JPH10251258A

JPH10251258A - ピロロアゼピン系化合物

Info

Publication number: JPH10251258A
Application number: JP9079246A
Authority: JP
Inventors: Akira Mizuno; 章水野; Makoto Shibata; 誠柴田; Chie Iwamori; 智恵岩森; Norio Inomata; 則夫猪俣
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1997-03-14
Publication date: 1998-09-22
Also published as: EP0915881B1; AU729744B2; WO1998041527A1; ES2191279T3; HUP0001432A2; EP0915881A1; KR20000011038A; DE69810578T2; CN1219173A; ATE230747T1; CN1094126C; US6187772B1; HUP0001432A3; US6211362B1; DE69810578D1; CA2254875A1; AU6311598A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】 α₁遮断作用とセロトニン２受容体拮抗作用
を併有する薬剤よりも、活性強度、他の受容体に対する
選択性、毒性・副作用などの点を改良した化合物を提供
する。【解決手段】下記式（I）で表されるピロロアゼピン
系化合物またはその塩並びにその製造方法。［式中、点線は結合の存在または不存在を示し、結合が
存在する場合、Ｚ₂は存在せず、Ｚ₁はＨ、結合が存在し
ない場合、Ｚ₁、Ｚ₂が共にＨ；Ｚ₁がＨでＺ₂がＯＨ；Ｚ
₁、Ｚ₂が共にＳＲ₅（Ｒ₅はアルキル、アラルキル、アリ
ール）；Ｚ₁、Ｚ₂が一緒になってＯ、ＮＯＲ₆（Ｒ₆は
Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール）またはＣ2〜Ｃ3
アルキレンジチオを示し、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキル−アルキルまたはアラルキ
ル、環Ｐは、（Ａは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレ
ン、Ｙは、特定の基を示す）で表わされるピロール環］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピロロアゼ
ピン系化合物に関し、さらに詳細には、強力なα₁遮断
作用とセロトニン２受容体拮抗作用を有し、高血圧症、
心不全や狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ後の再狭窄の如き
虚血性心疾患、脳梗塞やクモ膜下出血後の脳後遺症の如
き脳血管障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、
レーノー病、バージャー病の如き末梢循環障害等の循環
器系疾患の予防または治療に用いられる医薬品として有
用なピロロ［３,２−ｃ］アゼピン系化合物またはピロ
ロ［３,４−ｃ］アゼピン系化合物およびそれらの塩、
それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする医薬に
関する。

【０００２】

【従来の技術およびその課題】従来、循環器系に作用す
る薬剤として、多くのものが知られており、このうち血
管拡張薬としても多種多様なものが開発されている。血
管拡張薬のうち、プラゾシンに代表されるα₁遮断剤
は、（１）降圧作用が強力、確実であること、（２）脂
質、糖代謝に悪影響を及ぼさないこと、（３）合併症の
ある高血圧患者に使用しやすいことなどの利点があるこ
とから、その開発が盛んに進められている。現在、臨
床に供されているα₁遮断剤としては、プラゾシンの他
にブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル、ドキサゾシン
等が挙げられる。さらに、α₁遮断作用と抗セロトニン
作用を併有する薬剤は、α₁遮断作用に基づく降圧作用
が有する起立性低血圧、反射性頻脈などの副作用を軽減
できる可能性があり、より優れた高血圧治療剤となるこ
とが期待される。

【０００３】また、高血圧症患者は一般的に血小板凝集
能が亢進しており、血栓が形成されやすいことから虚血
性心疾患や末梢循環障害が発症しやすいと考えられてい
る。血栓形成に関与するものの一つとしてセロトニンが
知られている。セロトニンは血液成分である血小板に多
く含まれる化合物であり、他方、中枢神経系では神経伝
達物質として働いている。血小板においては、トロンボ
キサンＡ₂やＡＤＰ、コラーゲン等の刺激に際して放出
され、血小板及び血管平滑筋細胞にあるセロトニン２受
容体の活性化を介して種々の血小板凝集物質の放出やノ
ルエピネフリンによるα₁受容体を介した血管収縮に相
乗的に働き、強い血小板凝集や血管収縮を引き起こす
［P. M. Vanhoutte, Journal of Cardiovascular Pha
rmacology,Vol.17 (Suppl.5), S6-S12 (1991)］。

【０００４】更に、このセロトニンは、血管平滑筋細胞
の増殖を亢進させることも知られている［S. Araki et
al., Atherosclerosis, Vol. 83, p29-p34(1990)］。特
に、動脈硬化や心筋梗塞のように内皮細胞が損傷を受け
た場合にはセロトニンの血管収縮及び血栓形成作用はさ
らに亢進し、心筋、脳及び末梢器官に対して血液供給を
減少させ、さらには途絶させると考えられている［P. G
olino et al., The New England Journal of Medicine,
vol. 324, No.10, p641-p648(1991), Y. Takiguchi
et al., Thrombosis and Haemostasis, vol. 68 (4),
p460-p463 (1992), A. S. Weyrich et al., American
Journal of Physiology, vol.263, H349-H358 (199
2)］。現在、セロトニンやセロトニン２受容体のこの
ような作用に着目し、セロトニン２受容体拮抗薬を心
臓、脳及び末梢組織の虚血性疾患用薬とする試みが進み
つつある。

【０００５】以上のようなことから、α₁遮断作用とセ
ロトニン２受容体拮抗作用を併有する薬剤は、血管拡張
作用と抗血小板作用および血管平滑筋増殖抑制作用を有
することが期待され、高血圧症のみならず、心不全や狭
心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ後の再狭窄の如き虚血性心疾
患、脳梗塞やクモ膜下出血後の脳後遺症の如き脳血管障
害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、レーノー
病、バージャー病の如き末梢循環障害等の循環器系疾患
全般の予防または治療に極めて有効な薬剤になると考え
られる。

【０００６】現在までに、α₁遮断作用とセロトニン２
受容体拮抗作用を併有する薬剤がいくつか報告されてい
るが、活性強度、他の受容体に対する選択性、毒性・副
作用などの点で未だ改良すべき点が多数残っており、よ
り優れた化合物の提供が求められている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記のような実情に鑑
み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、強力なα₁遮
断作用とセロトニン２受容体拮抗作用を併有し、かつ、
毒性・副作用も低い、高血圧症、心不全、虚血性心疾
患、脳血管障害、末梢循環障害等の循環器系疾患全般の
予防、治療に有用なピロロ［３,２−ｃ］アゼピン系化
合物またはピロロ［３,４−ｃ］アゼピン系化合物を見
い出した。

【０００８】本発明は上記知見に基づくものであり、そ
の第一の目的は次の一般式（Ｉ）

【化５６】［式中、

【化５７】で示される環Ｐは、次の構造、

【化５８】（ここで、Ａは、アルキレン基、アルケニレン基または
アルキニレン基を示し、Ｙは、基

【化５９】（ここで、ＷはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、Ｗが
ＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂは酸素原
子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基、アルケニレン基、基−Ｃ（Ｏ
Ｈ）Ｒ₁−（ここで、Ｒ₁は置換されていてもよいアリー
ル基を示す）、基−ＣＨＲ₂−（ここで、Ｒ₂は置換され
ていてもよいアリール基を示す）または置換されていて
もよい環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ
＝を示す場合、ｍは１を示し、Ｂは基

【化６０】（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ₃は置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場
合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−Ｃ
ＨＲ₄−（ここで、Ｒ₄は置換されていてもよいアリール
基を示す）を示し、Ｅ₁、Ｅ₂はそれぞれ独立して、水素
原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていて
もよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳
香族複素環基を示す）を示す）で表わされるピロール環
を意味し、点線は結合の存在または不存在を示す。点線
結合が存在する場合、Ｚ₂は存在せず、Ｚ₁は水素原子を
示す。点線結合が存在しない場合、Ｚ₁、Ｚ₂がともに水
素原子；Ｚ₁が水素原子でＺ₂が水酸基；Ｚ₁、Ｚ₂がとも
に基ＳＲ₅（ここで、Ｒ₅は置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されて
いてもよいアリール基を示す）；Ｚ₁、Ｚ₂が一緒になっ
て酸素原子、基ＮＯＲ₆（ここで、Ｒ₆は水素原子、置換
されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいア
ラルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す）
または基

【化６１】（式中、Ｇは置換されていてもよいエチレン基または置
換されていてもよいトリメチレン基を示す）のいずれか
をを示し、Ｒは、水素原子、分岐していてもよいアルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基
または置換されていてもよいアラルキル基を示す］で表
わされるピロロアゼピン系化合物またはその塩を提供す
るものである。

【０００９】また、本発明の他の目的は、上記ピロロア
ゼピン系化合物（I）またはそれらの塩の製造法を提供
するものである。更に、本発明の別の目的は、上記ピロ
ロアゼピン系化合物（I）またはそれらの薬理学的に許
容されうる塩を有効成分とする循環器系疾患の治療等に
用いられる医薬を提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明のピロロアゼピン系化合物
（I）において、基Ｒの好ましい例としては、水素原
子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ペンチル基等の好ましくは炭素数１−８の分
岐していてもよいアルキル基、シクロプロピル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３−８のシ
クロアルキル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキ
シルメチル基、シクロヘキシルエチル基等の炭素数４−
８のシクロアルキル−アルキル基、ジフェニルメチル
基、ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−２２のア
ラルキル基が挙げられる。これらの基の、１またはそれ
以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭
素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ま
しくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキ
シ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換
されていても良い。基Ｒの特に好ましい例としては、メ
チル基、エチル基が挙げられる。

【００１１】また、本発明化合物（I）の基Ｚ₁および基
Ｚ₂の好ましい例としては、点線結合が存在してＺ₁が水
素原子であるもの、点線結合が存在せず、Ｚ₁とＺ₂がと
もに水素原子であるもの、Ｚ₁とＺ₂がともに基ＳＲ₅で
あるもの、Ｚ₁が水素原子でＺ₂が水酸基であるもの、Ｚ
₁とＺ₂が一緒になって酸素原子、基ＮＯＲ₆または基

【化６２】（ここで、Ｇは前記した意味を有する）を示すものが挙
げられる。

【００１２】基ＮＯＲ₆中のＲ₆の好ましい例としては、
水素原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１
−４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、ナ
フチル基等の炭素数６−１４のアリール基及びベンジル
基、フェネチル基等の炭素数７−２２のアラルキル基が
挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子
が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１
−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好まし
くは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良
い。これらの中で水素原子およびメチル基が特に好まし
い。

【００１３】また、基

【化６３】中のＧの好ましい例としては、エチレン基およびトリメ
チレン基が挙げられ、これらの１またはそれ以上の水素
原子が例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１
−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数
６−１４のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等
の炭素数７−２２のアラルキル基またはメチリデン基、
エチリデン基等の好ましくは炭素数１−４のアルキリデ
ン基で置換されていても良い。

【００１４】更に、基ＳＲ₅の中のＲ₅の好ましい例とし
ては、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４
の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、ナフチ
ル基等の炭素数６−１４のアリール基及びベンジル基、
フェネチル基等の炭素数７−２２のアラルキル基が挙げ
られ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチ
ル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル
基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−
４のアルコキシ基で置換されていても良い。

【００１５】更にまた、本発明のピロロアゼピン系化合
物（I）において、環Ｐは次の何れかのピロール環

【化６４】（ここで、ＡおよびＹは前記した意味を有する）を示
す。

【００１６】ここで、基Ａの好ましい例としては、エチ
レン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメ
チレン基、オクタメチレン基等の炭素数２−１０の分岐
していてもよいアルキレン基、２−ブテニレン基、３−
ペンテニレン基等の炭素数４−１０の分岐していてもよ
いアルケニレン基、２−ブチニレン基、３−ペンチニレ
ン基等の炭素数４−１０の分岐していてもよいアルキニ
レン基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水
素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子で置換されていても良い。以上の基の中
で、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基が特に好ましい。

【００１７】更に、環Ｐにおいて、Ｙは、基

【化６５】（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ₁、Ｅ₂、Ｗおよびｍは前記した意味
を有する）であり、これに含まれる次の式、

【化６６】（式中、Ｅ₁、Ｅ₂およびＷは前記した意味を有する）で
示される基は、ピペリジン及びピペラジンから誘導され
る複素環基であって、環上の２以下の水素原子がメチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基
で置換されていても良い。

【００１８】上記基が、ピペリジンから誘導される複素
環基であるときは、ｍは０または１であり（但し、Ｙが
Ｃ＝を示す場合はｍは１）、Ｂは酸素原子、硫黄原子、
カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキ
レン基（好ましくは炭素数１−４のアルキレン基、特に
好ましくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは
炭素数２−５のアルケニレン基、特に好ましくは２−プ
ロペニレン基）、基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₁−（Ｒ₁は、フェニ
ル基、ナフチル基等の炭素数６−１４のアリール基で、
１以上の水素原子が置換されていても良い）、基−ＣＨ
Ｒ₂−（Ｒ₂は、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−
１４のアリール基で、１以上の水素原子が置換されてい
ても良い）、基

【化６７】（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ₃は、フェ
ニル基、ナフチル基等の炭素数６−１４のアリール基及
びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−２２のアラ
ルキル基を示し、これらの基は置換されていても良
い）、または１またはそれ以上の水素原子が置換されて
いても良い環状もしくは非環状アセタール基を示す。

【００１９】環状または非環状アセタールの例として
は、

【化６８】等が挙げられる。

【００２０】また、上記のＢの定義中において、基
Ｒ₁、Ｒ₂の置換基の好ましい例としては、メチル基、エ
チル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基または
フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−１４のアリール
基が挙げられ、これらは、更に１またはそれ以上の、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子または
メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４の
アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基等で置換さ
れていても良い。

【００２１】更に、Ｒ₃の置換基としては、例えば１ま
たはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数
１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ま
しくは炭素数１−４のアルコキシ基、水酸基が、環状も
しくは非環状アセタールの置換基の例としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル
基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−１４のアリ
ール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−２
２のアラルキル基またはメチリデン基、エチリデン基等
の好ましくは炭素数１−４のアルキリデン基が挙げられ
る。

【００２２】これらのＢのうち特に好ましいものとして
は、カルボニル基が挙げられる。

【００２３】また、前記複素環がピペラジンから誘導さ
れる基であるときは、ｍは０または１（好ましくは０）
を示し、Ｂはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン
基（好ましくは炭素数１−４のアルキレン基、特に好ま
しくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素
数３−６のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペ
ニレン基）、基−ＣＨＲ₄−（Ｒ₄は、フェニル基、ナフ
チル基等の炭素数６−１４のアリール基を示す）を示
す。

【００２４】上記のＲ₄は更に、例えば、１またはそれ
以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４の
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭
素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。

【００２５】上記したＢのうち、好ましいものとして
は、置換されていても良いフェニルメチレン基が挙げら
れる。

【００２６】Ｄの好ましい例としては、１もしくはそれ
以上の水素原子が置換されていても良いフェニル基また
は１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていても良
いナフチル基等の好ましくは炭素数６−２８の芳香族炭
化水素基が挙げられる。

【００２７】また、Ｄの好ましい別の例としては、１ま
たはそれ以上の水素原子が置換されていても良いピリジ
ル基、ピリミジル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズ
イソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基等
の、好ましくは単環または二環性の３個以下のヘテロ原
子を含む芳香族複素環基が挙げられる。ヘテロ原子とし
ては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子が挙げられる。

【００２８】上記の芳香族炭化水素基あるいは芳香族複
素環基の置換基の例としては、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基
等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキ
シ基：フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−１４のア
リール基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−２
２のアラルキル基；ベンジルオキシ基等の好ましくは炭
素数７−２２のアラルキルオキシ基；シアノ基；ニトロ
基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基（アルコ
ール部分の炭素数は好ましくは１−６）；低級アルキル
スルホニルアミノ基（アルキル部分の炭素数は好ましく
は１−４）；カルバモイル基；水酸基等が挙げられる。

【００２９】これらのＤのうち好ましいものとしては、
無置換またはハロゲン原子、アルコキシ基もしくは水酸
基で置換されたフェニル基、ならびに無置換またはハロ
ゲン原子で置換されたベンズイソチアゾリル基、無置換
またはハロゲン原子で置換されたベンズイソオキサゾリ
ル基及び無置換またはハロゲン原子で置換されたインダ
ゾリル基が挙げられ、特に好ましいものとしては、無置
換またはフッ素原子、メトキシ基もしくは水酸基で置換
されたフェニル基が挙げられる。

【００３０】本発明化合物（I）中には、異性体が存在
するものが多く含まれるが、本発明においては、これら
個々のすべての異性体及びこれらの混合物を含む。

【００３１】本発明のピロロアゼピン系化合物（I）は
種々の方法により製造できるが、例えば以下に示す方法
１で得られたピロロアゼピン系化合物（II）または（I
I'）を原料とし、方法２以降に記載の方法のいずれかに
より製造することが好ましい。

【００３２】方法１：出発原料として用いられるピ
ロロアゼピン系化合物（II）および（II'）は、例えば
次の方法で合成することができる。

【００３３】次式に従い、式（XV）で表わされるピロー
ル−３−カルボン酸もしくはその誘導体を一般式（XV
I'）で表わされるβ−アミノプロピオン酸もしくはその
誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させ、
必要に応じて脱保護して一般式（XVII'）で表わされる
化合物を得、この化合物を閉環反応に付すことにより、
一般式（II）および一般式（II'）で表わされる化合物
が得られる。

【００３４】

【化６９】（式中、Ｑは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基と容
易に交換しうる脱離基を示し、ＲおよびＲ₇は前記した
意味を有する）

【００３５】化合物（XV）の基Ｑにおけるアミノ基と容
易に交換しうる基としては、ハロゲン原子、アシルオキ
シ基、ｐ−ニトロフェノキシ基等が挙げられる。また、
化合物（XVI'）の基Ｒ₇において、カルボキシル基の保
護基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基等の低級アルキル基；ベンジル基、９−アンスリ
ルメチル基等の炭素数７−２０のアラルキル基のほか、
「プロテクティブグループスインオーガニックシン
セシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」
（T.W.Greene著；John Wiley & Sons社）等に記載の一
般に使用されている保護基を利用することができる。

【００３６】また、化合物（XVII'）の合成には「コン
ペンジウムオブオーガニックシンセチックメソッズ
（Compendium of Organic Synthetic Methods）」（WIL
EY−INTERSCIENCE; A Division of John Wiley & Sons
社）等に記載の多様な方法を利用することができる。

【００３７】化合物（XVII'）の合成法の例としては、
ピロール−３−カルボン酸（化合物（XV）中、Ｑ＝Ｏ
Ｈ）と化合物（XVI'）で表わされるβ−アミノプロピオ
ン酸もしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無
機塩を、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジ
エチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸
アジド（ＤＰＰＡ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−ヨード−１−メチ
ルピリジニウムヨージドなどの有機化合物または四塩化
ケイ素、四塩化スズ等の無機化合物で処理する方法、ピ
ロール３−カルボン酸を常法により酸ハロゲン化物、対
称酸無水物、混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル等の活性エステル等とした後、必要に応じて有機また
は無機塩基の存在下、化合物（XVI'）と反応させる方法
等を挙げることができる。

【００３８】得られた化合物（XVII'）は、必要に応じ
て酸もしくは塩基の作用により、または接触還元等の適
当な手段によって保護基を除去した後、環化反応に付さ
れる。この環化反応は、化合物（XVII'）をメタンスル
ホン酸等の有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸と
ともに、またはこれらに五酸化リンを加えた混合物とと
もに室温〜１７０℃、好ましくは８０〜１２０℃で処理
することにより行われる。この場合、必要に応じて反応
に関与しない溶媒を加えても良い。

【００３９】また、環化反応として、化合物（XVII'）
に必要に応じて触媒を添加した後、塩化オキサリル、塩
化チオニル、臭化チオニル、臭化オキサリル、ホスゲ
ン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、臭化ホ
スホリル等で処理して対応する酸ハロゲン化物とし、こ
れをジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、ニトロ
メタン等の溶媒中、塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化スズ等のル
イス酸存在下、−２０℃〜還流温度で処理することによ
っても実施できる。上記反応において、反応条件の変更
により、化合物（II）及び化合物（II'）の生成割合を
変化させることが可能である。

【００４０】方法２：ピロロアゼピン系化合物
（I）のうち、Ｚ₁とＺ₂が一緒になって酸素原子を示す
化合物（Ia）および（Ia'）は、例えば下記に示す方法
のいずれかにより合成できる。

【００４１】（ａ）法化合物（Ia）または化合物（Ia'）は、次の反応式に従
い、一般式（II）または（II'）で表わされる化合物を
一般式（III）で表わされる化合物と反応させて一般式
（IV）または（IV'）で表わされる化合物に変換し、次
いでこの化合物（IV）または（IV'）に式（V）で表わさ
れる含窒素化合物またはその塩を反応させることにより
得られる。

【００４２】

【化７０】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ、Ｘ'およびＹは前記した意味を有
する）

【００４３】上記反応において、化合物（II）または
（II'）から化合物（IV）または（IV'）への変換は、化
合物（II）または（II'）を無機塩基または有機塩基で
処理した後、化合物（III）を反応させるか、またはこ
れら塩基の共存下、化合物（II）または（II'）に化合
物（III）を作用させることにより行われる。

【００４４】化合物（III）の基Ｘ及びＸ'は脱離基であ
り、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−
トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニ
ルオキシ基等が例示される。

【００４５】また、無機塩基または有機塩基としては、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、
ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が
例示される。さらに、この反応に使用される溶媒として
は、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、ジオキサン、トルエン等が例示され、
反応は−２０℃〜還流温度で行われる。

【００４６】得られた化合物（IV）または（IV'）から
化合物（Ia）または（Ia'）を製造するには、化合物（I
V）または（IV'）と含窒素化合物（V）またはその有機
酸もしくは無機酸塩を、必要に応じてトリエチルアミ
ン、ピリジン、コリジン、カリウムｔ−ブトキシド等の
有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基と共に、また、必要に応じてヨウ化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリを添加し、無溶媒ま
たは前記の溶媒もしくはメタノール、エタノール等の溶
媒中、室温〜１５０℃で反応させればよい。

【００４７】含窒素化合物（V）の例としては、１−フ
ェニルピペラジン、１−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン、１−（２−クロロフェ
ニル）ピペラジン、１−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メト
キシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン、１−（４−メタンスルホンアミドフェ
ニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−カルバモイルフェニル）ピペラジン、
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン、
１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ジフ
ェニルメチルピペラジン、１−シンナミルピペラジン、
１−ベンゾイルピペラジン、１−（４−ベンジルオキシ
ベンゾイル）ピペラジン、１−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ピペラジン、１−（２−フロイル）ピペラジン、
１−（１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペラジン、１−（１,２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）ピペラジン、４−フェニルピペリジン、４−ベン
ジルピペリジン、α,α−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−４−ピペリジンメタノール、４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン、４−ベンゾイルピペリジン、
４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン、４−（４
−クロロベンゾイル）ピペリジン、３−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−１,２
−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４
−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル）ピペリジン、４−（４−フルオロ
フェノキシ）ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニ
ル）チオ］ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニ
ル）スルフィニル］ピペリジン、４−［（４−フルオロ
フェニル）スルホニル］ピペリジン、４−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジンエチレンアセタール
等が挙げられ、これらは何れも公知であるか、公知方法
またはこれに準じた方法で容易に製造される化合物であ
る。

【００４８】（ｂ）法化合物（Ia）または（Ia'）は、次の反応式に従い、一
般式（II）または（II'）で表わされる化合物に式（V
I）で表わされる化合物を作用させることにより得られ
る。

【化７１】（式中、Ａ、Ｒ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）

【００４９】化合物（II）または（II'）から化合物（I
a）または（Ia'）へ変換する方法は、化合物（II）また
は（II'）を無機塩基または有機塩基で処理した後、も
しくは共存下に、化合物（VI）を作用させることにより
行われる。反応条件は、方法２、（ａ）法に記載の化合
物（II）から化合物（IV）へ変換する場合と同様であ
る。また、化合物（VI）は、常法に従って化合物（II
I）と化合物（V）を反応させることにより合成できる。

【００５０】方法３ピロロアゼピン系化合物（I）のうち、Ｚ₁とＺ₂がとも
に基ＳＲ₅（式中、Ｒ₅は前記した意味を有する）を示す
か、またはＺ₁とＺ₂が一緒になって基

【化７２】（式中、Ｇは前記した意味を有する）を示す化合物（I
c）および（Ic'）ならびに（If）および（If'）は、以
下のいずれかの方法により合成できる。

【００５１】（ａ）法化合物（If）および（If'）は、次の反応式に従い、化
合物（II）または（II'）に一般式（VIIa）または（VII
b）で表わされるチオール化合物（以下、両者を合わせ
「チオール化合物（VII）」という）を反応させた後、
化合物（VI）を作用させることにより得られる。

【化７３】（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｒ₅、Ｘ、Ｙ、Ｚ₁'およびＺ₂'は
前記した意味を有する）

【００５２】化合物（II）または（II'）から化合物（I
X）または（IX'）への変換は、例えば「プロテクティブ
グループスインオーガニックシンセシス（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis）」（T.w.Greene
著；John Wiley & Sons 社）等に記載の適当な方法を選
択すれば良く、その一例を示せば化合物（II）または
（II'）に化合物（VII）と三フッ化ホウ素エーテル錯体
をクロロホルム中で作用させる方法が挙げられる。ま
た、化合物（IX）または（IX'）から化合物（If）また
は（If'）への変換は、方法２、（ｂ）法に記載の化合
物（II）から化合物（Ia）へ変換する場合と同様の条件
で実施できる。

【００５３】（ｂ）法一般式（Ic）または（Ic'）で表わされる化合物は、次
の反応式に従い、化合物（Ib）または（Ib'）にチオー
ル化合物（VII）を作用させることにより得られる。

【化７４】（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｒ₅、Ｙ'、Ｚ₁'およびＺ₂'は前記
した意味を有する）

【００５４】化合物（Ib）または（Ib'）から化合物（I
c）または（Ic'）への変換は方法３、（ａ）法に記載の
化合物（II）から化合物（IX）へ変換する場合と同様の
条件で実施できる。

【００５５】方法４ピロロアゼピン系化合物（I）のうち、Ｚ₁及びＺ₂が一
緒になって基ＮＯＲ₆を示す化合物（Id）および（Id'）
ならびに化合物（Ig）および（Ig'）は以下のいずれか
の方法により合成できる。

【００５６】（ａ）法化合物（Ig）または（Ig'）は、次の反応式に従い、一
般式（IV）または（IV'）で表わされる化合物にヒドロ
キシルアミンまたはその誘導体（VIII）もしくはそれら
の塩を作用させた後、含窒素化合物（V）を作用させる
ことにより得られる。

【化７５】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₆、ＸおよびＹは前記した意味を有
する）

【００５７】上記の化合物（IV）または（IV'）とヒド
ロキシルアミンまたはその誘導体（VIII）との反応は、
必要に応じて、ピリジン、トリエチルアミン、コリジ
ン、酢酸ナトリウム等の有機塩基や炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム等の無機塩基の存在下実施される。ヒドロ
キシルアミンまたはその誘導体（VIII）としては、それ
らの有機酸塩もしくは無機酸塩も利用することができ
る。

【００５８】この反応は、必要に応じて適当な溶媒、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等を加え、０℃〜還流温度、好ましくは０℃〜１０
０℃で行われる。

【００５９】また、得られた化合物（X）または（X'）
から化合物（Ig）または（Ig'）への変換は、方法２、
（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（Ia）への変
換と同様の条件で実施できる。

【００６０】（ｂ）法化合物（Id）または（Id'）は次の反応式に従い、化合
物（Ib）または（Ib'）にヒドロキシルアミンまたはそ
の誘導体（VIII）もしくはそれらの塩を作用させること
により得られる。

【化７６】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₆およびＹは前記した意味を有す
る）

【００６１】化合物（Ib）または（Ib'）から化合物（I
d）または（Id'）への変換は、方法４、（ａ）法に示し
た化合物（IV）から化合物（X）への変換と同様の条件
で実施できる。

【００６２】方法５ピロロアゼピン系化合物（I）のうち、Ｚ₁が水素原子で
Ｚ₂が水酸基で表わされる化合物（Ie）および（Ie'）な
らびに化合物（Ih）および（Ih'）は以下のいずれかの
方法により合成できる。

【００６３】（ａ）法化合物（Ih）または（Ih'）は、次の反応式に従い、一
般式（IV）または（IV'）で表わされる化合物を還元し
た後、含窒素化合物（V）を作用させることにより得ら
れる。

【化７７】（式中、Ａ、Ｒ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）

【００６４】化合物（IV）または（IV'）から化合物（X
I）または（XI'）への変換は、化合物（IV）または（I
V'）で表わされる化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化トリ−ｎ−スズ等の還元剤を用い、通常使用
される溶媒中、−７８℃〜還流温度、好ましくは、−２
０℃〜室温で処理することにより行われる。

【００６５】さらに、化合物（XI）または（XI'）から
化合物（Ih）または（Ih'）への変換は、方法２、
（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（Ia）への変
換と同様の条件で実施できる。

【００６６】（ｂ）法化合物（Ie）または（Ie'）は、次の反応式に従い、化
合物（Ib）または（Ib'）で表わされる化合物を還元す
ることにより得られる。

【化７８】（式中、Ａ、ＲおよびＹ'は前記した意味を有する）

【００６７】化合物（Ib）または（Ib'）から化合物（I
e）または（Ie'）への変換は、方法５、（ａ）法に示し
た化合物（IV）から化合物（XI）への変換と同様の条件
で実施できる。

【００６８】方法６ピロロアゼピン系化合物（I）のうち、点線結合が存在
し、Ｚ₁が水素原子で表わされる化合物（Ii）および（I
i'）は以下のいずれかの方法により合成できる。

【００６９】（ａ）法次の反応式に従い、一般式（XI）または（XI'）で表わ
される化合物を脱水反応に付して一般式（XII）または
（XII'）で表わされる化合物とした後、これに含窒素化
合物（V）を作用させることにより得られる。

【化７９】（式中、Ａ、Ｒ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）

【００７０】上記反応において、化合物（XI）または
（XI'）から化合物（XII）または（XII'）への変換は、
化合物（XI）または（XI'）を水、メタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン等の溶媒
中、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の酸により、−２０℃〜１００
℃、好ましくは−２０℃〜室温で処理することにより行
なわれる。

【００７１】また、化合物（XI）または（XI'）に、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、メ
タンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等と
トリエチルアミン、ピリジン、コリジン等の塩基を作用
させても化合物（XII）または（XII'）に変換すること
ができる。

【００７２】化合物（XII）または（XII'）から化合物
（Ii）または（Ii'）への変換は、方法２、（ａ）法の
化合物（IV）から化合物（Ia）への変換と同様の条件で
実施できる。

【００７３】（ｂ）法次の反応式に従い、一般式（Ih）または（Ih'）で表わ
される化合物を脱水反応に付すことによっても化合物
（Ii）または（Ii'）が得られる。

【化８０】（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）

【００７４】上記反応において、化合物（Ih）または
（Ih'）から化合物（Ii）または（Ii'）への変換は、方
法６、（ａ）法の化合物（XI）から化合物（XII）への
変換と同様の条件で実施できる。

【００７５】方法７ピロロアゼピン系化合物（I）のうち、Ｚ₁とＺ₂がとも
に水素原子を示す化合物（Ij）または（Ij'）は、次の
反応式に従い、一般式（XII）または（XII'）で表わさ
れる化合物を還元して一般式（XIII）または（XIII'）
で表わされる化合物とした後、これに含窒素化合物
（V）を反応させることにより得られる。

【化８１】（式中、Ａ、Ｒ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）

【００７６】上記反応において、化合物（XII）または
（XII'）から化合物（XIII）または（XIII'）への変換
は、化合物（XII）または（XII'）をパラジウム−炭
素、白金等の触媒の存在下、−７８℃〜還流温度、好ま
しくは室温で、通常使用される溶媒中、水素ガスで処理
することにより行われる。また、化合物（XIII）または
（XIII'）から化合物（Ij）または（Ij'）への変換は、
方法２、（ａ）法の化合物（IV）から化合物（Ia）への
変換と同様の条件で実施できる。

【００７７】以上の各方法により得られた本発明化合物
（I）は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩に
変換することができる。さらに、その塩は再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等の手段で精製することができ
る。

【００７８】本発明のピロロアゼピン系化合物（I）を
その塩とするために利用される酸としては、塩酸、硝
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸またはマレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、
パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げることがで
きる。

【００７９】さらに、本発明化合物（I）の中には、不
斉点を有するものが多く含まれるが、ラセミ体から種々
の方法により分離して単一の光学活性体を得ることがで
きる。用いられる方法としては、（１）光学活性カラム
により分離する方法、（２）光学活性な酸を用いて塩と
した後、再結晶により分離する方法、（３）酵素反応を
用いて分離する方法、（４）上記（１）〜（３）を組み
合わせて分離する方法、などが例示される。

【００８０】上記の如くして得られる本発明のピロロア
ゼピン系化合物（I）及びそれらの塩は、後記試験例で
示す如く強力なセロトニン２遮断作用を有し、またα₁
遮断作用も併有するものが見い出された。さらに、毒性
試験の結果、安全性が高いことが明らかになった。した
がって、本発明化合物は、虚血性心疾患、脳血管障害、
末梢循環障害、高血圧症等の循環器系疾患治療等に医薬
として利用することができる。

【００８１】本発明のピロロアゼピン系化合物（I）を
医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投与しても
よいが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤形として
投与することもできる。

【００８２】医薬としての投与剤形の例としては、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与薬剤、注射
剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げることができ、何れ
の場合にも製剤上使用される公知の液体もしくは固体の
希釈剤または担体を使用することができる。

【００８３】このような希釈剤や担体の例としては、ポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、
砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメ
チルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノ
ール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げら
れる。

【００８４】本発明化合物（I）を医薬として使用する
場合の投与量は、投与の目的、投与対象者の年齢、体
重、状態等により異なるが、経口投与の場合、一般に
０.０１〜１０００ｍｇ／日程度とすればよい。

【００８５】

【実施例】次に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に
詳しく説明するが、本発明は何らこれら実施例等に制約
されるものではない。

【００８６】実施例１ベンジル３−（３−ピロールカルボキサミド）プロピ
オネート（化合物１）の合成：３−ピロールカルボン酸
１.６７ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンベンジ
ルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩６.３３ｇ（１
８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液
中へ、氷冷撹拌下にジエチルリン酸シアニド２.９４ｇ
（１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
溶液を滴下し、次いでトリエチルアミン３.６４ｇ（３
６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液
を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で２４時
間攪拌した。

【００８７】反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルとベンゼン（３：１）の混液を加えて、半飽和炭酸カ
リウム水溶液、水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和
食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲルはMerck社Ｎo.９３８５を使用し
た。以下の実施例でも特記しないかぎり、同じものを使
用した。）（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）
で精製して３.６２ｇ（収率８９％）の表題化合物を得
た。

【００８８】実施例２エチルＮ−メチル−３−（３−ピロールカルボキサミ
ド）プロピオネート（化合物２）の合成：３−ピロール
カルボン酸３.３０ｇ（３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）懸濁液に、エチルＮ−メチル−３−
アミノプロピオネート５.９０ｇ（４５ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（５０ｍｌ）溶液、トリエチルアミン４.
５５ｇ（４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）
溶液、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩８.６３ｇ（４５ｍｍｏｌ）
を順に加えて室温で３時間攪拌した。反応混合物にジク
ロロメタンを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して５.３１ｇ
（収率７９％）の表題化合物を得た。

【００８９】実施例３３−（３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化
合物３）の合成：化合物１、８.２９ｇ（３０.４ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に５％−
パラジウム−炭素８２９ｍg を加え、水素ガス気流下
６３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物はメ
タノールで洗った。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、
残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶
して３.８９ｇ（収率７０％）の表題化合物を得た。

【００９０】実施例４Ｎ−メチル−３−（３−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオン酸（化合物４）の合成：化合物２、５.１６ｇ
（２３ｍｍｏｌ）に２規定水酸化ナトリウム水溶液５
８ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１.５時間攪
拌した。反応混合物をエーテルで洗浄（２回）した後、
氷冷撹拌下に６規定塩酸を加えてｐＨ２に調整し、食塩
を加えて飽和した。これを酢酸エチルで抽出（４回）
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して４.
１０ｇ（収率９１％）の表題化合物を得た。

【００９１】実施例５１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］
アゼピン−４,８−ジオン（化合物５）及び２,４,５,
６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］アゼピン
−４,８−ジオン（化合物６）の合成：化合物３、３１
０ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）とポリリン酸（８０％）１５.
５ｇの混合物を１００℃の油浴中で１時間撹拌した。反
応混合物を氷水（１００ｇ）中にあけ、４規定水酸化ナ
トリウムを加えてｐＨ６とした後、食塩で飽和し、テト
ラヒドロフランで抽出（４回）した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；メタノール：クロロホルム＝１：１９→１：９）で
分離精製して１６６ｍｇ（収率５９％）の化合物５及
び７３ｍｇ（収率２６％）の化合物６を得た。

【００９２】実施例６５−メチル−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ
［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（化合物７）及
び５−メチル−２,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロ
ロ［３,４−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（化合物８）
の合成：化合物４、９８１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）とポリリ
ン酸（８０％）５０ｇの混合物を１００℃の油浴中で３
０分間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｇ）中にあ
け、４規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５とし
た後、食塩で飽和し、テトラヒドロフランで抽出（３
回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホ
ルム＝３：９７）で分離精製して６５３ｍｇ（収率７
３％）の化合物７及び１７８ｍｇ（収率２０％）の化
合物８を得た。

【００９３】実施例７１−（４−クロロブチル）−５−メチル−１,４,５,６,
７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−
４,８−ジオン（化合物９）の合成：化合物７、３.０３
ｇ（１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９.４０ｇ（６８ｍ
ｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−クロロブタン１１.６６
ｇ（６８ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１００ｍｌ）懸濁
液を１１時間還流した。反応混合物を濾過し、固形物は
２−ブタノンで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：９９）で精
製して４.４６ｇ（収率９８％）の表題化合物を得た。

【００９４】実施例８１−（４−ブロモブチル）−５−メチル−１,４,５,６,
７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−
４,８−ジオン（化合物１０）の合成：化合物７、１７
８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６９１ｍｇ（５
ｍｍｏｌ）及び１,４−ジブロモブタン０.６ｍｌ（５
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液
を８０℃の油浴中で１時間攪拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣に氷水を加えて６規定塩酸で中和し、クロ
ロホルムで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル）で精製して２５４ｍｇ（収率８１％）の表
題化合物を得た。

【００９５】実施例９２−（４−クロロブチル）−５−メチル−２,４,５,６,
７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］アゼピン−
４,８−ジオン（化合物１１）の合成：化合物８、８９
１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２.７６ｇ（２０
ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−クロロブタン３.４３
ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（４０ｍｌ）懸濁液
を１１時間還流した。実施例７と同様に後処理し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタ
ノール：クロロホルム＝１：４９）で精製して１.２９
ｇ（収率９６％）の表題化合物を得た。

【００９６】実施例１０１−（４−クロロブチル）−８−ヒドロキシイミノ−５
−メチル−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ
［３,２−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物１２）の合
成：化合物９、１３４ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）及びヒド
ロキシルアミン塩酸塩４２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）のメ
タノール（１０ｍｌ）溶液を１９０時間還流した。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液
を加えてクロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：９９ →
１：４９）で精製して７０ｍｇ（収率４９％）の表題化
合物を得た。

【００９７】実施例１１２−（４−クロロブチル）−８−ヒドロキシイミノ−５
−メチル−２,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ
［３,４−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物１３）の合
成：化合物１１、５３７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩２７８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）及び酢酸
ナトリウム３２８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のメタノール
（２０ｍｌ）溶液を４時間還流した。実施例１０と同様
に後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；酢酸エチル）で精製して２７３ｍｇ（収率
４８％）の表題化合物を得た。

【００９８】実施例１２１−（４−クロロブチル）−８−ヒドロキシ−５−メチ
ル−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−
ｃ］アゼピン−４−オン（化合物１４）の合成：化合物
９、２６９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍ
ｌ）溶液中に氷冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム３
７８ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌
した。反応混合物に水１５ｍｌを加えて室温で２時間攪
拌した後減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽
出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：ク
ロロホルム＝１：４９）で精製して２４６ｍｇ（収率
９１％）の表題化合物を得た。

【００９９】実施例１３１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル］−５−メチル−１,４,５,６,７,８−ヘキ
サヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン
（化合物１５）の合成：化合物１０、１００ｍｇ（０.
３２ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジンｐ−トルエンスルホン酸塩３６４ｍｇ（０.９
６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６５ｍｇ（１.９２ｍｍ
ｏｌ）及びヨウ化ナトリウム５４ｍｇ（０.３８ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液を８０
℃の油浴中で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え
て酢酸エチルとベンゼン（３：１）の混液で抽出した。
有機層を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロ
ホルム＝１：１９）で精製して１２３ｍｇ（収率８８
％）の表題化合物を得た。

【０１００】実施例１４５−メチル−１−［４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル］−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ
ピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（化合物
１６）の合成：化合物９、２６９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、
Ｎ−フェニルピペラジン１６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、
炭酸水素ナトリウム１６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及びヨ
ウ化ナトリウム３００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（１５ｍｌ）懸濁液を１１時間還流した。実施例
１０と同様に後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝
１：４９）で精製して３６０ｍｇ（収率９１％）の表
題化合物を得た。

【０１０１】実施例１５１−［４−［４−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジノ］ブチル］−５−メ
チル−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２
−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（化合物１７）の合
成：化合物９、２６９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、４−（６−
フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル）
ピペリジン２２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナト
リウム１６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウ
ム３００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５
ｍｌ）懸濁液を２０時間還流した。実施例１０と同様に
後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；メタノール：クロロホルム＝３：９７）で
精製して４０６ｍｇ（収率９０％）の表題化合物を得
た。

【０１０２】実施例１６２−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル］−５−メチル−２,４,５,６,７,８−ヘキ
サヒドロピロロ［３,４−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン
（化合物１８）の合成：化合物１１、１３４ｍｇ（０.
５ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ
ジン塩酸塩１２２ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナ
トリウム１６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリ
ウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１
０ｍｌ）懸濁液を２５時間還流した。実施例１０と同様
に後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝３：９７）
で精製して１８６ｍｇ（収率８５％）の表題化合物を
得た。

【０１０３】実施例１７１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル］−８−ヒドロキシイミノ−５−メチル−
１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］
アゼピン−４−オン（化合物１９）の合成：化合物１
２、５７ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン塩酸塩５４ｍｇ（０.２２ｍｍ
ｏｌ）、炭酸水素ナトリウム７４ｍｇ（０.８８ｍｍｏ
ｌ）及びヨウ化ナトリウム６６ｍｇ（０.４４ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を４０時間還
流した。実施例１０と同様に後処理し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：ク
ロロホルム＝３：９７ → １：１９）で精製して７２
ｍｇ（収率７９％）の表題化合物を得た。

【０１０４】実施例１８８−ヒドロキシイミノ−５−メチル−１−［４−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）ブチル］−１,４,５,
６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン
−４−オン（化合物２０）の合成：化合物１６、７０.
４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩
酸塩２９ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）
溶液を７０℃の油浴中で７７時間攪拌した。実施例１０
と同様に後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝３：
９７）で精製して４７ｍｇ（収率６４％）の表題化合
物を得た。

【０１０５】実施例１９２−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル］−８−ヒドロキシイミノ−５−メチル−
２,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］
アゼピン−４−オン（化合物２１）の合成：化合物１
３、１４２ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩１２２ｍｇ（０.５ｍ
ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１６８ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ）及びヨウ化ナトリウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）
のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を２２時間還流し
た。実施例１０と同様に後処理し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロ
ロホルム＝１：９）で精製して２０２ｍｇ（収率８９
％）の表題化合物を得た。

【０１０６】実施例２０１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル］−８−ヒドロキシ−５−メチル−１,４,
５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピ
ン−４−オン（化合物２２）の合成：化合物１４、２１
７ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン塩酸塩２１４ｍｇ（０.８８ｍｍｏ
ｌ）、炭酸水素ナトリウム２９６ｍｇ（３.５２ｍｍｏ
ｌ）及びヨウ化ナトリウム２６４ｍｇ（１.７６ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）懸濁液を２４時間還
流した。実施例１０と同様に後処理し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：
クロロホルム＝１：１９ → ２：２３）で精製して２
９５ｍｇ（収率８４％）の表題化合物を得た。

【０１０７】上記実施例のいずれかにより、以下の化合
物が得られる。（１）１−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ］プロピル］−５−メチル−１,４,５,６,７,
８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８
−ジオン（２）１−［５−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ］ペンチル］−５−メチル−１,４,５,６,７,
８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８
−ジオン（３）２−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ］プロピル］−５−メチル−２,４,５,６,７,
８−ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］アゼピン−４,８
−ジオン（４）２−［５−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ］ペンチル］−５−メチル−２,４,５,６,７,
８−ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］アゼピン−４,８
−ジオン（５）１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ］ブチル］−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒド
ロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（６）５−エチル−１−［４−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジノ］ブチル］−１,４,５,６,７,８
−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−
ジオン（７）１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ］ブチル］−５−プロピル−１,４,５,６,７,
８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８
−ジオン（８）１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ］ブチル］−５−イソプロピル−１,４,５,６,
７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−
４,８−ジオン（９）５−ブチル−１−［４−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジノ］ブチル］−１,４,５,６,７,８
−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−
ジオン

【０１０８】（１０）５−ベンジル−１−［４−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］ブチル］−
１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］
アゼピン−４,８−ジオン（１１）１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ］ブチル］−５−メチル−１,４,５,６−テ
トラヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４−オン（１２）１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ］ブチル］−５−メチル−１,４,５,６,７,
８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４−
オン（１３）８,８−ビス（エチルチオ）−１−［４−［４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］ブチル］−
５−メチル−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ
［３,２−ｃ］アゼピン−４−オン（１４）１−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ］ブチル］−５−メチル−１,４,５,６,７,
８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４−
オン−８−スピロ−２’−（１’,３’−ジチオラン）（１５）１−［４−［４−（２−フロイル）ピペラジン
−１−イル］ブチル］−５−メチル−１,４,５,６,７,
８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８
−ジオン（１６）１−［４−［４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチレン］ピペリジノ］ブチル］−５−メチル−
１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］
アゼピン−４,８−ジオン（１７）１−［４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル）ピペリジノ］ブチル］−５−メチ
ル−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−
ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（１８）１−［４−［４−（６−フルオロ−１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ］ブチル］
−５−メチル−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロ
ロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（１９）１−［４−［４−（４−クロロベンゾイル）ピ
ペリジノ］ブチル］−５−メチル−１,４,５,６,７,８
−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−
ジオン

【０１０９】（２０）１−［４−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）ピペリジノ］ブチル］−５−メチル−１,
４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］ア
ゼピン−４,８−ジオン（２１）１−［４−［４−（６−フルオロ−１,２−ベ
ンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］ブチ
ル］−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２
−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（２２）５−エチル−１−［４−［４−（６−フルオロ
−１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリ
ジノ］ブチル］−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピ
ロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（２３）１−［４−［４−（６−フルオロ−１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ］ブチル］
−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−
ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（２４）５−エチル−１−［４−［４−（６−フルオロ
−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジ
ノ］ブチル］−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロ
ロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン（２５）２−［４−［４−（６−フルオロ−１,２−ベ
ンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］ブチ
ル］−５−メチル−２,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ
ピロロ［３,４−ｃ］アゼピン−４,８−ジオン

【０１１０】以上の実施例１〜２０で得た化合物の物性
データを、表１〜６に示す。

【表１】

【０１１１】

【表２】

【０１１２】

【表３】

【０１１３】

【表４】

【０１１４】

【表５】

【０１１５】

【表６】

【０１１６】試験例本発明化合物について、その抗α₁作用と抗セロトニン
（５−ＨＴ）作用を以下に示す試験方法により調べ
た。代表化合物についての結果を表７に示す。

【０１１７】（１）抗α₁作用：ハートレー系雄性モル
モット（体重３００〜５００ｇ）の胸部大動脈を摘出
し、螺旋上に切断した標本を９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂の混
合ガスで飽和した３７℃タイロード液の入ったマグヌス
管内に１ｇの負荷をかけて懸垂した。等尺性トランスデ
ューサー（日本光電製、ＴＢ−６１２J）及び圧力用プ
リアンプ（日本光電製、ＡＰ−６２０Ｇ）を用いて張力
変化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、ＷＴ−
６４７Ｇ）上に記録した。１０^-5Ｍのノルエピネフリン
（ＮＥ）による持続的な収縮を１００％として、被検薬
存在時（１０^-8Ｍ、１０^-7Ｍ）の収縮率を求め、これを
α₁作用とした。

【０１１８】（２）抗セロトニン（５−ＨＴ）作用：ハ
ートレー系雄性モルモット（体重３００〜５００ｇ）の
上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋上に切断した標本を９５
％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂の混合ガスで飽和した３７℃タイロー
ド液の入ったマグヌス管内に０.３ｇの負荷をかけて懸
垂した。等尺性トランスデューサー（シンコー製、UL−
１０）及び圧力用プリアンプ（シンコー製、ＤＳＡ−６
０５Ａ）を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコーダ
ー（ナショナル製、VＰ−６５３７Ａ）上に記録した。
１０^-5Ｍのセロトニン（５−ＨＴ）による収縮を１００
％として、被検薬存在時（１０^-8Ｍ、１０^-7Ｍ、１０^-6
Ｍ）の１０^-5Ｍの５−ＨＴによる収縮率を求め、これを
抗５−ＨＴ作用とした。

【０１１９】（３）結果

【表７】

【０１２０】

【発明の効果】本発明のピロロアゼピン系化合物（I）
及びそれらの塩は、強力なα₁遮断作用とセロトニン２
遮断作用を有し、かつ、安全性が高いものであった。し
たがって、本発明によれば、高血圧症、心不全、虚血性
心疾患、脳血管障害、末梢循環障害等の循環器系疾患全
般の予防または治療剤が提供される。以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ (72)発明者岩森智恵大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者猪俣則夫大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）【化１】［式中、【化２】で示される環Ｐは、次の構造、【化３】（ここで、Ａは、アルキレン基、アルケニレン基または
アルキニレン基を示し、Ｙは、基【化４】（ここで、ＷはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、Ｗが
ＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂは酸素原
子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基、アルケニレン基、基−Ｃ（Ｏ
Ｈ）Ｒ₁−（ここで、Ｒ₁は置換されていてもよいアリー
ル基を示す）、基−ＣＨＲ₂−（ここで、Ｒ₂は置換され
ていてもよいアリール基を示す）または置換されていて
もよい環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ
＝を示す場合、ｍは１を示し、Ｂは基【化５】（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ₃は置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場
合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−Ｃ
ＨＲ₄−（ここで、Ｒ₄は置換されていてもよいアリール
基を示す）を示し、Ｅ₁、Ｅ₂はそれぞれ独立して、水素
原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていて
もよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳
香族複素環基を示す）を示す）で表わされるピロール環
を意味し、点線は結合の存在または不存在を示す。点線
結合が存在する場合、Ｚ₂は存在せず、Ｚ₁は水素原子を
示す。点線結合が存在しない場合、Ｚ₁、Ｚ₂がともに水
素原子；Ｚ₁が水素原子でＺ₂が水酸基；Ｚ₁、Ｚ₂がとも
に基ＳＲ₅（ここで、Ｒ₅は置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されて
いてもよいアリール基を示す）；Ｚ₁、Ｚ₂が一緒になっ
て酸素原子、基ＮＯＲ₆（ここで、Ｒ₆は水素原子、置換
されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいア
ラルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す）
または基【化６】（式中、Ｇは置換されていてもよいエチレン基または置
換されていてもよいトリメチレン基を示す）のいずれか
を示し、Ｒは、水素原子、分岐していてもよいアルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を示す］で表わ
されるピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項２】一般式（I）中、Ｚ₁、Ｚ₂が一緒になっ
て酸素原子、基ＮＯＲ₆を示す請求の範囲第１項記載の
ピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項３】一般式（I）中、Ｚ₁が水素原子及びＺ₂
が水酸基である請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン
系化合物またはその塩。
【請求項４】一般式（I）中、Ａがテトラメチレン基
である請求の範囲第１、２または３項記載のピロロアゼ
ピン系化合物またはその塩。
【請求項５】一般式（I）中、ＷがＣＨ、Ｂがカルボ
ニル基、ｍが１及びＤが置換されていてもよいフェニル
基である請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載の
ピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項６】一般式（I）中、ＷがＣＨ、ｍが０で、
Ｄが置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換
されていてもよい芳香族複素環基である請求項第１項な
いし第４項の何れかの項記載のピロロアゼピン系化合物
またはその塩。
【請求項７】一般式（I）中、Ｅ₁及びＥ₂がそれぞれ
水素原子である請求項第１項ないし第６項の何れかの項
記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項８】一般式（II）または（II'）【化７】（式中、Ｒは前記した意味を有する）で表わされる化合
物に一般式（III）【化８】（式中、Ａは前記した意味を有し、Ｘ及びＸ'は同一ま
たは異なる脱離基を示す）で表わされる化合物を反応さ
せて一般式（IV）または（IV'）【化９】（式中、Ａ、Ｒ及びＸは前記した意味を有する）で表わ
される化合物とし、次いで一般式（V）【化１０】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ia）ま
たは（Ia'）【化１１】（式中、Ａ、Ｒ及びＹは前記した意味を有する）で表わ
されるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項９】一般式（II）または（II'）【化１２】（式中、Ｒは前記した意味を有する）で表わされる化合
物に一般式（VI）【化１３】（式中、Ａ、Ｘ及びＹは前記した意味を有する）で表わ
される化合物を反応させることを特徴とする一般式（I
a）または（Ia'）【化１４】（式中、Ａ、Ｒ及びＹは前記した意味を有する）で表わ
されるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１０】一般式（Ib）または（Ib'）【化１５】［式中、Ｙ'は【化１６】（ここで、Ｂ'は、ＷがＣＨを示す場合、酸素原子、硫
黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン
基、アルケニレン基、基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₁−（ここで、
Ｒ₁は置換されていてもよいアリール基を示す）、基−
ＣＨＲ₂−（ここで、Ｒ₂は置換されていてもよいアリー
ル基を示す）または置換されていてもよい環状もしくは
非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示す場合は、基【化１７】（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ₃は置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場
合、Ｂはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、
アルケニレン基、または基−ＣＨＲ₄−（ここで、Ｒ₄は
置換されていてもよいアリール基を示す）を示し、Ｄ、
Ｅ₁、Ｅ₂及びｍは前記した意味を有する）を示し、Ａお
よびＲは前記した意味を有する］で表わされるピロロア
ゼピン系化合物を一般式（VIIa）または（VIIb）【化１８】（式中、ＧおよびＲ₅は前記した意味を有する）で表わ
される化合物と反応させることを特徴とする一般式（I
c）または（Ic'）【化１９】［式中、Ｚ₁'およびＺ₂'は、ともに基−ＳＲ₅（ここ
で、Ｒ₅は前記した意味を有する）を示すかまたは一緒
になって基−Ｓ−Ｇ−Ｓ−（ここで、Ｇは前記した意味
を有する）を示し、Ａ、ＲおよびＹ'は前記した意味を
有する］で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造
法。
【請求項１１】一般式（Ib）または（Ib'）【化２０】（式中、Ａ、ＲおよびＹ'は前記した意味を有する）で
表わされるピロロアゼピン系化合物に一般式（VIII）【化２１】（式中、Ｒ₆は前記した意味を有する）で表わされるヒ
ドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させることを
特徴とする一般式（Id）または（Id'）【化２２】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₆およびＹ'は前記した意味を有す
る）で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１２】一般式（Ib）または（Ib'）【化２３】（式中、Ａ、ＲおよびＹ'は前記した意味を有する）で
表わされるピロロアゼピン系化合物を還元することを特
徴とする一般式（Ie）または（Ie'）【化２４】（式中、Ａ、ＲおよびＹ'は前記した意味を有する）で
表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１３】一般式（II）または（II'）【化２５】（式中、Ｒは前記した意味を有する）で表わされる化合
物に一般式（VIIa）または（VIIb）【化２６】（式中、ＧおよびＲ₅は前記した意味を有する）で表わ
される化合物を反応させて一般式（IX）または（IX'）【化２７】（式中、Ｒ、Ｚ₁'およびＺ₂'は前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（VI）【化２８】（式中、Ａ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）で表
わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一
般式（If）または（If'）【化２９】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ、Ｚ₁’およびＺ₂’は前記した意味
を有する）で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造
法。
【請求項１４】一般式（IV）または（IV'）【化３０】（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
わされる化合物に一般式（VIII）【化３１】（式中、Ｒ₆は前記した意味を有する）で表わされるヒ
ドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させて一般式
（X）または（X'）【化３２】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₆およびＸは前記した意味を有す
る）で表わされる化合物とし、次いで一般式（V）【化３３】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ig）ま
たは（Ig'）【化３４】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₆およびＹは前記した意味を有す
る）で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１５】一般式（IV）または（IV'）【化３５】（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
わされる化合物を還元して、一般式（XI）または（X
I'）【化３６】（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
わされる化合物とし、次いで一般式（V）【化３７】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ih）ま
たは（Ih'）【化３８】（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）で表
わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１６】一般式（XI）または（XI'）【化３９】（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
わされる化合物を脱水反応に付して、一般式（XII）ま
たは（XII'）【化４０】（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
わされる化合物とし、次いで一般式（V）【化４１】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ii）ま
たは（Ii'）【化４２】（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）で表
わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１７】一般式（Ih）または（Ih'）【化４３】（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）で表
わされる化合物を脱水反応に付すことを特徴とする一般
式（Ii）または（Ii'）【化４４】（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）で表
わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１８】一般式（XII）または（XII'）【化４５】（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
わされる化合物を還元して、一般式（XIII）または（XI
II'）【化４６】（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）で表
わされる化合物とし、次いで一般式（V）【化４７】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ij）ま
たは（Ij'）【化４８】（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）で表
わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１９】一般式（IIa）または（IIa'）【化４９】（式中、Ｒ'は分岐していてもよいアルキル基、シクロ
アルキル基、シクロアルキル−アルキル基または置換さ
れていてもよいアラルキル基を示す）で表わされる医薬
品製造のための中間体。
【請求項２０】一般式（XIV）または（XIV'）【化５０】（式中、点線、Ａ、Ｒ、Ｘ、Ｚ₁およびＺ₂は前記した意
味を有する）で表わされる医薬品製造のための中間体。
【請求項２１】一般式（XV）【化５１】（式中、Ｑは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基と容
易に交換しうる脱離基を示す）で表わされるピロール−
３−カルボン酸またはその誘導体に一般式（XVI）【化５２】（式中、Ｒ₇は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を示し、Ｒ'は前記した意味を有する）で表わされるβ
−アミノプロピオン酸またはその誘導体を作用させて一
般式（XVII）【化５３】（式中、Ｒ'およびＲ₇は前記した意味を有する）で表わ
される化合物とし、次いでこの化合物を閉環させること
を特徴とする一般式（IIa）または（IIa'）【化５４】（式中、Ｒ'は前記した意味を有する）で表わされるピ
ロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項２２】一般式（XVII）【化５５】（式中、Ｒ'およびＲ₇は前記した意味を有する）で表わ
される医薬品製造のための中間体。
【請求項２３】請求の範囲第１項記載のピロロアゼピ
ン系化合物またはその塩を有効成分として含有する医
薬。
【請求項２４】請求の範囲第１項記載のピロロアゼピ
ン系化合物またはその塩を有効成分として含有する循環
器系疾患治療剤。
【請求項２５】請求の範囲第１項記載のピロロアゼピ
ン系化合物またはその塩を有効成分として含有するセロ
トニン２受容体拮抗薬。