.92(3H,
s), 1.08(3H, s),1.59(1H, br), 3.42(1H, dd, J=0, 9.
6Hz), 3.70(1H, d, J=3.1Hz),3.80(3H, s), 3.84(1H,
d, J=0Hz), 4.35(1H, d, J=11.9Hz),4.41(1H, d, J=11.
2Hz), 4.52(1H, d, J=11.2Hz), 4.61(1H, d, J=11.9H
z),4.63(1H, ddd, J=2.0, 5.8, 9.6Hz), 4.69(1H, d, J
=11.2Hz),4.83(1H, ddd, J=0, 3.1, 9.24Hz), 5.06(1H,
d, J=11.2Hz) 5.68(1H, ddd, J=0, 5.8, 10.9Hz), 5.89(1H, ddd, J=
2.0, 9.24, 10.9Hz) 6.81-6.93(2H, m), 7.08-7.37(13H, m) 。
【００９８】参考例２ ２，６−ジベンジルオキシ−３
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジメ
チル−５−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−７−シク
ロオクテノール・メトキシメチルエーテル［以下、化合
物（ｇ）という。］
【００９９】
【化１９】
【０１００】化合物（ｆ） ４４３．７ｍｇ（０．７０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃に冷
却した。次いで、メトキシメチルクロライド ５６３．
６ｍｇ（１０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液を滴下し、
しばらく攪拌した。更に、ジイソプロピルエチルアミン
９０５．０ｍｌ（１０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液
を滴下した。続いて、触媒量のジメチルアミノピリジン
を加え、４０℃で６時間加熱還流した。再び０℃に冷却
し、反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えてジクロ
ロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し
た後、減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製する
と、Ｒｆ値０．４５（シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を有する化合物
（ｇ） ４５０．８ｍｇ（収率 ９５％）が得られた。
【０１０１】１） [α]D 29＝＋４６．４°（ｃ＝１．
５１，ＰｈＨ） ２） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） -0.03(3H, s), 0.00(3H, s), 0.78(9H, s), 0.81(3H,
s), 0.87(3H, s),3.37(3H, s), 3.45(1H, dd, J=3.3, 1
0.2Hz), 3.60(1H, d, J=3.3Hz),3.75(3H, s), 4.33(1H,
d, J=11.9Hz), 4.45(1H, d, J=11.4Hz),4.53(1H, d, J
=11.4Hz), 4.67(1H, d, J=9.2Hz),4.72(1H, dd, J=10.
2, 10.9Hz), 4.47(1H, dd, J=10.5, 11.9Hz),4.75(1H,
d, J=10.5Hz), 4.77(1H, d, J=9.2Hz), 4.78(1H, d, J=
11.2Hz),4.81(1H, d, J=10.5Hz), 5.01(1H, d, J=11.2H
z),5.83(1H, dd, J=5.9, 10.9Hz), 5.83(1H, dd, J=5.
9, 10.5Hz),6.77-7.32(14H, m) 。
【０１０２】参考例３ ２，６−ジベンジルオキシ−７
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８，８−ジメ
チル−５−メトキシメチルオキシ−３−シクロオクテノ
ール［以下、化合物（ｈ）という。］
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】化合物（ｇ） １．２４３ｇ（１．８３８
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９ｍｌに溶解し、水 １ｍ
ｌを加えて室温で攪拌した。次いで、ジシアノジクロロ
パラベンゾキノン ５４２．４ ｍｇ（１．３ｅｑ．）
を数回に分けて加え、１５分間攪拌した。０℃に冷却
し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えてエーテルで抽出
した。有機溶媒層を水で数回洗浄した後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して精製すると、Ｒｆ値０．７
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，ベンゼン：ジク
ロロメタン＝１：２．５で展開し、Ｒｆ値０．１のスポ
ットを更にヘキサン：酢酸エチル３：１で展開した。）
を有する化合物（ｈ） １．００９ｇ（収率 ９９％）
が得られた。
【０１０５】１） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） -0.02(3H, s), 0.00(3H, s), 0.75(9H, s), 0.82(3H,
s), 1.12(3H, s),1.74(3H, s), 3.39(3H, s), 3.56(1H,
dd, J=1.3, 10.23Hz),3.72(1H, d, J=1.3Hz), 3.79(1
H, d, J=3.3Hz), 4.39(1H, d, J=11.55Hz),4.53(1H, d,
J=11.22Hz), 4.54(1H, m), 4.55(1H, d, J=11.55Hz),
4.54(1H, ddd, J=0, 4.95, 10.23Hz), 4.73(1H, d, J=
6.59Hz),4.74(1H, d, J=11.22Hz), 4.80(1H, d, J=6.59
Hz), 5.71(2H, m),7.24-7.34(10H, m) 。
【０１０６】参考例４ ２，６−ジベンジルオキシ−７
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８，８−ジメ
チル−５−メトキシメチルオキシ−３−シクロオクテノ
ン［以下、化合物（ｉ）という。］
【０１０７】
【化２１】
【０１０８】化合物（ｈ） １．２２７ｇ（２．２０ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷
却した。過剰量の炭酸水素ナトリウムを加えてしばらく
攪拌した後、Dess-Martin 試薬 ２．５３ｇを数回に分
けて加えて、室温で終夜攪拌した。再度０℃に冷却し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に亜硫酸水素
ナトリウムを少量ずつ加えて、反応液中に残存するDess
-martin 試薬を分解した。次に、ジクロロメタンで抽出
して、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製すると、Ｒ
ｆ値０．３５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）化合物（ｉ） １．１７
ｇ（収率９６％）が得られた。
【０１０９】１） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） -0.07(3H, s), -0.06(3H, s), 0.75(9H, s), 0.97(3H,
s), 1.18(3H, s),3.71(1H, dd, J=0, 3.6Hz), 3.84(1H,
dd, J=3.6, 5.6Hz).3.90(1H, dd, J=1.3, 4.3Hz), 4.4
1(1H, dddd, J=0, 0, 4.9, 5.6Hz),4.54(1H, d, J=11.7
Hz), 4.62(1H, d, J=11.7Hz), 4.65(1H, d, J=10.6Hz),
4.70(1H, d, J=10.6Hz), 4.93(1H, brs), 5.79(1H, dd
d, J=0, 4.3, 9.9Hz), 6.20(1H, ddd, J=1.3, 4.9, 9.9
Hz), 7.32-7.35(10H, m) 。
【０１１０】参考例５ １−アリル−２，６−ジベンジ
ルオキシ−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
８，８−ジメチル−５−メトキシメチルオキシ−３−シ
クロオクテノール［以下、化合物（ｊ）という。］
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】化合物（ｉ） ９２１．４ｍｇ（１．６６
ｍｍｏｌ）をエーテル ２５ｍｌに溶解して−７８℃に
冷却した。次に、アリルマグネシウムブロミド−エーテ
ル溶液（４．９ｍｌ、３．０ｅｑ．）を、マイクロフィ
ーダーを用いて、５時間かけて滴下し、３０分間攪拌し
た。更に、−４５℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えて、エーテルで抽出した。有機溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して精製すると、Ｒｆ値０．８
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）を有する化合物（ｊ）８１３．３ｍｇ
（収率 ８２％）およびＲｆ値０．７（シリカゲル薄層
クロマトグラフィー，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
を有する化合物（ｊ）のジアステレオマー １５５．２
ｍｇ（収率 １６％）が得られた。
【０１１３】化合物（ｊ）は下記の物性を示した。 １） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 0.00(3H, s), 0.03(3H, s), 0.81(9H, s), 1.09(3H,
s), 1.53(3H, s),2.16(1H, dd, J=8.9, 14.5Hz), 2.68
(1H, brd, J=14.52Hz), 2.78(1H, br),3.37(3H, s), 3.
43(1H, m), 3.69(1H, m), 4.39(1H, d, J=11.9Hz),4.50
(1H, d, J=11.9Hz), 4.51(1H, d, J=10.9Hz), 4.71(1H,
d, J=10.9Hz),4.72(1H, d, J=6.6Hz), 4.78(1H, d, J=
6.6Hz), 4.90(1H, m),4.95(1H, m), 5.15(1H, m), 5.63
(1H, m), 6.09(1H, m), 7.15-7.34(10H, m) 。
【０１１４】参考例６ １−アリル−２，６−ジベンジ
ルオキシ−８，８−ジメチル−５−メトキシメチルオキ
シ−３−シクロオクテン−１，７−ジオール［以下、化
合物（ｋ）という。］
【０１１５】
【化２３】
【０１１６】化合物（ｊ） １２２ｍｇ（１．５４７ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解して、０
℃に冷却した。次いで、テトラブチルアンモニウムフル
オリド−テトラヒドロフラン溶液（２．３ｍｌ、１．５
ｅｑ．）をゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。再度
０℃に冷却し、反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加
え、エーテルで抽出した。有機溶媒層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して精製すると、Ｒｆ値０．５（シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を有
する化合物（ｋ） ７３６．６ｍｇ（定量的）が得られ
た。
【０１１７】１） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 0.88(3H, s), 1.17(3H, s), 2.17(1H, dd, J=9.2, 14.9
Hz),2.62(1H, brd, J=14.2Hz), 3.06(2H, brs), 3.40(3
H, s),3.46(1H, dd, J=0, 8.25Hz), 3.66(1H, brd, J=0
Hz), 3.71(1H, m),4.43(1H, d, J=11.9Hz), 4.57(1H, b
rd, J=10.2Hz), 4.58(1H, d, J=11.2Hz),4.62(1H, d, J
=11.9Hz), 4.68(1H, ddd, J=1.7, 5.6, 10.23Hz),4.72
(1H, d, J=11.2Hz), 4.98(1H, d, J=5.9Hz), 5.02(1H,
d, J=5.9Hz),5.62(1H, brd, J=10.9Hz), 5.75(1H, ddd,
J=1.7, 5.6, 10.9Hz),6.13(1H, m), 7.23-7.35(10Hz,
m) 。
【０１１８】参考例７ １−アリル−１，７−Ｏ−ベン
ジリデン−２，６−ジベンジルオキシ−８，８−ジメチ
ル−５−メトキシメチルオキシ−３−シクロオクテン−
１，７−ジオール［以下、化合物（ｌ）という。］
【０１１９】
【化２４】
【０１２０】化合物（ｋ） ７３６．６ｍｇ（１．５３
ｍｍｏｌ）をベンゼン ５０ｍｌに溶解し、ベンズアル
デヒドジメチルアセタール（１．４ｇ、６．０ｅｑ．）
のベンゼン溶液とカンファースルホン酸（３．５ｍｇ、
０．０１ｅｑ．）を加えて加熱した。発生するメタノー
ルを共沸により除去しながら反応を完結させた。次い
で、トリエチルアミン ４０ｍｇを加えた後、溶媒を減
圧下で留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製すると、Ｒｆ値０．
２（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１で展開し、Ｒｆ値０．２を示したスポ
ットを更に同展開溶媒で展開した。）化合物（ｌ） ８
７２ｍｇが得られた。
【０１２１】１） [α]D 28＝−８３．８°（ｃ＝３．
４３，ＰｈＨ） ２） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.14(3H, s), 1.33(3H, s), 2.58(1H, dd, J=7.9, 14.9
Hz),2.80(1H, dd, J=5.94, 14.9Hz), 3.35(3H, s), 3.6
1(1H, dd, J=1.1, 9.9Hz),4.07(1H, dd, J=0, 1.1Hz),
4.35(1H, d, J=11.9Hz), 4.42(1H, d, J=11.9Hz),4.64
(1H, d, J=11.9Hz), 4.71(1H, d, J=6.6Hz), 4.79(1H,
d, J=6.6Hz),4.86(1H, dd, J=5.6, 9.9Hz), 4.87(1H,
d, J=11.9Hz), 4.95-5.08(3H, m),5.64-5.76(2H, m),
6.03(1H, d, J=0Hz), 6.05-6.20(1H, m),7.21-7.54(15
H, m) ３） 13Ｃ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 24.57(CH3), 33.32(CH3), 37.70(CH2), 41.60(C), 55.5
3(CH3), 71.63(CH2),73.91(CH2), 74.02(CH), 81.55(C
H), 83.43(C), 83.94(CH), 87.01(CH),95.19(CH, aceta
l), 96.75(CH2), 116.12(CH2), 126.29(CH), 127.06(C
H),127.21(CH), 127.60(CH), 128.12(CH), 128.28(CH),
132.99(CH), 134.09(CH),136.51(CH), 138.47(C), 13
8.89(C), 140.31(C) 。
【０１２２】参考例８ ７−アリル−２，６，７−トリ
ベンジルオキシ−３−メトキシメチルオキシ−４−シク
ロオクテノール［以下、化合物（ｍ）という。］
【０１２３】
【化２５】
【０１２４】化合物（ｌ） ２４８．２ｍｇ（０．４３
５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９ｍｌに溶解して、−２
３℃に冷却した。次いで、ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド−ジクロロメタン溶液（２．２ｍｌ、５．０ｅ
ｑ．）を滴下して、１０分間攪拌した。更に、０℃で５
０分間攪拌した後、再度−２３℃に冷却し、反応液に数
滴のメタノール及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た。セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液をジクロロ
メタンで抽出した。有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精
製すると、Ｒｆ値０．４（シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）化合物（ｍ）
２１５．８ｍｇ（収率 ８７％）が得られた。
【０１２５】１） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 0.95(3H, s), 1.23(3H, s), 2.28(1H, dd, J=9.6, 16.2
Hz), 3.34(1H, m),3.34(1H, brd, J=2.0Hz), 3.42(3H,
s), 3.73(1H, d, J=2.0Hz),4.15(1H, s), 4.37(1H, d,
J=11.6Hz), 4.54(1H, d, J=11.6Hz),4.61(1H, d, J=11.
9Hz), 4.75(1H, d, J=11.6Hz), 4.75(1H, d, J=6.6Hz),
4.77(1h, d, J=11.9Hz), 4.91(1H, d, J=6.6Hz), 4.93
(1H, d, J=11.6),4.97(3H, m), 5.03(1H, brdd, J=1.7,
5.9Hz),5.53(1H, ddd, J=1.7, 9.2, 10.9), 5.84(1H,
ddd, J=0, 5.9, 10.9Hz),6.04(1H, m), 7.21-7.38(15H,
m)。
【０１２６】参考例９ ７−アリル−２，６，７−トリ
ベンジルオキシ−３−メトキシメチルオキシ−４−シク
ロオクテノン［以下、化合物（ｎ）という。］
【０１２７】
【化２６】
【０１２８】化合物（ｍ） ７８．８ｍｇ（０．１３７
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３．５ｍｌに溶解し、ピリ
ジニウムジクロメート ７７３ｍｇ（１５ｅｑ．）を加
えて、室温で終夜攪拌した。セライトを用いて不溶物を
除去した後、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製すると、Ｒｆ値０．４（シリカゲル薄層クロマト
グラフィー，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を有する
化合物（ｎ） ７７．８ｍｇ（定量的）が得られた。
【０１２９】１） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.21-1.38(6H, m), 2.36(1H, m), 2.99(1H, m), 3.42(3
H, s),4.26(2H, brd, J=12.2Hz), 4.47-4.58(6H, m),
4.76(1H, brd, J=6.6Hz),4.88(1H, m), 5.00-5.09(3H,
m), 5.62(1H, m), 5.81(1H, m), 6.22(1H, m),7.18-7.3
5(15H, m) 。
【０１３０】参考例１０ ２，６，７−トリベンジルオ
キシ−３−メトキシメチルオキシ−７−（２−オキソ−
１−プロピル）−８，８−ジメチル−４−シクロオクテ
ノン［以下、化合物（ａ）という。］
【０１３１】
【化２７】
【０１３２】化合物（ｎ） ２７４．８ｍｇ（０．４８
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（＝８／１）混合溶媒 ４．５
ｍｌに溶解し、反応系中を酸素で満たした。塩化パラジ
ウム４００ｍｇ（５．０ｅｑ．）及び塩化銅 １４０ｍ
ｇ（３．０ｅｑ．）を加えて、室温で終夜攪拌した。反
応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加え、ワットマンろ
紙で不溶物を除去した。反応液をエーテルで抽出し、有
機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下で留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製すると、Ｒｆ値０．
４５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）を有する化合物（ａ） ２３６．
５ｍｇ（収率 ８４％）が得られた。
【０１３３】１） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.14-1.35(6H, br), 2.12(3H, s), 2.48(1H, m), 2.69
(1H, brd, J=12.9Hz), 3.44(3H, s), 4.24(1H, d, J=1
1.2Hz), 4.35-4.66(4H, m),4.52(1H, d, J=11.9Hz), 4.
54(1H, d, J=11.2Hz), 4.78(1H, d, J=6.6Hz),4.93(1H,
d, J=6.6Hz), 4.93(1H, m), 5.78(1H, m),5.93(1H, br
dd, J=11.2, 16.2Hz), 7.23-7.36(15H, m) 。
【０１３４】参考例１１ ２，６，７−トリベンジルオ
キシ−３−メトキシメチルオキシ−１１−ジメチルビシ
クロ［５，３，１］−４，１０−ウンデジエン−９−オ
ン［以下、化合物（ｏ）という。］
【０１３５】
【化２８】
【０１３６】化合物（ｂ） ３７．９ｍｇ（０．０６５
３ｍｍｏｌ）をベンゼン ３ｍｌに溶解して、Burgess
試薬 ２８０ｍｇ（１８ｅｑ．）を加え、５０℃で２０
分間攪拌した。次いで、室温で反応液にトリエチルアミ
ン ３３０ｍｇ（５０ｅｑ．）を加えた後、減圧下で溶
媒を留去して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製すると、Ｒｆ値０．
５５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，ヘキサン：
酢酸エチル＝１．５：１）を有する化合物（ｏ） ３
０．９ｍｇ（収率 ８４％）が得られた。
【０１３７】参考例１２ ２，６，７−トリベンジルオ
キシ−９−ヒドロキシ−３−メトキシメチルオキシ−１
１−ジメチルビシクロ［５，３，１］−４，１０−ウン
デジエン［以下、化合物（ｃ）という。］
【０１３８】
【化２９】
【０１３９】高真空下で約１０分乾燥した化合物（ｏ）
１５．５ｍｇ（０．０２７５ｍｍｏｌ）を速やかにジ
クロロメタン ２ｍｌに溶解して、０℃に冷却した。こ
れに、ジイソブチルアルミニウムヒドリド−ヘキサン溶
液（０．１ｍｌ、４ｅｑ．）を滴下し、更に、反応液に
数滴のリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えた。反応液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し
て、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して精製すると、Ｒｆ値０．４（シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー，ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）を有する化合物（ｃ） １５．６ｍｇ（収率
１００％）が得られた。
【０１４０】
【発明の効果】本発明の中間体を経由することにより、
優れた抗腫瘍活性を有するタキソールを、従来の方法に
比し、効率よく合成することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/12 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/12 ＡＤＵ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の活性化官能基を
    示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5 はそれぞれ水酸基の
    保護基を表す。）を有するタキソール合成中間体。
  2. 【請求項２】 下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水酸基
    の保護基を表す。）を有する化合物（２）と塩基とを反
    応させることを特徴とする下記一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の活性化官能基を
    示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5 はそれぞれ水酸基の
    保護基を表す。）を有するタキソール合成中間体の製造
    方法。
  3. 【請求項３】 下記一般式（３） 【化４】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ
    水酸基の保護基を表す。）を有するタキソール合成中間
    体。
  4. 【請求項４】 下記一般式（４） 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水酸基
    の保護基を表す。）を有する化合物（４）のアルコール
    性水酸基を保護することを特徴とする下記一般式（３） 【化６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ
    水酸基の保護基を表す。）を有するタキソール合成中間
    体の製造方法。
JP7204733A 1995-08-10 1995-08-10 タキソール合成中間体およびその製造方法 Pending JPH0952858A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7204733A JPH0952858A (ja) 1995-08-10 1995-08-10 タキソール合成中間体およびその製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7204733A JPH0952858A (ja) 1995-08-10 1995-08-10 タキソール合成中間体およびその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0952858A true JPH0952858A (ja) 1997-02-25

Family

ID=16495421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7204733A Pending JPH0952858A (ja) 1995-08-10 1995-08-10 タキソール合成中間体およびその製造方法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH0952858A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188572B1 (pl) Sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743 oraz związki pośrednie
JP3202607B2 (ja) ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
IL98191A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
HU212728B (en) Stereoselectiv process to prepare phenyl-isoserine derivatives
US7495101B2 (en) Manufacture of vitamin B6
JP3351563B2 (ja) ３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法
US11046663B2 (en) Entecavir intermediate, synthetic method thereof and synthetic method for entecavir
JPH0952858A (ja) タキソール合成中間体およびその製造方法
WO2019170521A1 (en) Synthesis of obeticholic acid and synthesis intermediate
JP3646651B2 (ja) ブタントリオール誘導体の製造法
US4266067A (en) Process for preparing thiophene derivatives
JP2801647B2 (ja) ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法
JP4982917B2 (ja) 光学活性エノンの製造方法および中間体
US6294666B1 (en) Methods of preparing optically pure sugars
JP2512983B2 (ja) ビフェニル誘導体及びその製造法
JPH1121267A (ja) （−）−シキミ酸又はその前駆体の製造方法
US4447636A (en) Synthesis of 11-deoxyprostaglandins
KR100395231B1 (ko) 메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트
US4532081A (en) Synthesis of 11-deoxyprostaglandins
JP4234967B2 (ja) 新規なジフルオロベンゼン誘導体及びそれらの製造方法
JP4148202B2 (ja) ブタントリオール誘導体の製造法
JP2915193B2 (ja) 新規なシクロブタン誘導体及びその製造法
KR0144853B1 (ko) (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체 및 이의 제조방법
JP2734647B2 (ja) ２，２−ジフルオロカルボン酸誘導体の製造法
JPH0316339B2 (ja)