JPH0959260A - チアミンジスルフィド類及びこれを有効成分とする医薬 - Google Patents
チアミンジスルフィド類及びこれを有効成分とする医薬Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 チアミンジスルフィドジミリステート又
はその塩及びこれを有効成分とする抗ＨＩＶ剤、ＡＩＤ
Ｓ予防治療剤。 【効果】 この化合物は、優れた抗ＨＩＶ作用を有し、
ＡＩＤＳ予防及び治療剤として有用である。
はその塩及びこれを有効成分とする抗ＨＩＶ剤、ＡＩＤ
Ｓ予防治療剤。 【効果】 この化合物は、優れた抗ＨＩＶ作用を有し、
ＡＩＤＳ予防及び治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ＨＩＶ作用を有
し、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ：Ａｃｑｕｉｒｅ
ｄ Ｉｍｍｕｎ ｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄ
ｒｏｍｅ）の予防及び治療に有用なチアミンジスルフィ
ド類に関する。
し、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ：Ａｃｑｕｉｒｅ
ｄ Ｉｍｍｕｎ ｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄ
ｒｏｍｅ）の予防及び治療に有用なチアミンジスルフィ
ド類に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＡＩＤＳは、ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ Ｉｍ
ｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）感染を原
因とする疾患であり、その患者数は１９８３年に米国で
発見されて以来、急速に増加している。かかるＡＩＤＳ
の治療には抗ＨＩＶ剤であるアジドチミジン（ＡＺ
Ｔ）、ジダノシン（ＤＤＩ）等が知られている。しかし
ながら、ＡＺＴは著名な延命効果が認められているもの
の副作用として頭痛や胃腸障害、骨髄抑制作用等が発生
するという問題がある。また、これら従来研究が進めら
れてきた抗ＨＩＶ剤の多くは、ＨＩＶの複製過程におけ
るＤＮＡ合成を阻害してＨＩＶの増殖を抑制するという
作用機序に基づくものであったため、ＨＩＶの抑制と同
時に正常細胞のＤＮＡ合成も抑制してしまい、正常細胞
が減少し患者は益々重篤な状況に陥るという問題があっ
た。
ｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）感染を原
因とする疾患であり、その患者数は１９８３年に米国で
発見されて以来、急速に増加している。かかるＡＩＤＳ
の治療には抗ＨＩＶ剤であるアジドチミジン（ＡＺ
Ｔ）、ジダノシン（ＤＤＩ）等が知られている。しかし
ながら、ＡＺＴは著名な延命効果が認められているもの
の副作用として頭痛や胃腸障害、骨髄抑制作用等が発生
するという問題がある。また、これら従来研究が進めら
れてきた抗ＨＩＶ剤の多くは、ＨＩＶの複製過程におけ
るＤＮＡ合成を阻害してＨＩＶの増殖を抑制するという
作用機序に基づくものであったため、ＨＩＶの抑制と同
時に正常細胞のＤＮＡ合成も抑制してしまい、正常細胞
が減少し患者は益々重篤な状況に陥るという問題があっ
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、安
全性及び抗ＨＩＶ作用に優れＡＩＤＳ治療剤として有用
な新規化合物を提供することを目的とする。
全性及び抗ＨＩＶ作用に優れＡＩＤＳ治療剤として有用
な新規化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは最近開発したＴａｔ抑制による抗ＨＩＶ剤の
スクリーニング法により、種々の化合物の抗ＨＩＶ作用
をスクリーニングしてきたところ、ビタミンＢ1 誘導体
として広く使用されているチアミンジスルフィドをミリ
ストイル化した新規化合物が、既存の抗ＨＩＶ剤にない
作用機序で抗ＨＩＶ作用を発揮し、ＡＩＤＳの予防及び
治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
発明者らは最近開発したＴａｔ抑制による抗ＨＩＶ剤の
スクリーニング法により、種々の化合物の抗ＨＩＶ作用
をスクリーニングしてきたところ、ビタミンＢ1 誘導体
として広く使用されているチアミンジスルフィドをミリ
ストイル化した新規化合物が、既存の抗ＨＩＶ剤にない
作用機序で抗ＨＩＶ作用を発揮し、ＡＩＤＳの予防及び
治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、下記式（１）：
【０００６】
【化２】
【０００７】で表されるチアミンジスルフィドジミリス
テート又はその塩を提供するものである。
テート又はその塩を提供するものである。
【０００８】また本発明はチアミンジスルフィドジミリ
ステート（１）又はその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤
及びＡＩＤＳ予防治療剤を提供するものである。
ステート（１）又はその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤
及びＡＩＤＳ予防治療剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明化合物（１）の塩として
は、薬学的に許容される塩であれば特に制限されない
が、酸付加塩、特に塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢
酸、酪酸、コハク酸等の有機酸塩等が好ましい。また、
本発明化合物（１）は、水和物などの溶媒和物として存
在してもよい。
は、薬学的に許容される塩であれば特に制限されない
が、酸付加塩、特に塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢
酸、酪酸、コハク酸等の有機酸塩等が好ましい。また、
本発明化合物（１）は、水和物などの溶媒和物として存
在してもよい。
【００１０】本発明化合物（１）は、例えば次の反応式
に従い、ミリスチン酸又はその反応性誘導体にチアミン
ジスルフィドを反応させることにより製造することがで
きる。
に従い、ミリスチン酸又はその反応性誘導体にチアミン
ジスルフィドを反応させることにより製造することがで
きる。
【００１１】
【化３】
【００１２】反応に用いられるミリスチン酸の反応性誘
導体としては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライ
ド、酸無水物等が挙げられる。また、ミリスチン酸を直
接反応させる場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等の縮合剤を用いるのが好ましい。
導体としては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライ
ド、酸無水物等が挙げられる。また、ミリスチン酸を直
接反応させる場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等の縮合剤を用いるのが好ましい。
【００１３】反応は、ピリジン等の塩基性溶媒中で又は
クロロホルム、ベンゼン等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン等の塩基の存在下で行うのが好まし
い。反応温度は、通常室温でよく、反応時間は１〜１０
時間程度で良い。
クロロホルム、ベンゼン等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン等の塩基の存在下で行うのが好まし
い。反応温度は、通常室温でよく、反応時間は１〜１０
時間程度で良い。
【００１４】本発明化合物（１）又はその塩は、ＨＩＶ
の持続感染細胞に対して優れた抗ＨＩＶ活性を有し、Ａ
ＩＤＳ治療剤として有用である。
の持続感染細胞に対して優れた抗ＨＩＶ活性を有し、Ａ
ＩＤＳ治療剤として有用である。
【００１５】本発明の抗ＨＩＶ、ＡＩＤＳ予防及び治療
剤は、上記化合物（１）又はその塩に、必要に応じて賦
形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、懸濁
剤、溶剤、安定化剤、吸収助剤、軟膏基剤等の医薬用担
体を適宜添加するか、又はリポソーム化等を行い、常法
に従って経口投与用、注射用、直腸投与用等の剤型とし
て製剤化することにより得られる。
剤は、上記化合物（１）又はその塩に、必要に応じて賦
形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、懸濁
剤、溶剤、安定化剤、吸収助剤、軟膏基剤等の医薬用担
体を適宜添加するか、又はリポソーム化等を行い、常法
に従って経口投与用、注射用、直腸投与用等の剤型とし
て製剤化することにより得られる。
【００１６】経口投与用の製剤としては、顆粒剤、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、ソフトカプセル剤、丸剤、液
剤、乳剤、懸濁剤等が、注射投与用の製剤としては、静
脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、点滴注射用等が、直
腸内投与用の製剤としては、坐剤、カプセル等が好まし
い。
剤、糖衣錠、カプセル剤、ソフトカプセル剤、丸剤、液
剤、乳剤、懸濁剤等が、注射投与用の製剤としては、静
脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、点滴注射用等が、直
腸内投与用の製剤としては、坐剤、カプセル等が好まし
い。
【００１７】投与量は、投与経路、患者の年齢、症状等
によって異なるが、通常成人１日当たり上記化合物
（１）又はその塩として１〜１０００mgが好ましく、こ
れを１回あるいは数回に分けて投与する。
によって異なるが、通常成人１日当たり上記化合物
（１）又はその塩として１〜１０００mgが好ましく、こ
れを１回あるいは数回に分けて投与する。
【００１８】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】実施例１ 乾燥ピリジン４０mlにチアミンジスルフィド４．０６ｇ
を溶解し、ミリスチン酸クロリド３．９１ｇを加え、
３．５時間室温下で攪拌した。反応終了後、反応混合物
を氷水に分散して生じた白色結晶を濾取した。得られた
結晶をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。クロロホルム：メタノール＝
９：１で溶出し、淡黄色オイルとしてチアミンジスルフ
ィドジミリステートを３．３４ｇ（収率４０．７％）得
た。
を溶解し、ミリスチン酸クロリド３．９１ｇを加え、
３．５時間室温下で攪拌した。反応終了後、反応混合物
を氷水に分散して生じた白色結晶を濾取した。得られた
結晶をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。クロロホルム：メタノール＝
９：１で溶出し、淡黄色オイルとしてチアミンジスルフ
ィドジミリステートを３．３４ｇ（収率４０．７％）得
た。
【００２０】IR(neat)νcm-1：3344, 3200, 2932, 286
0, 1898, 1740, 1668, 1596, 1558,1518 NMR：図１に示す。
0, 1898, 1740, 1668, 1596, 1558,1518 NMR：図１に示す。
【００２１】試験例１（抗ＨＩＶ活性） 対数増殖期のＨＩＶ−持続感染細胞（２×１０5 cells/
ml，１０ml）に各濃度の薬剤を加え、９６時間培養し、
２４時間毎に生細胞数及び死細胞数をトリパンブルー染
色法で求め、薬剤の細胞に対する細胞毒性を調べた。９
６時間培養液中のウイルス感染価（ＴＣＩＤ50／ml）を
ＭＴ−４細胞の巨細胞形成を指標として、７２時間培養
して求めた。対照群は薬剤を含まない培地で培養した。
抗ＨＩＶ活性（阻害％）は次式により求めた。
ml，１０ml）に各濃度の薬剤を加え、９６時間培養し、
２４時間毎に生細胞数及び死細胞数をトリパンブルー染
色法で求め、薬剤の細胞に対する細胞毒性を調べた。９
６時間培養液中のウイルス感染価（ＴＣＩＤ50／ml）を
ＭＴ−４細胞の巨細胞形成を指標として、７２時間培養
して求めた。対照群は薬剤を含まない培地で培養した。
抗ＨＩＶ活性（阻害％）は次式により求めた。
【００２２】
【数１】
【００２３】この結果、表１に示すように、本発明化合
物（１）は５０〜１２５μＭでＨＩＶ持続産生細胞ＣＥ
Ｍ／ＬＡＶ−１に対し顕著な抗ＨＩＶ活性を示し、その
阻害効果はほぼ１００％であった。
物（１）は５０〜１２５μＭでＨＩＶ持続産生細胞ＣＥ
Ｍ／ＬＡＶ−１に対し顕著な抗ＨＩＶ活性を示し、その
阻害効果はほぼ１００％であった。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【発明の効果】本発明化合物（１）又はその塩は、ＨＩ
Ｖ−持続感染細胞に対して優れた抗ＨＩＶ効果を有し、
ＡＩＤＳの予防及び治療剤として有用である。
Ｖ−持続感染細胞に対して優れた抗ＨＩＶ効果を有し、
ＡＩＤＳの予防及び治療剤として有用である。
【図１】チアミンジスルフィドジミリステートの核磁気
共鳴スペクトルを示す図である。
共鳴スペクトルを示す図である。
Claims (3)
- 【請求項１】 次式（１）： 【化１】 で表されるチアミンジスルフィドジミリステート又はそ
の塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のチアミンジスルフィドジ
ミリステート又はその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。 - 【請求項３】 請求項１記載のチアミンジスルフィドジ
ミリステート又はその塩を有効成分とする後天性免疫不
全症候群予防治療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8047164A JPH0959260A (ja) | 1995-06-14 | 1996-03-05 | チアミンジスルフィド類及びこれを有効成分とする医薬 |
| PCT/JP1996/003341 WO1998020877A1 (en) | 1996-03-05 | 1996-11-14 | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient |
| CA002240173A CA2240173A1 (en) | 1996-03-05 | 1996-11-14 | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-147259 | 1995-06-14 | ||
| JP14725995 | 1995-06-14 | ||
| JP8047164A JPH0959260A (ja) | 1995-06-14 | 1996-03-05 | チアミンジスルフィド類及びこれを有効成分とする医薬 |
| PCT/JP1996/003341 WO1998020877A1 (en) | 1996-03-05 | 1996-11-14 | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient |
| CA002240173A CA2240173A1 (en) | 1996-03-05 | 1996-11-14 | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959260A true JPH0959260A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=27170730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8047164A Withdrawn JPH0959260A (ja) | 1995-06-14 | 1996-03-05 | チアミンジスルフィド類及びこれを有効成分とする医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0959260A (ja) |
-
1996
- 1996-03-05 JP JP8047164A patent/JPH0959260A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030506 |