JPH0967270A - 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 - Google Patents
水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤Info
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- JPH0967270A JPH0967270A JP7224186A JP22418695A JPH0967270A JP H0967270 A JPH0967270 A JP H0967270A JP 7224186 A JP7224186 A JP 7224186A JP 22418695 A JP22418695 A JP 22418695A JP H0967270 A JPH0967270 A JP H0967270A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 これまで存在しなかった薬物投与による白内
障治療のための方法と、そのための薬剤を提供すること
を目的としている。 【解決手段】 ルイス−Ｘ糖脂質の糖鎖構造を有するオ
リゴ糖を水晶体に投与すること、ＣＭＰ−シアル酸を水
晶体に投与すること、またはシアル酸脱離酵素シアリタ
ーゼの活性阻害剤を水晶体に投与することによって、ヒ
ト水晶体の線維細胞表面に存在するルイス−Ｘ糖脂質同
士の接着を阻害し、これによって加齢による水晶体混濁
を予防もしくは改善する。
障治療のための方法と、そのための薬剤を提供すること
を目的としている。 【解決手段】 ルイス−Ｘ糖脂質の糖鎖構造を有するオ
リゴ糖を水晶体に投与すること、ＣＭＰ−シアル酸を水
晶体に投与すること、またはシアル酸脱離酵素シアリタ
ーゼの活性阻害剤を水晶体に投与することによって、ヒ
ト水晶体の線維細胞表面に存在するルイス−Ｘ糖脂質同
士の接着を阻害し、これによって加齢による水晶体混濁
を予防もしくは改善する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、ヒト老人性白内
障の原因である水晶体の混濁を効果的に予防および治療
するための新しい方法と、そのための薬剤に関するもの
である。
障の原因である水晶体の混濁を効果的に予防および治療
するための新しい方法と、そのための薬剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】白内障は、眼球内の水晶体が混濁化し、
そのために視力が著しく低下して最終的には失明の原因
ともなる疾患である。この白内障は、先天性のものと後
天性のものとに分けられるが、後天性の白内障として
は、老人性、糖尿病性、外傷性、あるいは紫外線や放射
線等のエネルギー照射によるものなどが知られている。
そのために視力が著しく低下して最終的には失明の原因
ともなる疾患である。この白内障は、先天性のものと後
天性のものとに分けられるが、後天性の白内障として
は、老人性、糖尿病性、外傷性、あるいは紫外線や放射
線等のエネルギー照射によるものなどが知られている。
【０００３】なかでも、老人性白内障は、近年の生活環
境や栄養条件の向上、あるいは医療体制の整備などによ
る高齢化社会の進展によって、５０歳以上の中高年層に
多くの患者を有する代表的な老人性疾患の一つとなって
いる。従来より、白内障の治療法としては、混濁化した
水晶体細胞を眼球内から外科的に除去するための水晶体
摘出術が行われている。また、水晶体摘出後の視力は眼
内レンズの挿入により比較的容易に矯正することが可能
となっている。ただし、通常の水晶体摘出術において
は、水晶体細胞の全てを眼球内から除去することは不可
能であり、その上皮細胞などが残存するため、手術後に
この残存細胞がいわゆる後発白内障を発生させたり、あ
るいはぶどう膜炎や続発性緑内障等のより重大な疾患を
導く危険性が指摘されている。
境や栄養条件の向上、あるいは医療体制の整備などによ
る高齢化社会の進展によって、５０歳以上の中高年層に
多くの患者を有する代表的な老人性疾患の一つとなって
いる。従来より、白内障の治療法としては、混濁化した
水晶体細胞を眼球内から外科的に除去するための水晶体
摘出術が行われている。また、水晶体摘出後の視力は眼
内レンズの挿入により比較的容易に矯正することが可能
となっている。ただし、通常の水晶体摘出術において
は、水晶体細胞の全てを眼球内から除去することは不可
能であり、その上皮細胞などが残存するため、手術後に
この残存細胞がいわゆる後発白内障を発生させたり、あ
るいはぶどう膜炎や続発性緑内障等のより重大な疾患を
導く危険性が指摘されている。
【０００４】このように、水晶体摘出術は必ずしも最良
の白内障治療法であるとは言いがたいが、現在のとこ
ろ、こうした外科的な方法以外には白内障による視力の
低下を回復し、また失明の危険を回避する方法はない。
何故ならば、混濁化した水晶体を薬物投与によって透明
治癒させうる方法が開発されていないからである。白内
障を予防または治療するための有効な薬剤の開発が成功
していない主な理由は、水晶体混濁の発生メカニズムが
未だ解明されていないことによる。すなわち、水晶体そ
のものは、他の体細胞のような血管や神経による支配を
受けず、クリスタリンと呼ばれるたんぱく質や細胞の層
状構造によって透明に保たれていることが知られてい
る。そして、この水晶体の重要な特徴は、細胞が水晶体
の内部に移行して一生の間そこに蓄積されること、およ
び大部分の細胞は核を失っていることである。このこと
から、老人性白内障のような自然発生性の水晶体混濁に
おいては特定の遺伝子発現や細胞それ自体の変性等が原
因であるとは考えにくく、このことが通常の手法による
薬物開発を困難にしている。
の白内障治療法であるとは言いがたいが、現在のとこ
ろ、こうした外科的な方法以外には白内障による視力の
低下を回復し、また失明の危険を回避する方法はない。
何故ならば、混濁化した水晶体を薬物投与によって透明
治癒させうる方法が開発されていないからである。白内
障を予防または治療するための有効な薬剤の開発が成功
していない主な理由は、水晶体混濁の発生メカニズムが
未だ解明されていないことによる。すなわち、水晶体そ
のものは、他の体細胞のような血管や神経による支配を
受けず、クリスタリンと呼ばれるたんぱく質や細胞の層
状構造によって透明に保たれていることが知られてい
る。そして、この水晶体の重要な特徴は、細胞が水晶体
の内部に移行して一生の間そこに蓄積されること、およ
び大部分の細胞は核を失っていることである。このこと
から、老人性白内障のような自然発生性の水晶体混濁に
おいては特定の遺伝子発現や細胞それ自体の変性等が原
因であるとは考えにくく、このことが通常の手法による
薬物開発を困難にしている。
【０００５】一方、この発明の発明者等は、水晶体細胞
同士の接着状態が加齢に伴って変化することが老人性白
内障の引き金であると予想し、特に、細胞膜に存在する
糖脂質に着目してその役割や変化について研究を行った
結果、以下の事実を明らかにしている。すなわち、ヒト
水晶体の糖脂質としては、ネオラクト、グルボ、ガング
リオ系列が存在し、さらに、体細胞における癌細胞マー
カーとして知られるルイス−Ｘ糖脂質およびシアリル−
ルイス−Ｘ糖脂質も存在する〔Ogiso,M. et al (1992)
J.Biol.Chem., 267, p6467-6470; Ogiso,M. et al (199
3) J.Biol.Chem., 268,p13242-13247; 小木曽 学 (199
3) グリコパソロジー，299-304, 講談社サイエンティ
フィック; Ariga,T. et al (1994) J.Biol.Chem., 269,
p2667-2675; Ogiso,M., et al (1995) Biochim.Biophy
s.Acta, 1256, p166-174〕。また、水晶体線維細胞の膜
には、セレクチンというたんぱく質が存在し、このセレ
クチンは、Ca2+存在下でシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質と
特異的に接着している（Ogiso,T. et al.,未発表）。そ
して、このセレクチンとシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質と
の接着によって水晶体細胞の規則的な結合が形成され、
水晶体の透明性が維持されている（図１参照）。
同士の接着状態が加齢に伴って変化することが老人性白
内障の引き金であると予想し、特に、細胞膜に存在する
糖脂質に着目してその役割や変化について研究を行った
結果、以下の事実を明らかにしている。すなわち、ヒト
水晶体の糖脂質としては、ネオラクト、グルボ、ガング
リオ系列が存在し、さらに、体細胞における癌細胞マー
カーとして知られるルイス−Ｘ糖脂質およびシアリル−
ルイス−Ｘ糖脂質も存在する〔Ogiso,M. et al (1992)
J.Biol.Chem., 267, p6467-6470; Ogiso,M. et al (199
3) J.Biol.Chem., 268,p13242-13247; 小木曽 学 (199
3) グリコパソロジー，299-304, 講談社サイエンティ
フィック; Ariga,T. et al (1994) J.Biol.Chem., 269,
p2667-2675; Ogiso,M., et al (1995) Biochim.Biophy
s.Acta, 1256, p166-174〕。また、水晶体線維細胞の膜
には、セレクチンというたんぱく質が存在し、このセレ
クチンは、Ca2+存在下でシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質と
特異的に接着している（Ogiso,T. et al.,未発表）。そ
して、このセレクチンとシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質と
の接着によって水晶体細胞の規則的な結合が形成され、
水晶体の透明性が維持されている（図１参照）。
【０００６】一方、ヒト老人性白内障では、酸性糖脂質
であるガングリオシド含量が加齢および白内障の進行と
共に増加し〔Ogiso,M. et al (1990) Invest.Ophthalmo
l.Vis.Sci., 31, p2171-2179〕、また、中性糖脂質には
ルイス−Ｘ抗原が存在して同じく加齢および白内障の進
行によりその含量が増加する〔Ogiso,M. et al (1992)
J.Biol.Chem., 267, p6467-6470〕。ただし、ガングリ
オシド含量の増加は主にガングリオ系列の糖脂質に依存
しており、シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質の増加は加齢に
よってもそれほどの変化は示さない〔Ogiso,M. et al
(1995) Exp.Eye.Res., 60, p317-323〕。従って、加齢
によるルイス−Ｘ糖脂質の増加は、比較的その含量が変
化しないシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質からのシアル酸の
脱離によると考えられる。すなわち、この末端のシアル
酸はルイス−Ｘ末端のガラクトースに結合しているが、
この結合位置の近くにイオン化した COO- が存在する。
そして、上記のようなシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質とセ
レクチンとの接着も、この COO- を介してCa2+イオンに
より強化されていると予想される。ところが、このイオ
ン化した COO- は水溶液中では比較的不安定であること
から、Ca2+との結合がない限りシアル酸の脱離がこの位
置で容易に生じる可能性が高い。ルイス−Ｘ糖脂質では
電荷がないために比較的安定であると考えられる。
であるガングリオシド含量が加齢および白内障の進行と
共に増加し〔Ogiso,M. et al (1990) Invest.Ophthalmo
l.Vis.Sci., 31, p2171-2179〕、また、中性糖脂質には
ルイス−Ｘ抗原が存在して同じく加齢および白内障の進
行によりその含量が増加する〔Ogiso,M. et al (1992)
J.Biol.Chem., 267, p6467-6470〕。ただし、ガングリ
オシド含量の増加は主にガングリオ系列の糖脂質に依存
しており、シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質の増加は加齢に
よってもそれほどの変化は示さない〔Ogiso,M. et al
(1995) Exp.Eye.Res., 60, p317-323〕。従って、加齢
によるルイス−Ｘ糖脂質の増加は、比較的その含量が変
化しないシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質からのシアル酸の
脱離によると考えられる。すなわち、この末端のシアル
酸はルイス−Ｘ末端のガラクトースに結合しているが、
この結合位置の近くにイオン化した COO- が存在する。
そして、上記のようなシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質とセ
レクチンとの接着も、この COO- を介してCa2+イオンに
より強化されていると予想される。ところが、このイオ
ン化した COO- は水溶液中では比較的不安定であること
から、Ca2+との結合がない限りシアル酸の脱離がこの位
置で容易に生じる可能性が高い。ルイス−Ｘ糖脂質では
電荷がないために比較的安定であると考えられる。
【０００７】以上のように、正常なヒト水晶体では、細
胞表面に存在するシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質とセレク
チンとが特異的に接着しているが、加齢とともにシアリ
ル−ルイス−Ｘ糖脂質からシアル酸が脱離してルイス−
Ｘ糖脂質へと分解する。このルイス−Ｘ糖脂質は隣接す
る細胞表面のルイス−Ｘ糖脂質と結合することが知られ
ており（図２参照）、このようなルイス−Ｘ糖脂質同士
の接着が水晶体細胞間の接着の増加とその規則性の乱れ
を生じさせ、このことが細胞膜でのイオン輸送や情報伝
達に影響を及ぼし、たんぱく質の凝集へとつながる水晶
体混濁を引き起こす第１原因となる。
胞表面に存在するシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質とセレク
チンとが特異的に接着しているが、加齢とともにシアリ
ル−ルイス−Ｘ糖脂質からシアル酸が脱離してルイス−
Ｘ糖脂質へと分解する。このルイス−Ｘ糖脂質は隣接す
る細胞表面のルイス−Ｘ糖脂質と結合することが知られ
ており（図２参照）、このようなルイス−Ｘ糖脂質同士
の接着が水晶体細胞間の接着の増加とその規則性の乱れ
を生じさせ、このことが細胞膜でのイオン輸送や情報伝
達に影響を及ぼし、たんぱく質の凝集へとつながる水晶
体混濁を引き起こす第１原因となる。
【０００８】さらにこの発明の発明者等は、以上のとお
りの水晶体混濁と糖脂質との関係がヒトおよびサル（霊
長類）に特異的なものであることを明らかにしてもい
る。すなわち、多くの哺乳類の水晶体を対象にルイス−
Ｘ糖脂質およびシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質の発現を検
出した結果、シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質はラットやブ
タ、霊長類等の多くの哺乳類でその発現が認められたの
に対し、ルイス−Ｘ糖脂質の水晶体での発現は霊長類に
限られたものであることが確認されている〔Ogiso,M. e
t al (1994) Exp.Eye.Res., 59, p653-664〕。事実、白
内障のモデル動物として使用されているガラクトース負
荷ラットや遺伝性白内障マウスでは、白内障の進行によ
ってもルイス−Ｘ糖脂質が増加しないだけではなく、基
本的にルイス−Ｘ糖脂質そのものの合成が生じない〔Og
iso,M. et al (1995) Exp.Eye.Res., 60, p317-323〕。
これらの知見から、ヒトにおける白内障は実験動物での
白内障とは本質的に異なる可能性が高く、また実験動物
を用いて解明された水晶体混濁の発症メカニズムは、ヒ
トにおけるそれとは根本的に一致しないであろうことが
示唆されている。
りの水晶体混濁と糖脂質との関係がヒトおよびサル（霊
長類）に特異的なものであることを明らかにしてもい
る。すなわち、多くの哺乳類の水晶体を対象にルイス−
Ｘ糖脂質およびシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質の発現を検
出した結果、シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質はラットやブ
タ、霊長類等の多くの哺乳類でその発現が認められたの
に対し、ルイス−Ｘ糖脂質の水晶体での発現は霊長類に
限られたものであることが確認されている〔Ogiso,M. e
t al (1994) Exp.Eye.Res., 59, p653-664〕。事実、白
内障のモデル動物として使用されているガラクトース負
荷ラットや遺伝性白内障マウスでは、白内障の進行によ
ってもルイス−Ｘ糖脂質が増加しないだけではなく、基
本的にルイス−Ｘ糖脂質そのものの合成が生じない〔Og
iso,M. et al (1995) Exp.Eye.Res., 60, p317-323〕。
これらの知見から、ヒトにおける白内障は実験動物での
白内障とは本質的に異なる可能性が高く、また実験動物
を用いて解明された水晶体混濁の発症メカニズムは、ヒ
トにおけるそれとは根本的に一致しないであろうことが
示唆されている。
【０００９】なお、霊長類におけるルイス−Ｘ糖脂質や
シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質の局在については、外側の
上皮細胞には検出されず、水晶体内部の線維細胞に存在
することも判明している〔Ogiso,M. et al (1994) Glyc
obiology, 4, p375-382; Ogiso,M. et al (1995) Exp.E
ye Res., 60, p317-323〕。このことは、図３にその写
真図を示したサル水晶体細胞の組織免疫学的な同定の結
果からも、ルイス−Ｘ糖脂質（LeX）およびシアリル−
ルイス−Ｘ糖脂質（siaryl-LeX）が水晶体内部の同一線
維細胞に検出されたことからも明らかである。そしてさ
らに、この発明の発明者等は、図４に示した酵素反応に
よって、ルイス−Ｘ糖脂質からシアリル−ルイス−Ｘ糖
脂質を合成することにも成功している。
シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質の局在については、外側の
上皮細胞には検出されず、水晶体内部の線維細胞に存在
することも判明している〔Ogiso,M. et al (1994) Glyc
obiology, 4, p375-382; Ogiso,M. et al (1995) Exp.E
ye Res., 60, p317-323〕。このことは、図３にその写
真図を示したサル水晶体細胞の組織免疫学的な同定の結
果からも、ルイス−Ｘ糖脂質（LeX）およびシアリル−
ルイス−Ｘ糖脂質（siaryl-LeX）が水晶体内部の同一線
維細胞に検出されたことからも明らかである。そしてさ
らに、この発明の発明者等は、図４に示した酵素反応に
よって、ルイス−Ｘ糖脂質からシアリル−ルイス−Ｘ糖
脂質を合成することにも成功している。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】以上のとおり、この発
明の発明者等は、細胞表面に存在するルイス−Ｘ糖脂質
の接着という全く新しい視点から、ヒトの水晶体混濁の
原因を明らかにした。この発明は、従って、これらの新
しい知見に基づき、これまで存在しなかった薬物投与に
よる白内障治療のための方法と、そのための薬剤を提供
することを目的としている。
明の発明者等は、細胞表面に存在するルイス−Ｘ糖脂質
の接着という全く新しい視点から、ヒトの水晶体混濁の
原因を明らかにした。この発明は、従って、これらの新
しい知見に基づき、これまで存在しなかった薬物投与に
よる白内障治療のための方法と、そのための薬剤を提供
することを目的としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、ヒト水晶体内部の線維細胞表面
に存在するルイス−Ｘ糖脂質同士の接着を阻害すること
を特徴とする水晶体混濁の予防および治療法を提供す
る。そして、ルイス−Ｘ糖脂質同士の接着を阻害する具
体的方法として、ルイス−Ｘ糖脂質の糖鎖構造を有する
オリゴ糖を水晶体に投与すること、ＣＭＰ−シアル酸を
水晶体に投与すること、シアル酸脱離酵素シアリターゼ
の活性阻害剤を水晶体に投与することからなる予防およ
び治療法を提供する。
を解決するものとして、ヒト水晶体内部の線維細胞表面
に存在するルイス−Ｘ糖脂質同士の接着を阻害すること
を特徴とする水晶体混濁の予防および治療法を提供す
る。そして、ルイス−Ｘ糖脂質同士の接着を阻害する具
体的方法として、ルイス−Ｘ糖脂質の糖鎖構造を有する
オリゴ糖を水晶体に投与すること、ＣＭＰ−シアル酸を
水晶体に投与すること、シアル酸脱離酵素シアリターゼ
の活性阻害剤を水晶体に投与することからなる予防およ
び治療法を提供する。
【００１２】さらに、この発明は、ルイス−Ｘ糖脂質の
糖鎖構造を有するオリゴ糖、ＣＭＰ−シアル酸、または
シアル酸脱離酵素シアリターゼの活性阻害剤を有効成分
として含有する水晶体混濁の予防および治療薬剤をも提
供する。すなわち、この発明の方法および薬剤は、この
発明の発明者等が見いだした水晶体細胞と糖脂質との以
下のとおりの関係に基づいて開発されたものである。 （１）正常な水晶体では、その線維細胞表面に存在する
シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質とセレクチンが特異的に接
着し、これによって水晶体細胞の規則的な結合とその透
明性が維持されている（図１参照）。 （２）加齢によってシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質からシ
アル酸が脱離し、ルイス−Ｘ糖脂質が増加する。 （３）ルイス−Ｘ糖脂質同士が接着し（図２参照）、水
晶体細胞間の接着増加と規則性の乱れが生じ、水晶体混
濁が引き起こされる。
糖鎖構造を有するオリゴ糖、ＣＭＰ−シアル酸、または
シアル酸脱離酵素シアリターゼの活性阻害剤を有効成分
として含有する水晶体混濁の予防および治療薬剤をも提
供する。すなわち、この発明の方法および薬剤は、この
発明の発明者等が見いだした水晶体細胞と糖脂質との以
下のとおりの関係に基づいて開発されたものである。 （１）正常な水晶体では、その線維細胞表面に存在する
シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質とセレクチンが特異的に接
着し、これによって水晶体細胞の規則的な結合とその透
明性が維持されている（図１参照）。 （２）加齢によってシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質からシ
アル酸が脱離し、ルイス−Ｘ糖脂質が増加する。 （３）ルイス−Ｘ糖脂質同士が接着し（図２参照）、水
晶体細胞間の接着増加と規則性の乱れが生じ、水晶体混
濁が引き起こされる。
【００１３】従って、この発明の方法は、基本的には、
上記（３）のようなルイス−Ｘ糖脂質同士の接着を阻害
することであり、そのための具体的手段の一つは、ルイ
ス−Ｘ糖脂質の糖鎖構造を有するオリゴ糖を水晶体に投
与することである。つまり、このようなオリゴ糖は、図
５に示したように、ルイス−Ｘ糖脂質との親和性によっ
てルイス−Ｘ糖脂質と特異的に結合し、ルイス−Ｘ糖脂
質同士の接着を効果的にブロックする。
上記（３）のようなルイス−Ｘ糖脂質同士の接着を阻害
することであり、そのための具体的手段の一つは、ルイ
ス−Ｘ糖脂質の糖鎖構造を有するオリゴ糖を水晶体に投
与することである。つまり、このようなオリゴ糖は、図
５に示したように、ルイス−Ｘ糖脂質との親和性によっ
てルイス−Ｘ糖脂質と特異的に結合し、ルイス−Ｘ糖脂
質同士の接着を効果的にブロックする。
【００１４】また、加齢によるルイス−Ｘ糖脂質の増加
は、上記（２）のとおり、シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質
からのシアル酸の脱離によるものであるから、このシア
ル酸の脱離に作用する酵素、すなわちシアリターゼの活
性阻害剤を投与することも有効である。シリアル−ルイ
ス−Ｘ糖脂質からルイス−Ｘ糖脂質への分解が防止さ
れ、水晶体の混濁が予防ないしは改善される。
は、上記（２）のとおり、シアリル−ルイス−Ｘ糖脂質
からのシアル酸の脱離によるものであるから、このシア
ル酸の脱離に作用する酵素、すなわちシアリターゼの活
性阻害剤を投与することも有効である。シリアル−ルイ
ス−Ｘ糖脂質からルイス−Ｘ糖脂質への分解が防止さ
れ、水晶体の混濁が予防ないしは改善される。
【００１５】さらに、この発明者等は、図４に示したよ
うな酵素反応によって、ルイス−Ｘ糖脂質からシアリル
−ルイス−Ｘ糖脂質が合成可能であることを示してい
る。従って、この合成に関与するＣＭＰ−シアル酸を投
与すれば、加齢によって増加したルイス−Ｘ糖脂質を再
びシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質へと変換することが可能
となる。なお、水晶体細胞において規則的な細胞結合を
もたらすシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質は、実際には図４
のような反応によって、ルイス−Ｘ糖脂質から合成され
ている可能性が高い。つまり、加齢によるルイス−Ｘ糖
脂質の増加は、上記（２）によるもののほか、ルイス−
Ｘ糖脂質からシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質への変換が途
中で途絶えてしまうことが原因であることも予想され
る。従って、ＣＭＰ−シアル酸の投与は、正常なシアリ
ル−ルイス−Ｘ糖脂質の生合成を促進するという意味か
らも有効な手段である。
うな酵素反応によって、ルイス−Ｘ糖脂質からシアリル
−ルイス−Ｘ糖脂質が合成可能であることを示してい
る。従って、この合成に関与するＣＭＰ−シアル酸を投
与すれば、加齢によって増加したルイス−Ｘ糖脂質を再
びシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質へと変換することが可能
となる。なお、水晶体細胞において規則的な細胞結合を
もたらすシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質は、実際には図４
のような反応によって、ルイス−Ｘ糖脂質から合成され
ている可能性が高い。つまり、加齢によるルイス−Ｘ糖
脂質の増加は、上記（２）によるもののほか、ルイス−
Ｘ糖脂質からシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質への変換が途
中で途絶えてしまうことが原因であることも予想され
る。従って、ＣＭＰ−シアル酸の投与は、正常なシアリ
ル−ルイス−Ｘ糖脂質の生合成を促進するという意味か
らも有効な手段である。
【００１６】以下、発明の実施の形態を示し、この発明
についてさらに詳しく説明する。
についてさらに詳しく説明する。
【００１７】
【発明の実施の形態】この発明に使用するオリゴ糖は、
ルイス−Ｘ糖脂質の糖鎖部分と同一または類似の構造を
有する糖鎖である。すなわち、ルイス−Ｘ糖脂質は、図
６に示した構造を有するが、その末端の少なくとも３糖
鎖部分（図中の破線内）を分離したオリゴ糖として用い
ることができる。また、このようなオリゴ糖は、人乳や
牛乳から分離・抽出した製品や合成品が市販されてお
り、これらを利用することもできる。例えば、人乳から
抽出したオリゴ糖としては、ラクト−Ｎ−フコペンタオ
ースIII（ＬＮＦＰIII：生化学工業社製）や３−フコシ
ルラクトース（３−ＦＬ：生化学工業社製）、また合成
オリゴ糖としては、ルイスＸ型三糖（生化学工業社製）
等である。
ルイス−Ｘ糖脂質の糖鎖部分と同一または類似の構造を
有する糖鎖である。すなわち、ルイス−Ｘ糖脂質は、図
６に示した構造を有するが、その末端の少なくとも３糖
鎖部分（図中の破線内）を分離したオリゴ糖として用い
ることができる。また、このようなオリゴ糖は、人乳や
牛乳から分離・抽出した製品や合成品が市販されてお
り、これらを利用することもできる。例えば、人乳から
抽出したオリゴ糖としては、ラクト−Ｎ−フコペンタオ
ースIII（ＬＮＦＰIII：生化学工業社製）や３−フコシ
ルラクトース（３−ＦＬ：生化学工業社製）、また合成
オリゴ糖としては、ルイスＸ型三糖（生化学工業社製）
等である。
【００１８】この発明に使用するＣＭＰ−シアル酸は、
例えばＮ−アセチルノイラミン酸またはＮ−グリコリル
ノイラミン酸等のシアル酸にＣＭＰ（シチジンモノホス
フェート）を結合したものであり、公知の方法によって
調製し、または市販品（例えば、ＣＭＰ−Ｎ−アセチル
ノイラミン酸：和光純薬社製）を使用することができ
る。
例えばＮ−アセチルノイラミン酸またはＮ−グリコリル
ノイラミン酸等のシアル酸にＣＭＰ（シチジンモノホス
フェート）を結合したものであり、公知の方法によって
調製し、または市販品（例えば、ＣＭＰ−Ｎ−アセチル
ノイラミン酸：和光純薬社製）を使用することができ
る。
【００１９】さらに、この発明に使用するシアリターゼ
活性阻害剤としては、例えば、２，３レヒドロ２レオキ
シＮアセチルノイラミン酸（シグマ社製）などの市販品
を用いることができる。また、上記のＮ−アセチルノイ
ラミン酸を用いてもよい。これは、酵素の平衡関係を生
産物を多くすることで、逆反応を高め、結果としてシア
リル−ルイス−Ｘ糖脂質からのシアル酸の脱離を防止す
ることができるためである。
活性阻害剤としては、例えば、２，３レヒドロ２レオキ
シＮアセチルノイラミン酸（シグマ社製）などの市販品
を用いることができる。また、上記のＮ−アセチルノイ
ラミン酸を用いてもよい。これは、酵素の平衡関係を生
産物を多くすることで、逆反応を高め、結果としてシア
リル−ルイス−Ｘ糖脂質からのシアル酸の脱離を防止す
ることができるためである。
【００２０】以上のオリゴ糖、ＣＭＰ−シアル酸または
シアリターゼ活性阻害剤は、これらを有効成分とする点
眼薬として製剤化することができる。また、それぞれの
含有量は、１〜１０ｍｇ／ｍｌ程度とすることができ
る。オリゴ糖を有効成分とする点眼薬（水溶液）の組成
を例示すれば、以下のとおりである。
シアリターゼ活性阻害剤は、これらを有効成分とする点
眼薬として製剤化することができる。また、それぞれの
含有量は、１〜１０ｍｇ／ｍｌ程度とすることができ
る。オリゴ糖を有効成分とする点眼薬（水溶液）の組成
を例示すれば、以下のとおりである。
【００２１】 ホウ酸 １.６０（％） メチルセルロース ０.５０ オリゴ糖（ＬＮＦＰ−III） ０.１〜１.０
【００２２】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明に
よって、従来は不可能であった白内障の薬物投与による
治療が可能となる。
よって、従来は不可能であった白内障の薬物投与による
治療が可能となる。
【図１】正常な水晶体細胞の接着状態を示した模式図で
ある。
ある。
【図２】混濁化した水晶体細胞の接着状態を示した模式
図である。
図である。
【図３】ルイス−Ｘ糖脂質とシアリル−ルイス−Ｘ糖脂
質の同一局在を示すサル水晶体線維細胞の顕微鏡写真図
である。
質の同一局在を示すサル水晶体線維細胞の顕微鏡写真図
である。
【図４】ルイス−Ｘ糖脂質からシアリル−ルイス−Ｘ糖
脂質への生合成経路を示す。
脂質への生合成経路を示す。
【図５】オリゴ糖によるルイス−Ｘ糖脂質同士の接着阻
害状態を示した模式図である。
害状態を示した模式図である。
【図６】ルイス−Ｘ糖脂質の構造を示す化学式である。
Claims (7)
- 【請求項１】 ヒト水晶体内部の線維細胞表面に存在す
るルイス−Ｘ糖脂質同士の接着を阻害することを特徴と
する水晶体混濁の予防および治療法。 - 【請求項２】 ルイス−Ｘ糖脂質の糖鎖構造を有するオ
リゴ糖を水晶体に投与してルイス−Ｘ糖脂質とオリゴ糖
とを結合させ、これによってルイス−Ｘ糖脂質同士の接
着を阻害する請求項１の水晶体混濁の予防および治療方
法。 - 【請求項３】 ＣＭＰ−シアル酸を水晶体に投与してル
イス−Ｘ糖脂質からシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質への合
成を促進し、これによってルイス−Ｘ糖脂質同士の接着
を阻害する請求項１の水晶体混濁の予防および治療方
法。 - 【請求項４】 シアル酸脱離酵素シアリターゼの活性阻
害剤を水晶体に投与してシアリル−ルイス−Ｘ糖脂質か
らルイス−Ｘ糖脂質への分解を防止し、これによってル
イス−Ｘ糖脂質同士の接着を阻害する請求項１の水晶体
混濁の予防および治療方法。 - 【請求項５】 ルイス−Ｘ糖脂質の糖鎖構造を有するオ
リゴ糖を有効成分として含有する水晶体混濁の予防およ
び治療薬剤。 - 【請求項６】 ＣＭＰ−シアル酸を有効成分として含有
する水晶体混濁の予防および治療薬剤。 - 【請求項７】 シアル酸脱離酵素シアリターゼの活性阻
害剤を有効成分として含有する水晶体混濁の予防および
治療薬剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7224186A JPH0967270A (ja) | 1995-08-31 | 1995-08-31 | 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 |
| US08/703,874 US5880100A (en) | 1995-08-31 | 1996-08-27 | Method for inhibiting binding of human lens cells |
| CA002184461A CA2184461C (en) | 1995-08-31 | 1996-08-29 | A method for inhibiting an irregular binding of human lens cells |
| EP96306279A EP0765666B1 (en) | 1995-08-31 | 1996-08-29 | Use of oligosaccharides inhibiting Lewis-x glycolipid adhesion for the manufacture of a medicament for treating cataracts |
| DE1996619048 DE69619048T2 (de) | 1995-08-31 | 1996-08-29 | Verwendung von Oligosacchariden, welche die Adhäsion an Lewis-x Glycolipid hemmen, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Katarakt |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7224186A JPH0967270A (ja) | 1995-08-31 | 1995-08-31 | 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 |
| US08/703,874 US5880100A (en) | 1995-08-31 | 1996-08-27 | Method for inhibiting binding of human lens cells |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0967270A true JPH0967270A (ja) | 1997-03-11 |
Family
ID=26525899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7224186A Pending JPH0967270A (ja) | 1995-08-31 | 1995-08-31 | 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880100A (ja) |
| EP (1) | EP0765666B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0967270A (ja) |
| CA (1) | CA2184461C (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008516980A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | ザイムクエスト インコーポレイティッド | 血小板の生存延長のための組成物および方法 |
| WO2010047500A3 (ko) * | 2008-10-20 | 2010-08-19 | 주식회사 베네비오 | 안질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| US8517967B2 (en) | 2004-09-07 | 2013-08-27 | Velico Medical, Inc. | Methods of using an apparatus for prolonging survival of platelets using CMP-sialic acid, UDP-galactose or both |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005234725B2 (en) * | 2003-05-22 | 2012-02-23 | Evogene Ltd. | Methods of Increasing Abiotic Stress Tolerance and/or Biomass in Plants and Plants Generated Thereby |
| US7554007B2 (en) | 2003-05-22 | 2009-06-30 | Evogene Ltd. | Methods of increasing abiotic stress tolerance and/or biomass in plants |
| WO2005121364A2 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-22 | Evogene Ltd. | Polynucleotides and polypeptides involved in plant fiber development and methods of using same |
| CA2626592C (en) * | 2005-10-24 | 2018-07-17 | Evogene Ltd. | Methods of increasing abiotic stress tolerance and fertilizer use efficiency of a plant |
| WO2008075364A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Evogene Ltd. | Polynucleotides and polypeptides involved in plant fiber development and methods of using same |
| BRPI0809796B1 (pt) | 2007-04-09 | 2021-09-08 | Evogene Ltd | Métodos para aumentar o teor de óleo, taxa de crescimento, biomassa, vigor e/ou rendimento de uma planta, e para produzir óleo |
| ES2685631T3 (es) * | 2007-07-24 | 2018-10-10 | Evogene Ltd. | Polinucleótidos, polipéptidos codificados por los mismos, y métodos de uso de los mismos para aumentar la tolerancia al estrés abiótico y/o biomasa y/o rendimiento en plantas que los expresan |
| US20110119791A1 (en) | 2007-12-27 | 2011-05-19 | Evogene Ltd. | Isolated polypeptides, polynucleotides useful for modifying water user efficiency, fertilizer use efficiency, biotic/abiotic stress tolerance, yield and biomass in plants |
| US8847008B2 (en) * | 2008-05-22 | 2014-09-30 | Evogene Ltd. | Isolated polynucleotides and polypeptides and methods of using same for increasing plant utility |
| BR122021014175B1 (pt) * | 2008-08-18 | 2022-09-20 | Evogene Ltd. | Método para aumentar a eficiência de uso do nitrogênio, eficiência de uso de fertilizantes, produção, taxa de crescimento, vigor, biomassa, teor de óleo e/ou tolerância ao estresse de deficiência de nitrogênio de uma planta |
| MX389590B (es) | 2008-10-30 | 2025-03-20 | Evogene Ltd | Polinucleotidos y polipeptidos aislados y metodos para utilizarlos para aumentar el rendimiento de la planta, biomasa, tasa de crecimiento, vigor, contenido de aceite, tolerancia al estres abiotico de las plantas y eficacia en el uso de nitrogeno. |
| CA3052515A1 (en) | 2008-12-29 | 2010-07-08 | Evogene Ltd. | Polynucleotides, polypeptides encoded thereby, and methods of using same for increasing abiotic stress tolerance, biomass and/or yield in plants expressing same |
| HUE041819T2 (hu) | 2009-03-02 | 2019-05-28 | Evogene Ltd | Izolált polinukleotidek és polipeptidek, és azok alkalmazási eljárásai növényhozam és/vagy mezõgazdasági jellemzõk fokozására |
| ES2773985T3 (es) | 2009-06-10 | 2020-07-16 | Evogene Ltd | Polinucleótidos y polipéptidos aislados, y métodos para usar los mismos para incrementar la eficiencia en el uso de nitrógeno, rendimiento, tasa de crecimiento, vigor, biomasa, contenido de aceite, y/o tolerancia al estrés abiótico |
| CA2784342C (en) | 2009-12-28 | 2022-11-22 | Evogene Ltd. | Isolated polynucleotides and polypeptides and methods of using same for increasing plant yield, biomass, growth rate, vigor, oil content, abiotic stress tolerance of plants and nitrogen use efficiency |
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| MX354193B (es) | 2010-12-22 | 2018-02-16 | Evogene Ltd | Polinucleótidos y polipéptidos aislados, y métodos para utilizarlos para aumentar la tolerancia al estrés abiótico, rendimiento, tasa de crecimiento, vigor, biomasa, contenido de aceite y/o eficacia en el uso de nitrógeno de las plantas. |
| MX384304B (es) | 2011-05-03 | 2025-03-14 | Evogene Ltd | Polipéptidos y polinucleótidos aislados y métodos para su uso, para aumentar el rendimiento, la biomasa, el índice de crecimiento, el vigor, el contenido de aceite, la tolerancia al estrés abiótico de las plantas y la eficiencia en el uso de nitrógeno. |
| ITUB20152818A1 (it) * | 2015-08-03 | 2017-02-03 | Consorzio Univ Unifarm | Formulazioni oftalmiche a base di oligosaccaridi |
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| JP2517293B2 (ja) * | 1987-06-25 | 1996-07-24 | メクト株式会社 | 細胞、組織修復剤 |
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1996
- 1996-08-27 US US08/703,874 patent/US5880100A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-29 CA CA002184461A patent/CA2184461C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-29 EP EP96306279A patent/EP0765666B1/en not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0765666A1 (en) | 1997-04-02 |
| CA2184461C (en) | 2007-07-10 |
| EP0765666B1 (en) | 2002-02-06 |
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