JPH0971534A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH0971534A JPH0971534A JP8164798A JP16479896A JPH0971534A JP H0971534 A JPH0971534 A JP H0971534A JP 8164798 A JP8164798 A JP 8164798A JP 16479896 A JP16479896 A JP 16479896A JP H0971534 A JPH0971534 A JP H0971534A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 腎炎の予防・治療薬及び／又はエンドトキシ
ンショックの予防・治療薬として有用である医薬組成物
を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１２】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基、低級アルケニル基等、
Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基、Ｘはカルボニル基
又はチオカルボニル基、Ａｌｋは単結合手又は低級アル
キレン基、点線は二重結合の存在又は不存在を表す。）
で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容しうる
塩を有効成分とする医薬組成物。
ンショックの予防・治療薬として有用である医薬組成物
を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１２】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基、低級アルケニル基等、
Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基、Ｘはカルボニル基
又はチオカルボニル基、Ａｌｋは単結合手又は低級アル
キレン基、点線は二重結合の存在又は不存在を表す。）
で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容しうる
塩を有効成分とする医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、腎炎の予防・治療
薬及び／又はエンドトキシンショック保護作用薬として
有用な医薬組成物に関する。
薬及び／又はエンドトキシンショック保護作用薬として
有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭６３−２３８５３号公報には、６
−（２−ベンゼンスルホンアミド−インダン−５−イ
ル）−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン等のベンゼンスルホンアミドインダニル化合物が抗血
栓作用を示していることが開示されている。また、ＷＯ
９２／１５５５８号には、６−〔２−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノメチル〕インダン−５−イ
ル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン等のベンゼンスルホンアミノアルキルインダン誘
導体がトロンボキサンＡ2 拮抗作用を有することが開示
されている。
−（２−ベンゼンスルホンアミド−インダン−５−イ
ル）−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン等のベンゼンスルホンアミドインダニル化合物が抗血
栓作用を示していることが開示されている。また、ＷＯ
９２／１５５５８号には、６−〔２−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノメチル〕インダン−５−イ
ル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン等のベンゼンスルホンアミノアルキルインダン誘
導体がトロンボキサンＡ2 拮抗作用を有することが開示
されている。
【０００３】一方、エンドトキシンは血小板の凝集、白
血球の活性化のほか、気管支収縮、胃腸粘膜の損傷、心
機能抑制、腎機能低下などをおこし、腎、肺、肝など重
要な臓器に障害をひき起こすことが知られている。従
来、グラム陰性菌の重症感染症患者に発症するエンドト
キシンショックの治療薬として、ステロイドホルモン、
アプロチニン（プロテアーゼ阻害薬）、ドブタミン（強
心薬）等が用いられている。
血球の活性化のほか、気管支収縮、胃腸粘膜の損傷、心
機能抑制、腎機能低下などをおこし、腎、肺、肝など重
要な臓器に障害をひき起こすことが知られている。従
来、グラム陰性菌の重症感染症患者に発症するエンドト
キシンショックの治療薬として、ステロイドホルモン、
アプロチニン（プロテアーゼ阻害薬）、ドブタミン（強
心薬）等が用いられている。
【０００４】また、腎炎の治療薬として、従来、プレド
ニゾロン（ステロイド剤）、シクロフォスファミド（免
疫抑制剤）、ジピリダモール、ジラゼプ（抗血小板
薬）、ヘパリン（抗凝固剤）等が用いられている。
ニゾロン（ステロイド剤）、シクロフォスファミド（免
疫抑制剤）、ジピリダモール、ジラゼプ（抗血小板
薬）、ヘパリン（抗凝固剤）等が用いられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた腎炎
治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用を
有する新規インダン誘導体を有効成分としてなる医薬組
成物を提供するものである。
治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用を
有する新規インダン誘導体を有効成分としてなる医薬組
成物を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよい
アリール基、低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル
基、フェニル置換低級アルケニル基、異項原子として窒
素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有してい
てもよい単環又は二環式複素芳香環式基、異項原子とし
て窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有し
ていてもよい単環又は二環式複素芳香環式基置換低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケ
ニルアミノ基、フェニルアミノ基或いは低級アルケニル
オキシ基を表し、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を
表し、Ｘはカルボニル基又はチオカルボニル基を表し、
Ａｌｋは単結合手又は低級アルキレン基を表し、点線は
二重結合の存在又は不存在を表す。）で示されるインダ
ン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とす
る医薬組成物に関する。
アリール基、低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル
基、フェニル置換低級アルケニル基、異項原子として窒
素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有してい
てもよい単環又は二環式複素芳香環式基、異項原子とし
て窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有し
ていてもよい単環又は二環式複素芳香環式基置換低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケ
ニルアミノ基、フェニルアミノ基或いは低級アルケニル
オキシ基を表し、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を
表し、Ｘはカルボニル基又はチオカルボニル基を表し、
Ａｌｋは単結合手又は低級アルキレン基を表し、点線は
二重結合の存在又は不存在を表す。）で示されるインダ
ン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とす
る医薬組成物に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるインダン
誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は優れた腎
炎治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用
を有し、腎炎の予防・治療薬及び／又はエンドトキシン
ショック保護作用薬、とりわけ、腎炎の予防・治療薬と
して有用である。
誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は優れた腎
炎治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用
を有し、腎炎の予防・治療薬及び／又はエンドトキシン
ショック保護作用薬、とりわけ、腎炎の予防・治療薬と
して有用である。
【００１０】本発明の有効成分であるインダン誘導体
〔Ｉ〕において、置換基を有していてもよいアリール基
としては、例えば、低級アルコキシ基、フェニル置換低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロ
メチル基、ニトロ基、低級アルキル基及びジ低級アルキ
ルアミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていて
もよいフェニル基があげられ、ハロゲノ低級アルキル基
としては、例えばトリフルオロメチル基があげられる。
フェニル置換低級アルケニル基としては、例えば、スチ
リル基があげられる。異項原子として窒素原子、酸素原
子又は硫黄原子を含み置換基を有していてもよい単環又
は二環式複素芳香環式基としては、例えば、低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、
アミノ基、置換アミノ基（例えば、モノ低級アルキルア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基）、
ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ
基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基及びジ
低級アルキルカルバモイル基から選ばれる１〜４個の基
で置換されていてもよい、ピリジル基、フリル基、チエ
ニル基、ピラジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソ
キノリル基等があげられ、異項原子として窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していてもよい単
環又は二環式複素芳香環式基置換低級アルキル基として
は、例えばピリジルメチル基があげられる。置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基としては、例えばフェ
ニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基があげ
られる。
〔Ｉ〕において、置換基を有していてもよいアリール基
としては、例えば、低級アルコキシ基、フェニル置換低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロ
メチル基、ニトロ基、低級アルキル基及びジ低級アルキ
ルアミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていて
もよいフェニル基があげられ、ハロゲノ低級アルキル基
としては、例えばトリフルオロメチル基があげられる。
フェニル置換低級アルケニル基としては、例えば、スチ
リル基があげられる。異項原子として窒素原子、酸素原
子又は硫黄原子を含み置換基を有していてもよい単環又
は二環式複素芳香環式基としては、例えば、低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、
アミノ基、置換アミノ基（例えば、モノ低級アルキルア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基）、
ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ
基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基及びジ
低級アルキルカルバモイル基から選ばれる１〜４個の基
で置換されていてもよい、ピリジル基、フリル基、チエ
ニル基、ピラジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソ
キノリル基等があげられ、異項原子として窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していてもよい単
環又は二環式複素芳香環式基置換低級アルキル基として
は、例えばピリジルメチル基があげられる。置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基としては、例えばフェ
ニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基があげ
られる。
【００１１】本発明の有効成分であるインダン誘導体
〔Ｉ〕のうち、好ましい化合物群としては、例えば、次
のような特徴を有する化合物から成る群があげられる。
〔Ｉ〕のうち、好ましい化合物群としては、例えば、次
のような特徴を有する化合物から成る群があげられる。
【００１２】（１Ａ）Ｒ1 が低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置換
アミノ基（例えば、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級
アルキルアミノ基、アシルアミノ基）、ハロゲン原子、
フェノキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキル
カルボニル基、カルバモイル基及びジ低級アルキルカル
バモイル基から選ばれる１ないし２個の置換基を有して
いてもよいピリジル基；ピリジル低級アルキル基；低級
アルキル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；低級ア
ルケニル基；又は低級アルコキシ基。
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置換
アミノ基（例えば、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級
アルキルアミノ基、アシルアミノ基）、ハロゲン原子、
フェノキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキル
カルボニル基、カルバモイル基及びジ低級アルキルカル
バモイル基から選ばれる１ないし２個の置換基を有して
いてもよいピリジル基；ピリジル低級アルキル基；低級
アルキル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；低級ア
ルケニル基；又は低級アルコキシ基。
【００１３】（１Ｂ）Ｒ1 が低級アルキル基、低級アル
キルアミノ基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の
置換基を有していてもよいピリジル基；低級アルキル
基；低級アルケニル基；又は低級アルコキシ基。
キルアミノ基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の
置換基を有していてもよいピリジル基；低級アルキル
基；低級アルケニル基；又は低級アルコキシ基。
【００１４】（１Ｃ）Ｒ1 がメチル基、メチルアミノ基
及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基を有し
ていてもよいピリジル基。
及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基を有し
ていてもよいピリジル基。
【００１５】なお、Ｒ1 の「置換基を有していてもよい
ピリジル基」において、ピリジン環上の置換基の置換位
置及び部分構造：−Ｘ−との結合位置に特に制限は無い
が、好ましい例としては、ピリジン環上の３位で部分構
造：−Ｘ−と結合したもの、即ち、置換又は非置換ピリ
ジン−３−イル基があげられる。また、置換基を有する
ピリジル基である場合の好ましい例としてはピリジン環
の２位もしくは４位モノ置換又は２，４−ジ置換ピリジ
ン−３−イル基があげられる。これらのうち、より好ま
しい例としては、非置換ピリジン−３−イル基又は２位
置換ピリジン−３−イル基があげられる。
ピリジル基」において、ピリジン環上の置換基の置換位
置及び部分構造：−Ｘ−との結合位置に特に制限は無い
が、好ましい例としては、ピリジン環上の３位で部分構
造：−Ｘ−と結合したもの、即ち、置換又は非置換ピリ
ジン−３−イル基があげられる。また、置換基を有する
ピリジル基である場合の好ましい例としてはピリジン環
の２位もしくは４位モノ置換又は２，４−ジ置換ピリジ
ン−３−イル基があげられる。これらのうち、より好ま
しい例としては、非置換ピリジン−３−イル基又は２位
置換ピリジン−３−イル基があげられる。
【００１６】別の好ましい化合物群としては、例えば、
次のような特徴を有する化合物から成る群があげられ
る。
次のような特徴を有する化合物から成る群があげられ
る。
【００１７】（２）Ｘがカルボニル基。
【００１８】さらに別の好ましい化合物群としては、例
えば、次のような特徴を有する化合物から成る群があげ
られる。
えば、次のような特徴を有する化合物から成る群があげ
られる。
【００１９】（３）Ａｌｋが低級アルキレン基。
【００２０】さらに別の好ましい化合物群としては、例
えば、次のような特徴を有する化合物から成る群があげ
られる。
えば、次のような特徴を有する化合物から成る群があげ
られる。
【００２１】（４）点線が二重結合の存在を表す。
【００２２】さらに、とりわけ好ましい化合物群とし
て、例えば、上記（１Ａ）と（２）の特徴を兼ね備えた
化合物から成る群をあげることができる。
て、例えば、上記（１Ａ）と（２）の特徴を兼ね備えた
化合物から成る群をあげることができる。
【００２３】とりわけ好ましい別の化合物群として、例
えば、上記（２）と（４）の特徴を兼ね備えた化合物か
ら成る群をあげることができる。
えば、上記（２）と（４）の特徴を兼ね備えた化合物か
ら成る群をあげることができる。
【００２４】より好ましい化合物群として、例えば、上
記（１Ｂ）、（２）、（３）及び（４）の特徴を兼ね備
えた化合物から成る群をあげることができる。
記（１Ｂ）、（２）、（３）及び（４）の特徴を兼ね備
えた化合物から成る群をあげることができる。
【００２５】特に好ましい化合物群として、例えば、上
記（１Ｃ）、（２）、（３）及び（４）の特徴を兼ね備
えた化合物から成る群をあげることができる。
記（１Ｃ）、（２）、（３）及び（４）の特徴を兼ね備
えた化合物から成る群をあげることができる。
【００２６】インダン誘導体〔Ｉ〕には、不斉炭素原子
に基づく２種の光学異性体が存在し得るが、本発明はこ
れら光学異性体及びその混合物をいずれも含むものであ
る。
に基づく２種の光学異性体が存在し得るが、本発明はこ
れら光学異性体及びその混合物をいずれも含むものであ
る。
【００２７】また、インダン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形
でもまたその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に
用いることができる。薬理的に許容しうる塩としては、
塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩又は酢酸
塩、コハク酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の
有機酸塩があげられる。
でもまたその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に
用いることができる。薬理的に許容しうる塩としては、
塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩又は酢酸
塩、コハク酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の
有機酸塩があげられる。
【００２８】さらに、本発明の有効成分であるインダン
誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、その分
子内塩、付加塩、溶媒和物あるいは水和物等をいずれも
含むものと解釈されるべきである。
誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、その分
子内塩、付加塩、溶媒和物あるいは水和物等をいずれも
含むものと解釈されるべきである。
【００２９】本発明の有効成分であるインダン誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非
経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与する
ことができ、経口もしくは非経口投与に適した医薬担体
と共に、医薬製剤として用いることができる。また医薬
製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっ
てもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であって
もよい。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バ
レイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。更に非経
口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食
塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴注射剤の
形で用いることができる。
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非
経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与する
ことができ、経口もしくは非経口投与に適した医薬担体
と共に、医薬製剤として用いることができる。また医薬
製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっ
てもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であって
もよい。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バ
レイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。更に非経
口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食
塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴注射剤の
形で用いることができる。
【００３０】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ３〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜２０ｍｇ
／ｋｇであるのが好ましい。
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ３〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜２０ｍｇ
／ｋｇであるのが好ましい。
【００３１】本発明の医薬組成物は、とりわけ腎炎の予
防・治療薬及び／又はエンドトキシンショック保護作用
薬として好適に用いることができる。
防・治療薬及び／又はエンドトキシンショック保護作用
薬として好適に用いることができる。
【００３２】すなわち、本発明の有効成分であるインダ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、心拍
数、血圧に与える影響が少ない等、循環系に対する副作
用も少なく、さらに優れた腎炎の予防・治療作用及び／
又はエンドトキシンショック保護作用を有する。例え
ば、後記実験例に記載した通り、本発明の有効成分は、
糸球体腎炎を惹起したラットに投与した場合、対照に比
べ、優位に尿中蛋白排泄率を抑制させる。
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、心拍
数、血圧に与える影響が少ない等、循環系に対する副作
用も少なく、さらに優れた腎炎の予防・治療作用及び／
又はエンドトキシンショック保護作用を有する。例え
ば、後記実験例に記載した通り、本発明の有効成分は、
糸球体腎炎を惹起したラットに投与した場合、対照に比
べ、優位に尿中蛋白排泄率を抑制させる。
【００３３】また、本願発明の有効成分であるインダン
誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、毒性が
低く、例えば、本発明の有効成分である２−〔２−（２
−メチルピリジン−３−イルカルボニルアミノ）エチ
ル〕−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダンを３００ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに経
口投与し、３日間観察しても、死亡例は認められなかっ
た。
誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、毒性が
低く、例えば、本発明の有効成分である２−〔２−（２
−メチルピリジン−３−イルカルボニルアミノ）エチ
ル〕−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダンを３００ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに経
口投与し、３日間観察しても、死亡例は認められなかっ
た。
【００３４】このため、本発明の医薬組成物は腎炎（例
えば、糸球体腎炎、イムノグロブリンＡ（ＩｇＡ）腎
症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎等）の予防・治療
薬として有用である。また、エンドトキシン誘発マウス
に投与した場合、対照に比べ、生存率を向上させる。こ
のため本発明の医薬組成物はグラム陰性菌の重症感染症
患者に発症するエンドトキシンショックの予防・治療薬
として有用である。
えば、糸球体腎炎、イムノグロブリンＡ（ＩｇＡ）腎
症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎等）の予防・治療
薬として有用である。また、エンドトキシン誘発マウス
に投与した場合、対照に比べ、生存率を向上させる。こ
のため本発明の医薬組成物はグラム陰性菌の重症感染症
患者に発症するエンドトキシンショックの予防・治療薬
として有用である。
【００３５】（Ａ）本発明の有効成分であるインダン誘
導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、例えば一
般式〔ＩＩ〕
導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、例えば一
般式〔ＩＩ〕
【００３６】
【化３】
【００３７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕
る。）で示される化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕
【００３８】
【化４】
【００３９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、その塩又はその反応性誘導体
を反応させ、所望により薬理的に許容しうる塩とするこ
とにより製造することができる。
る。）で示される化合物、その塩又はその反応性誘導体
を反応させ、所望により薬理的に許容しうる塩とするこ
とにより製造することができる。
【００４０】（Ｂ）本発明の有効成分であるインダン誘
導体〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕
導体〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕
【００４１】
【化５】
【００４２】（式中、Ｒ11は低級アルキル基、低級アル
ケニル基又はフェニル基、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、原料化合物
〔ＩＩ〕と一般式〔ＩＶ〕
ケニル基又はフェニル基、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、原料化合物
〔ＩＩ〕と一般式〔ＩＶ〕
【００４３】
【化６】
【００４４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を反応させ、所望により薬理的
に許容しうる塩とすることにより製造することもでき
る。
る。）で示される化合物を反応させ、所望により薬理的
に許容しうる塩とすることにより製造することもでき
る。
【００４５】（Ｃ）本発明の有効成分であるインダン誘
導体〔Ｉ〕のうち、点線が二重結合の存在を表す化合
物、即ち一般式〔Ｉ−ｂ〕
導体〔Ｉ〕のうち、点線が二重結合の存在を表す化合
物、即ち一般式〔Ｉ−ｂ〕
【００４６】
【化７】
【００４７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその薬理的に許容しうる塩
は、インダン誘導体〔Ｉ〕のうち、点線が二重結合の不
存在を表す化合物、即ち一般式〔Ｉ−ｃ〕
る。）で示される化合物又はその薬理的に許容しうる塩
は、インダン誘導体〔Ｉ〕のうち、点線が二重結合の不
存在を表す化合物、即ち一般式〔Ｉ−ｃ〕
【００４８】
【化８】
【００４９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を酸化し、所望により薬理的に
許容しうる塩とすることにより、製することもできる。
る。）で示される化合物を酸化し、所望により薬理的に
許容しうる塩とすることにより、製することもできる。
【００５０】上記製法（Ａ）において、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕又はその塩を用いて化合物〔Ｉ〕を製する場合、反
応は、通常の縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等）の存在下、適当な溶媒（例えば、
ジメチルホルムアミド等）中に実施することができる。
Ｉ〕又はその塩を用いて化合物〔Ｉ〕を製する場合、反
応は、通常の縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等）の存在下、適当な溶媒（例えば、
ジメチルホルムアミド等）中に実施することができる。
【００５１】化合物〔ＩＩ〕の塩としては、塩酸等の無
機酸との塩、コハク酸等の有機酸との塩等慣用の塩を用
いることができる。
機酸との塩、コハク酸等の有機酸との塩等慣用の塩を用
いることができる。
【００５２】化合物〔ＩＩＩ〕の塩としては、アルカリ
金属塩、有機アミン塩等慣用の塩を用いることができ
る。これらの塩は化合物〔ＩＩ〕との反応に際しては、
予め遊離の化合物として反応に供することが好ましい。
金属塩、有機アミン塩等慣用の塩を用いることができ
る。これらの塩は化合物〔ＩＩ〕との反応に際しては、
予め遊離の化合物として反応に供することが好ましい。
【００５３】また、製法（Ａ）において、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕の反応性誘導体を用いて化合物〔Ｉ〕を製する場
合、反応は、適当な溶媒（例えば、クロロホルム等）
中、脱酸剤（例えば、炭酸アルカリ金属等）の存在又は
非存在下で適宜実施することができる。
Ｉ〕の反応性誘導体を用いて化合物〔Ｉ〕を製する場
合、反応は、適当な溶媒（例えば、クロロホルム等）
中、脱酸剤（例えば、炭酸アルカリ金属等）の存在又は
非存在下で適宜実施することができる。
【００５４】反応性誘導体としては、例えば、酸ハライ
ド（ハロゲノギ酸エステルを含む）、混酸無水物、活性
エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いるこ
とができる。
ド（ハロゲノギ酸エステルを含む）、混酸無水物、活性
エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いるこ
とができる。
【００５５】製法（Ｂ）において、化合物〔ＩＩ〕と化
合物〔ＩＶ〕の反応は、常法に従い、例えば化合物〔Ｉ
Ｉ〕と化合物〔ＩＶ〕を溶媒（例えば、２−メトキシエ
タノール等）中又は無溶媒で混合することにより容易に
実施することができる。
合物〔ＩＶ〕の反応は、常法に従い、例えば化合物〔Ｉ
Ｉ〕と化合物〔ＩＶ〕を溶媒（例えば、２−メトキシエ
タノール等）中又は無溶媒で混合することにより容易に
実施することができる。
【００５６】製法（Ｃ）における酸化は常法に従って行
うことができ、例えば、適当な溶媒（例えば、水等）
中、化合物〔Ｉ−ｃ〕を塩基性条件下３−ニトロベンゼ
ンスルホン酸ナトリウムで処理するか、又は、酸性条件
下、臭化水素−酢酸中ジメチルスルホキシドを用いて酸
化還元的に反応させるか、あるいは、臭素、塩素等でハ
ロゲン化した後、直ちに脱ハロゲン化水素反応に付すこ
とにより好適に行うことができる。
うことができ、例えば、適当な溶媒（例えば、水等）
中、化合物〔Ｉ−ｃ〕を塩基性条件下３−ニトロベンゼ
ンスルホン酸ナトリウムで処理するか、又は、酸性条件
下、臭化水素−酢酸中ジメチルスルホキシドを用いて酸
化還元的に反応させるか、あるいは、臭素、塩素等でハ
ロゲン化した後、直ちに脱ハロゲン化水素反応に付すこ
とにより好適に行うことができる。
【００５７】なお、反応において、原料化合物〔ＩＩ〕
又は〔Ｉ−ｃ〕として光学活性体を用いれば、ラセミ化
することなく対応する光学活性のインダン誘導体
〔Ｉ〕、〔Ｉ−ａ〕又は〔Ｉ−ｂ〕を得ることができ
る。
又は〔Ｉ−ｃ〕として光学活性体を用いれば、ラセミ化
することなく対応する光学活性のインダン誘導体
〔Ｉ〕、〔Ｉ−ａ〕又は〔Ｉ−ｂ〕を得ることができ
る。
【００５８】原料化合物〔ＩＩ〕のうち、Ｒ2 が水素原
子、Ａｌｋが単結合手、点線が二重結合の不存在を表す
化合物は特開昭６３−２３８５３号公報に記載されてい
るが、それ以外の化合物は新規化合物であり、一般式
〔Ｖ〕
子、Ａｌｋが単結合手、点線が二重結合の不存在を表す
化合物は特開昭６３−２３８５３号公報に記載されてい
るが、それ以外の化合物は新規化合物であり、一般式
〔Ｖ〕
【００５９】
【化９】
【００６０】（式中、Ｒ21は水素原子又は低級アルキル
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物とヒドラジンを反応させ、Ｒ21が水素原子
を表す場合、所望により更にアミノ基を例えば、対応す
るアルデヒド化合物と、水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ4 ）の如き適当な還元剤の存在下で還元的アルキル
化反応に付す等の方法でアルキル化し、また点線が二重
結合の不存在を表す場合、所望により更に（Ｃ）法と同
様にして酸化することにより製することができる。
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物とヒドラジンを反応させ、Ｒ21が水素原子
を表す場合、所望により更にアミノ基を例えば、対応す
るアルデヒド化合物と、水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ4 ）の如き適当な還元剤の存在下で還元的アルキル
化反応に付す等の方法でアルキル化し、また点線が二重
結合の不存在を表す場合、所望により更に（Ｃ）法と同
様にして酸化することにより製することができる。
【００６１】上記反応において、化合物〔Ｖ〕とヒドラ
ジンの反応は、適当な溶媒（例えば、酢酸等）中、また
は溶媒の非存在下で適宜実施することができる。
ジンの反応は、適当な溶媒（例えば、酢酸等）中、また
は溶媒の非存在下で適宜実施することができる。
【００６２】原料化合物〔Ｖ〕は、例えば、要すれば一
般式〔ＶＩ〕
般式〔ＶＩ〕
【００６３】
【化１０】
【００６４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、該化
合物に一般式〔ＶＩＩ〕
る。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、該化
合物に一般式〔ＶＩＩ〕
【００６５】
【化１１】
【００６６】（但し、Ｒ3 はエステル残基を表し、Ｙは
ハロゲン原子を表す。）で示される化合物を反応させ、
その後エステル残基及び／又は保護基を除去する方法、
或いは後述の製造例記載の方法により製することができ
る。
ハロゲン原子を表す。）で示される化合物を反応させ、
その後エステル残基及び／又は保護基を除去する方法、
或いは後述の製造例記載の方法により製することができ
る。
【００６７】本明細書において、低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６、好まし
くは１〜４、とりわけ１〜３のものがあげられ、低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基等の炭素数１〜６、
とりわけ１〜４のものがあげられ、低級アルキレン基と
しては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基等の炭素数１〜１０、好ましくは１〜６、とりわ
け１〜４のものがあげられ、低級アルケニル基として
は、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１
−メチルアリル基、１又は２又は３−ブテニル基、１又
は２又は３又は４−ペンテニル基、１又は２又は３又は
４又は５−ヘキセニル基等の炭素数２〜７、とりわけ２
〜５のものがあげられる。
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６、好まし
くは１〜４、とりわけ１〜３のものがあげられ、低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基等の炭素数１〜６、
とりわけ１〜４のものがあげられ、低級アルキレン基と
しては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基等の炭素数１〜１０、好ましくは１〜６、とりわ
け１〜４のものがあげられ、低級アルケニル基として
は、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１
−メチルアリル基、１又は２又は３−ブテニル基、１又
は２又は３又は４−ペンテニル基、１又は２又は３又は
４又は５−ヘキセニル基等の炭素数２〜７、とりわけ２
〜５のものがあげられる。
【００６８】本明細書において、置換アミノ基とは、モ
ノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ア
シルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルバモ
イルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−チオカルバモイ
ルアミノ基（当該カルバモイル基もしくはチオカルバモ
イル基中の窒素原子はさらに１ないし２個の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい）、低級アルキルカルバモ
イル基をいずれも含み、さらにピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、パーヒドロアゼピン−１−イル基、モルホリノ
基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基（当該ピペラジノ
基の４位窒素原子はさらに低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アシル基、アリール基等で置換されていてもよ
い）の如き窒素原子上の２個の置換基が互いに末端で結
合して環構造を形成しているものをも含む。
ノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ア
シルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルバモ
イルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−チオカルバモイ
ルアミノ基（当該カルバモイル基もしくはチオカルバモ
イル基中の窒素原子はさらに１ないし２個の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい）、低級アルキルカルバモ
イル基をいずれも含み、さらにピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、パーヒドロアゼピン−１−イル基、モルホリノ
基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基（当該ピペラジノ
基の４位窒素原子はさらに低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アシル基、アリール基等で置換されていてもよ
い）の如き窒素原子上の２個の置換基が互いに末端で結
合して環構造を形成しているものをも含む。
【００６９】アシル基としては、例えばホルミル基；ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７、
好ましくは２〜４の低級アルキルカルボニル基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７、好ましくは２
〜４の低級アルコキシカルボニル基等があげられる。
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７、
好ましくは２〜４の低級アルキルカルボニル基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７、好ましくは２
〜４の低級アルコキシカルボニル基等があげられる。
【００７０】また、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキレン基、低級アルケニル基には、直鎖及
び分岐鎖のものが含まれる。
基、低級アルキレン基、低級アルケニル基には、直鎖及
び分岐鎖のものが含まれる。
【００７１】
【作用】 実験例１ （エンドトキシンにより誘発されるマウス致死に対する
保護作用）約２４時間絶食させたｄｄＹ系雄性マウス
（１群：１０匹）に、０．２５％カルボキシメチルセル
ロースナトリウム（ＣＭＣ）水溶液に溶解又は懸濁した
検体を経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）した。３０分後、
生理食塩水に溶解した大腸菌由来エンドトキシン（リポ
ポリサッカライド）を１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ腹腔
内投与した。ＣＭＣ水溶液を経口投与した対照群の生存
率が２０％になった時点（エンドトキシン投与後、約２
０時間後）で検体投与群の生存率を求めた。結果は第１
表記載の通りである。
保護作用）約２４時間絶食させたｄｄＹ系雄性マウス
（１群：１０匹）に、０．２５％カルボキシメチルセル
ロースナトリウム（ＣＭＣ）水溶液に溶解又は懸濁した
検体を経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）した。３０分後、
生理食塩水に溶解した大腸菌由来エンドトキシン（リポ
ポリサッカライド）を１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ腹腔
内投与した。ＣＭＣ水溶液を経口投与した対照群の生存
率が２０％になった時点（エンドトキシン投与後、約２
０時間後）で検体投与群の生存率を求めた。結果は第１
表記載の通りである。
【００７２】
【表１】
【００７３】実験例２ （ラット糸球体腎炎に対する作用）ＷＫＹ系ラットより
得た腎糸球体基底膜画分をアジュバントとともに、家兎
に数回免疫し、その後全採血してネフロトキシン血清
（ＮＴＳ）を得た。このＮＴＳを生理食塩水で５０倍に
希釈し、８週令の雄性ＷＫＹラットに体重１ｋｇあたり
２．５ｍｌを１回静注して腎炎を惹起させた。正常群に
は同量の生理的食塩水を静脈内投与した。
得た腎糸球体基底膜画分をアジュバントとともに、家兎
に数回免疫し、その後全採血してネフロトキシン血清
（ＮＴＳ）を得た。このＮＴＳを生理食塩水で５０倍に
希釈し、８週令の雄性ＷＫＹラットに体重１ｋｇあたり
２．５ｍｌを１回静注して腎炎を惹起させた。正常群に
は同量の生理的食塩水を静脈内投与した。
【００７４】実験は１群を６匹とし、検体化合物を少量
のＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク社製）を用いて精製
水に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの用量を、１日
２回、８日間連続経口投与した。正常群及び対照群には
同量の精製水を経口投与した。７日目にラットを代謝ケ
ージにいれ、２４時間尿を採取して、スルホサリチル酸
法により尿中蛋白質濃度を測定し、蛋白排泄量（ｍｇ／
日）を求め、次式により蛋白排泄抑制率を計算した。
のＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク社製）を用いて精製
水に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの用量を、１日
２回、８日間連続経口投与した。正常群及び対照群には
同量の精製水を経口投与した。７日目にラットを代謝ケ
ージにいれ、２４時間尿を採取して、スルホサリチル酸
法により尿中蛋白質濃度を測定し、蛋白排泄量（ｍｇ／
日）を求め、次式により蛋白排泄抑制率を計算した。
【００７５】
【数１】
【００７６】結果は第２表記載の通りである。第２表か
ら明らかな通り、検体投与群の蛋白排泄は、抑制率約６
０〜９９％もの高率で抑制された。
ら明らかな通り、検体投与群の蛋白排泄は、抑制率約６
０〜９９％もの高率で抑制された。
【００７７】
【表２】
【００７８】
製造例１ ２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−プロピルアミノ）
−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン−６−イル〕インダン１３．１６ｇのクロロホルム溶
液１３０ｍｌにヨードトリメチルシラン９ｍｌを加え、
２時間加熱還流する。冷却後、アンモニア水を加え、有
機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
た粗結晶をアセトンから再結晶することにより、２−プ
ロピルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン７．７８ｇを得
る。
−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン−６−イル〕インダン１３．１６ｇのクロロホルム溶
液１３０ｍｌにヨードトリメチルシラン９ｍｌを加え、
２時間加熱還流する。冷却後、アンモニア水を加え、有
機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
た粗結晶をアセトンから再結晶することにより、２−プ
ロピルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン７．７８ｇを得
る。
【００７９】ｍ．ｐ．：１４６−１４８℃ 製造例２ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン８．０２ｇを２５
％臭化水素−酢酸溶液７０ｍｌに懸濁し、氷冷下、ジメ
チルスルホキシド２．９６ｇを加え室温で１．５時間撹
拌する。次いで反応液にジエチルエーテル１４０ｍｌを
加え、析出する結晶をろ取し、メタノールより再結晶す
ることにより、２−アミノ−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダン・臭化水素酸塩８．５
５ｇを得る。
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン８．０２ｇを２５
％臭化水素−酢酸溶液７０ｍｌに懸濁し、氷冷下、ジメ
チルスルホキシド２．９６ｇを加え室温で１．５時間撹
拌する。次いで反応液にジエチルエーテル１４０ｍｌを
加え、析出する結晶をろ取し、メタノールより再結晶す
ることにより、２−アミノ−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダン・臭化水素酸塩８．５
５ｇを得る。
【００８０】ｍ．ｐ．：＞３００℃ 製造例３ ２−プロピルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを製造例２
と同様に処理して、２−プロピルアミノ−５−〔ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを製造例２
と同様に処理して、２−プロピルアミノ−５−〔ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。
【００８１】ｍ．ｐ．：１３７−１３９℃ 製造例４ （１）メチルハイドロジェンスクシナート４８．３ｇの
ジクロロエタン溶液（８４０ｍｌ）にオキザリルクロリ
ド４６．４ｇ及びジメチルホルムアミド２滴を加え、室
温で５時間撹拌する。次いで、氷冷下、この反応混合物
に２−（アセチルアミノメチル）インダン３４．６ｇの
ジクロロエタン溶液（２８０ｍｌ）及び無水塩化アルミ
ニウム９７．６ｇを加える。１時間撹拌後、反応液を氷
水中に注ぐ。有機層を分取、水洗、乾燥後、溶媒を留去
することにより、２−（アセチルアミノ）メチル−５−
（３−メトキシカルボニルプロピオニル）インダン５
１．８ｇを得る。
ジクロロエタン溶液（８４０ｍｌ）にオキザリルクロリ
ド４６．４ｇ及びジメチルホルムアミド２滴を加え、室
温で５時間撹拌する。次いで、氷冷下、この反応混合物
に２−（アセチルアミノメチル）インダン３４．６ｇの
ジクロロエタン溶液（２８０ｍｌ）及び無水塩化アルミ
ニウム９７．６ｇを加える。１時間撹拌後、反応液を氷
水中に注ぐ。有機層を分取、水洗、乾燥後、溶媒を留去
することにより、２−（アセチルアミノ）メチル−５−
（３−メトキシカルボニルプロピオニル）インダン５
１．８ｇを得る。
【００８２】ｍ．ｐ．：１３９−１４０℃ （２）本品５１．８ｇを１０規定塩酸（８００ｍｌ）に
懸濁し、終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、放冷後、
析出する結晶（４８．５ｇ）をろ取する。これを酢酸３
００ｍｌに懸濁し、ヒドラジン１水和物３０ｇを加え、
４時間加熱還流する。冷却後、ジエチルエーテルを加
え、析出する結晶をろ取する。得られた結晶を水に懸濁
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９とした後、
クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残査をメタノールから再結晶することによ
り、２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン３５．３
ｇを得る。
懸濁し、終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、放冷後、
析出する結晶（４８．５ｇ）をろ取する。これを酢酸３
００ｍｌに懸濁し、ヒドラジン１水和物３０ｇを加え、
４時間加熱還流する。冷却後、ジエチルエーテルを加
え、析出する結晶をろ取する。得られた結晶を水に懸濁
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９とした後、
クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残査をメタノールから再結晶することによ
り、２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン３５．３
ｇを得る。
【００８３】ｍ．ｐ．：１７０−１７１℃ （３）２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．９
０ｇを酢酸２０ｍｌに懸濁し、３０％臭化水素−酢酸５
０ｍｌ及びジメチルスルホキシド２．８ｇを加え、３時
間撹拌する。イソプロピルエーテル３００ｍｌを加え、
析出する結晶をろ取する。得られた粗結晶をメタノール
から再結晶することにより、２−アミノメチル−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
臭化水素酸塩５．１１ｇを得る。
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．９
０ｇを酢酸２０ｍｌに懸濁し、３０％臭化水素−酢酸５
０ｍｌ及びジメチルスルホキシド２．８ｇを加え、３時
間撹拌する。イソプロピルエーテル３００ｍｌを加え、
析出する結晶をろ取する。得られた粗結晶をメタノール
から再結晶することにより、２−アミノメチル−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
臭化水素酸塩５．１１ｇを得る。
【００８４】ｍ．ｐ．：＞３００℃ 製造例５−６ 対応原料化合物を製造例４−（１）及び４−（２）と同
様に処理することにより、第３表記載の化合物を得る。
様に処理することにより、第３表記載の化合物を得る。
【００８５】
【表３】
【００８６】製造例７−８ 製造例５及び６で得られた化合物を製造例４−（３）と
同様に処理することにより、第４表記載の化合物を得
る。
同様に処理することにより、第４表記載の化合物を得
る。
【００８７】
【表４】
【００８８】製造例９ （１）２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６．１
５ｇのメタノール溶液（６０ｍｌ）にプロパナール
（１．５１ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を滴下し、
室温で３０分撹拌する。次いで、氷冷下、水素化ホウ素
ナトリウム１．０３ｇを加え、同温で２０分、室温で１
時間撹拌する。メタノールを留去し、残査に水を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒；クロロホルム−メタノール（１５：１）〕で精
製することにより、２−（プロピルアミノ）メチル−５
−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−
６−イル〕インダン５．２２ｇを得る。
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６．１
５ｇのメタノール溶液（６０ｍｌ）にプロパナール
（１．５１ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を滴下し、
室温で３０分撹拌する。次いで、氷冷下、水素化ホウ素
ナトリウム１．０３ｇを加え、同温で２０分、室温で１
時間撹拌する。メタノールを留去し、残査に水を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒；クロロホルム−メタノール（１５：１）〕で精
製することにより、２−（プロピルアミノ）メチル−５
−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−
６−イル〕インダン５．２２ｇを得る。
【００８９】ｍ．ｐ．：８２−８４℃ （２）２−（プロピルアミノ）メチル−５−〔４，５−
ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イ
ンダン５．０８ｇを製造例４−（３）と同様に処理して
２−プロピルアミノメチル−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩（４．５
２ｇ）を得、次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液で
処理することにより、２−（プロピルアミノ）メチル−
５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イン
ダン３．１３ｇを得る。
ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イ
ンダン５．０８ｇを製造例４−（３）と同様に処理して
２−プロピルアミノメチル−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩（４．５
２ｇ）を得、次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液で
処理することにより、２−（プロピルアミノ）メチル−
５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イン
ダン３．１３ｇを得る。
【００９０】ｍ．ｐ．：１４４−１４６℃ 製造例１０ 製造例９−（１）と同様にして対応原料化合物から２−
〔２−（プロピルアミノ）エチル〕−５−〔４，５−ジ
ヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イン
ダンを得る。
〔２−（プロピルアミノ）エチル〕−５−〔４，５−ジ
ヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イン
ダンを得る。
【００９１】ｍ．ｐ．：１２３−１２４℃ 製造例１１ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン７．２６ｇ及びト
リエチルアミン７．０５ｇの１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン懸濁液（７０ｍｌ）に、塩化ブチリル
４．０９ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下
し、室温で４時間撹拌する。反応液を、氷水中に注ぎ、
析出した結晶をろ取し、水洗、乾燥する。酢酸エチルよ
り再結晶することにより、２−ブチリルアミノ−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン７．４７ｇを得る。
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン７．２６ｇ及びト
リエチルアミン７．０５ｇの１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン懸濁液（７０ｍｌ）に、塩化ブチリル
４．０９ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下
し、室温で４時間撹拌する。反応液を、氷水中に注ぎ、
析出した結晶をろ取し、水洗、乾燥する。酢酸エチルよ
り再結晶することにより、２−ブチリルアミノ−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン７．４７ｇを得る。
【００９２】ｍ．ｐ．：２１４−２１５℃ 製造例１２−２８ 対応原料化合物を製造例１１と同様に処理することによ
り、第５〜７表記載の化合物を得る。
り、第５〜７表記載の化合物を得る。
【００９３】
【表５】
【００９４】
【表６】
【００９５】
【表７】
【００９６】製造例２９ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン５．１３ｇの２−
メトキシエタノール懸濁液（６０ｍｌ）にプロピルイソ
シアナート２．３８ｇを滴下し、室温で１０分撹拌す
る。析出した結晶をろ取し、メタノール−アセトニトリ
ル混液より再結晶することにより、２−（プロピルカル
バモイル）アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．９１ｇを
得る。
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン５．１３ｇの２−
メトキシエタノール懸濁液（６０ｍｌ）にプロピルイソ
シアナート２．３８ｇを滴下し、室温で１０分撹拌す
る。析出した結晶をろ取し、メタノール−アセトニトリ
ル混液より再結晶することにより、２−（プロピルカル
バモイル）アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．９１ｇを
得る。
【００９７】ｍ．ｐ．：２１４−２１６℃ 製造例３０ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンとブチルイソシア
ナートを製造例２９と同様に処理して、２−（ブチルカ
ルバモイル）アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンとブチルイソシア
ナートを製造例２９と同様に処理して、２−（ブチルカ
ルバモイル）アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。
【００９８】ｍ．ｐ．：２０６−２０７℃ 製造例３１ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンとフェニルイソシ
アナートを製造例２９と同様に処理して、２−（フェニ
ルカルバモイル）アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得
る。
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンとフェニルイソシ
アナートを製造例２９と同様に処理して、２−（フェニ
ルカルバモイル）アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得
る。
【００９９】ｍ．ｐ．：２４９−２５１℃ 製造例３２−３４ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンと対応するイソチ
オシアナートを製造例２９と同様に処理して、第８表記
載の化合物を得る。
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンと対応するイソチ
オシアナートを製造例２９と同様に処理して、第８表記
載の化合物を得る。
【０１００】
【表８】
【０１０１】製造例３５ ２−プロピルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．０７ｇ
及びトリエチルアミン２．０２ｇのクロロホルム溶液
（４０ｍｌ）に、氷冷下、イソブチルクロロホルメート
２．４６ｇを加え、１時間撹拌する。有機層を水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。得られた粗結晶を酢酸エチルよ
り再結晶することにより、２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−イ
ソブトキシカルボニルアミノ）−５−〔４，５−ジヒド
ロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
３．７５ｇを得る。
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．０７ｇ
及びトリエチルアミン２．０２ｇのクロロホルム溶液
（４０ｍｌ）に、氷冷下、イソブチルクロロホルメート
２．４６ｇを加え、１時間撹拌する。有機層を水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。得られた粗結晶を酢酸エチルよ
り再結晶することにより、２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−イ
ソブトキシカルボニルアミノ）−５−〔４，５−ジヒド
ロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
３．７５ｇを得る。
【０１０２】ｍ．ｐ．：１６１−１６２℃ 製造例３６−３９ 対応原料化合物を製造例３５と同様に処理して、第９表
記載の化合物を得る。
記載の化合物を得る。
【０１０３】
【表９】
【０１０４】製造例４０ ２−ブチリルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．００ｇ
の酢酸懸濁液（４５ｍｌ）に２５％臭化水素−酢酸溶液
２０ｍｌを加え、次いで、ジメチルスルホキシド１．１
４ｍｌを加え、室温で３．５時間撹拌する。臭化水素−
酢酸を留去し、残査を含水エタノールより再結晶するこ
とにより、２−ブチリルアミノ−５−〔ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン３．５０ｇを得
る。
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．００ｇ
の酢酸懸濁液（４５ｍｌ）に２５％臭化水素−酢酸溶液
２０ｍｌを加え、次いで、ジメチルスルホキシド１．１
４ｍｌを加え、室温で３．５時間撹拌する。臭化水素−
酢酸を留去し、残査を含水エタノールより再結晶するこ
とにより、２−ブチリルアミノ−５−〔ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン３．５０ｇを得
る。
【０１０５】ｍ．ｐ．：２２８−２２９℃ 製造例４１−４８ 対応原料化合物を製造例４０と同様に処理して、第１０
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【０１０６】
【表１０】
【０１０７】製造例４９ ２−アミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン臭化水素酸塩５．０３ｇの酢酸エチル
懸濁液（１５０ｍｌ）に、炭酸カリウム（４．５２ｇ）
水溶液（１５０ｍｌ）を加え、次いで、アクリル酸クロ
リド３．０ｇのテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を
氷冷下に滴下し、３時間撹拌する。析出する結晶をろ取
し、水洗、乾燥後、メタノール−アセトニトリルから再
結晶することにより、２−アクリロイルアミノ−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
３．６９ｇを得る。
−イル〕インダン臭化水素酸塩５．０３ｇの酢酸エチル
懸濁液（１５０ｍｌ）に、炭酸カリウム（４．５２ｇ）
水溶液（１５０ｍｌ）を加え、次いで、アクリル酸クロ
リド３．０ｇのテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を
氷冷下に滴下し、３時間撹拌する。析出する結晶をろ取
し、水洗、乾燥後、メタノール−アセトニトリルから再
結晶することにより、２−アクリロイルアミノ−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
３．６９ｇを得る。
【０１０８】ｍ．ｐ．：２３５−２３７℃ 製造例５０ ２−アミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン臭化水素酸塩とビニルクロロホルマー
トを製造例４９と同様に処理して、２−ビニルオキシカ
ルボニルアミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダンを得る。
−イル〕インダン臭化水素酸塩とビニルクロロホルマー
トを製造例４９と同様に処理して、２−ビニルオキシカ
ルボニルアミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダンを得る。
【０１０９】ｍ．ｐ．：２０５−２０６℃ 製造例５１ ２−プロピルアミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−
オン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩３．００ｇのジ
クロロメタン懸濁液（３０ｍｌ）に、トリエチルアミン
２．０１ｇを加え、２０分撹拌する。フェニルクロロホ
ルマート１．６６ｇを加え、室温で２時間撹拌する。有
機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られた粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することにより、２
−（Ｎ−プロピル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）
−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イ
ンダン３．４７ｇを得る。
オン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩３．００ｇのジ
クロロメタン懸濁液（３０ｍｌ）に、トリエチルアミン
２．０１ｇを加え、２０分撹拌する。フェニルクロロホ
ルマート１．６６ｇを加え、室温で２時間撹拌する。有
機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られた粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することにより、２
−（Ｎ−プロピル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）
−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イ
ンダン３．４７ｇを得る。
【０１１０】ｍ．ｐ．：１４０−１４１℃ 製造例５２ ２−プロピルアミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−
オン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩とイソブチルク
ロロホルマートを製造例５１と同様に処理して、２−
（Ｎ−プロピル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）
−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イ
ンダンを得る。
オン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩とイソブチルク
ロロホルマートを製造例５１と同様に処理して、２−
（Ｎ−プロピル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）
−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イ
ンダンを得る。
【０１１１】ｍ．ｐ．：１７８−１７９℃ 製造例５３ ２−アミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン臭化水素酸塩５．０４ｇの２−メトキ
シエタノール懸濁液（６０ｍｌ）にトリエチルアミン
２．０ｇを加え、１０分間撹拌し、次いで、プロピルイ
ソチオシアナート２．３３ｇを滴下し、５０℃で７時間
撹拌する。冷却後、反応液に水（１００ｍｌ）−イソプ
ロピルエーテル（３００ｍｌ）を加えて撹拌し、析出し
た結晶をろ取、水洗、乾燥する。得られた結晶をエタノ
ールより再結晶することにより、２−〔（プロピル）チ
オカルバモイル〕アミノ−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．５３ｇを得る。
−イル〕インダン臭化水素酸塩５．０４ｇの２−メトキ
シエタノール懸濁液（６０ｍｌ）にトリエチルアミン
２．０ｇを加え、１０分間撹拌し、次いで、プロピルイ
ソチオシアナート２．３３ｇを滴下し、５０℃で７時間
撹拌する。冷却後、反応液に水（１００ｍｌ）−イソプ
ロピルエーテル（３００ｍｌ）を加えて撹拌し、析出し
た結晶をろ取、水洗、乾燥する。得られた結晶をエタノ
ールより再結晶することにより、２−〔（プロピル）チ
オカルバモイル〕アミノ−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．５３ｇを得る。
【０１１２】ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃ 製造例５４ ２−アミノメチル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩３．５０ｇの酢酸
エチル懸濁液（１００ｍｌ）に炭酸カリウム（３．３０
ｇ）水溶液（１００ｍｌ）を加え、次いで、氷冷下、塩
化ブチリル２．３０ｇのテトラヒドロフラン溶液（３０
ｍｌ）を加え、３時間撹拌する。析出した結晶をろ取
し、水洗、乾燥後、メタノールより再結晶することによ
り、２−（ブチリルアミノ）メチル−５−〔ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン２．７５ｇを
得る。
ン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩３．５０ｇの酢酸
エチル懸濁液（１００ｍｌ）に炭酸カリウム（３．３０
ｇ）水溶液（１００ｍｌ）を加え、次いで、氷冷下、塩
化ブチリル２．３０ｇのテトラヒドロフラン溶液（３０
ｍｌ）を加え、３時間撹拌する。析出した結晶をろ取
し、水洗、乾燥後、メタノールより再結晶することによ
り、２−（ブチリルアミノ）メチル−５−〔ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン２．７５ｇを
得る。
【０１１３】ｍ．ｐ．：２０４−２０５℃ 製造例５５−６４ 対応原料化合物を製造例５４と同様に処理することによ
り、第１１表〜第１２表記載の化合物を得る。
り、第１１表〜第１２表記載の化合物を得る。
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
【表１２】
【０１１６】製造例６５ ２−アミノメチル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩３．０６ｇ及び３
−メチルクロトン酸１．１５ｇのジメチルホルムアミド
懸濁液（８０ｍｌ）に、氷冷下、ジエチルリン酸シアニ
ド１．７１ｇを加え、次いで、トリエチルアミン２．８
９ｇのジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を滴下
し、同温で２．５時間撹拌する。反応液を氷水中に注
ぎ、析出する結晶をろ取する。得られた結晶を、水洗、
乾燥後、酢酸エチル−メタノールから再結晶することに
より、２−〔（３−メチルクロトノイル）アミノ〕メチ
ル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕
インダン２．４５ｇを得る。
ン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩３．０６ｇ及び３
−メチルクロトン酸１．１５ｇのジメチルホルムアミド
懸濁液（８０ｍｌ）に、氷冷下、ジエチルリン酸シアニ
ド１．７１ｇを加え、次いで、トリエチルアミン２．８
９ｇのジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を滴下
し、同温で２．５時間撹拌する。反応液を氷水中に注
ぎ、析出する結晶をろ取する。得られた結晶を、水洗、
乾燥後、酢酸エチル−メタノールから再結晶することに
より、２−〔（３−メチルクロトノイル）アミノ〕メチ
ル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕
インダン２．４５ｇを得る。
【０１１７】ｍ．ｐ．：２０４−２０５℃ 製造例６６ ２−アミノメチル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩２．７０ｇの２−
メトキシエタノール懸濁液（４０ｍｌ）にトリエチルア
ミン１．０５ｇを加え、室温で１０分間撹拌する。アリ
ルイソシアナート１．１０ｇを加え、室温で１．５時間
撹拌する。氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取する。得
られた結晶を水洗、乾燥後、メタノールから再結晶する
ことにより、２−〔（アリルカルバモイル）アミノ〕メ
チル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダン２．３５ｇを得る。
ン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩２．７０ｇの２−
メトキシエタノール懸濁液（４０ｍｌ）にトリエチルア
ミン１．０５ｇを加え、室温で１０分間撹拌する。アリ
ルイソシアナート１．１０ｇを加え、室温で１．５時間
撹拌する。氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取する。得
られた結晶を水洗、乾燥後、メタノールから再結晶する
ことにより、２−〔（アリルカルバモイル）アミノ〕メ
チル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダン２．３５ｇを得る。
【０１１８】ｍ．ｐ．：２０８−２０９℃ 製造例６７ 対応原料化合物とプロピルイソチオシアナートを製造例
６６と同様に処理することにより、２−｛２−〔（プロ
ピル）チオカルバモイルアミノ〕エチル｝−５−〔ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得
る。
６６と同様に処理することにより、２−｛２−〔（プロ
ピル）チオカルバモイルアミノ〕エチル｝−５−〔ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得
る。
【０１１９】ｍ．ｐ．：１５５−１５７℃ 製造例６８ ２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．５７ｇの
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン懸濁液（１５
ｍｌ）にトリエチルアミン１．４７ｇを加え、室温で１
０分間撹拌する。次いで、塩化ブチリル０．８３ｇのテ
トラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌
する。反応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取す
る。得られた結晶を水洗、乾燥後、酢酸エチル−メタノ
ールから再結晶することにより、２−（ブチリルアミ
ノ）メチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．４７ｇを得
る。
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．５７ｇの
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン懸濁液（１５
ｍｌ）にトリエチルアミン１．４７ｇを加え、室温で１
０分間撹拌する。次いで、塩化ブチリル０．８３ｇのテ
トラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌
する。反応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取す
る。得られた結晶を水洗、乾燥後、酢酸エチル−メタノ
ールから再結晶することにより、２−（ブチリルアミ
ノ）メチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．４７ｇを得
る。
【０１２０】ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃ 製造例６９−７２ 対応原料化合物を製造例６８と同様に処理することによ
り、第１３表記載の化合物を得る。
り、第１３表記載の化合物を得る。
【０１２１】
【表１３】
【０１２２】製造例７３ ２−（ブチリルアミノ）メチル−５−〔４，５−ジヒド
ロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
３．１３ｇの酢酸懸濁液（２０ｍｌ）に３０％臭化水素
−酢酸２５ｍｌ及びジメチルスルホキシド１ｍｌを加
え、室温で３時間撹拌する。ジイソプロピルエーテルを
加え、析出する結晶をろ取、水洗、乾燥後、メタノール
から再結晶することにより、２−（ブチリルアミノ）メ
チル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダン２．８０ｇを得る。
ロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
３．１３ｇの酢酸懸濁液（２０ｍｌ）に３０％臭化水素
−酢酸２５ｍｌ及びジメチルスルホキシド１ｍｌを加
え、室温で３時間撹拌する。ジイソプロピルエーテルを
加え、析出する結晶をろ取、水洗、乾燥後、メタノール
から再結晶することにより、２−（ブチリルアミノ）メ
チル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダン２．８０ｇを得る。
【０１２３】ｍ．ｐ．：２０４−２０５℃ 製造例７４−７７ 対応原料化合物を製造例７３と同様に処理することによ
り、第１４表記載の化合物を得る。
り、第１４表記載の化合物を得る。
【０１２４】
【表１４】
【０１２５】製造例７８−８８ 対応原料化合物を製造例１１と同様に処理することによ
り、第１５表〜第１６表記載の化合物を得る。
り、第１５表〜第１６表記載の化合物を得る。
【０１２６】
【表１５】
【０１２７】
【表１６】
【０１２８】製造例８９ （１）２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン８．４１ｇを
エタノール１４００ｍｌに溶かし、（＋）カンファース
ルホン酸８．５２ｇを加える。得られた塩を数回エタノ
ールより再結晶することにより、光学活性２−アミノ−
５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダン・（＋）−カンファースルホン酸
塩５．２０ｇを得る。
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン８．４１ｇを
エタノール１４００ｍｌに溶かし、（＋）カンファース
ルホン酸８．５２ｇを加える。得られた塩を数回エタノ
ールより再結晶することにより、光学活性２−アミノ−
５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダン・（＋）−カンファースルホン酸
塩５．２０ｇを得る。
【０１２９】ｍ．ｐ．：２５６−２５７℃（分解） 〔α〕D 20 −１３．４°（ｃ＝１．００，Ｈ2 Ｏ） （２）上記（１）の母液を全て回収し、炭酸カリウム水
溶液で中和し、エタノールを留去する。残査を酢酸エチ
ルで抽出した後、溶媒を留去する。残査５．２３ｇをエ
タノール１０００ｍｌに溶かし、（−）カンファースル
ホン酸５．２９ｇを加え、得られた塩を数回エタノール
より再結晶することにより、光学活性２−アミノ−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン・（−）−カンファースルホン酸塩
４．９９ｇを得る。
溶液で中和し、エタノールを留去する。残査を酢酸エチ
ルで抽出した後、溶媒を留去する。残査５．２３ｇをエ
タノール１０００ｍｌに溶かし、（−）カンファースル
ホン酸５．２９ｇを加え、得られた塩を数回エタノール
より再結晶することにより、光学活性２−アミノ−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン・（−）−カンファースルホン酸塩
４．９９ｇを得る。
【０１３０】ｍ．ｐ．：２５７−２５８℃（分解） 〔α〕D 20 ＋１３．１°（ｃ＝１．００，Ｈ2 Ｏ） （３）光学活性２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン・
（−）−カンファースルホン酸塩１３８．８ｇを温水
１．６５ｌに溶解し、冷却下水酸化ナトリウム１３．０
５ｇ／水１３０ｍｌを滴下し、２時間放冷する。析出す
る結晶をろ取し、乾燥後、メタノールより再結晶するこ
とにより（＋）−２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロ
ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６
６．６ｇを得る。
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン・
（−）−カンファースルホン酸塩１３８．８ｇを温水
１．６５ｌに溶解し、冷却下水酸化ナトリウム１３．０
５ｇ／水１３０ｍｌを滴下し、２時間放冷する。析出す
る結晶をろ取し、乾燥後、メタノールより再結晶するこ
とにより（＋）−２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロ
ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６
６．６ｇを得る。
【０１３１】ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃ 〔α〕D 20 ＋３５．９°（ｃ＝１．００，ジメチルホ
ルムアミド） （４）本品４．５０ｇのテトラヒドロフラン懸濁液１０
０ｍｌにプロパナール１．２６ｇのＴＨＦ溶液２０ｍｌ
を滴下し、室温で３．５時間撹拌する、次いで反応混合
物を氷冷下、ＮａＢＨ4 １．４８ｇと酢酸８．９４ｇよ
り調整した水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム〔Ｎ
ａＢ（ＯＣＯＣＨ3 ）3 Ｈ〕のテトラヒドロフラン懸濁
液１００ｍｌに滴下し、１時間撹拌する。反応溶媒を４
分の１量まで濃縮し、氷水中に注ぎ、中和後、クロロホ
ルム抽出する。有機層は、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶媒：クロロホルム：メタノール（１５：１）〕で
精製し、得られた結晶を酢酸エチルより再結晶すること
により、（＋）−２−プロピルアミノ−５−〔４，５−
ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イ
ンダン４．１４ｇを得る。
ルムアミド） （４）本品４．５０ｇのテトラヒドロフラン懸濁液１０
０ｍｌにプロパナール１．２６ｇのＴＨＦ溶液２０ｍｌ
を滴下し、室温で３．５時間撹拌する、次いで反応混合
物を氷冷下、ＮａＢＨ4 １．４８ｇと酢酸８．９４ｇよ
り調整した水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム〔Ｎ
ａＢ（ＯＣＯＣＨ3 ）3 Ｈ〕のテトラヒドロフラン懸濁
液１００ｍｌに滴下し、１時間撹拌する。反応溶媒を４
分の１量まで濃縮し、氷水中に注ぎ、中和後、クロロホ
ルム抽出する。有機層は、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶媒：クロロホルム：メタノール（１５：１）〕で
精製し、得られた結晶を酢酸エチルより再結晶すること
により、（＋）−２−プロピルアミノ−５−〔４，５−
ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イ
ンダン４．１４ｇを得る。
【０１３２】ｍ．ｐ．：１３７−１３８℃ 〔α〕D 20 ＋２４．１°（ｃ＝１．００，ＣＨＣ
ｌ3 ） （５）本品を製造例１１と同様に処理することにより、
（＋）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリルアミノ）−
５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダンを得る。
ｌ3 ） （５）本品を製造例１１と同様に処理することにより、
（＋）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリルアミノ）−
５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダンを得る。
【０１３３】ｍ．ｐ．：１０３−１０５℃ 〔α〕D 20 ＋１３．３°（ｃ＝１．００，メタノー
ル） 製造例９０ （＋）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリルアミノ）−
５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダンを製造例４０と同様に処理するこ
とにより、（＋）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリル
アミノ）−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−
イル〕インダンを得る。
ル） 製造例９０ （＋）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリルアミノ）−
５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダンを製造例４０と同様に処理するこ
とにより、（＋）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリル
アミノ）−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−
イル〕インダンを得る。
【０１３４】ｍ．ｐ．：１５９−１６０℃ 〔α〕D 20 ＋１６．３°（ｃ＝１．００，メタノー
ル） 製造例９１ （１）水素化アルミニウムリチウム５．７ｇをテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌに懸濁し、次いで、２−（プロピ
オニルアミノ）インダン１８．９ｇのテトラヒドロフラ
ン溶液１５０ｍｌを滴下し、２時間加熱還流する。冷却
後、飽和塩化アンモニウム水溶液で過剰の水素化アルミ
ニウムリチウムを処理し、不溶物をろ過する。ろ液を濃
縮し、残査にクロロホルムを加え、水洗、乾燥後、溶媒
を留去することにより、２−（プロピルアミノ）インダ
ン１７．５ｇを得る。
ル） 製造例９１ （１）水素化アルミニウムリチウム５．７ｇをテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌに懸濁し、次いで、２−（プロピ
オニルアミノ）インダン１８．９ｇのテトラヒドロフラ
ン溶液１５０ｍｌを滴下し、２時間加熱還流する。冷却
後、飽和塩化アンモニウム水溶液で過剰の水素化アルミ
ニウムリチウムを処理し、不溶物をろ過する。ろ液を濃
縮し、残査にクロロホルムを加え、水洗、乾燥後、溶媒
を留去することにより、２−（プロピルアミノ）インダ
ン１７．５ｇを得る。
【０１３５】本品１７．５ｇ、トリエチルアミン１２．
１２ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かし、冷却
下クロロ炭酸メチル１７．８ｇを滴下する。室温で２時
間撹拌した後、テトラヒドロフランを留去し、残査に酢
酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒を留去することに
より、２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−プロピルア
ミノ）インダン２１．６ｇを得る。
１２ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かし、冷却
下クロロ炭酸メチル１７．８ｇを滴下する。室温で２時
間撹拌した後、テトラヒドロフランを留去し、残査に酢
酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒を留去することに
より、２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−プロピルア
ミノ）インダン２１．６ｇを得る。
【０１３６】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ+） （２）本品２１．６ｇ、メチルスクシニルクロリド（メ
チル水素スクシナート２４．６８ｇとオキザリルクロリ
ド２３．７５ｇより調製）のジクロロメタン３００ｍｌ
溶液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム５９．８５ｇを
加え、室温で、２時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、
有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去することに
より、２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−プロピルア
ミノ）−５−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）
インダン３３．７２ｇを得る。
チル水素スクシナート２４．６８ｇとオキザリルクロリ
ド２３．７５ｇより調製）のジクロロメタン３００ｍｌ
溶液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム５９．８５ｇを
加え、室温で、２時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、
有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去することに
より、２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−プロピルア
ミノ）−５−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）
インダン３３．７２ｇを得る。
【０１３７】本品３３．７２ｇのキシレン４００ｍｌ溶
液にヒドラジン１水和物１２．７５ｇと酢酸２４ｍｌを
加え、４時間加熱還流する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査を
ジイソプロピルエーテル−ヘキサン混液中で固化させる
ことにより、２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−プロ
ピルアミノ）−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン２８．９６ｇを得
る。
液にヒドラジン１水和物１２．７５ｇと酢酸２４ｍｌを
加え、４時間加熱還流する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査を
ジイソプロピルエーテル−ヘキサン混液中で固化させる
ことにより、２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−プロ
ピルアミノ）−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン２８．９６ｇを得
る。
【０１３８】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３２００、１６
８０、１６６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ+） 製造例９２−９８ 対応原料化合物を製造例４−（１）及び４−（２）と同
様に処理することにより、第１７表記載の化合物を得
る。
８０、１６６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ+） 製造例９２−９８ 対応原料化合物を製造例４−（１）及び４−（２）と同
様に処理することにより、第１７表記載の化合物を得
る。
【０１３９】
【表１７】
【０１４０】製造例９９−１０１ 対応原料化合物を製造例４−（３）と同様に処理するこ
とにより、第１８表記載の化合物を得る。
とにより、第１８表記載の化合物を得る。
【０１４１】
【表１８】
【０１４２】製造例１０２−１０４ 対応原料化合物を製造例９−（２）と同様に処理するこ
とにより、第１９表記載の化合物を得る。
とにより、第１９表記載の化合物を得る。
【０１４３】
【表１９】
【０１４４】製造例１０５−１２２ 対応原料化合物を製造例５４と同様に処理することによ
り、第２０表〜第２２表記載の化合物を得る。
り、第２０表〜第２２表記載の化合物を得る。
【０１４５】
【表２０】
【０１４６】
【表２１】
【０１４７】
【表２２】
【０１４８】製造例１２３−１５７ 対応原料化合物を製造例６５と同様に処理することによ
り、第２３表〜第２８表記載の化合物を得る。
り、第２３表〜第２８表記載の化合物を得る。
【０１４９】
【表２３】
【０１５０】
【表２４】
【０１５１】
【表２５】
【０１５２】
【表２６】
【０１５３】
【表２７】
【０１５４】
【表２８】
【０１５５】製造例１５８−１５９ 対応原料化合物を製造例６８と同様に処理することによ
り、第２９表記載の化合物を得る。
り、第２９表記載の化合物を得る。
【０１５６】
【表２９】
【０１５７】製造例１６０ 対応原料化合物を製造例６５と同様に処理することによ
り、２−〔２−（２−メチルアミノピリジン−３−イル
カルボニルアミノ）エチル〕−５−〔ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。
り、２−〔２−（２−メチルアミノピリジン−３−イル
カルボニルアミノ）エチル〕−５−〔ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。
【０１５８】製造例１６１ 対応原料化合物を製造例１１と同様に処理することによ
り、２−〔２−（４−メチルピリジン−３−イルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−５−〔４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得て、
次いでこれを製造例４０と同様に処理することにより２
−〔２−（４−メチルピリジン−３−イルカルボニルア
ミノ）エチル〕−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダンを得る。
り、２−〔２−（４−メチルピリジン−３−イルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−５−〔４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得て、
次いでこれを製造例４０と同様に処理することにより２
−〔２−（４−メチルピリジン−３−イルカルボニルア
ミノ）エチル〕−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダンを得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３７ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３７ 409/12 ２３７ 409/12 ２３７ (72)発明者 奥村 文和 埼玉県南埼玉郡白岡町小久喜675−１−Ｃ 403
Claims (19)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよいアリール基、
低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、ハ
ロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル置
換低級アルケニル基、異項原子として窒素原子、酸素原
子又は硫黄原子を含み置換基を有していてもよい単環又
は二環式複素芳香環式基、異項原子として窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していてもよい単
環又は二環式複素芳香環式基置換低級アルキル基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、フェノキシ
基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、
フェニルアミノ基或いは低級アルケニルオキシ基を表
し、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｘはカ
ルボニル基又はチオカルボニル基を表し、Ａｌｋは単結
合手又は低級アルキレン基を表し、点線は二重結合の存
在又は不存在を表す。）で示されるインダン誘導体又は
その薬理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成
物。 - 【請求項２】 置換基を有していてもよいアリール基
が、低級アルコキシ基、フェニル置換低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、低級アルキル基及びジ低級アルキルアミノ基か
ら選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニ
ル基；ハロゲノ低級アルキル基がトリフルオロメチル
基；フェニル置換低級アルケニル基がスチリル基；異項
原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換
基を有していてもよい単環又は二環式複素芳香環式基が
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、
シアノ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、
フェノキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキル
カルボニル基、カルバモイル基及びジ低級アルキルカル
バモイル基から選ばれる１〜４個の基で置換されていて
もよい、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピラジル
基、ピリミジル基、キノリル基又はイソキノリル基；異
項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置
換基を有していてもよい単環又は二環式複素芳香環式基
置換低級アルキル基がピリジルメチル基；置換基を有し
ていてもよい低級アルコキシ基がフェニル基で置換され
ていてもよい低級アルコキシ基である請求項１記載の医
薬組成物。 - 【請求項３】 Ｒ1 が低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水
酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ
基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキ
シ基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基及び
ジ低級アルキルカルバモイル基から選ばれる１ないし２
個の置換基を有していてもよいピリジル基；ピリジル低
級アルキル基；低級アルキル基；炭素数３〜６のシクロ
アルキル基；低級アルケニル基；又は低級アルコキシ基
である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 Ｒ1 が低級アルキル基、低級アルキルア
ミノ基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基
を有していてもよいピリジル基、低級アルキル基、低級
アルケニル基又は低級アルコキシ基である請求項１記載
の医薬組成物。 - 【請求項５】 Ｒ1 がメチル基、メチルアミノ基及びア
ミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基を有していて
もよいピリジル基である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 Ｒ2 が水素原子である請求項１記載の医
薬組成物。 - 【請求項７】 Ｒ2 が低級アルキル基である請求項１記
載の医薬組成物。 - 【請求項８】 Ｘがカルボニル基である請求項１記載の
医薬組成物。 - 【請求項９】 Ａｌｋが低級アルキレン基である請求項
１記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 点線が二重結合の存在を表す請求項１
記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 Ｒ1 が低級アルキル基、ハロゲノ低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置換アミ
ノ基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオ
キシ基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基及
びジ低級アルキルカルバモイル基から選ばれる１ないし
２個の置換基を有していてもよいピリジル基；ピリジル
低級アルキル基；低級アルキル基；炭素数３〜６のシク
ロアルキル基；低級アルケニル基；又は低級アルコキシ
基、Ｘがカルボニル基である請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項１２】 Ｒ1 が低級アルキル基、低級アルキル
アミノ基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換
基を有していてもよいピリジル基、低級アルキル基、低
級アルケニル基又は低級アルコキシ基、Ｘがカルボニル
基、Ａｌｋが低級アルキレン基、点線が二重結合の存在
を表す請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 Ｒ1 が低級アルキル基、低級アルキル
アミノ基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換
基を有していてもよいピリジル基、低級アルキル基、低
級アルケニル基又は低級アルコキシ基、Ｒ2 が水素原
子、Ｘがカルボニル基、Ａｌｋが低級アルキレン基、点
線が二重結合の存在を表す請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 Ｒ1 がメチル基、メチルアミノ基及び
アミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基を有してい
てもよいピリジル基、Ｒ2 が水素原子、Ｘがカルボニル
基、Ａｌｋが低級アルキレン基、点線が二重結合の存在
を表す請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 ２−〔２−（ピリジン−３−イルカル
ボニルアミノ）エチル〕−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダン又はその薬理的に許容
しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。 - 【請求項１６】 医薬組成物が腎炎の予防・治療薬及び
／又はエンドトキシンショック保護作用薬である請求項
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
２、１３、１４又は１５記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】 医薬組成物が腎炎の予防・治療薬であ
る請求項１６記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 医薬組成物が糸球体腎炎の予防・治療
薬である請求項１６記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】 医薬組成物がイムノグロブリンＡ腎
症、ネフローゼ症候群及び／又はループス腎炎の予防・
治療薬である請求項１６記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8164798A JPH0971534A (ja) | 1995-06-26 | 1996-06-25 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-159261 | 1995-06-26 | ||
| JP15926195 | 1995-06-26 | ||
| JP8164798A JPH0971534A (ja) | 1995-06-26 | 1996-06-25 | 医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0971534A true JPH0971534A (ja) | 1997-03-18 |
Family
ID=26486112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8164798A Pending JPH0971534A (ja) | 1995-06-26 | 1996-06-25 | 医薬組成物 |
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| JP (1) | JPH0971534A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1996
- 1996-06-25 JP JP8164798A patent/JPH0971534A/ja active Pending
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