JPH0717859A - アラキドン酸代謝異常疾患治療剤 - Google Patents

アラキドン酸代謝異常疾患治療剤

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JPH0717859A
JPH0717859A JP5183521A JP18352193A JPH0717859A JP H0717859 A JPH0717859 A JP H0717859A JP 5183521 A JP5183521 A JP 5183521A JP 18352193 A JP18352193 A JP 18352193A JP H0717859 A JPH0717859 A JP H0717859A
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JP
Japan
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arachidonic acid
benzene
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acid metabolism
hexane
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Application number
JP5183521A
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English (en)
Inventor
Toshihiko Yanagisawa
利彦 柳澤
Shunji Sato
俊次 佐藤
Masao Maruno
政雄 丸野
Taro Nomura
太郎 野村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 本発明は、5-リポキシゲナーゼ阻害作用およ
びシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、炎症をはじめ
血栓症、アレルギー、喘息などアラキドン酸代謝異常に
基づく種々の病態に対処する医薬を提供する。 【構成】 生薬桑白皮、その原植物である桑、その他同
属植物または生薬甘草、その原植物である甘草、その他
同属植物から単離される、式Ｉ等の化合物を有効成分と
するアラキドン酸代謝異常疾患治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は5-リポキシゲナーゼ阻害
作用およびシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、アラ
キドン酸代謝異常によって起こる疾患に対する治療に対
して有用な化合物類に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および課題】アラキドン酸は炭素数20個の
不飽和脂肪酸であり、哺乳類では体内で合成できないこ
とから、外部から補給しなければならず、必須脂肪酸の
一つに数えられている。
【０００３】アラキドン酸の代謝経路は、アラキドン酸
カスケードといわれ、その代表的なものとして、プロス
タグランジン系列およびトロンボキサン系列を合成する
シクロオキシゲナーゼ系、ロイコトリエン系列を合成す
るリポキシゲナーゼ系が挙げられる。
【０００４】近年、我が国の公害問題や環境変化に伴
い、気管支喘息や花粉症等のアレルギー性疾患の患者が
増加している。
【０００５】また、高年齢人口の増加により、血栓によ
り起こる循環器疾患の患者の増加が目立つようになり、
大きな社会問題になっている。
【０００６】これらの諸疾患は、アラキドン酸の代謝異
常がその原因の一つに考えられており、上述したよう
に、5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ
は、アラキドン酸カスケードの重要酵素であることか
ら、これらの酵素の阻害物質は、炎症をはじめ血栓症、
アレルギー、喘息などアラキドン酸代謝異常に基づく種
々の病態に対処する医薬として役に立つと考えられる。
【０００７】そのため、5-リポキシゲナーゼ阻害および
シクロオキシゲナーゼ阻害を指標とする薬物の検索およ
び開発が行われていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、アラキド
ン酸代謝異常により起こる疾患の治療に有効な、5-リポ
キシゲナーゼ阻害作用およびシクロオキシゲナーゼ阻害
作用を有する化合物を求めて鋭意研究を重ねていた。
【０００９】その結果、臨床でも用いられている生薬桑
白皮、その原植物である桑(アメリカ桑、ハリグワ等)、
その他同属植物または生薬甘草(Glycyrrhizae Radi
x)、その原植物である甘草(西北甘草、東北甘草、新彊
甘草等)、その他同属植物(イヌ甘草等)から単離される
化合物の中に、上記阻害作用を有するものがあることを
見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】すなわち、本発明はこれらの知見に基づく
ものであり、下記に示すごとくである。
【００１１】下記式I (ただし、R1およびR2は同じにまたは異なって、水素原
子または3,3-ジメチルアリル基を示す。)、下記式II 下記式III、 下記式IV または下記式V (ただし、R3は水素原子、3,3-ジメチルアリル基または
1,1-ジメチルアリル基を、R4は水素原子または3,3-ジメ
チルアリル基を、R5は水酸基、メトキシル基または3,3-
ジメチルアリル基を、R6およびR8は同じにまたは異なっ
て水素原子または水酸基を、R7は水素原子、水酸基また
は3,3-ジメチルアリル基を示す。)で表される化合物を
有効成分とするアラキドン酸代謝異常疾患治療剤。
【００１２】以下、式I〜式Vで表される化合物をまとめ
て式の化合物という。
【００１３】式の化合物を得るには例えば、次のような
方法が挙げられる。
【００１４】生薬桑白皮、その原植物である桑(アメリ
カ桑、ハリグワ等)、その他同属植物または生薬甘草(Gl
ycyrrhizae Radix)、その原植物である甘草(西北甘
草、東北甘草、新彊甘草等)、その他同属植物(イヌ甘草
等)の根もしくは全草を、必要に応じてn-ヘキサンで脱
脂した後、ベンゼン、酢酸エチル、エタノール、メタノ
ール、n-ヘキサン、メタノール等の有機溶媒で抽出し、
抽出液から溶媒を除去して得た残渣を、適宜メタノー
ル、ベンゼン、酢酸エチル等の溶媒に溶解し、水、メタ
ノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチ
ル、n-ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少な
くとも一つを溶出溶媒としてアンバーライトXAD-2、ダ
イアイオンHP-20、MCIゲル、CHP20P等のポーラスポリマ
ー、セファデックスLH-20等のセファデックス、逆相系
シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセ
ルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィー、
分取薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフ
ィーに少なくとも1回付すことにより得ることができ
る。
【００１５】また、場合によりメタノール、酢酸エチ
ル、ベンゼン、エチルエーテル、n-ヘキサン、アセト
ン、エタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶すること
により精製してもよい。
【００１６】次に式の化合物の製造の具体例を示す。
【００１７】具体例1 東北甘草の地上部6kgをエタノールで抽出し、減圧下溶
媒を留去し、エタノールエキス590gを得た。
【００１８】このエタノールエキス300gをアンバーライ
トXAD-2カラムクロマトグラフィーに付し、水-メタノー
ル-ベンゼン系で溶出した。
【００１９】ベンゼン溶出部を濃縮し、ベンゼンフラク
ション25gを得た。このベンゼンフラクション25gをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-
ベンゼン系で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラクション
1、2および3を得た。
【００２０】フラクション1をセファデックスLH-20カラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンから再結晶する
ことにより無色針状晶18mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry,30, 1245(1991)]
記載のガンカオニンSのそれと一致した。
【００２１】具体例2 具体例1で得られたフラクション2を高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、アセトン-n-ヘキサンから再結晶する
ことにより無色針状晶85mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry, 30,1245(1991)]
記載のガンカオニンRのそれと一致した。
【００２２】具体例3 具体例1で得られたフラクション3をセファデックスLH-2
0カラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン-アセトンから再結晶する
ことにより無色針状晶70mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry,30,1245 (1991)]
記載のガンカオニンUのそれと一致した。
【００２３】具体例4 西北甘草4.8kgをn-ヘキサン、ベンゼン、アセトンで順
次抽出した。アセトン抽出液は減圧下溶媒を留去し、ア
セトンエキス150gを得た。このアセトンエキス150gを、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
-アセトン系で溶出し、ベンゼン-アセトン(99:1)溶出部
よりフラクション1および2を得た。
【００２４】フラクション2を分取薄層クロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン-アセトンから再結晶することに
より無色柱状晶160mgを得た。この無色針状晶の理化学
的性質は、文献[Heterocycles.29.1761(1989)]記載のグ
リシロールのそれと一致した。
【００２５】具体例5 イヌ甘草の地下部3kgをエタノールで抽出し、減圧下溶
媒を留去し、エタノールエキス190gを得た。
【００２６】このエタノールエキス190gをアンバーライ
トXAD-2のカラムクロマトグラフィーに付し、水-メタノ
ール-ベンゼン系で溶出した。
【００２７】メタノール溶出部を濃縮し、メタノールフ
ラクション60gを得た。このメタノールフラクション60g
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン-メタノール系で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラク
ション1を得た。
【００２８】フラクション1を高速液体クロマトグラフ
ィーに付し、無色油状物質50mgを得た。この無色油状物
質の理化学的性質は、文献[Heterocycles .31.643(199
0)]記載のガンカオニンJのそれと一致した。
【００２９】具体例6 アメリカ桑(Morus insignis)の根皮3.4kgを、n-ヘキサ
ン、ベンゼン、アセトンで順次抽出した。n-ヘキサン抽
出液は減圧下溶媒を留去しn-ヘキサンエキス170gを、ベ
ンゼン抽出液は減圧下溶媒を留去しベンゼンエキス50g
を得た。
【００３０】このn-ヘキサンエキス35gをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチ
ルエステル系で溶出し、n-ヘキサン-酢酸エチルエステ
ル(9:1)溶出部よりフラクション1および2を得た。この
フラクション1をセファデックスLH-20カラムクロマトグ
ラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼンから再結晶することにより黄色針状晶21mgを得
た。この黄色針状晶の理化学的性質は、文献[Tetrahedr
on, 27,3919(1989)、Heterocycles.31.1345 (1990)]
記載のガルタニンのそれと一致した。
【００３１】具体例7 具体例6で得られたベンゼンエキス50gをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル
エステル系で溶出し、n-ヘキサン-酢酸エチルエステル
(86:14)溶出部よりフラクション1および2を得た。
【００３２】このフラクション1をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-クロロホルム系
で溶出し、クロロホルム溶出部をn-ヘキサン-アセトン
から再結晶することにより黄色針状晶1.1gを得た。この
黄色針状晶の理化学的性質は、文献[Heterocycles.31.1
345(1990)]記載のモルシグニンAのそれと一致した。
【００３３】具体例8 ハリグワの根皮10kgをエタノールで抽出し、減圧下溶媒
を留去し、エタノールエキス740gを得た。
【００３４】このエタノールエキス740gをベンゼンに溶
解して不溶物を除いた後、ベンゼン可溶部は減圧下溶媒
を留去し、ベンゼンフラクション280gを得た。このベン
ゼンフラクション180gをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n-ヘキサン-ベンゼン-酢酸エチルエステ
ル系で溶出し、n-ヘキサン-ベンゼン(7:3)溶出部よりフ
ラクション1および2を、n-ヘキサン-ベンゼン(1:1)溶出
部よりフラクション3を得た。
【００３５】フラクション2を分取薄層クロマトグラフ
ィーに付し、n-ヘキサン-エーテルから再結晶すること
により黄色針状晶60mgを得た。この黄色針状晶の理化学
的性質は、文献[Planta Med,56, 399(1990)]記載のク
ドラキサントンEのそれと一致した。
【００３６】具体例9 具体例8で得られたフラクション3をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチルエス
テル系で溶出し、酢酸エチルエステル溶出部よりフラク
ション4を得た。このフラクションを分取薄層クロマト
グラフィーに付し、クロロホルムから再結晶することに
より黄色柱状晶60mgを得た。この黄色柱状晶の理化学的
性質は、文献[Planta Med,57, 172(1991)]記載のクド
ラキサントンLのそれと一致した。
【００３７】次に式の化合物が、優れた5-リポキシゲナ
ーゼ阻害作用およびシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有
し、抗アレルギー剤、抗炎症剤および循環器系薬剤等の
医薬として有用であることについて、実験例を挙げて説
明する。
【００３８】実験例1(5-リポキシゲナーゼ阻害作用) RBL1培養細胞を5×106細胞/mlとなるように、1mM EDTA
および10%エチレングリコールを含む50mMリン酸緩衝液
(pH7.4)に浮遊し、超音波処理後、10,000×Gで10分間、
さらに105,000×Gで60分間遠心した上清を、5-リポキシ
ゲナーゼ酵素標品とした。
【００３９】基質として、10μMアラキドン酸、上記の
ように調製して得た酵素標品および具体例で得た化合物
のジメチルスルフォキシド溶液を試験管にとり、37°
C、10分間反応させた。
【００４０】内部標準として、0.25Mのブチル-3,5-ジニ
トロベンゾエート10μlを添加し、n-ヘキサン1.8mlで抽
出した。この中の5-HETEの量を高速液体クロマトグラフ
ィー[カラム;TSK gelODS-80TM(TOYO SODA製)、移動
相;アセトニトリル:水:酢酸(60:40:0.02)、流速;1ml/
分、検出;紫外線(235nm)]により測定した。
【００４１】この結果から、阻害率(%)を次式により算
出した。
【００４２】
【００４３】C: 具体例で得た化合物を含まない場合
の5-HETEのピーク面積(内部標準により補正) S: 具体例で得た化合物を添加した場合の5-HETEのピ
ーク面積(内部標準により補正)
【００４４】式の化合物の5-リポキシゲナーゼ阻害率を
第1表に示す。
【００４５】第1表
【００４６】上記の結果より、式の化合物の優れた5-リ
ポキシゲナーゼ阻害作用が確認された。
【００４７】実験例2(シクロオキシゲナーゼ阻害作用) 試験管にウサギ腎臓髄質より調製したミクロソーム(100
μg)、最終濃度0.1Mに調整したリン酸カリウム緩衝液(p
H7.5)、最終濃度10mMに調整したトリプトファン、最終
濃度4mMに調整したグルタチオン、最終濃度0.25mMに調
整したヘモグロビン、具体例で得た化合物および反応基
質である(1-14C)-アラキドン酸(5×104dpm)をとり全量2
00μlとした。
【００４８】37°Cで15分間インキュベートした後、1N
塩酸50μlを加えて反応を停止した。これに担体としてP
GE2を加え、1mlのエーテルで2回抽出した。抽出液を濃
縮後、薄層クロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホル
ム:メタノール:酢酸=18:1:1)にて反応生成物を分離し
た。
【００４９】ヨード蒸気にて発色させ、PGE2に相当する
部分をかきとり、液体シンチレーションカウンターで放
射活性を測定し、下記の式により阻害率(%)を求めた。
【００５０】
【００５１】 C: 具体例で得た化合物を含まない場合の放射活性 S: 具体例で得た化合物を添加した場合の放射活性
【００５２】その結果を第2表に示す。
【００５３】第2表
【００５４】上記の結果より、式の化合物の優れたシク
ロオキシゲナーゼ阻害作用が確認された。
【００５５】次に、式の化合物の急性毒性試験をICR系
雄性マウスを用いて行ったところ、1.0g/kgの経口投与
で死亡例はなく、安全性の高い薬物であった。
【００５６】このように、式の化合物は極めて毒性が低
く、安全性の高いものである。
【００５７】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。
【００５８】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。
【００５９】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として50mg〜5gを、1日数回
に分けての服用が適当と思われる。
【００６０】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【００６１】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。
【００６２】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。
【００６３】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００６４】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。
【００６５】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
【００６６】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。
【００６７】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。
【００６８】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として1日0.1mg〜 1gまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
【００６９】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００７０】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
【００７１】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。
【００７２】[製剤例1]
【００７３】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００７４】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００７５】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 具体例2で得られた化合物 10g 計 100g
【００７６】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。
【００７７】この錠剤一錠には、具体例2で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００７８】[製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 具体例4で得られた化合物 10g 計 145g
【００７９】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００８０】この錠剤一錠には、具体例4で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００８１】[製剤例4]
【００８２】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。
【００８３】この顆粒剤1gには、具体例4で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。
【００８４】[製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35g 具体例1で得られた化合物 10g 計 131.5g
【００８５】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。
【００８６】この顆粒剤1gには、具体例2で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。
【００８７】[製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 具体例4で得られた化合物 10g 計 100g
【００８８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。
【００８９】このカプセル剤1カプセルには、具体例4で
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。
【００９０】[製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 具体例1で得た化合物 1g 全量 100g
【００９１】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ａ // Ａ６１Ｋ 35/78 Ｊ 8217−4Ｃ ＡＤＤ Ｃ 8217−4Ｃ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式I (ただし、R1およびR2は同じにまたは異なって、水素原
    子または3,3-ジメチルアリル基を示す。)で表される化
    合物を有効成分とするアラキドン酸代謝異常疾患治療
    剤。
  2. 【請求項２】 下記式II で表される化合物を有効成分とするアラキドン酸代謝異
    常疾患治療剤。
  3. 【請求項３】 下記式III で表される化合物を有効成分とするアラキドン酸代謝異
    常疾患治療剤。
  4. 【請求項４】 下記式IV で表される化合物を有効成分とするアラキドン酸代謝異
    常疾患治療剤。
  5. 【請求項５】 下記式V (ただし、R3は水素原子、3,3-ジメチルアリル基または
    1,1-ジメチルアリル基を、R4は水素原子または3,3-ジメ
    チルアリル基を、R5は水酸基、メトキシル基または3,3-
    ジメチルアリル基を、R6およびR8は同じにまたは異なっ
    て水素原子または水酸基を、R7は水素原子、水酸基また
    は3,3-ジメチルアリル基を示す。)で表される化合物を
    有効成分とするアラキドン酸代謝異常疾患治療剤。
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