JPH0959159A - 吸収改善された薬剤組成物 - Google Patents
吸収改善された薬剤組成物Info
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- JPH0959159A JPH0959159A JP21632995A JP21632995A JPH0959159A JP H0959159 A JPH0959159 A JP H0959159A JP 21632995 A JP21632995 A JP 21632995A JP 21632995 A JP21632995 A JP 21632995A JP H0959159 A JPH0959159 A JP H0959159A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【目的】吸収改善された薬剤組成物を提供する
【構成】２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリンナトリウム及び高分子物質を、エタノー
ル若しくは水／エタノール混合溶媒により溶解後、溶媒
を留去してなる薬剤組成物、及び２−（４−カルボキシ
ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウム及び高分
子物質を攪拌型圧縮型押し出し造粒機により成形してな
る薬剤組成物。
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリンナトリウム及び高分子物質を、エタノー
ル若しくは水／エタノール混合溶媒により溶解後、溶媒
を留去してなる薬剤組成物、及び２−（４−カルボキシ
ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウム及び高分
子物質を攪拌型圧縮型押し出し造粒機により成形してな
る薬剤組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−（４−カルボキシ
ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウムの固体分
散体に関するものである。
ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウムの固体分
散体に関するものである。
【０００２】
【従来技術】２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリンナトリウム（以下、本発明に係る化合物
と称することがある）は、慢性心不全、肺高血圧症治療
薬として開発中の治療薬である。しかし、本発明に係る
化合物は、広いpH領域において著しく溶解度が低いた
め、消化管から十分に吸収されないことや、吸収がばら
つくことが懸念される。一方、難溶性薬物の吸収性改善
のためには、薬物の微粉末化、溶媒和物の形成、固体表
面吸着による表面積の増大、結晶多形、賦形剤との混合
粉砕、固体分散体などの方法が知られている。
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリンナトリウム（以下、本発明に係る化合物
と称することがある）は、慢性心不全、肺高血圧症治療
薬として開発中の治療薬である。しかし、本発明に係る
化合物は、広いpH領域において著しく溶解度が低いた
め、消化管から十分に吸収されないことや、吸収がばら
つくことが懸念される。一方、難溶性薬物の吸収性改善
のためには、薬物の微粉末化、溶媒和物の形成、固体表
面吸着による表面積の増大、結晶多形、賦形剤との混合
粉砕、固体分散体などの方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】２−（４−カルボキシ
ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウムは、汎用
される製剤賦形剤との反応性が高く、ナトリウム塩から
遊離体に容易に変換するためナトリウム塩の状態より溶
解度が低下する。一方、溶解度を増大させ、吸収性を改
善するために、微粉末化等により表面積を増大させると
遊離体への変換が増大するうえに、溶解度の増大につい
ては十分な効果を得ることができなかった。本発明者
は、上記問題点を解決するため鋭意検討した結果、以下
に示す方法により問題を解決できることを見いだし本発
明を完成した。
ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウムは、汎用
される製剤賦形剤との反応性が高く、ナトリウム塩から
遊離体に容易に変換するためナトリウム塩の状態より溶
解度が低下する。一方、溶解度を増大させ、吸収性を改
善するために、微粉末化等により表面積を増大させると
遊離体への変換が増大するうえに、溶解度の増大につい
ては十分な効果を得ることができなかった。本発明者
は、上記問題点を解決するため鋭意検討した結果、以下
に示す方法により問題を解決できることを見いだし本発
明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、２−（４−カ
ルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウム
及び高分子物質を、エタノール若しくは水／エタノール
混合溶媒により溶解後、溶媒を留去してなる薬剤組成物
である。また、本発明は２−（４−カルボキシピペリジ
ノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミ
ノ−６−クロロキナゾリンナトリウム及び高分子物質を
攪拌圧縮型押し出し造粒機により成形してなる薬剤組成
物である。
ルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウム
及び高分子物質を、エタノール若しくは水／エタノール
混合溶媒により溶解後、溶媒を留去してなる薬剤組成物
である。また、本発明は２−（４−カルボキシピペリジ
ノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミ
ノ−６−クロロキナゾリンナトリウム及び高分子物質を
攪拌圧縮型押し出し造粒機により成形してなる薬剤組成
物である。
【０００５】本発明における高分子物質とは、水に溶解
若しくは分散する高分子物質を意味する。水に溶解若し
くは分散するとは低ｐＨにおいては不溶性で、高ｐＨに
おいて溶解若しくは分散する場合も含み、具体的にはヒ
ドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン又はメタアクリ
ル酸・アクリル酸共重合物等を意味し、好ましいものと
してヒドロキシプロピルセルロースアセテート、カルボ
キシメチルエチルセルロースを挙げることができる。
若しくは分散する高分子物質を意味する。水に溶解若し
くは分散するとは低ｐＨにおいては不溶性で、高ｐＨに
おいて溶解若しくは分散する場合も含み、具体的にはヒ
ドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン又はメタアクリ
ル酸・アクリル酸共重合物等を意味し、好ましいものと
してヒドロキシプロピルセルロースアセテート、カルボ
キシメチルエチルセルロースを挙げることができる。
【０００６】水／エタノール混合溶媒の混合割合は、特
に限定されないが、本発明に係る化合物及び高分子物質
がともに溶解する混合割合が好ましく、通常は水１〜９
０％、エタノール９９〜１０％であり、より好ましくは
水１〜３０％、エタノール９９〜７０％である。本発明
に係る化合物及び水溶性高分子物質を溶解するには通常
は室温で行うが、必要に応じて冷却又は加温してもよ
い。
に限定されないが、本発明に係る化合物及び高分子物質
がともに溶解する混合割合が好ましく、通常は水１〜９
０％、エタノール９９〜１０％であり、より好ましくは
水１〜３０％、エタノール９９〜７０％である。本発明
に係る化合物及び水溶性高分子物質を溶解するには通常
は室温で行うが、必要に応じて冷却又は加温してもよ
い。
【０００７】また、本発明における攪拌圧縮型押し出し
造粒機とは、本発明に係る化合物及び水溶性高分子物質
を造粒機内に設置された羽等により攪拌混合しながら、
スクリーン又はノズル等から圧力をかけて押し出して造
粒成形を行う機械であり、二軸型エクストルーダー等の
機械を用いることができる。本発明における薬剤組成物
中において、本発明に係る化合物は固体分散体となって
いると考えられる。固体分散体とは、本発明に係る化合
物が媒体である高分子物質中に分散している状態であ
り、分子状態で分散していることがもっとも望ましく、
若しくは非晶質化していることが望ましいが、これら分
散状態には限定されず、例えば結晶状態で分散していて
もよい。
造粒機とは、本発明に係る化合物及び水溶性高分子物質
を造粒機内に設置された羽等により攪拌混合しながら、
スクリーン又はノズル等から圧力をかけて押し出して造
粒成形を行う機械であり、二軸型エクストルーダー等の
機械を用いることができる。本発明における薬剤組成物
中において、本発明に係る化合物は固体分散体となって
いると考えられる。固体分散体とは、本発明に係る化合
物が媒体である高分子物質中に分散している状態であ
り、分子状態で分散していることがもっとも望ましく、
若しくは非晶質化していることが望ましいが、これら分
散状態には限定されず、例えば結晶状態で分散していて
もよい。
【０００８】本発明に係る化合物である２−（４−カル
ボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウムの
製造法は、例えば特許協力条約に基づいて公開された国
際出願ＷＯ９３／０７１２４号に開示されている。具体
的な製造方法の一例を次に示す。２，４，６−トリクロ
ロキナゾリン3.6g、ピペロニルアミン2.4g、トリエチル
アミン1.6g及びイソプロピルアルコール50mlの混合物を
1.5時間加熱還流した。熱時、沈殿物を濾取して、２，
６−ジクロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノキナゾリンを5.2g得た。
ボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウムの
製造法は、例えば特許協力条約に基づいて公開された国
際出願ＷＯ９３／０７１２４号に開示されている。具体
的な製造方法の一例を次に示す。２，４，６−トリクロ
ロキナゾリン3.6g、ピペロニルアミン2.4g、トリエチル
アミン1.6g及びイソプロピルアルコール50mlの混合物を
1.5時間加熱還流した。熱時、沈殿物を濾取して、２，
６−ジクロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノキナゾリンを5.2g得た。
【０００９】次に、２，６−ジクロロ−４−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン1gにイソ
ニペコチン酸メチル3.61g、トリエチルアミン2.32g及び
２−プロパノール5mlを加え、１００分間還流した。ク
ロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残さ
をエタノール-水により再結晶し、２−（４−エトキシ
カルボニルピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン1.31gを
得た。２−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４
−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−
クロロキナゾリン1gにエタノール10ml、水5ml及び水酸
化ナトリウム820mgを加え、２０分間還流した。溶媒を
減圧濃縮した後、1N塩酸を加え中和し、析出した結晶を
濾取し、２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリン 920mgを得た。この化合物に1N水酸化ナ
トリウム水溶液12ml、水40mlを加え、加熱溶解させた
後、五酸化リン存在下減圧乾燥し、２−（４−カルボキ
シピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）アミノ−６−クロロキナゾリン ナトリウムを得
た。
メチレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン1gにイソ
ニペコチン酸メチル3.61g、トリエチルアミン2.32g及び
２−プロパノール5mlを加え、１００分間還流した。ク
ロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残さ
をエタノール-水により再結晶し、２−（４−エトキシ
カルボニルピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン1.31gを
得た。２−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４
−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−
クロロキナゾリン1gにエタノール10ml、水5ml及び水酸
化ナトリウム820mgを加え、２０分間還流した。溶媒を
減圧濃縮した後、1N塩酸を加え中和し、析出した結晶を
濾取し、２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリン 920mgを得た。この化合物に1N水酸化ナ
トリウム水溶液12ml、水40mlを加え、加熱溶解させた
後、五酸化リン存在下減圧乾燥し、２−（４−カルボキ
シピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）アミノ−６−クロロキナゾリン ナトリウムを得
た。
【００１０】本発明における２−（４−カルボキシピペ
リジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウムと水溶性高分
子物質の混合割合は、２−（４−カルボキシピペリジ
ノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミ
ノ−６−クロロキナゾリンナトリウムが１重量部に対し
水溶性高分子物質が１重量部以上であり、好ましくは４
重量部以上である。本発明における固体分散体の製造方
法は、例えば本発明に係る化合物とヒドロキシプロピル
セルロースアセテートフタレートを８５％エタノール／
水混合溶媒に溶解した後、溶媒を蒸発乾固させて得るこ
とができる。得られた固体分散体は粉砕、篩過し、必要
に応じて他の物質を混合して顆粒剤、錠剤等の製剤とす
ることができる。また、例えば本発明に係る化合物とヒ
ドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートを混
合して、二軸型エクストルーダーにより造粒して本発明
に係る固体分散体を得ることができる。得られた固体分
散体は粉砕、篩過し、必要に応じて他の物質を混合して
顆粒剤、錠剤等の製剤とすることができる。
リジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウムと水溶性高分
子物質の混合割合は、２−（４−カルボキシピペリジ
ノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミ
ノ−６−クロロキナゾリンナトリウムが１重量部に対し
水溶性高分子物質が１重量部以上であり、好ましくは４
重量部以上である。本発明における固体分散体の製造方
法は、例えば本発明に係る化合物とヒドロキシプロピル
セルロースアセテートフタレートを８５％エタノール／
水混合溶媒に溶解した後、溶媒を蒸発乾固させて得るこ
とができる。得られた固体分散体は粉砕、篩過し、必要
に応じて他の物質を混合して顆粒剤、錠剤等の製剤とす
ることができる。また、例えば本発明に係る化合物とヒ
ドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートを混
合して、二軸型エクストルーダーにより造粒して本発明
に係る固体分散体を得ることができる。得られた固体分
散体は粉砕、篩過し、必要に応じて他の物質を混合して
顆粒剤、錠剤等の製剤とすることができる。
【００１１】
【作用】本発明による固体分散体にすることにより、本
発明に係る化合物は分解を受けず、結晶構造が変化し
て、もとの結晶形が示す溶解度よりも過渡的に高い溶解
度となる。この間に本発明に係る化合物が消化管から吸
収されより確実に効果を示すことができる。
発明に係る化合物は分解を受けず、結晶構造が変化し
て、もとの結晶形が示す溶解度よりも過渡的に高い溶解
度となる。この間に本発明に係る化合物が消化管から吸
収されより確実に効果を示すことができる。
【００１２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが本発明はこれらに限定されない。 実施例１ ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフ
タレート５ｇに２−（４−カルボキシピペリジノ）−４
−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−
クロロキナゾリンナトリウム１gを混合し、８５％エタ
ノール／水混合溶媒に混合した後、溶媒を蒸発乾固させ
て本発明に係る組成物を製造した。 実施例２ ポリビニルピロリドン１０ｇに２−（４−カ
ルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウム
２ｇを混合し、エタノールに溶解した後、溶媒を蒸発乾
固させ本発明に係る組成物を製造した。
るが本発明はこれらに限定されない。 実施例１ ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフ
タレート５ｇに２−（４−カルボキシピペリジノ）−４
−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−
クロロキナゾリンナトリウム１gを混合し、８５％エタ
ノール／水混合溶媒に混合した後、溶媒を蒸発乾固させ
て本発明に係る組成物を製造した。 実施例２ ポリビニルピロリドン１０ｇに２−（４−カ
ルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウム
２ｇを混合し、エタノールに溶解した後、溶媒を蒸発乾
固させ本発明に係る組成物を製造した。
【００１３】実施例３ ヒドロキシプロピルセルロース
アセテートフタレート１０００ｇに２−（４−カルボキ
シピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウム２００
gを混合し、エクストルーダーで処理し本発明に係る組
成物を製造した。この組成物をジェットミルで粉砕して
篩過し、顆粒剤を製造した。 実施例４ ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇ
に２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾ
リンナトリウム２gを混合し８５％エタノール／水混合
溶媒で溶解し、溶媒を蒸発乾固させて本発明に係る組成
物を製造した。
アセテートフタレート１０００ｇに２−（４−カルボキ
シピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）アミノ−６−クロロキナゾリンナトリウム２００
gを混合し、エクストルーダーで処理し本発明に係る組
成物を製造した。この組成物をジェットミルで粉砕して
篩過し、顆粒剤を製造した。 実施例４ ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇ
に２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾ
リンナトリウム２gを混合し８５％エタノール／水混合
溶媒で溶解し、溶媒を蒸発乾固させて本発明に係る組成
物を製造した。
【００１４】実施例５ ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース１０００ｇに２−（４−カルボキシピペリジノ）
−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
６−クロロキナゾリンナトリウム２００ｇを混合しエク
ストルーダーで処理し、本発明に係る組成物を製造し、
さらにハンマーミルで粉砕して篩過し顆粒剤を製造し
た。 実施例６ ポリビニルピロリドン（PVP K-30）１０００
ｇに２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナ
ゾリンナトリウム２００ｇを混合し、１２０℃で加温融
解した後、冷却、粉砕して本発明に係る組成物を製造し
た。
ロース１０００ｇに２−（４−カルボキシピペリジノ）
−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
６−クロロキナゾリンナトリウム２００ｇを混合しエク
ストルーダーで処理し、本発明に係る組成物を製造し、
さらにハンマーミルで粉砕して篩過し顆粒剤を製造し
た。 実施例６ ポリビニルピロリドン（PVP K-30）１０００
ｇに２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナ
ゾリンナトリウム２００ｇを混合し、１２０℃で加温融
解した後、冷却、粉砕して本発明に係る組成物を製造し
た。
【００１５】
【効果】本発明に係る化合物が１重量部に対し、ヒドロ
キシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシピロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチ
ルセルロース又はポリビニルピロリドン５重量部を混合
し、エタノール／水混合溶媒に溶解後溶媒を留去して得
られた組成物を用い、３７℃の日局２液900mlに対する
本発明化合物の溶出をパドル法、100prmにて測定した結
果を図１に示す。対照として、本発明に係る化合物のみ
を用いた。本発明に係る組成物はいずれも対照より高い
溶解度と速い溶解速度を示した。
キシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシピロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチ
ルセルロース又はポリビニルピロリドン５重量部を混合
し、エタノール／水混合溶媒に溶解後溶媒を留去して得
られた組成物を用い、３７℃の日局２液900mlに対する
本発明化合物の溶出をパドル法、100prmにて測定した結
果を図１に示す。対照として、本発明に係る化合物のみ
を用いた。本発明に係る組成物はいずれも対照より高い
溶解度と速い溶解速度を示した。
【００１６】本発明に係る化合物１重量部に対し、ヒド
ロキシプロピルセルロースアセテートフタレートを１か
ら５重量部混合し、エタノール／水混合溶媒に溶解後溶
媒を留去して得られた組成物を用い、日局２液に対する
本発明に係る化合物の溶出（３７℃、900ml、パドル
法、100rpm)を測定した結果を図２に示す。いずれの混
合割合においても、本発明に係る化合物のみより高い溶
解度と速い溶解速度を示し、特に４重量部以上の混合割
合において顕著な溶解度及び溶解速度の改善が認められ
た。
ロキシプロピルセルロースアセテートフタレートを１か
ら５重量部混合し、エタノール／水混合溶媒に溶解後溶
媒を留去して得られた組成物を用い、日局２液に対する
本発明に係る化合物の溶出（３７℃、900ml、パドル
法、100rpm)を測定した結果を図２に示す。いずれの混
合割合においても、本発明に係る化合物のみより高い溶
解度と速い溶解速度を示し、特に４重量部以上の混合割
合において顕著な溶解度及び溶解速度の改善が認められ
た。
【００１７】本発明に係る化合物１重量部に対し、ヒド
ロキシプロピルセルロースアセテートフタレートを３か
ら５重量部混合し、エクストルーダーを用いて本発明に
係る組成物を得、日局２液に対する本発明に係る化合物
の溶出（３７℃、900ml、パドル法、100rpm)を測定した
結果を図３に示す。いずれの混合割合においても、本発
明に係る組成物は顕著な溶解度及び溶解速度の改善が認
められた。
ロキシプロピルセルロースアセテートフタレートを３か
ら５重量部混合し、エクストルーダーを用いて本発明に
係る組成物を得、日局２液に対する本発明に係る化合物
の溶出（３７℃、900ml、パドル法、100rpm)を測定した
結果を図３に示す。いずれの混合割合においても、本発
明に係る組成物は顕著な溶解度及び溶解速度の改善が認
められた。
【００１８】実施例３で得られた固体分散体を用い、２
−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン
ナトリウムとして１５ｍｇをビーグル犬に経口投与した
後の血中薬物濃度推移を図４に示した。試験は、対照と
して固体分散体ではない本発明に係る化合物結晶を常法
により製造した錠剤を用い、クロスオーバー法により行
った。図４より明らかなように、本発明に係る固体分散
体は対照より吸収量、吸収のバラツキともに顕著に改善
された。
−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン
ナトリウムとして１５ｍｇをビーグル犬に経口投与した
後の血中薬物濃度推移を図４に示した。試験は、対照と
して固体分散体ではない本発明に係る化合物結晶を常法
により製造した錠剤を用い、クロスオーバー法により行
った。図４より明らかなように、本発明に係る固体分散
体は対照より吸収量、吸収のバラツキともに顕著に改善
された。
【００１９】実施例２で得られた固体分散体を用い、２
−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン
ナトリウムとして１５ｍｇをビーグル犬に経口投与した
後の血中薬物濃度推移を図５に示した。試験は、対照と
して固体分散体ではない本発明に係る化合物結晶を常法
により製造した錠剤を用い、クロスオーバー法により行
った。図５より明らかなように、本発明に係る固体分散
体は対照より吸収量、吸収のバラツキともに顕著に改善
された。
−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン
ナトリウムとして１５ｍｇをビーグル犬に経口投与した
後の血中薬物濃度推移を図５に示した。試験は、対照と
して固体分散体ではない本発明に係る化合物結晶を常法
により製造した錠剤を用い、クロスオーバー法により行
った。図５より明らかなように、本発明に係る固体分散
体は対照より吸収量、吸収のバラツキともに顕著に改善
された。
【００２０】
【図１】図１は、各種高分子物質を配合した場合の、本
発明に係る化合物の溶出を示す図である。
発明に係る化合物の溶出を示す図である。
【図２】図２は、本発明に係る物質にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートを種々の割合で配合した
場合の溶出を示す図である。
ルメチルセルロースフタレートを種々の割合で配合した
場合の溶出を示す図である。
【図３】図３は、本発明に係る物質にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートを種々の割合で配合し、
エクストルーダーにより組成物を得た場合の溶出を示す
図である。
ルメチルセルロースフタレートを種々の割合で配合し、
エクストルーダーにより組成物を得た場合の溶出を示す
図である。
【図４】図４は、本発明に係る物質とヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートによる組成物をビーグル
犬に投与した場合の、本発明に係る物質の血中濃度推移
を示す図である。
ルメチルセルロースフタレートによる組成物をビーグル
犬に投与した場合の、本発明に係る物質の血中濃度推移
を示す図である。
【図５】図５は、本発明に係る物質とポリビニルピロリ
ドンによる組成物をビーグル犬に投与した場合の、本発
明に係る物質の血中濃度推移を示す図である。
ドンによる組成物をビーグル犬に投与した場合の、本発
明に係る物質の血中濃度推移を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｂ 47/38 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ //(Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ 211:62 239:95 317:48）
Claims (3)
- 【請求項１】２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリンナトリウム及び高分子物質を、エタノー
ル若しくは水／エタノール混合溶媒により溶解後、溶媒
を留去してなる薬剤組成物。 - 【請求項２】２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリンナトリウム及び高分子物質を攪拌圧縮型
押し出し造粒機により成形してなる薬剤組成物。 - 【請求項３】高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン又はメタアクリル酸・アクリル酸共重合
物である請求項１又は２記載の薬剤組成物。 【０００１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21632995A JPH0959159A (ja) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | 吸収改善された薬剤組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21632995A JPH0959159A (ja) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | 吸収改善された薬剤組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959159A true JPH0959159A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=16686835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21632995A Pending JPH0959159A (ja) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | 吸収改善された薬剤組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0959159A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| US7550158B2 (en) | 1999-02-10 | 2009-06-23 | Bend Research, Inc. | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| US7625948B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medicinal use thereof |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| EP3672575A1 (en) * | 2017-08-25 | 2020-07-01 | Eleonor SPRL | Composition comprising at least one protoberberine alkaloid and its production process |
-
1995
- 1995-08-24 JP JP21632995A patent/JPH0959159A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7550158B2 (en) | 1999-02-10 | 2009-06-23 | Bend Research, Inc. | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| US7625948B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medicinal use thereof |
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| EP3672575A1 (en) * | 2017-08-25 | 2020-07-01 | Eleonor SPRL | Composition comprising at least one protoberberine alkaloid and its production process |
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