JPH0971535A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 腎炎の予防・治療薬及び／又はエンドトキシ
ンショックの予防・治療薬として有用である医薬組成物
を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化９】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基又は低級アルケニル基
等、Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基、Ａは低級アル
キレン基を表す。）で示されるインダン誘導体又はその
薬理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、腎炎の予防・治療
薬及び／又はエンドトキシンショック保護作用薬として
有用な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６３−２３８５３号には、６−
（２−ベンゼンスルホンアミド−インダン−５−イル）
−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン等
のベンゼンスルホンアミドインダン化合物が抗血栓作用
を示していることが開示されている。また、ＷＯ９２／
１５５５８号には、６−〔２−〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−
３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン
等のベンゼンスルホンアミノアルキルインダン化合物が
トロンボキサンＡ₂拮抗作用を有することが開示されて
いる。

【０００３】一方、エンドトキシンは血小板の凝集、白
血球の活性化のほか、気管支収縮、胃腸粘膜の損傷、心
機能抑制、腎機能低下などをおこし、腎、肺、肝など重
要な臓器に障害をひき起こすことが知られている。従
来、グラム陰性菌の重症感染症患者に発症するエンドト
キシンショックの治療薬として、ステロイドホルモン、
アプロチニン（プロテアーゼ阻害薬）、ドブタミン（強
心薬）等が用いられている。

【０００４】また、腎炎の治療薬として、従来、プレド
ニゾロン（ステロイド剤）、シクロフォスファミド（免
疫抑制剤）、ジピリダモール、ジラゼプ（抗血小板
薬）、ヘパリン（抗凝固剤）等が用いられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた腎炎
治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用を
有する新規インダン誘導体を有効成分としてなる医薬組
成物を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹は低級アルキル基、低級アル
ケニル基又は異項原子として窒素原子を含み置換基を有
していてもよい単環式複素芳香環式基、Ｒ²は水素原子
又は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基を表す。）
で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容し得る
塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるインダン
誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は優れた腎
炎治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用
を有し、腎炎の予防・治療薬及び／又はエンドトキシン
ショック保護作用薬、とりわけ、腎炎の予防・治療薬と
して有用である。

【００１０】本発明の有効成分であるインダン誘導体
〔Ｉ〕において、異項原子として窒素原子を含み置換基
を有していてもよい単環式複素芳香環式基としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基；ハロゲノ低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基；メチルチオ基
等の低級アルキルチオ基；水酸基；メルカプト基；シア
ノ基；アミノ基；置換アミノ基（例えば、モノ低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基）；ハロゲン原子；カルボキシ基；メトキシカルボニ
ル基等の低級アルコキシカルボニル基；低級アルキルカ
ルボニルオキシ基；低級アルキルカルボニル基；カルバ
モイル基；ジ低級アルキルカルバモイル基；及びフェノ
キシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよ
いピリジル基等があげられる。

【００１１】好ましい化合物としては、一般式〔Ｉ〕に
おいてＲ¹が炭素数１〜４のアルキル基、ビニル基又は
ピリジル基、Ｒ²が水素原子又は炭素数１〜６のアルキ
ル基、Ａが炭素数１〜４のアルキレン基である化合物が
あげられる。

【００１２】より好ましい化合物としてはＲ¹がビニル
基、Ｒ²が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基、Ａ
が炭素数１〜４のアルキレン基である化合物があげられ
る。

【００１３】本発明の有効成分であるインダン誘導体
〔Ｉ〕には、不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体が
存在するが、本発明はこれら光学異性体及びそれらの混
合物のいずれをも含むものである。

【００１４】また、本発明の有効成分であるインダン誘
導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許容しう
る塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理的に
許容しうる塩としては、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸
塩等の無機酸塩又は酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、
メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられる。

【００１５】さらに、本発明の有効成分であるインダン
誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、その分
子内塩、付加塩、溶媒和物あるいは水和物等をいずれも
含むものと解釈されるべきである。

【００１６】本発明の有効成分であるインダン誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非
経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与する
ことができ、経口もしくは非経口投与に適した医薬担体
と共に、医薬製剤として用いることができる。また医薬
製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっ
てもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であって
もよい。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バ
レイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。更に非経
口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食
塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴注射剤の
形で用いることができる。

【００１７】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ３〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜２０ｍｇ
／ｋｇであるのが好ましい。

【００１８】本発明の医薬組成物は、とりわけ腎炎の予
防・治療薬及び／又はエンドトキシンショック保護作用
薬として好適に用いることができる。

【００１９】すなわち、本発明の有効成分であるインダ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、心拍
数、血圧に与える影響が少ない等、循環系に対する副作
用も少なく、優れた腎炎の予防・治療作用及び／又はエ
ンドトキシンショック保護作用を有する。例えば、後記
実験例に記載した通り、本発明の有効成分は、糸球体腎
炎を惹起したラットに投与した場合、対照に比べ、優位
に尿中蛋白排泄率を抑制させる。

【００２０】また、本願発明の有効成分であるインダン
誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、毒性が
低く、例えば、本発明の有効成分である２−〔３−（ビ
ニルスルホニルアミノ）プロピル〕−５−〔ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを３００ｍｇ
／ｋｇの投与量でマウスに経口投与し、３日間観察して
も、死亡例は認められなかった。

【００２１】このため、本発明の医薬組成物は腎炎（例
えば、糸球体腎炎、イムノグロブリンＡ（ＩｇＡ）腎
症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎等）の予防・治療
薬として有用である。また、本発明の医薬組成物はグラ
ム陰性菌の重症感染症患者に発症するエンドトキシンシ
ョックの予防・治療薬として有用である。

【００２２】本発明の有効成分であるインダン誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、 （Ａ）法：一般式〔ＩＩ〕

【００２３】

【化３】

【００２４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物又はその塩と、一般式
〔ＩＩＩ〕

【００２５】

【化４】

【００２６】（式中、Ｘは反応性残基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。）で示されるスルホン酸化
合物とを反応させるか、 （Ｂ）法：一般式〔ＩＶ〕

【００２７】

【化５】

【００２８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を酸化し、所望により薬理的に
許容しうる塩とすることにより製造することができる。

【００２９】スルホン酸化合物〔ＩＩＩ〕の反応性残基
（Ｘ）としては、求核的に脱離する基、例えば、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基等があげられる。

【００３０】アミン化合物〔ＩＩ〕の塩としては、例え
ば、塩酸などの無機酸との塩、コハク酸などの有機酸と
の塩を使用することができる。

【００３１】（Ａ）法：アミン化合物〔ＩＩ〕又はその
塩とスルホン酸化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、常法に従
い実施することができる。

【００３２】例えば、アミン化合物〔ＩＩ〕又はその塩
とスルホン酸化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、溶媒（例え
ば、酢酸エチル等）中で、必要により脱酸剤（例えば、
炭酸アルカリ金属等）の存在下に実施することができ
る。

【００３３】（Ｂ）法：化合物〔ＩＶ〕の酸化は常法に
従って行うことができ、例えば、化合物〔ＩＶ〕を、適
当な溶媒（例えば、水等）中、塩基性条件下、３−ニト
ロベンゼンスルホン酸ナトリウムで処理するか、又は、
臭化水素−酢酸溶液中、酸性条件下、ジメチルスルホキ
シドを用いて酸化還元的に反応させるか、あるいは、臭
素、塩素などでハロゲン化した後、脱ハロゲン化水素反
応に付すことにより好適に実施することができる。

【００３４】なお、反応において、原料化合物〔ＩＩ〕
又は〔ＩＶ〕として光学活性体を用いれば、ラセミ化す
ることなく対応する光学活性のインダン誘導体〔Ｉ〕を
得ることができる。

【００３５】原料化合物〔ＩＩ〕は、新規化合物であ
り、例えば一般式〔Ｖ〕

【００３６】

【化６】

【００３７】（式中、Ｒ²¹は水素原子又は低級アルキル
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物のアミノ基を必要に応じ保護した後、該化
合物に一般式〔ＶＩ〕

【００３８】

【化７】

【００３９】（式中、Ｒ³はエステル残基、Ｚはハロゲ
ン原子を表す。）で示される化合物を反応させ、生成物
を、そのエステル残基及びアミノ基の保護基を除去した
後、ヒドラジンと反応させ、Ｒ²¹が水素原子のときはさ
らに所望によりそのアミノ基を例えば、対応するアルデ
ヒド化合物と、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）
の如き適当な還元剤の存在下で還元的アルキル化反応に
付す等の方法でアルキル化して、一般式〔ＶＩＩ〕

【００４０】

【化８】

【００４１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、該化合物を、（Ｂ）法と
同様に酸化することにより製造することができる。

【００４２】原料化合物〔ＩＶ〕は、化合物〔ＶＩＩ〕
と化合物〔ＩＩＩ〕を（Ａ）法と同様に反応させること
により製造することができる。

【００４３】本明細書において、低級アルキル基とは、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素
数１〜６個のもの、好ましくは１〜４個のものを意味す
る。低級アルキレン基とは、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等の
炭素数１〜１０個のもの、好ましくは１〜６個のものを
意味する。低級アルケニル基とは、例えばビニル基、１
−プロペニル基、アリル基、１−メチルアリル基、１又
は２又は３−ブテニル基、１又は２又は３又は４−ペン
テニル基、１又は２又は３又は４又は５−ヘキセニル基
等の炭素数２〜７個のもの、好ましくは２〜５個のもの
を意味する。アシル基とは炭素数２〜７個のもの、好ま
しくは２〜４個のものを意味する。低級アルキル基、低
級アルキレン基、低級アルケニル基及びアシル基には、
直鎖及び分岐鎖のものが含まれる。

【００４４】

【作用】

実験例 （ラット糸球体腎炎に対する作用）ＷＫＹ系ラットより
得た腎糸球体基底膜画分をアジュバントとともに、家兎
に数回免疫し、その後全採血してネフロトキシン血清
（ＮＴＳ）を得た。このＮＴＳを生理食塩水で５０倍に
希釈し、８週令の雄性ＷＫＹラットに体重１ｋｇあたり
２．５ｍｌを１回静注して腎炎を惹起させた。正常群に
は同量の生理的食塩水を静脈内投与した。

【００４５】実験は１群を６匹とし、検体化合物を少量
のＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク社製）を用いて精製
水に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの用量を、１日
２回、８日間連続経口投与した。正常群及び対照群には
同量の精製水を経口投与した。７日目にラットを代謝ケ
ージにいれ、２４時間尿を採取して、スルホサリチル酸
法により尿中蛋白質濃度を測定し、蛋白排泄量（ｍｇ／
日）を求め、次式により蛋白排泄抑制率を計算した。

【００４６】

【数１】

【００４７】結果は第１表記載の通りである。第１表か
ら明らかな通り、検体投与群の蛋白排泄は、抑制率約６
１〜９１％もの高率で抑制された。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【製造例】

製造例１ ２−アミノメチル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩３．２２ｇを酢酸
エチル３０ｍｌとテトラヒドロフラン３０ｍｌの混液に
懸濁する。この懸濁液に、炭酸ナトリウム水溶液（５．
３０ｇ／水３０ｍｌ）を加えた後、氷冷下、エタンスル
ホニルクロリド３．３２ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液を加え、３時間撹拌する。酢酸エチル３００ｍｌ
を加え、有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔クロ
ロホルム−メタノール（１００：３）〕で精製して、２
−（エチルスルホニルアミノメチル）−５−〔ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン２．７５ｇ
を得る。

【００５０】ｍ．ｐ．：１７０−１７２℃。

【００５１】製造例２−１２ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、第２表記載の化合物を得る。

【００５２】

【表２】

【００５３】製造例１３ ２−（プロピルスルホニルアミノメチル）−５−〔４，
５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダン５．２４ｇの酢酸６０ｍｌ懸濁液に、３０
％臭化水素−酢酸２５ｍｌ、ジメチルスルホキシド１．
３ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。イソプロピルエ
ーテル１５０ｍｌを加え、析出する結晶をろ取し、次い
で水洗、乾燥後、メタノールから再結晶して、２−（プ
ロピルスルホニルアミノメチル）−５−〔ピリダジン−
３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．８２ｇを得
る。本品の物理化学的性質は、製造例２のものと一致し
た。

【００５４】製造例１４−１８ 対応原料化合物を製造例１３と同様に処理することによ
り、第３表記載の化合物を得る。

【００５５】

【表３】

【００５６】製造例１９−２７ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、第４表記載の化合物を得る。

【００５７】

【表４】

【００５８】参考例１ （１）コハク酸モノメチルエステル４８．３ｇのジクロ
ロエタン溶液（８４０ｍｌ）にオキザリルクロリド４
６．４ｇ及びジメチルホルムアミド２滴を加え、室温で
５時間撹拌する。次いで、氷冷下、この反応混合物に２
−（アセチルアミノメチル）インダン３４．６ｇのジク
ロロエタン溶液（２８０ｍｌ）及び無水塩化アルミニウ
ム９７．６ｇを加える。１時間撹拌後、反応液を氷水中
に注ぐ。有機層を分取、水洗、乾燥後、溶媒を留去する
ことにより、２−（アセチルアミノメチル）−５−（３
−メトキシカルボニルプロピオニル）インダン５１．８
ｇを得る。

【００５９】ｍ．ｐ．：１３９−１４０℃ （２）本品５１．８ｇを１０規定塩酸（８００ｍｌ）に
懸濁し、終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、放冷後、
析出する結晶（４８．５ｇ）をろ取する。これを酢酸３
００ｍｌに懸濁し、ヒドラジン１水和物３０ｇを加え、
４時間加熱還流する。冷却後、ジエチルエーテルを加
え、析出する結晶をろ取する。得られた結晶を水に懸濁
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９とした後、
クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残査をメタノールから再結晶することによ
り、２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン３５．３
ｇを得る。

【００６０】ｍ．ｐ．：１７０−１７１℃ （３）本品４．９０ｇを酢酸２０ｍｌに懸濁し、３０％
臭化水素−酢酸５０ｍｌ及びジメチルスルホキシド２．
８ｇを加え、３時間撹拌する。イソプロピルエーテル３
００ｍｌを加え、析出する結晶をろ取する。得られた粗
結晶をメタノールから再結晶することにより、２−アミ
ノメチル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−
イル〕インダン臭化水素酸塩５．１１ｇを得る。

【００６１】ｍ．ｐ．：＞３００℃ 参考例２ （１）２−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕インダン
を参考例１−（１）と同様に処理することにより、２−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−５−（３−メトキ
シカルボニルプロピオニル）インダンを得る。

【００６２】ｍ．ｐ．：９６−９７℃。

【００６３】（２）本品を参考例１−（２）と同様に処
理することにより、２−（２−アミノエチル）−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダンを得る。

【００６４】ｍ．ｐ．：１８９−１９０℃。

【００６５】（３）本品を参考例１−（３）と同様に処
理することにより、２−（２−アミノエチル）−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
臭化水素酸塩を得る。

【００６６】ｍ．ｐ．：２７９−２８０℃（分解）。

【００６７】参考例３ （１）２−インダン酢酸エチルエステル１９．３４ｇの
トルエン２００ｍｌ溶液に、−７８℃冷却下、１．５Ｍ
の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）のト
ルエン６５ｍｌ溶液を加え、同温で１．５時間撹拌す
る。１５％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分
取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１）〕で精製して、２−インダンアセトアルデ
ヒド１３．５８ｇを得る。

【００６８】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７２５ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１（ＭＨ⁺） （２）６３％水素化ナトリウム３．９０ｇをテトラヒド
ロフラン６０ｍｌに懸濁し、水冷下、ジエチルホスホノ
酢酸エチルエステル２２．８ｇのテトラヒドロフラン１
００ｍｌ溶液を滴下し、同温で３０分撹拌する。該混合
物に、２−インダンアセトアルデヒド１３．５８ｇのテ
トラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し、同温で１時
間撹拌後、更に室温で１時間撹拌する。反応液を氷水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）〕
で精製して、２−インダンクロトン酸エチルエステル１
９．２２ｇを得る。

【００６９】 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７００、１６５５ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（ＭＨ⁺） （３）本品１９．２２ｇのエタノール２００ｍｌ溶液に
１０％パラジウム−炭素２．０ｇを加え、室温、常圧で
接触水素化を行う。１．５時間後、触媒を除き、エタノ
ールを留去して、２−インダン酪酸エチルエステル１
９．２４ｇを得る。

【００７０】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７４０ ＭＳ（ｍ／ｚ）２３２（Ｍ⁺） （４）本品１９．２１ｇのエタノール５０ｍｌ溶液に、
水酸化ナトリウム水溶液（５．１５ｇ／水３０ｍｌ）を
加え、室温で１時間撹拌する。エタノールを留去し、水
層を１０％塩酸で弱酸性として、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去して、２−
インダン酪酸１６．８７ｇを得る。

【００７１】ｍ．ｐ．７４−７５℃。

【００７２】（５）本品１６．８４ｇとオキザリルクロ
リド１１．６７ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液
に、ジメチルホルムアミド３滴を加え、１．５時間撹拌
する。溶媒と過剰のオキザリルクロリドを留去する。残
渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷化、２
８％アンモニア水溶液１００ｍｌ中に滴下する。同温で
２時間撹拌し、生成した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し
て、２−インダン酪酸アミド１４．４６ｇを得る。

【００７３】ｍ．ｐ．１１６−１１８℃。

【００７４】（６）水素化リチウムアルミニウム３．２
３ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ懸濁液に、氷冷
下、２−インダン酪酸アミド１４．４２ｇを加え、１．
５時間加熱還流する。冷却後、５０％ロシェル塩水溶液
を加え、析出する不溶物をろ取する。ろ液を濃縮乾固す
る。残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、塩化
水素−ジオキサンを加え、析出する結晶をろ取して、２
−（４−アミノブチル）インダン塩酸塩１２．８２ｇを
得る。

【００７５】ｍ．ｐ．１８４−１８６℃。

【００７６】（７）本品１２．７４ｇ、トリエチルアミ
ン１３．９１ｇのジクロロメタン１００ｍｌ懸濁液に、
氷冷下、塩化アセチル５．４２ｇのジクロロメタン２０
ｍｌ溶液を滴下し、同温で１時間撹拌する。反応液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた粗結晶を酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから再結晶して、２−（４
−アセチルアミノブチル）インダン１２．０ｇを得る。

【００７７】ｍ．ｐ．８３−８４℃。

【００７８】（８）本品を参考例１−（１）と同様に処
理することにより、２−（４−アセチルアミノブチル）
−５−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）インダ
ンを得る。

【００７９】ｍ．ｐ．：９４−９５℃。

【００８０】（９）本品を参考例１−（２）と同様に処
理することにより、２−（４−アミノブチル）−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダンを得る。

【００８１】ｍ．ｐ．：１５３−１５５℃。

【００８２】（１０）本品を参考例１−（３）と同様に
処理することにより、２−（４−アミノブチル）−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
を得る。

【００８３】ｍ．ｐ．：２７９−２８１℃。

【００８４】参考例４ （１）２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６．１
５ｇのメタノール溶液（６０ｍｌ）にプロパナール
（１．５１ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を滴下し、
室温で３０分撹拌する。次いで、氷冷下、水素化ホウ素
ナトリウム１．０３ｇを加え、同温で２０分、室温で１
時間撹拌する。メタノールを留去し、残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒；クロロホルム−メタノール（１５：１）〕で精
製することにより、２−（プロピルアミノメチル）−５
−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−
６−イル〕インダン５．２２ｇを得る。

【００８５】ｍ．ｐ．：８２−８４℃。

【００８６】（２）本品５．０８ｇを参考例１−（３）
と同様に処理して、２−（プロピルアミノ）メチル−５
−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ン臭化水素酸塩（４．５２ｇ）を得、次いで、１０％水
酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、２−（プ
ロピルアミノメチル）−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）
−オン−６−イル〕インダン３．１３ｇを得る。

【００８７】ｍ．ｐ．：１４４−１４６℃。

【００８８】参考例５ （１）２−（２−アミノエチル）−５−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ンを参考例４−（１）と同様に処理して、２−〔２−
（プロピルアミノ）エチル〕−５−〔４，５−ジヒドロ
ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを
得る。

【００８９】ｍ．ｐ．：１２３−１２４℃。

【００９０】（２）本品を参考例１−（３）と同様に処
理して、２−〔２−（プロピルアミノ）エチル〕−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
臭化水素酸塩を得、次いで、１０％水酸化ナトリウム水
溶液で処理することにより、２−〔２−（プロピルアミ
ノ）エチル〕−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−
６−イル〕インダンを得る。

【００９１】ｍ．ｐ．：１５０−１５１℃。

【００９２】参考例６ ２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６．０３ｇの
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン６０ｍｌ懸濁
液に、トリエチルアミン５．５３ｇを加え、次いでプロ
パンスルホニルクロリド５．１０ｇのテトラヒドロフラ
ン２０ｍｌ溶液を加える。混合物を室温で３０分撹拌す
る。反応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取する。
析出結晶をメタノール−アセトニトリルから再結晶し
て、２−（プロピルスルホニルアミノメチル）−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン５．３４ｇを得る。

【００９３】ｍ．ｐ．：１５８−１５９℃。

【００９４】参考例７−１３ 対応原料化合物を参考例６と同様に処理することによ
り、第５表記載の化合物を得る。

【００９５】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥村 文和 埼玉県南埼玉郡白岡町小久喜675−１−Ｃ 403

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基、低級アルケニル基又は
   異項原子として窒素原子を含み置換基を有していてもよ
   い単環式複素芳香環式基、Ｒ²は水素原子又は低級アル
   キル基、Ａは低級アルキレン基を表す。）で示されるイ
   ンダン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分
   とする医薬組成物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が低級アルキル基、低級アルケニル
   基又はピリジル基である請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 Ｒ²が水素原子である請求項１記載の医
   薬組成物。
4. 【請求項４】 Ｒ²が低級アルキル基である請求項１記
   載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 医薬組成物が腎炎の予防・治療薬及び／
   又はエンドトキシンショック保護作用薬である請求項
   １、２、３又は４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 医薬組成物が腎炎の予防・治療薬である
   請求項５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 医薬組成物が糸球体腎炎の予防・治療薬
   である請求項５記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 医薬組成物がイムノグロブリンＡ腎症、
   ネフローゼ症候群及び／又はループス腎炎の予防・治療
   薬である請求項５記載の医薬組成物。