JPH0959178A - 抗ウイルス剤及び抗ウイルス作用増強剤 - Google Patents
抗ウイルス剤及び抗ウイルス作用増強剤Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】生体内で多様な役割を演じ得るＰＣ−ＳＯＤの
新たな医薬用途の確立及びこの医薬用途対象物の提供。 【解決手段】化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼを有効成分とする抗ウイル
ス剤の提供；化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼ及びこのスーパーオキシド
ジスムターゼ以外の抗ウイルス作用を有する物質を有効
成分とする抗ウイルス剤の提供；化学的架橋を介してレ
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼを有効
成分として含有する抗ウイルス作用増強剤の提供。
新たな医薬用途の確立及びこの医薬用途対象物の提供。 【解決手段】化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼを有効成分とする抗ウイル
ス剤の提供；化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼ及びこのスーパーオキシド
ジスムターゼ以外の抗ウイルス作用を有する物質を有効
成分とする抗ウイルス剤の提供；化学的架橋を介してレ
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼを有効
成分として含有する抗ウイルス作用増強剤の提供。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、レシチン化スーパ
ーオキシドジスムターゼの医薬用途に関する技術分野に
属する。さらに詳細には、レシチン化スーパーオキシド
ジスムターゼを有効成分とする抗ＨＩＶ剤等の抗ウイル
ス剤；レシチン化スーパーオキシドジスムターゼと抗Ｈ
ＩＶ剤等の抗ウイルス物質を有効成分とする抗ウイルス
剤；及びレシチン化スーパーオキシドジスムターゼを有
効成分とする抗ウイルス剤の作用増強剤に関わる技術分
野に属する。
ーオキシドジスムターゼの医薬用途に関する技術分野に
属する。さらに詳細には、レシチン化スーパーオキシド
ジスムターゼを有効成分とする抗ＨＩＶ剤等の抗ウイル
ス剤；レシチン化スーパーオキシドジスムターゼと抗Ｈ
ＩＶ剤等の抗ウイルス物質を有効成分とする抗ウイルス
剤；及びレシチン化スーパーオキシドジスムターゼを有
効成分とする抗ウイルス剤の作用増強剤に関わる技術分
野に属する。
【０００２】
【従来の技術】スーパーオキシドジスムターゼ（以下、
ＳＯＤと略記する場合もある）は、動物、植物、微生物
等の生体内に広く分布し、反応性に富む活性酸素である
スーパーオキシドアニオンラジカル（以下、単にＯ2 -
と略記することもある）を分解する酵素として知られて
いる。薬物的面では、抗リウマチ剤の使用後や、心筋梗
塞や臓器移植の際に用いられる抗血栓剤の使用後に生じ
るラジカルの除去等や、ラジカルが起因となる種々の炎
症の治療にこのＳＯＤが適用されることが期待されてい
る。また、最近ではこのＳＯＤの胃粘膜障害への適用も
検討され、その治療効果が期待されている（過酸化脂質
研究、１６巻、７４頁（1992年))。一般に、静脈内投与
した場合ＳＯＤは細胞親和性が低く、かつその血中半減
期は僅か４〜６分とされており、ＳＯＤは速やかに尿中
に排泄される。このＳＯＤの血中半減期を延長させるた
めに、ＳＯＤをフィコール，ポリエチレングリコール，
ラットアルブミン，デキストラン等で修飾して巨大分子
化させることが試みられてきた。
ＳＯＤと略記する場合もある）は、動物、植物、微生物
等の生体内に広く分布し、反応性に富む活性酸素である
スーパーオキシドアニオンラジカル（以下、単にＯ2 -
と略記することもある）を分解する酵素として知られて
いる。薬物的面では、抗リウマチ剤の使用後や、心筋梗
塞や臓器移植の際に用いられる抗血栓剤の使用後に生じ
るラジカルの除去等や、ラジカルが起因となる種々の炎
症の治療にこのＳＯＤが適用されることが期待されてい
る。また、最近ではこのＳＯＤの胃粘膜障害への適用も
検討され、その治療効果が期待されている（過酸化脂質
研究、１６巻、７４頁（1992年))。一般に、静脈内投与
した場合ＳＯＤは細胞親和性が低く、かつその血中半減
期は僅か４〜６分とされており、ＳＯＤは速やかに尿中
に排泄される。このＳＯＤの血中半減期を延長させるた
めに、ＳＯＤをフィコール，ポリエチレングリコール，
ラットアルブミン，デキストラン等で修飾して巨大分子
化させることが試みられてきた。
【０００３】しかしながら、フィコール又はポリエチレ
ングリコールで修飾されたＳＯＤは、ＳＯＤ本来の酵素
活性が大幅に低下し、かつ依然として細胞親和性低いこ
とが報告されている。また、ラットアルブミンで修飾さ
れたＳＯＤには、ヒトの体内における抗原性が認められ
ることが報告されている。さらに、デキストランにより
修飾されたＳＯＤは、ＳＯＤが本来有する抗炎症作用が
増強される点で優れているが、これもヒトの体内におけ
る抗原性が認められることが報告されている。近年、Ｓ
ＯＤのような生物活性蛋白をレシチン（フォスファチジ
ルコリン：以下、ＰＣと略記することもある）で化学修
飾した物質が報告されている。このＰＣ結合修飾生物活
性蛋白は、細胞親和性が著しく上昇し、また生物体内分
布も従来の非修飾生物活性蛋白とは著しく異なることが
報告されている。また、生物活性蛋白の薬理活性の強
化、副作用の低下、吸収促進も期待できるといわれてい
る。また、ＰＣ化ＳＯＤ（以下、ＰＣ−ＳＯＤと略記す
ることもある）が火傷による炎症の治癒を促進する効果
を示すことも報告されている（特開平３−１６３１００
号公報、特開平３−１７０４３８号公報、米国特許第
５,１０９,１１８号明細書）。更に、抗原性等の副作用
もなく、抗炎症剤として有用であるともいわれている。
特開平６−５４６８１号公報には、Forssman抗血清によ
る呼吸抵抗に対する、ＰＣ−ＳＯＤの効果について記載
されている。また、ＰＣ−ＳＯＤの潰瘍性胃腸障害に対
する効果も報告されている。さらに、筋萎縮性側索硬化
症等の運動ニューロン疾患に対するＰＣ−ＳＯＤの効果
についても報告されている。
ングリコールで修飾されたＳＯＤは、ＳＯＤ本来の酵素
活性が大幅に低下し、かつ依然として細胞親和性低いこ
とが報告されている。また、ラットアルブミンで修飾さ
れたＳＯＤには、ヒトの体内における抗原性が認められ
ることが報告されている。さらに、デキストランにより
修飾されたＳＯＤは、ＳＯＤが本来有する抗炎症作用が
増強される点で優れているが、これもヒトの体内におけ
る抗原性が認められることが報告されている。近年、Ｓ
ＯＤのような生物活性蛋白をレシチン（フォスファチジ
ルコリン：以下、ＰＣと略記することもある）で化学修
飾した物質が報告されている。このＰＣ結合修飾生物活
性蛋白は、細胞親和性が著しく上昇し、また生物体内分
布も従来の非修飾生物活性蛋白とは著しく異なることが
報告されている。また、生物活性蛋白の薬理活性の強
化、副作用の低下、吸収促進も期待できるといわれてい
る。また、ＰＣ化ＳＯＤ（以下、ＰＣ−ＳＯＤと略記す
ることもある）が火傷による炎症の治癒を促進する効果
を示すことも報告されている（特開平３−１６３１００
号公報、特開平３−１７０４３８号公報、米国特許第
５,１０９,１１８号明細書）。更に、抗原性等の副作用
もなく、抗炎症剤として有用であるともいわれている。
特開平６−５４６８１号公報には、Forssman抗血清によ
る呼吸抵抗に対する、ＰＣ−ＳＯＤの効果について記載
されている。また、ＰＣ−ＳＯＤの潰瘍性胃腸障害に対
する効果も報告されている。さらに、筋萎縮性側索硬化
症等の運動ニューロン疾患に対するＰＣ−ＳＯＤの効果
についても報告されている。
【０００４】
【発明が解決すべき課題】このように、生体内で多様な
役割を演じ得るＰＣ−ＳＯＤの医薬用途へのさらなる応
用が産業界で期待されている。そこで、本発明が解決す
べき課題は、上記ＰＣ−ＳＯＤの新たな医薬用途の確立
及びこの医薬用途対象物を提供することにある。
役割を演じ得るＰＣ−ＳＯＤの医薬用途へのさらなる応
用が産業界で期待されている。そこで、本発明が解決す
べき課題は、上記ＰＣ−ＳＯＤの新たな医薬用途の確立
及びこの医薬用途対象物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決すべく鋭意検討を重ねた。その結果、驚くべきこと
に、上記ＰＣ−ＳＯＤに抗ウイルス作用、特に抗ＨＩＶ
作用を認めるに至った。また、上記ＰＣ−ＳＯＤに、Ｐ
Ｃ−ＳＯＤ以外の抗ウイルス作用を有する物質のその作
用を増強する効果を認めるに至った。
解決すべく鋭意検討を重ねた。その結果、驚くべきこと
に、上記ＰＣ−ＳＯＤに抗ウイルス作用、特に抗ＨＩＶ
作用を認めるに至った。また、上記ＰＣ−ＳＯＤに、Ｐ
Ｃ−ＳＯＤ以外の抗ウイルス作用を有する物質のその作
用を増強する効果を認めるに至った。
【０００６】すなわち本願は、以下に掲げる発明を各請
求項において提供する。請求項１において、化学的架橋
を介してレシチンと結合したスーパーオキシドジスムタ
ーゼを有効成分とする抗ウイルス剤を提供する。
求項において提供する。請求項１において、化学的架橋
を介してレシチンと結合したスーパーオキシドジスムタ
ーゼを有効成分とする抗ウイルス剤を提供する。
【０００７】請求項２において、化学的架橋を介してレ
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼを有効
成分とする抗ＨＩＶ作用を有する抗ウイルス剤を提供す
る。
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼを有効
成分とする抗ＨＩＶ作用を有する抗ウイルス剤を提供す
る。
【０００８】請求項３において、化学的架橋を介してレ
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼ及びこ
のスーパーオキシドジスムターゼ以外の抗ウイルス作用
を有する物質を有効成分とする抗ウイルス剤を提供す
る。
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼ及びこ
のスーパーオキシドジスムターゼ以外の抗ウイルス作用
を有する物質を有効成分とする抗ウイルス剤を提供す
る。
【０００９】請求項４において、化学的架橋を介してレ
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼ及びこ
のスーパーオキシドジスムターゼ以外の抗ＨＩＶ作用を
有する物質を有効成分とする抗ＨＩＶ作用を有する抗ウ
イルス剤を提供する。
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼ及びこ
のスーパーオキシドジスムターゼ以外の抗ＨＩＶ作用を
有する物質を有効成分とする抗ＨＩＶ作用を有する抗ウ
イルス剤を提供する。
【００１０】請求項５において、前記請求項４記載の抗
ウイルス剤において、化学的架橋を介してレシチンと結
合したスーパーオキシドジスムターゼ以外の抗ＨＩＶ作
用を有する物質が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害物質、ＨＩＶ
プロテアーゼ阻害物質及び硫酸化多糖からなる群より選
ばれる１種又は２種以上の抗ＨＩＶ作用を有する物質で
ある抗ＨＩＶ作用を有する抗ウイルス剤を提供する。
ウイルス剤において、化学的架橋を介してレシチンと結
合したスーパーオキシドジスムターゼ以外の抗ＨＩＶ作
用を有する物質が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害物質、ＨＩＶ
プロテアーゼ阻害物質及び硫酸化多糖からなる群より選
ばれる１種又は２種以上の抗ＨＩＶ作用を有する物質で
ある抗ＨＩＶ作用を有する抗ウイルス剤を提供する。
【００１１】請求項６において、ＨＩＶ逆転写酵素阻害
物質が、３'−アジド−２',３'−ジデオキシチミジン
（ＡＺＴ）、２',３'−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）
及び２',３'−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）からなる
群から選択される１種又は２種以上のＨＩＶ逆転写酵素
阻害物質である前記請求項５記載の抗ウイルス剤を提供
する。
物質が、３'−アジド−２',３'−ジデオキシチミジン
（ＡＺＴ）、２',３'−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）
及び２',３'−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）からなる
群から選択される１種又は２種以上のＨＩＶ逆転写酵素
阻害物質である前記請求項５記載の抗ウイルス剤を提供
する。
【００１２】請求項７において、ＨＩＶプロテアーゼ阻
害物質が（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−〔（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−〔（Ｒ）−２−Ｎ−
（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３
−メチルチオプロパノイル〕アミノ−４−フェニルブタ
ノイル〕−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−
４−カルボクサミド（ＫＮＩ−２７２）である前記請求
項５又は請求項６記載の抗ウイルス剤を提供する。
害物質が（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−〔（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−〔（Ｒ）−２−Ｎ−
（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３
−メチルチオプロパノイル〕アミノ−４−フェニルブタ
ノイル〕−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−
４−カルボクサミド（ＫＮＩ−２７２）である前記請求
項５又は請求項６記載の抗ウイルス剤を提供する。
【００１３】請求項８において、硫酸化多糖がデキスト
ラン硫酸である前記請求項５乃至請求項７のいずれかの
請求項記載の抗ウイルス剤を提供する。
ラン硫酸である前記請求項５乃至請求項７のいずれかの
請求項記載の抗ウイルス剤を提供する。
【００１４】請求項９において、化学的架橋を介してレ
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼが下記
一般式（Ｉ）で表される前記請求項１乃至請求項７のい
ずれかの請求項記載の抗ウイルス剤を提供する。 ＳＯＤ−〔Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−Ｘ〕m （Ｉ） （式中、ＳＯＤはスーパーオキシドジスムターゼを表
し、Ｘはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシ
チンの，その２位の水酸基の水素原子を除いた残基を表
し、ｍはＳＯＤ１分子への平均結合数であり、１以上の
整数を表し、ｎは２以上の整数を表す）。
シチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼが下記
一般式（Ｉ）で表される前記請求項１乃至請求項７のい
ずれかの請求項記載の抗ウイルス剤を提供する。 ＳＯＤ−〔Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−Ｘ〕m （Ｉ） （式中、ＳＯＤはスーパーオキシドジスムターゼを表
し、Ｘはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシ
チンの，その２位の水酸基の水素原子を除いた残基を表
し、ｍはＳＯＤ１分子への平均結合数であり、１以上の
整数を表し、ｎは２以上の整数を表す）。
【００１５】請求項１０において、一般式（Ｉ）におい
て、ＳＯＤがヒト由来のＳＯＤである前記請求項９記載
の抗ウイルス剤を提供する。
て、ＳＯＤがヒト由来のＳＯＤである前記請求項９記載
の抗ウイルス剤を提供する。
【００１６】請求項１１において、一般式（Ｉ）におい
て、ＳＯＤが、そのアミノ酸配列１１１位のアミノ酸
が、Ｓ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システインであ
る、ヒト由来のＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムター
ゼである前記請求項９記載の抗ウイルス剤を提供する。
て、ＳＯＤが、そのアミノ酸配列１１１位のアミノ酸
が、Ｓ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システインであ
る、ヒト由来のＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムター
ゼである前記請求項９記載の抗ウイルス剤を提供する。
【００１７】請求項１２において、一般式（Ｉ）におい
て、ｎが２以上１０以下のいずれかの整数である前記請
求項９乃至請求項１１のいずれかの請求項記載の抗ウイ
ルス剤を提供する。
て、ｎが２以上１０以下のいずれかの整数である前記請
求項９乃至請求項１１のいずれかの請求項記載の抗ウイ
ルス剤を提供する。
【００１８】請求項１３において、一般式（Ｉ）におい
て、ｎが３である前記請求項１２記載の抗ウイルス剤を
提供する。
て、ｎが３である前記請求項１２記載の抗ウイルス剤を
提供する。
【００１９】請求項１４において、一般式（Ｉ）におい
て、ｍが１以上１６以下の数である前記請求項９乃至請
求項１３のいずれかの請求項記載の抗ウイルス剤を提供
する。
て、ｍが１以上１６以下の数である前記請求項９乃至請
求項１３のいずれかの請求項記載の抗ウイルス剤を提供
する。
【００２０】請求項１５において、一般式（Ｉ）におい
て、ｍが４である前記請求項１４記載の抗ウイルス剤を
提供する。
て、ｍが４である前記請求項１４記載の抗ウイルス剤を
提供する。
【００２１】請求項１６において、化学的架橋を介して
レシチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼを有
効成分として含有する抗ウイルス作用増強剤を提供す
る。
レシチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼを有
効成分として含有する抗ウイルス作用増強剤を提供す
る。
【００２２】請求項１７において、化学的架橋を介して
レシチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼが下
記一般式（Ｉ）で表される前記請求項１６記載の抗ウイ
ルス作用増強剤を提供する。 ＳＯＤ−〔Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−Ｘ〕m （Ｉ） （式中、ＳＯＤはスーパーオキシドジスムターゼを表
し、Ｘはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシ
チンの，その２位の水酸基の水素原子を除いた残基を表
し、ｍはＳＯＤ１分子への平均結合数であり、１以上の
整数を表し、ｎは２以上の整数を表す）。
レシチンと結合したスーパーオキシドジスムターゼが下
記一般式（Ｉ）で表される前記請求項１６記載の抗ウイ
ルス作用増強剤を提供する。 ＳＯＤ−〔Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−Ｘ〕m （Ｉ） （式中、ＳＯＤはスーパーオキシドジスムターゼを表
し、Ｘはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシ
チンの，その２位の水酸基の水素原子を除いた残基を表
し、ｍはＳＯＤ１分子への平均結合数であり、１以上の
整数を表し、ｎは２以上の整数を表す）。
【００２３】請求項１８において、一般式（Ｉ）におい
て、ＳＯＤがヒト由来のＳＯＤである前記請求項１７記
載の抗ウイルス作用増強剤を提供する。
て、ＳＯＤがヒト由来のＳＯＤである前記請求項１７記
載の抗ウイルス作用増強剤を提供する。
【００２４】請求項１９において、一般式（Ｉ）におい
て、ＳＯＤが、そのアミノ酸配列１１１位のアミノ酸
が、Ｓ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システインであ
る、ヒト由来のＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムター
ゼである前記請求項１７記載の抗ウイルス作用増強剤を
提供する。
て、ＳＯＤが、そのアミノ酸配列１１１位のアミノ酸
が、Ｓ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システインであ
る、ヒト由来のＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムター
ゼである前記請求項１７記載の抗ウイルス作用増強剤を
提供する。
【００２５】請求項２０において、一般式（Ｉ）におい
て、ｎが２以上１０以下のいずれかの整数である前記請
求項１７乃至請求項１９のいずれかの請求項記載の抗ウ
イルス作用増強剤を提供する。
て、ｎが２以上１０以下のいずれかの整数である前記請
求項１７乃至請求項１９のいずれかの請求項記載の抗ウ
イルス作用増強剤を提供する。
【００２６】請求項２１において、一般式（Ｉ）におい
て、ｎが３である前記請求項２０記載の抗ウイルス作用
増強剤を提供する。
て、ｎが３である前記請求項２０記載の抗ウイルス作用
増強剤を提供する。
【００２７】請求項２２において、一般式（Ｉ）におい
て、ｍが１以上１６以下の数である前記請求項１７乃至
請求項２１のいずれかの請求項記載の抗ウイルス作用増
強剤を提供する。
て、ｍが１以上１６以下の数である前記請求項１７乃至
請求項２１のいずれかの請求項記載の抗ウイルス作用増
強剤を提供する。
【００２８】請求項２３において、一般式（Ｉ）におい
て、ｍが４である前記請求項２２記載の抗ウイルス作用
増強剤を提供する。
て、ｍが４である前記請求項２２記載の抗ウイルス作用
増強剤を提供する。
【００２９】請求項２４において、ウイルスがＨＩＶで
ある前記請求項１６乃至請求項２３のいずれかの請求項
記載の抗ウイルス作用増強剤を提供する。
ある前記請求項１６乃至請求項２３のいずれかの請求項
記載の抗ウイルス作用増強剤を提供する。
【００３０】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態につ
いて説明する。 <１> 本発明抗ウイルス剤及び本発明抗ウイルス作用増
強剤は、化学的架橋を介してレシチンと結合したスーパ
ーオキシドジスムターゼを有効成分とする抗ウイルス剤
である。本明細書において「レシチン」は、フォスファ
チジルコリンを意味する通常のレシチンの他に、そのグ
リセロールの１位又は２位に結合している脂肪酸１分子
がとれた「リゾレシチン」も含む。
いて説明する。 <１> 本発明抗ウイルス剤及び本発明抗ウイルス作用増
強剤は、化学的架橋を介してレシチンと結合したスーパ
ーオキシドジスムターゼを有効成分とする抗ウイルス剤
である。本明細書において「レシチン」は、フォスファ
チジルコリンを意味する通常のレシチンの他に、そのグ
リセロールの１位又は２位に結合している脂肪酸１分子
がとれた「リゾレシチン」も含む。
【００３１】さらに、本明細書における「スーパーオキ
シドジスムターゼ（ＳＯＤ）」は、生体内の活性酸素Ｏ
2 - の分解というその本来の機能を発揮し得る限りにお
いて、その起源等は特に限定されるものではなく、各種
の動植物又は微生物が有するＳＯＤを広く用いることが
可能である。しかしながら、本発明は、医薬品用途とし
ての発明であり、生体内での抗原性を可能な限り減じる
ことが好ましいことを考慮すれば、本発明抗ウイルス剤
又は本発明抗ウイルス作用増強剤を投与する動物種に応
じて、適宜適切なＳＯＤを選択することが好ましい。例
えば、最も本発明抗ウイルス剤又は本発明抗ウイルス作
用増強剤が必要とされると考えられるヒトを対象とする
場合には、ヒト体内における抗原性を可能な限り減ずる
べく、ヒト由来のＳＯＤを本発明において用いることが
好ましい。そしてその中でも、ヒト由来のＣｕ／ＺｎＳ
ＯＤ（活性中心に銅と亜鉛を含むヒト由来のＳＯＤ；以
下、ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤと略記することもある）が、
細胞内における発現量が多く、また遺伝子工学的手法に
よる生産技術が本発明完成時点において確立しており、
現時点で大量に調製することが可能であり、特に好まし
い。
シドジスムターゼ（ＳＯＤ）」は、生体内の活性酸素Ｏ
2 - の分解というその本来の機能を発揮し得る限りにお
いて、その起源等は特に限定されるものではなく、各種
の動植物又は微生物が有するＳＯＤを広く用いることが
可能である。しかしながら、本発明は、医薬品用途とし
ての発明であり、生体内での抗原性を可能な限り減じる
ことが好ましいことを考慮すれば、本発明抗ウイルス剤
又は本発明抗ウイルス作用増強剤を投与する動物種に応
じて、適宜適切なＳＯＤを選択することが好ましい。例
えば、最も本発明抗ウイルス剤又は本発明抗ウイルス作
用増強剤が必要とされると考えられるヒトを対象とする
場合には、ヒト体内における抗原性を可能な限り減ずる
べく、ヒト由来のＳＯＤを本発明において用いることが
好ましい。そしてその中でも、ヒト由来のＣｕ／ＺｎＳ
ＯＤ（活性中心に銅と亜鉛を含むヒト由来のＳＯＤ；以
下、ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤと略記することもある）が、
細胞内における発現量が多く、また遺伝子工学的手法に
よる生産技術が本発明完成時点において確立しており、
現時点で大量に調製することが可能であり、特に好まし
い。
【００３２】このヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤには、ヒト組織
から製造される天然のヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ；遺伝子工
学的手法により製造されるヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ；天然
のヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤと実質上同一のアミノ酸配列を
有する組換えヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ等があり、いずれの
ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤをも本発明において用いる化学的
架橋を介してレシチンと結合したスーパーオキシドジス
ムターゼ（ＰＣ−ＳＯＤ）の素材とすることができる。
から製造される天然のヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ；遺伝子工
学的手法により製造されるヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ；天然
のヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤと実質上同一のアミノ酸配列を
有する組換えヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ等があり、いずれの
ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤをも本発明において用いる化学的
架橋を介してレシチンと結合したスーパーオキシドジス
ムターゼ（ＰＣ−ＳＯＤ）の素材とすることができる。
【００３３】参考のために、この天然のヒトＣｕ／Ｚｎ
ＳＯＤのタンパク質の一次構造を第１図に示す（配列番
号１）。なお、実際のヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤは、この第
１図に示した一次構造を有するタンパク質の二量体（ダ
イマー）である。
ＳＯＤのタンパク質の一次構造を第１図に示す（配列番
号１）。なお、実際のヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤは、この第
１図に示した一次構造を有するタンパク質の二量体（ダ
イマー）である。
【００３４】このタンパク質におけるアミノ酸配列に示
すごとく、天然のヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤの１１１位のア
ミノ酸はシステインであるが、蛋白工学的手法、例えば
部位特異的変異法により、この１１１位をセリンに変換
したヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ（特開昭62-130684 号公報）
や、化学的にこの１１１のシステインを修飾したヒトＣ
ｕ／ＺｎＳＯＤ（特開平6-199895号公報）も報告されて
おり、これらのヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤを素材としたＰＣ
−ＳＯＤのいずれをも本発明抗ウイルス剤又は抗ウイル
ス作用増強剤の有効成分として用いることができる。そ
して、これらのヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤのうちでも、電荷
的及び分子量的に均一でかつＳＯＤ活性が安定してい
る、１１１位のシステインを化学的に修飾した、例えば
このシステインをＳ−（２−ヒドロキシエチルチオ）シ
ステインとしたヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤを前記ＰＣ−ＳＯ
Ｄの素材として用いることが好ましい。
すごとく、天然のヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤの１１１位のア
ミノ酸はシステインであるが、蛋白工学的手法、例えば
部位特異的変異法により、この１１１位をセリンに変換
したヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ（特開昭62-130684 号公報）
や、化学的にこの１１１のシステインを修飾したヒトＣ
ｕ／ＺｎＳＯＤ（特開平6-199895号公報）も報告されて
おり、これらのヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤを素材としたＰＣ
−ＳＯＤのいずれをも本発明抗ウイルス剤又は抗ウイル
ス作用増強剤の有効成分として用いることができる。そ
して、これらのヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤのうちでも、電荷
的及び分子量的に均一でかつＳＯＤ活性が安定してい
る、１１１位のシステインを化学的に修飾した、例えば
このシステインをＳ−（２−ヒドロキシエチルチオ）シ
ステインとしたヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤを前記ＰＣ−ＳＯ
Ｄの素材として用いることが好ましい。
【００３５】なお、本明細書においては、このようにヒ
トＣｕ／ＺｎＳＯＤを部位特異的変異法等により一部ア
ミノ酸を変換したものや、ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤの一部
のアミノ酸を化学的に修飾して得られるものも含めて、
単にヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤという。本発明において用い
るＰＣ−ＳＯＤは、通常、前記レシチンの残基に化学的
架橋剤を予め結合させたレシチン誘導体を、スーパーオ
キシドジスムターゼ（ＳＯＤ）に、その化学的架橋剤に
より形成される化学的架橋を介して、１個以上のレシチ
ンを結合させて得ることができる。
トＣｕ／ＺｎＳＯＤを部位特異的変異法等により一部ア
ミノ酸を変換したものや、ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤの一部
のアミノ酸を化学的に修飾して得られるものも含めて、
単にヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤという。本発明において用い
るＰＣ−ＳＯＤは、通常、前記レシチンの残基に化学的
架橋剤を予め結合させたレシチン誘導体を、スーパーオ
キシドジスムターゼ（ＳＯＤ）に、その化学的架橋剤に
より形成される化学的架橋を介して、１個以上のレシチ
ンを結合させて得ることができる。
【００３６】なお、ここでＳＯＤに結合するレシチンは
特に限定されるものではないが、前記リゾレシチンが結
合したＰＣ−ＳＯＤを本発明において用いることが好ま
しい。この本発明において好適なＰＣ−ＳＯＤは、次式
（Ｉ）で表される。 ＳＯＤ−〔Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−Ｘ〕m （Ｉ） （式中、ＳＯＤはスーパーオキシドジスムターゼを表
し、Ｘはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシ
チンの，その２位の水酸基の水素原子を除いた残基を表
し、ｍは１以上の整数を表し、ｎは２以上の整数を表
す）
特に限定されるものではないが、前記リゾレシチンが結
合したＰＣ−ＳＯＤを本発明において用いることが好ま
しい。この本発明において好適なＰＣ−ＳＯＤは、次式
（Ｉ）で表される。 ＳＯＤ−〔Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−Ｘ〕m （Ｉ） （式中、ＳＯＤはスーパーオキシドジスムターゼを表
し、Ｘはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシ
チンの，その２位の水酸基の水素原子を除いた残基を表
し、ｍは１以上の整数を表し、ｎは２以上の整数を表
す）
【００３７】ここで、Ｘで表される「グリセロールの２
位に水酸基を有するリゾレシチンの，その２位の水酸基
の水素原子を除いた残基」は、次式（II）で表される。 -O-CH(CH2OR)[CH2OP(O)(O-)(OCH2CH2N +(CH3)3)] （II） （式中、Ｒは脂肪酸残基（アシル基）である）
位に水酸基を有するリゾレシチンの，その２位の水酸基
の水素原子を除いた残基」は、次式（II）で表される。 -O-CH(CH2OR)[CH2OP(O)(O-)(OCH2CH2N +(CH3)3)] （II） （式中、Ｒは脂肪酸残基（アシル基）である）
【００３８】特に、炭素数１０〜２８の飽和又は不飽和
の脂肪酸残基が上記Ｒとして好ましく、より好ましくは
ミリストイル基，パルミトイル基，ステアロイル基，イ
コサノイル基，ドコサノイル基，その他炭素数が１４〜
２２の飽和脂肪酸残基であり、特に好ましいのは炭素数
１６の飽和脂肪酸残基であるパルミトイル基である。
の脂肪酸残基が上記Ｒとして好ましく、より好ましくは
ミリストイル基，パルミトイル基，ステアロイル基，イ
コサノイル基，ドコサノイル基，その他炭素数が１４〜
２２の飽和脂肪酸残基であり、特に好ましいのは炭素数
１６の飽和脂肪酸残基であるパルミトイル基である。
【００３９】また、前記式（Ｉ）中、残基 −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）− は、化学的架橋の残基を表す。この化学的架橋の残基
は、式 ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ で表される直鎖状ジカルボン酸，このジカルボン酸の無
水物，このジカルボン酸のエステル，このジカルボン酸
のハロゲン化物又はその他のこのジカルボン酸の反応性
誘導体等の化学的架橋剤分子の両端における水酸基（上
記ジカルボン酸の反応性誘導体の場合は、このジカルボ
ン酸の両端における水酸基に対応する部分）を除いた残
基である。この残基はＳＯＤとレシチンとを架橋して結
合させ得るので、本明細書中では、これを総称して「化
学的架橋」という。
は、式 ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ で表される直鎖状ジカルボン酸，このジカルボン酸の無
水物，このジカルボン酸のエステル，このジカルボン酸
のハロゲン化物又はその他のこのジカルボン酸の反応性
誘導体等の化学的架橋剤分子の両端における水酸基（上
記ジカルボン酸の反応性誘導体の場合は、このジカルボ
ン酸の両端における水酸基に対応する部分）を除いた残
基である。この残基はＳＯＤとレシチンとを架橋して結
合させ得るので、本明細書中では、これを総称して「化
学的架橋」という。
【００４０】前記式（Ｉ）中の化学的架橋は、その一端
において、上記リゾレシチン残基（II）とエステル結合
により結合している。また、この化学的架橋の他端は、
ＳＯＤのアミノ基とアミド結合等により直接結合してい
ると考えられる。なお、この化学的架橋において、基−
（ＣＨ2)n −は、直鎖状アルカンの両端の炭素原子から
１個ずつ水素原子を除いてできる２価基、すなわちアル
キレン基である。ｎは２以上の整数であり、好ましくは
ｎは２〜１０の整数であり、特に好ましくは３である。
において、上記リゾレシチン残基（II）とエステル結合
により結合している。また、この化学的架橋の他端は、
ＳＯＤのアミノ基とアミド結合等により直接結合してい
ると考えられる。なお、この化学的架橋において、基−
（ＣＨ2)n −は、直鎖状アルカンの両端の炭素原子から
１個ずつ水素原子を除いてできる２価基、すなわちアル
キレン基である。ｎは２以上の整数であり、好ましくは
ｎは２〜１０の整数であり、特に好ましくは３である。
【００４１】また、前記式（Ｉ）中のｍは、上記の化学
的架橋を介してＳＯＤ１分子に結合したレシチンの平均
個数を表している。このｍは１以上の整数であり、ｍが
１〜１６のものが好ましく、４のものが特に好ましい。
上記レシチン誘導体のＳＯＤへの結合は、具体的には例
えば特開平６−５４６８１号公報に記載された方法等に
基づいて行うことが可能であり、これによりＰＣ−ＳＯ
Ｄを製造することができる。このＰＣ−ＳＯＤの製造過
程の詳細は後述する製造例に記載する。
的架橋を介してＳＯＤ１分子に結合したレシチンの平均
個数を表している。このｍは１以上の整数であり、ｍが
１〜１６のものが好ましく、４のものが特に好ましい。
上記レシチン誘導体のＳＯＤへの結合は、具体的には例
えば特開平６−５４６８１号公報に記載された方法等に
基づいて行うことが可能であり、これによりＰＣ−ＳＯ
Ｄを製造することができる。このＰＣ−ＳＯＤの製造過
程の詳細は後述する製造例に記載する。
【００４２】なお、本発明に用いるＰＣ−ＳＯＤは、薬
学上許容される塩であっても良い。具体的に用いること
ができる塩は、用いるＰＣ−ＳＯＤの等電点によって異
なる。例えばＰＣ−ＳＯＤ分子の等電点が酸性の場合
は、アルカリとの薬学上許容される塩を使用することが
できる。逆に、ＰＣ−ＳＯＤ分子の等電点がアルカリ性
の場合は、酸との薬学上許容される塩を使用することが
できる。例えば、そのアミノ酸配列の１１１位をセリン
に変換したヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤの等電点は酸性であ
り、かつこれをＰＣ化して得られるＰＣ−ＳＯＤの等電
点も酸性である。故に、この１１１位変換ヒトＣｕ／Ｚ
ｎＳＯＤに関しては、アルカリとの塩、例えばアルカリ
金属塩，アルカリ土類金属塩，アンモニウム塩等のう
ち、薬学上許容される塩を本発明において使用すること
ができる。このようにして製造したＰＣ−ＳＯＤを、後
述する剤形において有効成分として配合して所望の抗ウ
イルス剤及び本発明抗ウイルス作用増強剤とすることが
できる。
学上許容される塩であっても良い。具体的に用いること
ができる塩は、用いるＰＣ−ＳＯＤの等電点によって異
なる。例えばＰＣ−ＳＯＤ分子の等電点が酸性の場合
は、アルカリとの薬学上許容される塩を使用することが
できる。逆に、ＰＣ−ＳＯＤ分子の等電点がアルカリ性
の場合は、酸との薬学上許容される塩を使用することが
できる。例えば、そのアミノ酸配列の１１１位をセリン
に変換したヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤの等電点は酸性であ
り、かつこれをＰＣ化して得られるＰＣ−ＳＯＤの等電
点も酸性である。故に、この１１１位変換ヒトＣｕ／Ｚ
ｎＳＯＤに関しては、アルカリとの塩、例えばアルカリ
金属塩，アルカリ土類金属塩，アンモニウム塩等のう
ち、薬学上許容される塩を本発明において使用すること
ができる。このようにして製造したＰＣ−ＳＯＤを、後
述する剤形において有効成分として配合して所望の抗ウ
イルス剤及び本発明抗ウイルス作用増強剤とすることが
できる。
【００４３】本発明の適用対象となる疾患は、ヒトを含
む哺乳動物の各種ウイルス性疾患であり、本発明抗ウイ
ルス剤及び本発明抗ウイルス作用増強剤は、これらのウ
イルス性疾患の予防又は治療を目的として治療対象に投
与することができる。ただし、本発明抗ウイルス剤及び
抗ウイルス作用増強剤は、特にＲＮＡウイルスのうち遺
伝子ＲＮＡをＤＮＡに変換する生活環を有するウイルス
であるレトロウイルスによって惹き起こされるレトロウ
イルス性疾患、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
によって惹き起こされるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）性疾患やヒトＴ細胞白血病ウイルスによって惹き起
こされるヒトＴ細胞白血病等に対して有効である。そし
て、これらのレトロウイルス性疾患の中でも前者のヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）性疾患は、本発明抗ウイル
ス剤又は本発明抗ウイルス作用増強剤の適用に極めて適
する疾患である。ただし、ここに挙げた疾患名は例示で
あり、かかる例示疾患に本発明抗ウイルス剤及び抗ウイ
ルス作用増強剤の適用範囲が限定されるべきものではな
い。
む哺乳動物の各種ウイルス性疾患であり、本発明抗ウイ
ルス剤及び本発明抗ウイルス作用増強剤は、これらのウ
イルス性疾患の予防又は治療を目的として治療対象に投
与することができる。ただし、本発明抗ウイルス剤及び
抗ウイルス作用増強剤は、特にＲＮＡウイルスのうち遺
伝子ＲＮＡをＤＮＡに変換する生活環を有するウイルス
であるレトロウイルスによって惹き起こされるレトロウ
イルス性疾患、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
によって惹き起こされるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）性疾患やヒトＴ細胞白血病ウイルスによって惹き起
こされるヒトＴ細胞白血病等に対して有効である。そし
て、これらのレトロウイルス性疾患の中でも前者のヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）性疾患は、本発明抗ウイル
ス剤又は本発明抗ウイルス作用増強剤の適用に極めて適
する疾患である。ただし、ここに挙げた疾患名は例示で
あり、かかる例示疾患に本発明抗ウイルス剤及び抗ウイ
ルス作用増強剤の適用範囲が限定されるべきものではな
い。
【００４４】<２> 本発明抗ウイルス剤には、化学的架
橋を介してレシチンと結合したスーパーオキシドジスム
ターゼと共に、このスーパーオキシドジスムターゼ以外
の抗ウイルス作用を有する物質を有効成分として配合す
ることができる。また、本発明抗ウイルス作用増強剤
は、上記のスーパーオキシドジスムターゼ以外の抗ウイ
ルス作用を有する物質を有効成分とする抗ウイルス剤が
本来的に発揮すべき抗ウイルス作用を増強する目的で投
与される。すなわち、本発明抗ウイルス作用増強剤は、
抗ウイルス作用を有する物質と組み合わせて用いること
により、抗ウイルス作用を相乗的に増強する薬剤のこと
を意味するものであり、単に相加的に抗ウイルス作用を
増強させる薬剤は本明細書における「抗ウイルス作用増
強剤」からは除外される。
橋を介してレシチンと結合したスーパーオキシドジスム
ターゼと共に、このスーパーオキシドジスムターゼ以外
の抗ウイルス作用を有する物質を有効成分として配合す
ることができる。また、本発明抗ウイルス作用増強剤
は、上記のスーパーオキシドジスムターゼ以外の抗ウイ
ルス作用を有する物質を有効成分とする抗ウイルス剤が
本来的に発揮すべき抗ウイルス作用を増強する目的で投
与される。すなわち、本発明抗ウイルス作用増強剤は、
抗ウイルス作用を有する物質と組み合わせて用いること
により、抗ウイルス作用を相乗的に増強する薬剤のこと
を意味するものであり、単に相加的に抗ウイルス作用を
増強させる薬剤は本明細書における「抗ウイルス作用増
強剤」からは除外される。
【００４５】なお、ここにいう「スーパーオキシドジス
ムターゼ以外の抗ウイルス作用を有する物質」は、ＰＣ
−ＳＯＤとの組合せ配合又は組合せ投与により、重篤な
副作用が惹起されたり、一方の物質が他方の物質の本来
有する抗ウイルス作用を阻害する物質ではない限りにお
いて特に限定されない。ただし、ＰＣ−ＳＯＤとの組合
せにより、単なる相加的効果ではなく、可能な限り相乗
的に抗ウイルス作用を向上させる組合せであることが好
ましいことは勿論である。
ムターゼ以外の抗ウイルス作用を有する物質」は、ＰＣ
−ＳＯＤとの組合せ配合又は組合せ投与により、重篤な
副作用が惹起されたり、一方の物質が他方の物質の本来
有する抗ウイルス作用を阻害する物質ではない限りにお
いて特に限定されない。ただし、ＰＣ−ＳＯＤとの組合
せにより、単なる相加的効果ではなく、可能な限り相乗
的に抗ウイルス作用を向上させる組合せであることが好
ましいことは勿論である。
【００４６】例えば、対象とする疾患がヒト免疫不全ウ
イルス（ＨＩＶ）性疾患である場合には、ＨＩＶ逆転写
酵素阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質及び硫酸化
多糖からなる群より選ばれる１種又は２種以上の抗ＨＩ
Ｖ作用を有する物質を、ＰＣ−ＳＯＤとの組合せによっ
て相乗的な抗ウイルス作用を奏する上記の抗ウイルス作
用を有する物質として挙げることができる。ここで、本
発明においてＰＣ−ＳＯＤと好ましく組合せられるこれ
らの抗ＨＩＶ作用を有する物質について説明する。
イルス（ＨＩＶ）性疾患である場合には、ＨＩＶ逆転写
酵素阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質及び硫酸化
多糖からなる群より選ばれる１種又は２種以上の抗ＨＩ
Ｖ作用を有する物質を、ＰＣ−ＳＯＤとの組合せによっ
て相乗的な抗ウイルス作用を奏する上記の抗ウイルス作
用を有する物質として挙げることができる。ここで、本
発明においてＰＣ−ＳＯＤと好ましく組合せられるこれ
らの抗ＨＩＶ作用を有する物質について説明する。
【００４７】まず、本発明で用いられるＨＩＶ逆転写酵
素阻害剤は、文字通りＨＩＶ逆転写酵素の活性を阻害す
る物質であり、ヌクレオシド系のＨＩＶ逆転写酵素阻害
物質と非ヌクレオシド系のＨＩＶ逆転写酵素阻害物質の
両者をいずれも本発明において用いることができる。
素阻害剤は、文字通りＨＩＶ逆転写酵素の活性を阻害す
る物質であり、ヌクレオシド系のＨＩＶ逆転写酵素阻害
物質と非ヌクレオシド系のＨＩＶ逆転写酵素阻害物質の
両者をいずれも本発明において用いることができる。
【００４８】なお、ヌクレオシド系のＨＩＶ逆転写酵素
阻害物質としては、例えば３'−アジド−２',３'−ジデ
オキシチミジン（ＡＺＴ）、２',３'−ジデオキシイノ
シン（ｄｄＩ）、２',３'−ジデオキシシチジン（ｄｄ
Ｃ）、２',３'−ジデヒドロ−２',３'−ジデオキシチミ
ジン（ｄ４Ｔ）、３'−チア−２',３'−ジデオキシシチ
ジン（３ＴＣ）、２'−β−フルオロ−ｄｄＣ、３'−フ
ルオロチミジン（ＦＬＴ）、９−（２−ホスホニル−メ
トキシエチル）−アデニン（ＰＭＥＡ）、６−Ｃｌ−ｄ
ｄＩ、６−Ｃｌ−２',３'−ジデオキシグアノシン（６
−Ｃｌ−ｄｄＧ）等を挙げることができる。
阻害物質としては、例えば３'−アジド−２',３'−ジデ
オキシチミジン（ＡＺＴ）、２',３'−ジデオキシイノ
シン（ｄｄＩ）、２',３'−ジデオキシシチジン（ｄｄ
Ｃ）、２',３'−ジデヒドロ−２',３'−ジデオキシチミ
ジン（ｄ４Ｔ）、３'−チア−２',３'−ジデオキシシチ
ジン（３ＴＣ）、２'−β−フルオロ−ｄｄＣ、３'−フ
ルオロチミジン（ＦＬＴ）、９−（２−ホスホニル−メ
トキシエチル）−アデニン（ＰＭＥＡ）、６−Ｃｌ−ｄ
ｄＩ、６−Ｃｌ−２',３'−ジデオキシグアノシン（６
−Ｃｌ−ｄｄＧ）等を挙げることができる。
【００４９】また、非ヌクレオシド系のＨＩＶ逆転写酵
素阻害物質としては、例えば（＋）−Ｓ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２
−ブテニル）イミダゾ〔４，５，１−ｊｋ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（Ｒ８２９１
３）等のテトラヒドロ−イミダゾ−ベンゾ−ジアゼピン
−オン誘導体若しくはテトラヒドロ−イミダゾ−ベンゾ
−ジアゼピン−チオン（ＴＩＢＯ）誘導体、ヒドロキシ
エトキシ−メチルフェニルチオチミン（ＨＥＰＴ）誘導
体、ネビラピン（Nevirapine）等のジピリドジアゼピン
誘導体；Ｌ−６９７,６３９等のピリジノン誘導体等を
挙げることができる。
素阻害物質としては、例えば（＋）−Ｓ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２
−ブテニル）イミダゾ〔４，５，１−ｊｋ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（Ｒ８２９１
３）等のテトラヒドロ−イミダゾ−ベンゾ−ジアゼピン
−オン誘導体若しくはテトラヒドロ−イミダゾ−ベンゾ
−ジアゼピン−チオン（ＴＩＢＯ）誘導体、ヒドロキシ
エトキシ−メチルフェニルチオチミン（ＨＥＰＴ）誘導
体、ネビラピン（Nevirapine）等のジピリドジアゼピン
誘導体；Ｌ−６９７,６３９等のピリジノン誘導体等を
挙げることができる。
【００５０】これらのＨＩＶ逆転写酵素阻害物質として
本発明に適用することが好ましいものとしては、すでに
臨床においてヒトに投与されており、ＰＣ−ＳＯＤとの
組合せにより特に相乗的に抗ウイルス作用を発揮する、
３'−アジド−２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺ
Ｔ）、２',３'−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２',
３'−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）等を挙げることが
できる。さらに、この中で本発明に適用することが特に
好ましいものとしては、ＰＣ−ＳＯＤとの組み合わせに
よる抗ＨＩＶ作用が特に相乗的に働く３'−アジド−
２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）を挙げること
ができる。なお、これらのＨＩＶ逆転写酵素阻害物質
は、市販品又は既知の合成法に従って合成したものを本
発明に用いることができる。
本発明に適用することが好ましいものとしては、すでに
臨床においてヒトに投与されており、ＰＣ−ＳＯＤとの
組合せにより特に相乗的に抗ウイルス作用を発揮する、
３'−アジド−２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺ
Ｔ）、２',３'−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２',
３'−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）等を挙げることが
できる。さらに、この中で本発明に適用することが特に
好ましいものとしては、ＰＣ−ＳＯＤとの組み合わせに
よる抗ＨＩＶ作用が特に相乗的に働く３'−アジド−
２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）を挙げること
ができる。なお、これらのＨＩＶ逆転写酵素阻害物質
は、市販品又は既知の合成法に従って合成したものを本
発明に用いることができる。
【００５１】次に、本発明で用いられるＨＩＶプロテー
ゼ阻害物質は、ＨＩＶのプロテアーゼ活性を阻害する物
質であって、例えば、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−
〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−〔（Ｒ）
−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）
アミノ−３−メチルチオプロパノイル〕アミノ−４−フ
ェニルブタノイル〕−５，５−ジメチル−１，３−チア
ゾリジン−４−カルボクサミド（ＫＮＩ−２７２）等の
アロフェニルノルスタチン誘導体、Ｎ'−〔１（Ｓ）−
ベンジル−３−〔４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ），３ａ（Ｓ）
−（tert−ブチルカルバモイル）デカヒドロイソキノリ
ン−２−イル〕−２（Ｒ）−ヒドリキシプロピル〕−
Ｎ"−（キノリン−２−イルカルバモイル）−Ｌ−アス
パラギンアミド（Ｒｏ ３１−８９５９）等の基質遷移
状態擬似ペプチド、Ａ−７７００３等のＣ2 対称型プロ
テアーゼ阻害剤、ＡＢＴ−５３８等のＣ2 非対称型プロ
テアーゼ阻害剤等を挙げることができる。
ゼ阻害物質は、ＨＩＶのプロテアーゼ活性を阻害する物
質であって、例えば、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−
〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−〔（Ｒ）
−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）
アミノ−３−メチルチオプロパノイル〕アミノ−４−フ
ェニルブタノイル〕−５，５−ジメチル−１，３−チア
ゾリジン−４−カルボクサミド（ＫＮＩ−２７２）等の
アロフェニルノルスタチン誘導体、Ｎ'−〔１（Ｓ）−
ベンジル−３−〔４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ），３ａ（Ｓ）
−（tert−ブチルカルバモイル）デカヒドロイソキノリ
ン−２−イル〕−２（Ｒ）−ヒドリキシプロピル〕−
Ｎ"−（キノリン−２−イルカルバモイル）−Ｌ−アス
パラギンアミド（Ｒｏ ３１−８９５９）等の基質遷移
状態擬似ペプチド、Ａ−７７００３等のＣ2 対称型プロ
テアーゼ阻害剤、ＡＢＴ−５３８等のＣ2 非対称型プロ
テアーゼ阻害剤等を挙げることができる。
【００５２】これらのＨＩＶプロテアーゼ阻害物質とし
て本発明に適用することが好ましいものとしては、ＫＮ
Ｉ−２７２等のアロフェニルノルスタチン誘導体を用い
ることが好ましい。なお、これらのＨＩＶプロテアーゼ
阻害物質は、市販品又は既知の合成法に従って合成した
ものを本発明に用いることができる。例えば、上記Ｒｏ
３１−８９５９については、"J. Med. Chem. vol.36,
p2300-2310(1993)"に記載された合成法等を用いて合成
したものを本発明に用いることができる。
て本発明に適用することが好ましいものとしては、ＫＮ
Ｉ−２７２等のアロフェニルノルスタチン誘導体を用い
ることが好ましい。なお、これらのＨＩＶプロテアーゼ
阻害物質は、市販品又は既知の合成法に従って合成した
ものを本発明に用いることができる。例えば、上記Ｒｏ
３１−８９５９については、"J. Med. Chem. vol.36,
p2300-2310(1993)"に記載された合成法等を用いて合成
したものを本発明に用いることができる。
【００５３】さらに本明細書において、硫酸化多糖とは
少なくとも１個のスルホ基（−ＳＯ3Ｈ）を有する多糖
を意味する。本発明では、合成した硫酸化多糖（本明細
書中では単に合成硫酸化多糖ともいう）と天然の硫酸化
多糖（本明細書中では単に天然硫酸化多糖ともいう）の
いずれの硫酸化多糖をも用いることが可能である。
少なくとも１個のスルホ基（−ＳＯ3Ｈ）を有する多糖
を意味する。本発明では、合成した硫酸化多糖（本明細
書中では単に合成硫酸化多糖ともいう）と天然の硫酸化
多糖（本明細書中では単に天然硫酸化多糖ともいう）の
いずれの硫酸化多糖をも用いることが可能である。
【００５４】天然硫酸化多糖としては、例えば少なくと
も１個のスルホ基（−ＳＯ3Ｈ）を有するグリコサミノ
グリカン、具体的にはヘパリン，コンドロイチン硫酸，
デルマタン硫酸，ヘパラン硫酸，ケラタン硫酸、カラゲ
ニン、フコイジン等を挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。
も１個のスルホ基（−ＳＯ3Ｈ）を有するグリコサミノ
グリカン、具体的にはヘパリン，コンドロイチン硫酸，
デルマタン硫酸，ヘパラン硫酸，ケラタン硫酸、カラゲ
ニン、フコイジン等を挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。
【００５５】合成硫酸化多糖としては、例えばデキスト
ラン硫酸、アルギン酸硫酸、レンチナン硫酸、プルラン
硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸、
ヘパランポリ硫酸、合成ケラタンポリ硫酸、ヒアルロン
酸硫酸エステル、テイクロン酸硫酸エステル、キチン硫
酸エステル、キトサン硫酸エステル等を挙げることがで
きるが、これらに限定されるものではない。これらの硫
酸化多糖の中で、特にデキストラン硫酸が、特にＰＣ−
ＳＯＤとの組合せによる相乗効果が認められ、本発明に
適用することが好ましい。
ラン硫酸、アルギン酸硫酸、レンチナン硫酸、プルラン
硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、デルマタンポリ硫酸、
ヘパランポリ硫酸、合成ケラタンポリ硫酸、ヒアルロン
酸硫酸エステル、テイクロン酸硫酸エステル、キチン硫
酸エステル、キトサン硫酸エステル等を挙げることがで
きるが、これらに限定されるものではない。これらの硫
酸化多糖の中で、特にデキストラン硫酸が、特にＰＣ−
ＳＯＤとの組合せによる相乗効果が認められ、本発明に
適用することが好ましい。
【００５６】なお、以上列挙した抗ＨＩＶ作用を有する
物質並びにその他抗ウイルス物質は全てその物質の性質
又は製剤上の必要に応じて、その薬学上許容できる塩を
用いることができる。例えば、上記硫酸化多糖の場合に
は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩
基との間で形成された塩又はジエタノールアミン塩、シ
クロヘキシルアミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基との塩
のうち、薬学上許容できる塩を本発明において用いるこ
とができる。
物質並びにその他抗ウイルス物質は全てその物質の性質
又は製剤上の必要に応じて、その薬学上許容できる塩を
用いることができる。例えば、上記硫酸化多糖の場合に
は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩
基との間で形成された塩又はジエタノールアミン塩、シ
クロヘキシルアミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基との塩
のうち、薬学上許容できる塩を本発明において用いるこ
とができる。
【００５７】<３> 本発明においては、対象となる疾患
の性質や進行状況に応じて、任意の剤形を本発明抗ウイ
ルス剤又は本発明抗ウイルス作用増強剤の剤形として適
宜選択することができる。すなわち、本発明抗ウイルス
剤、同抗ウイルス作用増強剤は、共に注射（筋肉内，皮
下，皮内，静脈内注射）、経口、吸入等、投与方法によ
って経口又は非経口的に選択して投与することができ
る。これらの薬剤は、これらの投与方法に応じて適宜製
剤化することができる。
の性質や進行状況に応じて、任意の剤形を本発明抗ウイ
ルス剤又は本発明抗ウイルス作用増強剤の剤形として適
宜選択することができる。すなわち、本発明抗ウイルス
剤、同抗ウイルス作用増強剤は、共に注射（筋肉内，皮
下，皮内，静脈内注射）、経口、吸入等、投与方法によ
って経口又は非経口的に選択して投与することができ
る。これらの薬剤は、これらの投与方法に応じて適宜製
剤化することができる。
【００５８】選択し得る剤形も特に限定されず、例えば
注射剤（溶液，懸濁液，乳濁液，用時溶解用固形剤
等）、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、リポ化
剤、ゲル剤、外用散剤、スプレー剤、吸入剤、坐剤等を
広く選択することができる。また、これらの製剤調製に
あたり、賦形剤、結合剤、滑沢剤、その他着色剤、崩壊
剤等の通常医薬品の製剤上用いられる成分を配合するこ
とができる。
注射剤（溶液，懸濁液，乳濁液，用時溶解用固形剤
等）、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、リポ化
剤、ゲル剤、外用散剤、スプレー剤、吸入剤、坐剤等を
広く選択することができる。また、これらの製剤調製に
あたり、賦形剤、結合剤、滑沢剤、その他着色剤、崩壊
剤等の通常医薬品の製剤上用いられる成分を配合するこ
とができる。
【００５９】本発明抗ウイルス剤中の有効成分であるＰ
Ｃ−ＳＯＤの配合量及び／又はＰＣ−ＳＯＤ以外の抗ウ
イルス物質の配合量並びに本発明抗ウイルス剤の投与量
は、その製剤の投与方法、投与形態、使用目的、患者の
具体的症状、患者の体重等に応じて個別的に決定される
べき事項であり、特に限定はされないが、ＰＣ−ＳＯＤ
の臨床投与量として１日当り概ね１００Ｕ／Kg〜１００
００Ｕ／Kg程度である〔本明細書中で１Ｕ（ユニット）
とは、ｐＨ７．８，３０℃下でチトクロームｃ法（キサ
ンチン−キサンチンオキシダーゼ−チトクロームｃ系；
J. Biol. Chem., Vol.244, No.22, 6049-6055(1969) ）
により測定したチトクロームｃの還元速度を５０％阻害
するＰＣ−ＳＯＤの酵素量を表す〕。また、上記製剤の
投与間隔は１日１回程度でも可能であり、１日２〜４回
に分けて投与することもできる。
Ｃ−ＳＯＤの配合量及び／又はＰＣ−ＳＯＤ以外の抗ウ
イルス物質の配合量並びに本発明抗ウイルス剤の投与量
は、その製剤の投与方法、投与形態、使用目的、患者の
具体的症状、患者の体重等に応じて個別的に決定される
べき事項であり、特に限定はされないが、ＰＣ−ＳＯＤ
の臨床投与量として１日当り概ね１００Ｕ／Kg〜１００
００Ｕ／Kg程度である〔本明細書中で１Ｕ（ユニット）
とは、ｐＨ７．８，３０℃下でチトクロームｃ法（キサ
ンチン−キサンチンオキシダーゼ−チトクロームｃ系；
J. Biol. Chem., Vol.244, No.22, 6049-6055(1969) ）
により測定したチトクロームｃの還元速度を５０％阻害
するＰＣ−ＳＯＤの酵素量を表す〕。また、上記製剤の
投与間隔は１日１回程度でも可能であり、１日２〜４回
に分けて投与することもできる。
【００６０】さらに、本発明抗ウイルス作用増強剤中の
有効成分であるＰＣ−ＳＯＤの配合量及び本発明抗ウイ
ルス剤の投与量は、その製剤の投与方法、投与形態、使
用目的、患者の具体的症状、患者の体重、抗ウイルス作
用の増強を図るべき抗ウイルス剤の種類や投与量等に応
じて個別的に決定されるべき事項であり、特に限定はさ
れないが、臨床投与量として１日当り概ね１００Ｕ／Kg
〜１００００Ｕ／Kg程度である。また、上記製剤の投与
間隔は１日１回程度でも可能であり、１日２〜４回に分
けて投与することもできる。なお、この本発明抗ウイル
ス作用増強剤は、その作用を増強する抗ウイルス剤と適
宜組み合わせて投与するべきものであるが、両者の投与
方法や剤形は同一であっても異なってもよい。また、両
者の投与するタイミングも同時であっても異なってもよ
い。
有効成分であるＰＣ−ＳＯＤの配合量及び本発明抗ウイ
ルス剤の投与量は、その製剤の投与方法、投与形態、使
用目的、患者の具体的症状、患者の体重、抗ウイルス作
用の増強を図るべき抗ウイルス剤の種類や投与量等に応
じて個別的に決定されるべき事項であり、特に限定はさ
れないが、臨床投与量として１日当り概ね１００Ｕ／Kg
〜１００００Ｕ／Kg程度である。また、上記製剤の投与
間隔は１日１回程度でも可能であり、１日２〜４回に分
けて投与することもできる。なお、この本発明抗ウイル
ス作用増強剤は、その作用を増強する抗ウイルス剤と適
宜組み合わせて投与するべきものであるが、両者の投与
方法や剤形は同一であっても異なってもよい。また、両
者の投与するタイミングも同時であっても異なってもよ
い。
【００６１】
【実施例】以下に、本発明の実施例を製造例、試験例及
び製剤例として具体的に説明する。しかしながら、これ
らにより本発明の技術的範囲が限定されるべきものでは
ない。
び製剤例として具体的に説明する。しかしながら、これ
らにより本発明の技術的範囲が限定されるべきものでは
ない。
【００６２】＜製造例＞ （１）ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ誘導体〔ＳＯＤの１１１位
のアミノ酸がＳ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システ
インであるヒト由来のスーパーオキシドジスムターゼ）
の製造：このヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ誘導体は、特開平６
−１９９８９５号公報に記載された方法で製造した。す
なわち、大腸菌５４５πＨＲ（ｐＨＴ３５１）（微工研
菌寄第９４３５号）を培養し、得られた培養菌体を破砕
し、ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤの粗抽出液を得た。この粗抽
出液に硫安沈澱、Ｑ−セファロースＦＦ（ファルマシア
社製）カラム、硫安沈澱を順に施して精製し、さらに
０．２μm フィルターで濾過した濾液を凍結乾燥して無
色の固体（組換えヒトアポＳＯＤ）を得た。この組換え
ヒトアポＳＯＤを１０mMトリエタノールアミン緩衝液
（ｐＨ７．０）に溶解し、ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）ジスルフィドを加え、ｐＨ７．０に再調整した後、
４℃で２４時間攪拌した。これにＮａＣｌ、２Ｍ酢酸緩
衝液（ｐＨ５．０）及び０．１Ｍ ＣｕＣｌ2 水溶液を
加え、４℃で１３時間攪拌した。この攪拌後、ｐＨを
７．０に調整し、硫安沈澱（４℃・１００％飽和）で生
じた沈澱を集めた。この沈澱を１０mMトリエタノールア
ミン緩衝液（ｐＨ７．０）で透析して脱塩した。この脱
塩画分をＱ−セファロースＦＦカラムに通し、ＮａＣｌ
濃度を５mM，１０mM，２０mM，５０mMの順に段階的に上
昇させて展開し、ＳＯＤ画分を集めた。次いで、このＳ
ＯＤ画分を硫安沈澱（４℃・１００％飽和）し、生じた
沈澱を集めた。この沈澱を水溶液として、０．５Ｍ Ｎ
ａＣｌ水溶液、次いで精製水で透析し、これらの透析終
了後凍結乾燥してヒトＳＯＤ誘導体を得た（以下、単に
ＳＯＤと記載することもある）。このヒトＳＯＤ誘導体
の１１１位のアミノ酸はＳ−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）システインとなった。
のアミノ酸がＳ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システ
インであるヒト由来のスーパーオキシドジスムターゼ）
の製造：このヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ誘導体は、特開平６
−１９９８９５号公報に記載された方法で製造した。す
なわち、大腸菌５４５πＨＲ（ｐＨＴ３５１）（微工研
菌寄第９４３５号）を培養し、得られた培養菌体を破砕
し、ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤの粗抽出液を得た。この粗抽
出液に硫安沈澱、Ｑ−セファロースＦＦ（ファルマシア
社製）カラム、硫安沈澱を順に施して精製し、さらに
０．２μm フィルターで濾過した濾液を凍結乾燥して無
色の固体（組換えヒトアポＳＯＤ）を得た。この組換え
ヒトアポＳＯＤを１０mMトリエタノールアミン緩衝液
（ｐＨ７．０）に溶解し、ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）ジスルフィドを加え、ｐＨ７．０に再調整した後、
４℃で２４時間攪拌した。これにＮａＣｌ、２Ｍ酢酸緩
衝液（ｐＨ５．０）及び０．１Ｍ ＣｕＣｌ2 水溶液を
加え、４℃で１３時間攪拌した。この攪拌後、ｐＨを
７．０に調整し、硫安沈澱（４℃・１００％飽和）で生
じた沈澱を集めた。この沈澱を１０mMトリエタノールア
ミン緩衝液（ｐＨ７．０）で透析して脱塩した。この脱
塩画分をＱ−セファロースＦＦカラムに通し、ＮａＣｌ
濃度を５mM，１０mM，２０mM，５０mMの順に段階的に上
昇させて展開し、ＳＯＤ画分を集めた。次いで、このＳ
ＯＤ画分を硫安沈澱（４℃・１００％飽和）し、生じた
沈澱を集めた。この沈澱を水溶液として、０．５Ｍ Ｎ
ａＣｌ水溶液、次いで精製水で透析し、これらの透析終
了後凍結乾燥してヒトＳＯＤ誘導体を得た（以下、単に
ＳＯＤと記載することもある）。このヒトＳＯＤ誘導体
の１１１位のアミノ酸はＳ−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）システインとなった。
【００６３】（２）ＰＣ−ＳＯＤの製造： ２−（４−ヒドロキシカルボニルブチロイル）リゾレ
シチンの活性エステル体の合成 （−Ａ）２−（４−ヒドロキシカルボニルブチロイ
ル）リゾレシチンの合成 グリセロールの２位が水酸基であるリゾレシチンのクロ
ロホルム−ピリジン（８０ml／２０ml）懸濁液に、ＤＭ
ＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）及び無水グル
タル酸を加え、６０℃で１５時間攪拌した。その後、反
応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム：メタノール：
水＝４：５：１の溶媒を加えて溶解し、同液で平衡化し
たイオン交換カラム（Dowex 50W-X8, ダウケミカル社
製）に通した。ＴＬＣにより目的化合物を分画し、溶媒
を減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳ（オクタデシルシラ
ン）を充填したカラムで精製して、標記の化合物を得
た。
シチンの活性エステル体の合成 （−Ａ）２−（４−ヒドロキシカルボニルブチロイ
ル）リゾレシチンの合成 グリセロールの２位が水酸基であるリゾレシチンのクロ
ロホルム−ピリジン（８０ml／２０ml）懸濁液に、ＤＭ
ＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）及び無水グル
タル酸を加え、６０℃で１５時間攪拌した。その後、反
応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム：メタノール：
水＝４：５：１の溶媒を加えて溶解し、同液で平衡化し
たイオン交換カラム（Dowex 50W-X8, ダウケミカル社
製）に通した。ＴＬＣにより目的化合物を分画し、溶媒
を減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳ（オクタデシルシラ
ン）を充填したカラムで精製して、標記の化合物を得
た。
【００６４】（−Ｂ）２−（４−ヒドロキシカルボニ
ルブチロイル）リゾレシチンの活性エステル体の合成 −Ａで得られたカルボン酸をジクロロメタンに溶解さ
せて０℃で冷却し、これにＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド及びテトラゾールを順に加え、次にＤＣＣ（１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）のジクロロメタン溶
液をゆっくり滴下し、室温で１５時間攪拌した。攪拌
後、不溶物をセライトで濾過し、活性エステル体のジク
ロロメタン溶液を得た。
ルブチロイル）リゾレシチンの活性エステル体の合成 −Ａで得られたカルボン酸をジクロロメタンに溶解さ
せて０℃で冷却し、これにＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド及びテトラゾールを順に加え、次にＤＣＣ（１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）のジクロロメタン溶
液をゆっくり滴下し、室温で１５時間攪拌した。攪拌
後、不溶物をセライトで濾過し、活性エステル体のジク
ロロメタン溶液を得た。
【００６５】ＳＯＤ１分子あたりレシチン誘導体が平
均４個結合したＰＣ−ＳＯＤの合成 ５０mMホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）に溶解させた上記の
工程に従って製造したＳＯＤと、このＳＯＤの全アミノ
基に対して０．８倍モル量の２−（４−ヒドロキシカル
ボニルブチロイル）リゾレシチンの活性エステル体とを
次の方法により反応させた。上記活性エステル体溶液の
ジクロロメタンを留去し、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド）に溶解させた。これを５０mMホウ酸緩衝液
（ｐＨ８．５）に添加し、不溶物を濾過後、同一緩衝液
に溶解して０℃に冷却したＤＭＦを５０％加えた上記Ｓ
ＯＤ溶液に滴下した。これを０℃で１５時間攪拌後、反
応液を濾過し、セファクリルＳ−３００（ファルマシア
社製）を担体としたゲル濾過カラムに付し、５０mMホウ
酸緩衝液（ｐＨ８．５）で溶出し、ＰＣ−ＳＯＤ溶出分
画を集め、イオン交換クロマトグラフィーにより精製し
た。次いでこれを限外濾過により濃縮し、タンパク質濃
度をローリー法（Lowry,O.h.等、J. Biol. Chem., 193
巻, 265 頁(1951 年))、ＳＯＤの残存アミノ基をＴＮＢ
Ｓ法（トリニトロベンゼンスルホン酸塩、Goodwin,J.F
等、Clin. Chem.,16巻,24 頁(1970 年))で分析すること
により、ＳＯＤ１分子あたりのレシチン誘導体の結合数
を求めたところ、平均４．０個であった。このＰＣ−Ｓ
ＯＤの性状は、青緑色乃至緑色の透明な水溶液であり、
ｐＨは７〜８であった。また、分子量をＳＤＳ−ポリア
クリルアミドゲル電気泳動法により調べたところ、ＰＣ
−ＳＯＤサブユニットのモノマー（前述した通り、ＰＣ
−ＳＯＤはサブユニットのホモダイマーである）あたり
約１８０００であった。
均４個結合したＰＣ−ＳＯＤの合成 ５０mMホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）に溶解させた上記の
工程に従って製造したＳＯＤと、このＳＯＤの全アミノ
基に対して０．８倍モル量の２−（４−ヒドロキシカル
ボニルブチロイル）リゾレシチンの活性エステル体とを
次の方法により反応させた。上記活性エステル体溶液の
ジクロロメタンを留去し、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド）に溶解させた。これを５０mMホウ酸緩衝液
（ｐＨ８．５）に添加し、不溶物を濾過後、同一緩衝液
に溶解して０℃に冷却したＤＭＦを５０％加えた上記Ｓ
ＯＤ溶液に滴下した。これを０℃で１５時間攪拌後、反
応液を濾過し、セファクリルＳ−３００（ファルマシア
社製）を担体としたゲル濾過カラムに付し、５０mMホウ
酸緩衝液（ｐＨ８．５）で溶出し、ＰＣ−ＳＯＤ溶出分
画を集め、イオン交換クロマトグラフィーにより精製し
た。次いでこれを限外濾過により濃縮し、タンパク質濃
度をローリー法（Lowry,O.h.等、J. Biol. Chem., 193
巻, 265 頁(1951 年))、ＳＯＤの残存アミノ基をＴＮＢ
Ｓ法（トリニトロベンゼンスルホン酸塩、Goodwin,J.F
等、Clin. Chem.,16巻,24 頁(1970 年))で分析すること
により、ＳＯＤ１分子あたりのレシチン誘導体の結合数
を求めたところ、平均４．０個であった。このＰＣ−Ｓ
ＯＤの性状は、青緑色乃至緑色の透明な水溶液であり、
ｐＨは７〜８であった。また、分子量をＳＤＳ−ポリア
クリルアミドゲル電気泳動法により調べたところ、ＰＣ
−ＳＯＤサブユニットのモノマー（前述した通り、ＰＣ
−ＳＯＤはサブユニットのホモダイマーである）あたり
約１８０００であった。
【００６６】〔試験例〕上記製造例により製造したＰＣ
−ＳＯＤ（濃度３０mg／ml；比活性３．０７×１０3 Ｕ
／蛋白mg）について毒性試験及び薬効薬理試験を行っ
た。ＰＣ−ＳＯＤは５％マンニトール水溶液に終濃度５
mg／mlになるように溶解した溶液（以下、ＰＣ−ＳＯＤ
溶液と略記することもある）を使用した。このＰＣ−Ｓ
ＯＤ溶液の性状は、青緑色乃至緑色の透明な水溶液であ
り、ｐＨは６〜８であった。また、生理食塩液に対する
浸透圧比は約１であった。
−ＳＯＤ（濃度３０mg／ml；比活性３．０７×１０3 Ｕ
／蛋白mg）について毒性試験及び薬効薬理試験を行っ
た。ＰＣ−ＳＯＤは５％マンニトール水溶液に終濃度５
mg／mlになるように溶解した溶液（以下、ＰＣ−ＳＯＤ
溶液と略記することもある）を使用した。このＰＣ−Ｓ
ＯＤ溶液の性状は、青緑色乃至緑色の透明な水溶液であ
り、ｐＨは６〜８であった。また、生理食塩液に対する
浸透圧比は約１であった。
【００６７】（１）急性毒性試験 ラットを用いた急性毒性試験 ＰＣ−ＳＯＤ溶液を、ＳＤ系ラット雌雄各５匹に尾静脈
から１００mg／Kgを投与した。投与後１４日間、一般状
態及び生死についての観察と体重の測定とを行った。そ
して、１５日目に剖検して、主要臓器の肉眼的観察を行
った。その結果、死亡したラットは観察されず、一般状
態、体重、剖検所見のいずれにおいても変化は認められ
なかったことから、静脈内投与によるＰＣ−ＳＯＤの致
死量は１００mg／Kg以上と推定された。
から１００mg／Kgを投与した。投与後１４日間、一般状
態及び生死についての観察と体重の測定とを行った。そ
して、１５日目に剖検して、主要臓器の肉眼的観察を行
った。その結果、死亡したラットは観察されず、一般状
態、体重、剖検所見のいずれにおいても変化は認められ
なかったことから、静脈内投与によるＰＣ−ＳＯＤの致
死量は１００mg／Kg以上と推定された。
【００６８】サルを用いた急性毒性試験 ＰＣ−ＳＯＤ溶液を雌のカニクイザル２頭に四肢の静脈
から１００mg／Kgを投与した。投与後１４日間、一般状
態及び生死についての観察と体重の測定とを行った。そ
の結果、死亡したカニクイザルは観察されず、一般状
態、体重、剖検所見のいずれにおいても変化は認められ
なかったことから、静脈内投与によるＰＣ−ＳＯＤの致
死量は１００mg／Kg以上と推定された。
から１００mg／Kgを投与した。投与後１４日間、一般状
態及び生死についての観察と体重の測定とを行った。そ
の結果、死亡したカニクイザルは観察されず、一般状
態、体重、剖検所見のいずれにおいても変化は認められ
なかったことから、静脈内投与によるＰＣ−ＳＯＤの致
死量は１００mg／Kg以上と推定された。
【００６９】（２）薬効薬理試験 ＰＣ−ＳＯＤの抗ウイルス活性 ＨＩＶ感染したＭＴ−４細胞（感染多重度（m.o.i)＝0.
01；以下、ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞ともいう）、又はＨ
ＩＶ非感染ＭＴ−４細胞（以下、mock−感染ＭＴ−４細
胞ともいう）を、９６穴マイクロタイタープレートに３
×１０4 細胞／穴（１００μl ）となるように入れた。
その直後に、前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤ
を種々の濃度となるように（終濃度：０ Ｕ／ml，７
８．１３Ｕ／ml，１５６．２５ Ｕ／ml，３１２．５ Ｕ
／ml，６２５ Ｕ／ml，１２５０ Ｕ／ml，２５００ Ｕ
／ml，５０００ Ｕ／ml）１００μl 添加し、ＣＯ2イン
キュベーター内で３７℃で培養した。５日後、生存細胞
数をＭＴＴ法（Pauwelら、J. Virol. Methods, 20, p30
9-321(1988))で測定し、mock−感染ＭＴ−４細胞におい
てＰＣ−ＳＯＤを添加しない場合（終濃度：０ Ｕ／m
l）の細胞生存率を１００％として、それぞれの細胞生
存率を算出した（図２）。
01；以下、ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞ともいう）、又はＨ
ＩＶ非感染ＭＴ−４細胞（以下、mock−感染ＭＴ−４細
胞ともいう）を、９６穴マイクロタイタープレートに３
×１０4 細胞／穴（１００μl ）となるように入れた。
その直後に、前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤ
を種々の濃度となるように（終濃度：０ Ｕ／ml，７
８．１３Ｕ／ml，１５６．２５ Ｕ／ml，３１２．５ Ｕ
／ml，６２５ Ｕ／ml，１２５０ Ｕ／ml，２５００ Ｕ
／ml，５０００ Ｕ／ml）１００μl 添加し、ＣＯ2イン
キュベーター内で３７℃で培養した。５日後、生存細胞
数をＭＴＴ法（Pauwelら、J. Virol. Methods, 20, p30
9-321(1988))で測定し、mock−感染ＭＴ−４細胞におい
てＰＣ−ＳＯＤを添加しない場合（終濃度：０ Ｕ／m
l）の細胞生存率を１００％として、それぞれの細胞生
存率を算出した（図２）。
【００７０】なお、ＰＣ−ＳＯＤをレシチンによる修飾
がされていない、ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ（以下、単に非
修飾ＳＯＤということもある）に代えた以外は、上記の
系と同一の試験系で行った抗ウイルス活性試験の結果を
図３に示す。この結果、mock−感染ＭＴ−４細胞は、Ｐ
Ｃ−ＳＯＤ濃度を２５００ Ｕ／mlまで上げても細胞生
存率は約１００％を維持していた。このことから、ＰＣ
−ＳＯＤの濃度を２５００ Ｕ／mlまで上げてもmock−
感染ＭＴ−４細胞の生存には影響を与えないことが示さ
れた。
がされていない、ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ（以下、単に非
修飾ＳＯＤということもある）に代えた以外は、上記の
系と同一の試験系で行った抗ウイルス活性試験の結果を
図３に示す。この結果、mock−感染ＭＴ−４細胞は、Ｐ
Ｃ−ＳＯＤ濃度を２５００ Ｕ／mlまで上げても細胞生
存率は約１００％を維持していた。このことから、ＰＣ
−ＳＯＤの濃度を２５００ Ｕ／mlまで上げてもmock−
感染ＭＴ−４細胞の生存には影響を与えないことが示さ
れた。
【００７１】また、ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞において、
ＰＣ−ＳＯＤを添加しない場合（終濃度：０ Ｕ／ml）
の細胞生存率は０％に極めて近く、大部分はＨＩＶ感染
により死滅することが示された。ＨＩＶ感染ＭＴ−４細
胞において、ＰＣ−ＳＯＤを添加した場合、２５００Ｕ
／mlまでは、用量依存的に細胞生存率が増加した。ＰＣ
−ＳＯＤ濃度が１２５０ Ｕ／ml及び２５００ Ｕ／mlの
場合、細胞生存率は約１００％にまで回復した。このこ
とから、ＰＣ−ＳＯＤが優れた抗ＨＩＶ作用を有するこ
とが明らかになった。
ＰＣ−ＳＯＤを添加しない場合（終濃度：０ Ｕ／ml）
の細胞生存率は０％に極めて近く、大部分はＨＩＶ感染
により死滅することが示された。ＨＩＶ感染ＭＴ−４細
胞において、ＰＣ−ＳＯＤを添加した場合、２５００Ｕ
／mlまでは、用量依存的に細胞生存率が増加した。ＰＣ
−ＳＯＤ濃度が１２５０ Ｕ／ml及び２５００ Ｕ／mlの
場合、細胞生存率は約１００％にまで回復した。このこ
とから、ＰＣ−ＳＯＤが優れた抗ＨＩＶ作用を有するこ
とが明らかになった。
【００７２】これに対して、同一の系で非修飾ＳＯＤを
添加したＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞は、ＳＯＤの濃度を５
０００ Ｕ／mlまで上げた場合でも、細胞生存率は極め
て低く、何も修飾されていないＳＯＤを投与しても、ほ
とんどＨＩＶに対して抗ウイルス作用を示さないことが
判明した。なお、この試験においてＰＣ−ＳＯＤの５０
％有効濃度（ＥＣ50）の平均は７１８．６ Ｕ／ml、９
０％有効濃度（ＥＣ90）の平均は１００９．９ Ｕ／ml
であった。
添加したＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞は、ＳＯＤの濃度を５
０００ Ｕ／mlまで上げた場合でも、細胞生存率は極め
て低く、何も修飾されていないＳＯＤを投与しても、ほ
とんどＨＩＶに対して抗ウイルス作用を示さないことが
判明した。なお、この試験においてＰＣ−ＳＯＤの５０
％有効濃度（ＥＣ50）の平均は７１８．６ Ｕ／ml、９
０％有効濃度（ＥＣ90）の平均は１００９．９ Ｕ／ml
であった。
【００７３】ＰＣ−ＳＯＤのホルボールミリステート
アセテートによるウイルス誘導に対する阻害作用の検討 ホルボールミリステートアセテート（１２−Ｏ−テトラ
デカノイルホルボール−１３−アセテート；以下、ＰＭ
Ａとも記載する）は、公知のウイルス誘導剤である。こ
のＰＭＡによるウイルス誘導に対するＰＣ−ＳＯＤの作
用を検討するために、以下の試験を行った。Ｕ１細胞
（Folks TM et al.J.Immunol. ,140,1117-1122(1988))
又はＪ２２ＨＬ６０細胞(Kitano K et al., Blood,76,
1980-1988(1990))を２４穴マイクロタイタープレート
に、それぞれ３×１０4 細胞／穴（１ml）となるように
入れた。その直後に、終濃度１ng／mlのＰＭＡと、前記
製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤを種々の濃度（Ｕ
１細胞の場合：終濃度５０ Ｕ／ml，１００ Ｕ／ml，２
００ Ｕ／ml；Ｊ２２ＨＬ６０細胞の場合：終濃度１２
５ Ｕ／ml，２５０ Ｕ／ml，５００ Ｕ／ml，１０００
Ｕ／ml添加した。また、コントロールとしてＰＭＡもＰ
Ｃ−ＳＯＤも添加しない系（細胞コントロール）及びＰ
ＭＡだけを添加した系（ＰＭＡコントロール）について
も試験を行った。
アセテートによるウイルス誘導に対する阻害作用の検討 ホルボールミリステートアセテート（１２−Ｏ−テトラ
デカノイルホルボール−１３−アセテート；以下、ＰＭ
Ａとも記載する）は、公知のウイルス誘導剤である。こ
のＰＭＡによるウイルス誘導に対するＰＣ−ＳＯＤの作
用を検討するために、以下の試験を行った。Ｕ１細胞
（Folks TM et al.J.Immunol. ,140,1117-1122(1988))
又はＪ２２ＨＬ６０細胞(Kitano K et al., Blood,76,
1980-1988(1990))を２４穴マイクロタイタープレート
に、それぞれ３×１０4 細胞／穴（１ml）となるように
入れた。その直後に、終濃度１ng／mlのＰＭＡと、前記
製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤを種々の濃度（Ｕ
１細胞の場合：終濃度５０ Ｕ／ml，１００ Ｕ／ml，２
００ Ｕ／ml；Ｊ２２ＨＬ６０細胞の場合：終濃度１２
５ Ｕ／ml，２５０ Ｕ／ml，５００ Ｕ／ml，１０００
Ｕ／ml添加した。また、コントロールとしてＰＭＡもＰ
Ｃ−ＳＯＤも添加しない系（細胞コントロール）及びＰ
ＭＡだけを添加した系（ＰＭＡコントロール）について
も試験を行った。
【００７４】ＣＯ2 インキュベーター中、３７℃で４８
時間培養した後、１ml中の生細胞数及び死細胞数をカウ
ントした。さらに、Ｕ１細胞については、１次抗体とし
て抗ＨＩＶポリクローナル抗体、２次抗体として蛍光標
識抗イムノグロブリン抗体を用いて免疫染色を行い、蛍
光が陽性である細胞数と陰性の細胞数をカウントし、蛍
光陽性細胞率（％）及び蛍光陰性細胞率（％）を算出し
た。
時間培養した後、１ml中の生細胞数及び死細胞数をカウ
ントした。さらに、Ｕ１細胞については、１次抗体とし
て抗ＨＩＶポリクローナル抗体、２次抗体として蛍光標
識抗イムノグロブリン抗体を用いて免疫染色を行い、蛍
光が陽性である細胞数と陰性の細胞数をカウントし、蛍
光陽性細胞率（％）及び蛍光陰性細胞率（％）を算出し
た。
【００７５】また、Ｊ２２ＨＬ６０細胞については、培
養後の培養上清中のＨＩＶ−１ gagp24抗原量を、抗Ｈ
ＩＶポリクローナル抗体及び蛍光標識抗イムノグロブリ
ン抗体を用いたＥＬＩＳＡ法によって測定した。Ｕ１細
胞に関する結果を第１表に、Ｊ２２ＨＬ６０細胞に関す
る結果を第２表にそれぞれ示す。
養後の培養上清中のＨＩＶ−１ gagp24抗原量を、抗Ｈ
ＩＶポリクローナル抗体及び蛍光標識抗イムノグロブリ
ン抗体を用いたＥＬＩＳＡ法によって測定した。Ｕ１細
胞に関する結果を第１表に、Ｊ２２ＨＬ６０細胞に関す
る結果を第２表にそれぞれ示す。
【００７６】
【表１】第１表 この第１表により、ＰＣ−ＳＯＤはＵ１細胞におけるＰ
ＭＡによるウイルス誘導に対する特異的阻害活性を有さ
ないことが示された。
ＭＡによるウイルス誘導に対する特異的阻害活性を有さ
ないことが示された。
【００７７】
【表２】第２表 この第２表より、ＰＣ−ＳＯＤ処理した細胞は、コント
ロールに比べてもｐ２４抗原の特異的な減少は認められ
なかったことが示された。
ロールに比べてもｐ２４抗原の特異的な減少は認められ
なかったことが示された。
【００７８】これらのことから、ＰＣ−ＳＯＤは、ＰＭ
Ａによるウイルス感染細胞（Ｕ１細胞及びＪ２２ＨＬ６
０細胞）からのウイルスの活性化（ウイルス誘導）には
影響しないことが示された。しかし、この結果は、ＰＣ
−ＳＯＤがウイルス誘導の時点においては作用しないこ
とを示しているだけであり、ＰＣ−ＳＯＤの抗ウイルス
作用がいささかも否定されるものではない。
Ａによるウイルス感染細胞（Ｕ１細胞及びＪ２２ＨＬ６
０細胞）からのウイルスの活性化（ウイルス誘導）には
影響しないことが示された。しかし、この結果は、ＰＣ
−ＳＯＤがウイルス誘導の時点においては作用しないこ
とを示しているだけであり、ＰＣ−ＳＯＤの抗ウイルス
作用がいささかも否定されるものではない。
【００７９】ＰＣ−ＳＯＤと他の抗ウイルス剤との組
合せによる、相乗的抗ウイルス作用の検討 （−Ａ）ＰＣ−ＳＯＤとＨＩＶ逆転写酵素阻害剤との
組合せ ｉ）ＰＣ−ＳＯＤと３'−アジド−２',３'−ジデオキシ
チミジン（ＡＺＴ）の組合せによるＨＩＶに対する抗ウ
イルス作用への相乗効果の検討 ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞（感染多重度（m.o.i)＝0.01）
又はＨＩＶ非感染ＭＴ−４細胞（mock−感染ＭＴ−４細
胞）を９６穴マイクロタイタープレートに３×１０4 細
胞／穴（１００μl）となるように入れた。その直後
に、前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤと３'−
アジド−２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）（ヤ
マサ醤油株式会社製）とを、各々第３表〜第５表に示し
た終濃度で添加した。ＣＯ2 インキュベーター内で５日
間培養した後、生存細胞数をＭＴＴ法（前述）で測定し
た。この試験は独立に３回行い（triplication）、吸光
度の平均測定を求めた。有効値はＨＩＶ感染による細胞
障害を抑制する効果の程度で表し、ＨＩＶ非感染ＭＴ−
４細胞を薬剤を添加せずに培養した場合の吸光度の平均
測定値を有効値１００％とし、ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞
を薬剤を添加せずに培養した場合の吸光度の平均測定値
を有効値０％とする基準で表した。
合せによる、相乗的抗ウイルス作用の検討 （−Ａ）ＰＣ−ＳＯＤとＨＩＶ逆転写酵素阻害剤との
組合せ ｉ）ＰＣ−ＳＯＤと３'−アジド−２',３'−ジデオキシ
チミジン（ＡＺＴ）の組合せによるＨＩＶに対する抗ウ
イルス作用への相乗効果の検討 ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞（感染多重度（m.o.i)＝0.01）
又はＨＩＶ非感染ＭＴ−４細胞（mock−感染ＭＴ−４細
胞）を９６穴マイクロタイタープレートに３×１０4 細
胞／穴（１００μl）となるように入れた。その直後
に、前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤと３'−
アジド−２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）（ヤ
マサ醤油株式会社製）とを、各々第３表〜第５表に示し
た終濃度で添加した。ＣＯ2 インキュベーター内で５日
間培養した後、生存細胞数をＭＴＴ法（前述）で測定し
た。この試験は独立に３回行い（triplication）、吸光
度の平均測定を求めた。有効値はＨＩＶ感染による細胞
障害を抑制する効果の程度で表し、ＨＩＶ非感染ＭＴ−
４細胞を薬剤を添加せずに培養した場合の吸光度の平均
測定値を有効値１００％とし、ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞
を薬剤を添加せずに培養した場合の吸光度の平均測定値
を有効値０％とする基準で表した。
【００８０】ＰＣ−ＳＯＤとＡＺＴとの組合せにおける
有効値の結果を第３表に示す。
有効値の結果を第３表に示す。
【表３】第３表
【００８１】また、ＰＣ−ＳＯＤとＡＺＴとの組合せに
よる抗ウイルス作用が、単に相加的なものであると仮定
した場合の理論値を、ＰＣ−ＳＯＤのみを種々の濃度で
ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞に添加した場合の有効値と、Ａ
ＺＴのみを種々の濃度でＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞に添加
した場合の有効値の和として求めた。この値を予測値と
して第４表に示す。
よる抗ウイルス作用が、単に相加的なものであると仮定
した場合の理論値を、ＰＣ−ＳＯＤのみを種々の濃度で
ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞に添加した場合の有効値と、Ａ
ＺＴのみを種々の濃度でＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞に添加
した場合の有効値の和として求めた。この値を予測値と
して第４表に示す。
【００８２】
【表４】第４表
【００８３】第５表には、上記の有効値から予測値を差
し引いた（有効値と予測値との差）を示した。有効値と
予測値との差が０の場合は、ＰＣ−ＳＯＤとＡＺＴの組
合せによる抗ウイルス作用が相加的なものであることを
示す。また、予測値と有効値との差が正（＋）の場合
は、ＰＣ−ＳＯＤとＡＺＴの組合せによる抗ウイルス作
用が相乗的なものであることを示す。なお、この結果を
第４図の立体グラフに示す（平面にＰＣ−ＳＯＤとＡＺ
Ｔの組合せ添加量を示し、縦軸に有効値と予測値との差
を示した）。
し引いた（有効値と予測値との差）を示した。有効値と
予測値との差が０の場合は、ＰＣ−ＳＯＤとＡＺＴの組
合せによる抗ウイルス作用が相加的なものであることを
示す。また、予測値と有効値との差が正（＋）の場合
は、ＰＣ−ＳＯＤとＡＺＴの組合せによる抗ウイルス作
用が相乗的なものであることを示す。なお、この結果を
第４図の立体グラフに示す（平面にＰＣ−ＳＯＤとＡＺ
Ｔの組合せ添加量を示し、縦軸に有効値と予測値との差
を示した）。
【００８４】
【表５】第５表 なお、第５図は、上記の試験系でＰＣ−ＳＯＤに代えて
非修飾のＳＯＤ（ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ）を用いた場合
の有効値と予測値との差を示す立体グラフである。
非修飾のＳＯＤ（ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤ）を用いた場合
の有効値と予測値との差を示す立体グラフである。
【００８５】この結果において、非修飾のＳＯＤとＡＺ
Ｔを組み合わせた系では、せいぜい単に両者を作用させ
たことによる相加的効果が認められただけであったが、
ＰＣ−ＳＯＤを用いた系では、明らかに相乗的な抗ＨＩ
Ｖ作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤとＰＣ−Ｓ
ＯＤ以外の抗ウイルス作用を有する物質としてＡＺＴを
有効成分とする本発明抗ウイルス剤の有用性、並びにＰ
Ｃ−ＳＯＤを有効成分とする本発明抗ウイルス作用増強
剤をＡＺＴと共に投与した場合のＨＩＶに対する有用性
が強く示唆された。
Ｔを組み合わせた系では、せいぜい単に両者を作用させ
たことによる相加的効果が認められただけであったが、
ＰＣ−ＳＯＤを用いた系では、明らかに相乗的な抗ＨＩ
Ｖ作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤとＰＣ−Ｓ
ＯＤ以外の抗ウイルス作用を有する物質としてＡＺＴを
有効成分とする本発明抗ウイルス剤の有用性、並びにＰ
Ｃ−ＳＯＤを有効成分とする本発明抗ウイルス作用増強
剤をＡＺＴと共に投与した場合のＨＩＶに対する有用性
が強く示唆された。
【００８６】ii)ＰＣ−ＳＯＤと２',３'−ジデオキシシ
チジン（ｄｄＣ）の組合せによるＨＩＶに対する抗ウイ
ルス作用への相乗効果の検討 上記ｉ）の試験系において、ＡＺＴに代えてｄｄＣ（シ
グマ（Sigma)製）を用いて同様の試験を行った。なお、
第６表はＰＣ−ＳＯＤを用いた有効値を、第７表は同予
測値を、第８表と第６図は同有効値と予測値との差を示
す立体グラフである。また、第７図は非修飾ＳＯＤを用
いた場合の有効値と予測値との差を示す表と立体グラフ
である。
チジン（ｄｄＣ）の組合せによるＨＩＶに対する抗ウイ
ルス作用への相乗効果の検討 上記ｉ）の試験系において、ＡＺＴに代えてｄｄＣ（シ
グマ（Sigma)製）を用いて同様の試験を行った。なお、
第６表はＰＣ−ＳＯＤを用いた有効値を、第７表は同予
測値を、第８表と第６図は同有効値と予測値との差を示
す立体グラフである。また、第７図は非修飾ＳＯＤを用
いた場合の有効値と予測値との差を示す表と立体グラフ
である。
【００８７】
【表６】第６表
【００８８】
【表７】第７表
【００８９】
【表８】第８表
【００９０】この結果において、非修飾のＳＯＤとｄｄ
Ｃを組み合わせた系ではせいぜい単に両者を作用させた
ことによる相加的効果が認められただけであったが、Ｐ
Ｃ−ＳＯＤを用いた系では、明らかに相乗的な抗ＨＩＶ
作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤとＰＣ−ＳＯ
Ｄ以外の抗ウイルス作用を有する物質としてｄｄＣを有
効成分とする本発明抗ウイルス剤の有用性、並びにＰＣ
−ＳＯＤを有効成分とする本発明抗ウイルス作用増強剤
をｄｄＣと共に投与した場合のＨＩＶに対する有用性が
強く示唆された。
Ｃを組み合わせた系ではせいぜい単に両者を作用させた
ことによる相加的効果が認められただけであったが、Ｐ
Ｃ−ＳＯＤを用いた系では、明らかに相乗的な抗ＨＩＶ
作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤとＰＣ−ＳＯ
Ｄ以外の抗ウイルス作用を有する物質としてｄｄＣを有
効成分とする本発明抗ウイルス剤の有用性、並びにＰＣ
−ＳＯＤを有効成分とする本発明抗ウイルス作用増強剤
をｄｄＣと共に投与した場合のＨＩＶに対する有用性が
強く示唆された。
【００９１】iii) ＰＣ−ＳＯＤと２',３'−ジデオキシ
イノシン（ｄｄＩ）の組合せによるＨＩＶに対する抗ウ
イルス作用への相乗効果の検討 上記ｉ）の試験系において、ＡＺＴに代えてｄｄＩ（シ
グマ（Sigma)製）を用いて同様の試験を行った。なお、
第９表はＰＣ−ＳＯＤを用いた有効値を、第１０表は同
予測値を、第１１表と第８図は同有効値と予測値との差
を示す表と立体グラフである。また、第９図は非修飾Ｓ
ＯＤを用いた場合の有効値と予測値との差を示す立体グ
ラフである。
イノシン（ｄｄＩ）の組合せによるＨＩＶに対する抗ウ
イルス作用への相乗効果の検討 上記ｉ）の試験系において、ＡＺＴに代えてｄｄＩ（シ
グマ（Sigma)製）を用いて同様の試験を行った。なお、
第９表はＰＣ−ＳＯＤを用いた有効値を、第１０表は同
予測値を、第１１表と第８図は同有効値と予測値との差
を示す表と立体グラフである。また、第９図は非修飾Ｓ
ＯＤを用いた場合の有効値と予測値との差を示す立体グ
ラフである。
【００９２】
【表９】第９表
【００９３】
【表１０】第１０表
【００９４】
【表１１】第１１表
【００９５】この結果において、非修飾のＳＯＤとｄｄ
Ｉを組み合わせた系ではせいぜい単に両者を作用させた
ことによる相加的効果が認められただけであったが、Ｐ
Ｃ−ＳＯＤを用いた系では、明らかに相乗的な抗ＨＩＶ
作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤとＰＣ−ＳＯ
Ｄ以外の抗ウイルス作用を有する物質としてｄｄＩを有
効成分とする本発明抗ウイルス剤の有用性、並びにＰＣ
−ＳＯＤを有効成分とする本発明抗ウイルス作用増強剤
をｄｄＩと共に投与した場合のＨＩＶに対する有用性が
強く示唆された。
Ｉを組み合わせた系ではせいぜい単に両者を作用させた
ことによる相加的効果が認められただけであったが、Ｐ
Ｃ−ＳＯＤを用いた系では、明らかに相乗的な抗ＨＩＶ
作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤとＰＣ−ＳＯ
Ｄ以外の抗ウイルス作用を有する物質としてｄｄＩを有
効成分とする本発明抗ウイルス剤の有用性、並びにＰＣ
−ＳＯＤを有効成分とする本発明抗ウイルス作用増強剤
をｄｄＩと共に投与した場合のＨＩＶに対する有用性が
強く示唆された。
【００９６】（−Ｂ）ＰＣ−ＳＯＤとＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤との組合せ 上記（−Ａ）ｉ）の試験系において、ＡＺＴに代えて
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるＫＮＩ−２７２（ジャ
パン・エナジー（Japan Energy Co.製））を用いて同様
の試験を行った。なお、第１２表はＰＣ−ＳＯＤを用い
た有効値を、第１３表は同予測値を、第１４表と第１０
図は同有効値と予測値との差を示す表と立体グラフであ
る。
ーゼ阻害剤との組合せ 上記（−Ａ）ｉ）の試験系において、ＡＺＴに代えて
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるＫＮＩ−２７２（ジャ
パン・エナジー（Japan Energy Co.製））を用いて同様
の試験を行った。なお、第１２表はＰＣ−ＳＯＤを用い
た有効値を、第１３表は同予測値を、第１４表と第１０
図は同有効値と予測値との差を示す表と立体グラフであ
る。
【００９７】
【表１２】第１２表
【００９８】
【表１３】第１３表
【００９９】
【表１４】第１４表
【０１００】この結果において、ＰＣ−ＳＯＤとＫＮＩ
−２７２を組み合わせた系では、明らかに相乗的な抗Ｈ
ＩＶ作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤとＰＣ−
ＳＯＤ以外の抗ウイルス作用を有する物質としてＫＮＩ
−２７２を有効成分とする本発明抗ウイルス剤の有用
性、並びにＰＣ−ＳＯＤを有効成分とする本発明抗ウイ
ルス作用増強剤をＫＮＩ−２７２をと共に投与した場合
のＨＩＶに対する有用性が強く示唆された。
−２７２を組み合わせた系では、明らかに相乗的な抗Ｈ
ＩＶ作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤとＰＣ−
ＳＯＤ以外の抗ウイルス作用を有する物質としてＫＮＩ
−２７２を有効成分とする本発明抗ウイルス剤の有用
性、並びにＰＣ−ＳＯＤを有効成分とする本発明抗ウイ
ルス作用増強剤をＫＮＩ−２７２をと共に投与した場合
のＨＩＶに対する有用性が強く示唆された。
【０１０１】（−Ｃ）ＰＣ−ＳＯＤと硫酸化多糖との
組合せ 上記（−Ａ）ｉ）の試験系において、ＡＺＴに代えて
硫酸化多糖であるデキストラン硫酸を用いて同様の試験
を行った。なお、第１５表はＰＣ−ＳＯＤを用いた有効
値を、第１６表は同予測値を、第１７表と第１１図は同
有効値と予測値との差を示す表と立体グラフである。ま
た、第１２図は非修飾ＳＯＤを用いた場合の有効値と予
測値との差を示す立体グラフである。
組合せ 上記（−Ａ）ｉ）の試験系において、ＡＺＴに代えて
硫酸化多糖であるデキストラン硫酸を用いて同様の試験
を行った。なお、第１５表はＰＣ−ＳＯＤを用いた有効
値を、第１６表は同予測値を、第１７表と第１１図は同
有効値と予測値との差を示す表と立体グラフである。ま
た、第１２図は非修飾ＳＯＤを用いた場合の有効値と予
測値との差を示す立体グラフである。
【０１０２】
【表１５】第１５表
【０１０３】
【表１６】第１６表
【０１０４】
【表１７】 第１７表
【０１０５】この結果において、非修飾のＳＯＤとデキ
ストラン硫酸を組み合わせた系ではせいぜい単に両者を
作用させたことによる相加的効果が認められただけであ
ったが、ＰＣ−ＳＯＤを用いた系では、明らかに相乗的
な抗ＨＩＶ作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤと
ＰＣ−ＳＯＤ以外の抗ウイルス作用を有する物質として
デキストラン硫酸を有効成分とする本発明抗ウイルス剤
の有用性、並びにＰＣ−ＳＯＤを有効成分とする本発明
抗ウイルス作用増強剤をデキストラン硫酸と共に投与し
た場合のＨＩＶに対する有用性が強く示唆された。
ストラン硫酸を組み合わせた系ではせいぜい単に両者を
作用させたことによる相加的効果が認められただけであ
ったが、ＰＣ−ＳＯＤを用いた系では、明らかに相乗的
な抗ＨＩＶ作用が認められた。よって、ＰＣ−ＳＯＤと
ＰＣ−ＳＯＤ以外の抗ウイルス作用を有する物質として
デキストラン硫酸を有効成分とする本発明抗ウイルス剤
の有用性、並びにＰＣ−ＳＯＤを有効成分とする本発明
抗ウイルス作用増強剤をデキストラン硫酸と共に投与し
た場合のＨＩＶに対する有用性が強く示唆された。
【０１０６】〔製剤例〕 （１）注射剤 前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤ（３０mg／
ml）を、終濃度５mg／mlになるように５％マンニトール
水溶液に溶解し、これを無菌濾過した後、２mlずつアン
プルに分注し密封して注射剤を製造した。
ml）を、終濃度５mg／mlになるように５％マンニトール
水溶液に溶解し、これを無菌濾過した後、２mlずつアン
プルに分注し密封して注射剤を製造した。
【０１０７】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄ（３０mg／ml）を終濃度５mg／mlに、３'−アジド−
２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）、２',３'−ジ
デオキシシチジン（ｄｄＣ）又は２',３'−ジデオキシ
イノシン（ｄｄＩ）を、それぞれ終濃度４μＭ（ＡＺ
Ｔ），２００μＭ（ｄｄＣ），５００μＭ（ｄｄＩ）と
なるように５％マンニトール水溶液に溶解し、これを無
菌濾過した後、２mlずつアンプルに分注し密封して３種
類の注射剤を製造した。
Ｄ（３０mg／ml）を終濃度５mg／mlに、３'−アジド−
２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）、２',３'−ジ
デオキシシチジン（ｄｄＣ）又は２',３'−ジデオキシ
イノシン（ｄｄＩ）を、それぞれ終濃度４μＭ（ＡＺ
Ｔ），２００μＭ（ｄｄＣ），５００μＭ（ｄｄＩ）と
なるように５％マンニトール水溶液に溶解し、これを無
菌濾過した後、２mlずつアンプルに分注し密封して３種
類の注射剤を製造した。
【０１０８】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄ（３０mg／ml）を終濃度５mg／mlに、ＫＮＩ−２７２
を終濃度１５０μg／mlとなるように５％マンニトール
水溶液に溶解し、これを無菌濾過した後、２mlずつアン
プルに分注し密封して注射剤を製造した。
Ｄ（３０mg／ml）を終濃度５mg／mlに、ＫＮＩ−２７２
を終濃度１５０μg／mlとなるように５％マンニトール
水溶液に溶解し、これを無菌濾過した後、２mlずつアン
プルに分注し密封して注射剤を製造した。
【０１０９】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄ（３０mg／ml）を終濃度５mg／mlに、デキストラン硫
酸ナトリウムを終濃度４００μg／mlとなるように５％
マンニトール水溶液に溶解し、これを無菌濾過した後、
２mlずつアンプルに分注し密封して注射剤を製造した。
Ｄ（３０mg／ml）を終濃度５mg／mlに、デキストラン硫
酸ナトリウムを終濃度４００μg／mlとなるように５％
マンニトール水溶液に溶解し、これを無菌濾過した後、
２mlずつアンプルに分注し密封して注射剤を製造した。
【０１１０】（２）錠剤 前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤの凍結乾燥
物１００mg、乳糖６７０mg、バレイショデンプン１５０
mg、結晶セルロース６０mg及び軽質無水ケイ酸５０mgを
混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース３０mgを
メタノールに溶解した溶液（ヒドロキシプロピルセルロ
ース１０重量％）を添加して練合造粒した。次にこれを
径０．８mmのスクリーンで押し出して顆粒状にし、乾燥
した後、ステアリン酸マグネシウム１５mgを添加して圧
縮成型し、２００mgの錠剤を製造した。
物１００mg、乳糖６７０mg、バレイショデンプン１５０
mg、結晶セルロース６０mg及び軽質無水ケイ酸５０mgを
混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース３０mgを
メタノールに溶解した溶液（ヒドロキシプロピルセルロ
ース１０重量％）を添加して練合造粒した。次にこれを
径０．８mmのスクリーンで押し出して顆粒状にし、乾燥
した後、ステアリン酸マグネシウム１５mgを添加して圧
縮成型し、２００mgの錠剤を製造した。
【０１１１】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄの凍結乾燥物１００mg、乳糖６７０mg、バレイショデ
ンプン１５０mg、結晶セルロース６０mg及び軽質無水ケ
イ酸５０mgを混合し、これにさらに３'−アジド−２',
３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）、２',３'−ジデオ
キシシチジン（ｄｄＣ）又は２',３'−ジデオキシイノ
シン（ｄｄＩ）を、それぞれ７５nmol（ＡＺＴ），４μ
mol（ｄｄＣ），１０μmol（ｄｄＩ）混合し、それぞれ
の混合物にヒドロキシプロピルセルロース３０mgをメタ
ノールに溶解した溶液（ヒドロキシプロピルセルロース
１０重量％）を添加して練合造粒した。次にこれを径
０．８mmのスクリーンで押し出して顆粒状にし、乾燥し
た後、ステアリン酸マグネシウム１５mgを添加して圧縮
成型し、２００mgの錠剤を３種類製造した。
Ｄの凍結乾燥物１００mg、乳糖６７０mg、バレイショデ
ンプン１５０mg、結晶セルロース６０mg及び軽質無水ケ
イ酸５０mgを混合し、これにさらに３'−アジド−２',
３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）、２',３'−ジデオ
キシシチジン（ｄｄＣ）又は２',３'−ジデオキシイノ
シン（ｄｄＩ）を、それぞれ７５nmol（ＡＺＴ），４μ
mol（ｄｄＣ），１０μmol（ｄｄＩ）混合し、それぞれ
の混合物にヒドロキシプロピルセルロース３０mgをメタ
ノールに溶解した溶液（ヒドロキシプロピルセルロース
１０重量％）を添加して練合造粒した。次にこれを径
０．８mmのスクリーンで押し出して顆粒状にし、乾燥し
た後、ステアリン酸マグネシウム１５mgを添加して圧縮
成型し、２００mgの錠剤を３種類製造した。
【０１１２】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄの凍結乾燥物１００mg、乳糖６７０mg、バレイショデ
ンプン１５０mg、結晶セルロース６０mg及び軽質無水ケ
イ酸５０mgを混合し、これにさらにＫＮＩ−２７２を３
mg混合し、この混合物にヒドロキシプロピルセルロース
３０mgをメタノールに溶解した溶液（ヒドロキシプロピ
ルセルロース１０重量％）を添加して練合造粒した。次
にこれを径０．８mmのスクリーンで押し出して顆粒状に
し、乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム１５mgを添
加して圧縮成型し、２００mgの錠剤を製造した。
Ｄの凍結乾燥物１００mg、乳糖６７０mg、バレイショデ
ンプン１５０mg、結晶セルロース６０mg及び軽質無水ケ
イ酸５０mgを混合し、これにさらにＫＮＩ−２７２を３
mg混合し、この混合物にヒドロキシプロピルセルロース
３０mgをメタノールに溶解した溶液（ヒドロキシプロピ
ルセルロース１０重量％）を添加して練合造粒した。次
にこれを径０．８mmのスクリーンで押し出して顆粒状に
し、乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム１５mgを添
加して圧縮成型し、２００mgの錠剤を製造した。
【０１１３】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄの凍結乾燥物１００mg、乳糖６７０mg、バレイショデ
ンプン１５０mg、結晶セルロース６０mg及び軽質無水ケ
イ酸５０mgを混合し、これにさらにデキストラン硫酸ナ
トリウムを８mg混合し、この混合物にヒドロキシプロピ
ルセルロース３０mgをメタノールに溶解した溶液（ヒド
ロキシプロピルセルロース１０重量％）を添加して練合
造粒した。次にこれを径０．８mmのスクリーンで押し出
して顆粒状にし、乾燥した後、ステアリン酸マグネシウ
ム１５mgを添加して圧縮成型し、２００mgの錠剤を製造
した。
Ｄの凍結乾燥物１００mg、乳糖６７０mg、バレイショデ
ンプン１５０mg、結晶セルロース６０mg及び軽質無水ケ
イ酸５０mgを混合し、これにさらにデキストラン硫酸ナ
トリウムを８mg混合し、この混合物にヒドロキシプロピ
ルセルロース３０mgをメタノールに溶解した溶液（ヒド
ロキシプロピルセルロース１０重量％）を添加して練合
造粒した。次にこれを径０．８mmのスクリーンで押し出
して顆粒状にし、乾燥した後、ステアリン酸マグネシウ
ム１５mgを添加して圧縮成型し、２００mgの錠剤を製造
した。
【０１１４】（３）カプセル剤 前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯＤの凍結乾燥
物１００mg、バレイショデンプン１５０mg、軽質無水ケ
イ酸５０mg、ステアリン酸マグネシウム１０mg及び乳糖
７６５mgを均一に混合し、この混合物を２００mgを分取
して硬カプセルに充填して、３種類のカプセル剤を製造
した。
物１００mg、バレイショデンプン１５０mg、軽質無水ケ
イ酸５０mg、ステアリン酸マグネシウム１０mg及び乳糖
７６５mgを均一に混合し、この混合物を２００mgを分取
して硬カプセルに充填して、３種類のカプセル剤を製造
した。
【０１１５】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄの凍結乾燥物１００mg、バレイショデンプン１５０m
g、軽質無水ケイ酸５０mg、ステアリン酸マグネシウム
１０mg及び乳糖７６５mgを均一に混合し、これにさらに
３'−アジド−２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺ
Ｔ）、２',３'−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）又は
２',３'−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）を、それぞれ
７５nmol（ＡＺＴ），４μmol（ｄｄＣ），１０μmol
（ｄｄＩ）添加して均一に混合し、それぞれの混合物を
２００mgを分取して硬カプセルに充填して、３種類のカ
プセル剤を製造した。
Ｄの凍結乾燥物１００mg、バレイショデンプン１５０m
g、軽質無水ケイ酸５０mg、ステアリン酸マグネシウム
１０mg及び乳糖７６５mgを均一に混合し、これにさらに
３'−アジド−２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺ
Ｔ）、２',３'−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）又は
２',３'−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）を、それぞれ
７５nmol（ＡＺＴ），４μmol（ｄｄＣ），１０μmol
（ｄｄＩ）添加して均一に混合し、それぞれの混合物を
２００mgを分取して硬カプセルに充填して、３種類のカ
プセル剤を製造した。
【０１１６】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄの凍結乾燥物１００mg、バレイショデンプン１５０m
g、軽質無水ケイ酸５０mg、ステアリン酸マグネシウム
１０mg及び乳糖７６５mgを均一に混合し、これにさらに
ＫＮＩ−２７２を３mg混合し、この混合物を２００mgを
分取して硬カプセルに充填して、カプセル剤を製造し
た。
Ｄの凍結乾燥物１００mg、バレイショデンプン１５０m
g、軽質無水ケイ酸５０mg、ステアリン酸マグネシウム
１０mg及び乳糖７６５mgを均一に混合し、これにさらに
ＫＮＩ−２７２を３mg混合し、この混合物を２００mgを
分取して硬カプセルに充填して、カプセル剤を製造し
た。
【０１１７】前記製造例において製造したＰＣ−ＳＯ
Ｄの凍結乾燥物１００mg、バレイショデンプン１５０m
g、軽質無水ケイ酸５０mg、ステアリン酸マグネシウム
１０mg及び乳糖７６５mgを均一に混合し、これにさらに
デキストラン硫酸ナトリウムを８mg混合し、この混合物
を２００mgを分取して硬カプセルに充填して、カプセル
剤を製造した。
Ｄの凍結乾燥物１００mg、バレイショデンプン１５０m
g、軽質無水ケイ酸５０mg、ステアリン酸マグネシウム
１０mg及び乳糖７６５mgを均一に混合し、これにさらに
デキストラン硫酸ナトリウムを８mg混合し、この混合物
を２００mgを分取して硬カプセルに充填して、カプセル
剤を製造した。
【０１１８】
【発明の効果】本発明により、ＰＣ−ＳＯＤに関して医
薬用途発明、すなわち抗ウイルス剤及び抗ウイルス作用
増強剤のが提供される。
薬用途発明、すなわち抗ウイルス剤及び抗ウイルス作用
増強剤のが提供される。
【０１１９】
配列番号：1 配列の長さ:153 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Ala Thr Lys Ala Val Cys Val Leu Lys Gly Asp Gly Pro Val Gln Gly 1 5 10 15 Ile Ile Asn Phe Glu Gln Lys Glu Ser Asn Gly Pro Val Lys Val Trp 20 25 30 Gly Ser Ile Lys Gly Leu Thr Glu Gly Leu His Gly Phe His Val His 35 40 45 Glu Phe Gly Asp Asn Thr Ala Gly Cys Thr Ser Ala Gly Pro His Phe 50 55 60 Asn Pro Leu Ser Arg Lys His Gly Gly Pro Lys Asp Glu Glu Arg His 65 70 75 80 Val Gly Asp Leu Gly Asn Val Thr Ala Asp Lys Asp Gly Val Ala Asp 85 90 95 Val Ser Ile Glu Asp Ser Val Ile Ser Leu Ser Gly Asp His Cys Ile 100 105 110 Ile Gly Arg Thr Leu Val Val His Glu Lys Ala Asp Asp Leu Gly Lys 115 120 125 Gly Gly Asn Glu Glu Ser Thr Lys Thr Gly Asn Ala Gly Ser Arg Leu 130 135 140 Ala Cys Gly Val Ile Gly Ile Ala Gln 145 150
【図１】ヒトＣｕ／ＺｎＳＯＤのタンパクの一次構造を
示した図面。
示した図面。
【図２】ＰＣ−ＳＯＤの添加によりＨＩＶ感染ＭＴ−４
細胞の生存率が向上することを示した図面。
細胞の生存率が向上することを示した図面。
【図３】非修飾ＳＯＤをＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞に添加
した場合の細胞の生存率を示した図面。
した場合の細胞の生存率を示した図面。
【図４】ＰＣ−ＳＯＤと３'−アジド−２',３'−ジデオ
キシチミジン（ＡＺＴ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果
の相乗的に向上する様子を検討した図面。
キシチミジン（ＡＺＴ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果
の相乗的に向上する様子を検討した図面。
【図５】非修飾ＳＯＤと３'−アジド−２',３'−ジデオ
キシチミジン（ＡＺＴ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果
を検討した図面。
キシチミジン（ＡＺＴ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果
を検討した図面。
【図６】ＰＣ−ＳＯＤと２',３'−ジデオキシシチジン
（ｄｄＣ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果の相乗的に向
上する様子を検討した図面。
（ｄｄＣ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果の相乗的に向
上する様子を検討した図面。
【図７】非修飾ＳＯＤと２',３'−ジデオキシシチジン
（ｄｄＣ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果を検討した図
面。
（ｄｄＣ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果を検討した図
面。
【図８】ＰＣ−ＳＯＤと２',３'−ジデオキシイノシン
（ｄｄＩ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果の相乗的に向
上する様子を検討した図面。
（ｄｄＩ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果の相乗的に向
上する様子を検討した図面。
【図９】非修飾ＳＯＤと２',３'−ジデオキシイノシン
（ｄｄＩ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果を検討した図
面。
（ｄｄＩ）を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果を検討した図
面。
【図１０】ＰＣ−ＳＯＤとＨＩＶプロテアーゼ阻害剤で
あるＫＮＩ−２７２を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果の相
乗的に向上する様子を検討した図面。
あるＫＮＩ−２７２を組合せた場合の抗ＨＩＶ効果の相
乗的に向上する様子を検討した図面。
【図１１】ＰＣ−ＳＯＤとデキストラン硫酸を組合せた
場合の抗ＨＩＶ効果の相乗的に向上する様子を検討した
図面。
場合の抗ＨＩＶ効果の相乗的に向上する様子を検討した
図面。
【図１２】非修飾ＳＯＤとデキストラン硫酸を組合せた
場合の抗ＨＩＶ効果を検討した図面。
場合の抗ＨＩＶ効果を検討した図面。
Claims (24)
- 【請求項１】化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼを有効成分とする抗ウイル
ス剤。 - 【請求項２】化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼを有効成分とする抗ＨＩＶ
作用を有する抗ウイルス剤。 - 【請求項３】化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼ及びこのスーパーオキシド
ジスムターゼ以外の抗ウイルス作用を有する物質を有効
成分とする抗ウイルス剤。 - 【請求項４】化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼ及びこのスーパーオキシド
ジスムターゼ以外の抗ＨＩＶ作用を有する物質を有効成
分とする抗ＨＩＶ作用を有する抗ウイルス剤。 - 【請求項５】請求項４記載の抗ウイルス剤において、化
学的架橋を介してレシチンと結合したスーパーオキシド
ジスムターゼ以外の抗ＨＩＶ作用を有する物質が、ＨＩ
Ｖ逆転写酵素阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質及
び硫酸化多糖からなる群より選ばれる１種又は２種以上
の抗ＨＩＶ作用を有する物質である抗ＨＩＶ作用を有す
る抗ウイルス剤。 - 【請求項６】ＨＩＶ逆転写酵素阻害物質が、３'−アジ
ド−２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）、２',３'
−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）及び２',３'−ジデオ
キシイノシン（ｄｄＩ）からなる群から選択される１種
又は２種以上のＨＩＶ逆転写酵素阻害物質である請求項
５記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項７】ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質が（Ｒ）−Ｎ
−tert−ブチル−３−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−３−Ｎ−〔（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−
イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノ
イル〕アミノ−４−フェニルブタノイル〕−５，５−ジ
メチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボクサミド
（ＫＮＩ−２７２）である請求項５又は請求項６記載の
抗ウイルス剤。 - 【請求項８】硫酸化多糖がデキストラン硫酸である請求
項５乃至請求項７のいずれかの請求項記載の抗ウイルス
剤。 - 【請求項９】化学的架橋を介してレシチンと結合したス
ーパーオキシドジスムターゼが下記一般式（Ｉ）で表さ
れる請求項１乃至請求項７のいずれかの請求項記載の抗
ウイルス剤： ＳＯＤ−〔Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−Ｘ〕m （Ｉ） （式中、ＳＯＤはスーパーオキシドジスムターゼを表
し、Ｘはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシ
チンの，その２位の水酸基の水素原子を除いた残基を表
し、ｍはＳＯＤ１分子への平均結合数であり、１以上の
整数を表し、ｎは２以上の整数を表す）。 - 【請求項１０】一般式（Ｉ）において、ＳＯＤがヒト由
来のＳＯＤである請求項９記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項１１】一般式（Ｉ）において、ＳＯＤが、その
アミノ酸配列１１１位のアミノ酸が、Ｓ−（２−ヒドロ
キシエチルチオ）システインである、ヒト由来のＣｕ／
Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼである請求項９記載
の抗ウイルス剤。 - 【請求項１２】一般式（Ｉ）において、ｎが２以上１０
以下のいずれかの整数である請求項９乃至請求項１１の
いずれかの請求項記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項１３】一般式（Ｉ）において、ｎが３である請
求項１２記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項１４】一般式（Ｉ）において、ｍが１以上１６
以下の数である請求項９乃至請求項１３のいずれかの請
求項記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項１５】一般式（Ｉ）において、ｍが４である請
求項１４記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項１６】化学的架橋を介してレシチンと結合した
スーパーオキシドジスムターゼを有効成分として含有す
る抗ウイルス作用増強剤。 - 【請求項１７】化学的架橋を介してレシチンと結合した
スーパーオキシドジスムターゼが下記一般式（Ｉ）で表
される請求項１６記載の抗ウイルス作用増強剤： ＳＯＤ−〔Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)n −Ｃ（Ｏ）−Ｘ〕m （Ｉ） （式中、ＳＯＤはスーパーオキシドジスムターゼを表
し、Ｘはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシ
チンの，その２位の水酸基の水素原子を除いた残基を表
し、ｍはＳＯＤ１分子への平均結合数であり、１以上の
整数を表し、ｎは２以上の整数を表す）。 - 【請求項１８】一般式（Ｉ）において、ＳＯＤがヒト由
来のＳＯＤである請求項１７記載の抗ウイルス作用増強
剤。 - 【請求項１９】一般式（Ｉ）において、ＳＯＤが、その
アミノ酸配列１１１位のアミノ酸が、Ｓ−（２−ヒドロ
キシエチルチオ）システインである、ヒト由来のＣｕ／
Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼである請求項１７記
載の抗ウイルス作用増強剤。 - 【請求項２０】一般式（Ｉ）において、ｎが２以上１０
以下のいずれかの整数である請求項１７乃至請求項１９
のいずれかの請求項記載の抗ウイルス作用増強剤。 - 【請求項２１】一般式（Ｉ）において、ｎが３である請
求項２０記載の抗ウイルス作用増強剤。 - 【請求項２２】一般式（Ｉ）において、ｍが１以上１６
以下の数である請求項１７乃至請求項２１のいずれかの
請求項記載の抗ウイルス作用増強剤。 - 【請求項２３】一般式（Ｉ）において、ｍが４である請
求項２２記載の抗ウイルス作用増強剤。 - 【請求項２４】ウイルスがＨＩＶである請求項１６乃至
請求項２３のいずれかの請求項記載の抗ウイルス作用増
強剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7240947A JPH0959178A (ja) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | 抗ウイルス剤及び抗ウイルス作用増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7240947A JPH0959178A (ja) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | 抗ウイルス剤及び抗ウイルス作用増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959178A true JPH0959178A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=17067026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7240947A Pending JPH0959178A (ja) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | 抗ウイルス剤及び抗ウイルス作用増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0959178A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005528405A (ja) * | 2002-04-19 | 2005-09-22 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 抗ｈｉｖ組成物、その製造方法及び医薬 |
| JP2006115728A (ja) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Asahi Glass Co Ltd | レシチン化スーパーオキシドディスムターゼ製品 |
| WO2008075706A1 (ja) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | 間質性肺炎治療剤 |
| CN100404100C (zh) * | 2004-07-19 | 2008-07-23 | 王成余 | 含纳米sod的过滤材料及其制备方法 |
| WO2010064522A1 (ja) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 修飾型スーパーオキサイドジスムターゼ含有吸入剤 |
| WO2010103959A1 (ja) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 慢性閉塞性肺疾患改善剤 |
-
1995
- 1995-08-24 JP JP7240947A patent/JPH0959178A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2010064522A1 (ja) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 修飾型スーパーオキサイドジスムターゼ含有吸入剤 |
| WO2010103959A1 (ja) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 慢性閉塞性肺疾患改善剤 |
| KR20110138372A (ko) | 2009-03-13 | 2011-12-27 | 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마 | 만성 폐색성 폐질환 개선제 |
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