JPH0436151B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なキノリン誘導体およびその
塩、さらに詳しくは、一般式 〔式中、R¹は水素原子または低級アルキル
基；R²は式

【式】（R³は水素原子 または低級アルキル基、R⁴は水素原子または
フエニル環上にハロゲン原子を１個有すること
のあるベンゾイル基を示す。ただし、R³とR⁴
が同時に水素原子であることはない）で示され
る基、フエニル低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基、式

【式】（R⁵はフエニル 環上にハロゲン原子を１個有することのフエニ
ル基）で示される基、式

【式】（R³およびR⁴は前記に 同じ）で示される基、または式

【式】（R³およびR⁴は 前記に同じ、Ｄは低級アルキレン基）で示され
る基であり、このR²はキノリン骨核の３位ま
たは４位に置換している；ＡはＣ＝Ｏまたは

【式】（R⁶は水素原子、低級アルコキシ 基、ハロゲン原子、メルカプト基、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルアミノ基、またはフエニル低級ア
ルキルアミノ基を示す。ただし、ＡがＣ＝Ｏ
であるときは、R²は式

〔反応式−〕

〔式中、R¹，ＡおよびR³は前記に同じ、Ｘ
はハロゲン原子、X′はハロゲン原子またはア
リカリ金属、R⁷は

【式】または

【式】R⁸はフエニル環上にハロ ゲン原子を１個有することのあるフエニル基を
示す〕 上記反応式−において用いられるアルカリ
金属としてはナトリウム、カリウム、リチウム
などが例示される。 化合物(2)と化合物(3)との反応は無溶媒で、又
は通常の不活性溶媒中で、室温〜250℃程度、
好ましくは室温〜200℃の温度条件下、１〜30
時間程度で完結する。不活性溶媒としては、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチルエー
テルなどのエーテル環、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの低級
アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピ
ロリドンなどの極性溶剤またはそれらの混合溶
媒を使用できる。上記反応はより有利には塩基
性化合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該
塩基性化合物には、原料とする化合物(3)自体も
含まれ、これを過剰量用いる場合は、他の塩基
性化合物を用いる必要はないが、例えば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、ピリジン、キノリンなどの第三級ア
ミン類などを使用することができる。上記反応
は、必要に応じ反応促進剤として、ヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ
金属化合物またはヘキサメチルリン酸トリアミ
ドを添加しても行ない得る。上記反応における
化合物(2)と化合物(3)との使用割合は、特に限定
されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前
者に対し後者を等モル〜過剰量好ましくは等モ
ル〜10倍モルとする。 上記により得られる化合物(4)の脱ベンジル化
反応は、通常の脱Ｎ−ベンジル反応の条件下に
行ない得る。例えば具体的には、適当な溶媒
中、接触還元触媒例えばパラジウム−炭素、パ
ラジウム−黒などの存在下、０℃〜100℃付近
にて約0.5〜15時間を要して行なわれる。溶媒
としては例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパノールなどの低級アルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、酢酸などを使用できる。 また化合物(4)の脱ベンジル化、脱アシル化反
応は、通常の加水分解反応と同様にして行なわ
れる。例えば水またはメタノール、エタノール
などのアルコール中で、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの無機塩基や塩酸、臭化水素
酸などの酸を用いて実施される。 またR⁷が基

〔反応式 〕

〔式中、R¹，ＡおよびＸは前記に同じ、R⁹
はフエニル低級アルキル基、R¹⁰はフエニル環
上にハロゲン原子を１個有することのあるベン
ゾイル基、Ｅは低級アルキレン基を示す〕 上記反応式における化合物（6a）のハロ
ゲン化は、溶媒の存在下または不存在下に通常
のハロゲン化剤を用いて行なわれる。用いられ
るハロゲン化剤としては公知のものを広く用い
ることができ、例えば、臭素、塩素などのハロ
ゲン分子、臭化水素酸、塩酸などのハロゲン化
水素酸類、一塩化ヨウ素、スルフリルクロライ
ド、チオニルクロライド、五塩化リン、三臭化
リン、オキシ塩化リンなどのハロゲン化リン化
合物、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロル
コハク酸イミドなどのＮ−ハロゲン化コハク酸
イミドなどが挙げられる。ハロゲン化剤の使用
割合は、通常化合物（6a）に対して少なくと
も等モル程度、好ましくは等モル〜大過剰量で
ある。該反応に用いられる溶媒は、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、酢
酸、プロピオン酸、硫酸、水などが挙げられ
る。該反応は、通常、０〜150℃、好ましくは
０〜100℃で、１〜24時間程度で終了する。 化合物（6b）と化合物(7)の反応は、前記反
応式における化合物(2)と化合物(3)の反応と同
様の条件下に行なうことができ、また化合物
（1c）の脱フエニル低級アルキル化反応は、前
記反応式における化合物(4)の脱ベンジル化反
応と同様の条件下に行なわれる。 化合物（1d）と化合物(9)の反応は、前記反
応式における化合物（1a）と化合物(5)との
反応と同様の条件下に行なわれる。また化合物
（1d）と化合物(8)との反応もまた前記化合物(2)
と化合物(3)との反応と同様の条件下に行なわれ
る。 〔反応式 〕 〔式中、R¹およびＡは前記に同じ、E′は低
級アルキレン基、R¹¹は水素原子、フエニル低
級アルキル基、またはフエニル環上にハロゲン
原子を１個有することのあるベンゾイル基を示
す〕 上記反応式における化合物(10)の脱炭酸反応は
適当な溶媒中または無溶媒にて、酸触媒の存在
下または不存在下に加熱して行なわれる。用い
られる溶媒としては水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。また酸としては、塩酸、硫酸、
臭化水素酸などの鉱酸が挙げられる。その酸の
使用量は化合物(10)に対して少なくとも等モル、
好ましくは大過剰量である。この反応は、通
常、50〜250℃、好ましくは50〜200℃にて、数
分〜５時間程度で終了する。 用いられる出発物質の化合物(10)は新規化合物
であつて、特願昭57−117311号明細書に記載の
ものを含む。 〔反応式 〕 〔式中、R²，ＸおよびX′は前記に同じ、R¹²
は低級アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ基、またはフエニル低級アルキルアミノ
基を示す〕 上記反応式−における化合物（1g）のハ
ロゲン化は、前記反応式−における化合物
（6a）のハロゲン化と同様の条件下に行なわれ
る。また化合物（1h）と化合物（11）との反
応は、前記反応式−における化合物(2)と化合
物(3)との反応と同様の条件下に行なわれる。 化合物（1h）を脱ハロゲン化して化合物(1)
に導く反応は、通常、適当な還元触媒の存在下
に接触還元することにより行なわれる。用いら
れる還元触媒としては、例えば白金、酸化白
金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニ
ツケルなどの通常の接触還元触媒が含まれ、そ
の使用量は、化合物（1h）に対し、約0.2〜0.5
倍重量である。この接触還元は、例えば、水、
メタノール、エタノール、イソプロパノールな
どのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、ヘキサン、シ
クロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チルなどのエステル類、またはそれらの混合溶
媒中、１〜20気圧、好ましくは１〜10気圧に
て、０〜150℃、好ましくは室温〜100℃にて行
なわれる。 化合物（1h）を化合物（1k）に導く方法は
種々の方法があるが、例えば、(1)チオ尿素と反
応させ、ついで加水分解する方法、(2)水硫化ナ
トリウム、水硫化カリウムなどの水硫化アルカ
リ金属と反応させる方法がある。 (1)の方法では、適当な溶媒中加熱することに
より行なわれる。用いられる溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなど
のアルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該反応
は、通常、室温〜150℃、好ましくは50〜100℃
付近にて、１時間〜５時間程度で終了する。チ
オ尿素の使用量は、化合物（1h）に対して、
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モ
ル量である。 (2)の方法は、前記反応式−における化合物
(2)と化合物(3)の反応と同様の条件下に行なわれ
る。 また一般式（1h）〜（1k）の化合物のうち、
R²が式

【式】

【式】 または

〔反応式 〕

〔式中、R¹，R³，R⁴，Ａ，ＤおよびＸは前
記に同じ〕 上記化合物（12）と化合物（13）との反応
は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行
なわれる。用いられる塩基性化合物としては、
例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、ナトリウムアミドなどの無機塩基、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、
キノリンなどの第三級アミン類などが挙げられ
る。溶媒としては、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノールなどの低級アルコール類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、アセトン、アセトニト
リル、水などの極性溶剤などを使用できる。上
記反応は、必要に応じて適当な反応促進剤、例
えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどの
ヨウ化アルカリ金属またはヘキサメチルリン酸
トリアミドを添加して行なうこともできる。該
反応は、−10〜150℃、好ましくは、室温〜100
℃付近にて、１〜24時間程度にて終了する。化
合物（13）の使用量は、化合物（12）に対し
て、少なくとも等モル、好ましくは等モル〜
1.5倍モル量である。 なお、上記の反応で得られる化合物（1l）の
うち、R⁷が水素原子である化合物は、対応す
るR⁷が低級アルキル基である化合物を前記反
応式−における化合物（1a）または（1b）
の加水分解反応と同様の条件下に加水分解する
ことにより得られ、また逆に、R⁷が低級アル
キル基である化合物は対応するR⁷が水素原子
である化合物を、同反応式−における化合物
（1a）または（1b）とR³′OHとの反応と同様に
してR³′OHと反応させることにより得られる。
さらに化合物（1l）のうちR⁸がフエニル環上に
ハロゲン原子を１個有することのあるベンゾイ
ル基である化合物は、対応するR⁸が水素原子
である化合物とR⁸COOH(5)とを、前記反応式
−における化合物（1a）と化合物(5)との反
応と同様の条件下に反応させることによつて得
ることもできる。 〔反応式 〕 〔式中、R¹，R³，R⁵およびＡは前記に同じ、
R⁴′はフエニル環上にハロゲン原子を１個有す
ることのあるベンゾイル基を示す〕 上記反応は適当な溶媒中または無溶媒にて脱
水縮合剤の存在下に行なわれる。用いられる脱
水縮合剤としては、例えば、無水酢酸などの酸
無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カ
ルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。溶
媒としては、無水酢酸などの酸無水物、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン極性溶媒などが挙げら
れる。該反応は、通常、室温〜150℃、好まし
くは50〜100℃付近にて、１時間〜５時間程度
で終了する。 〔反応式 〕 〔式中、R¹，Ａ，R³′およびR⁸は前記に同
じ〕 上記反応式−において、化合物（14）を化
合物（15）に導く反応は、一般にブツヘラ反応
（Bucherer反応）と呼ばれ、適当な溶媒中、炭
酸アンモニウムおよびシアン化合物、例えばシ
アン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン
化銅などと反応させることにより得られる。 用いられる溶媒としては、一般にブツヘラー
反応で用いられる溶媒はいずれも使用でき、例
えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどの極性溶媒、またはそれらの混
合溶媒が挙げられる。使用されるシアン化合物
および炭酸アンモニウムの使用量としては、化
合物（14）に対して、前者は少なくとも２倍モ
ル、好ましくは２倍モル〜３倍モル量、後者は
少なくとも４倍モル好ましくは４倍モル〜６倍
モルである。該反応は、通常、０〜150℃、好
ましくは室温〜100℃で0.5〜10時間程度で行な
われる。 化合物（15）の加水分解反応は、適当な加水
分解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロ
ゲン化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩または重炭酸塩などの無機アルカリ化合物
の存在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例え
ば、水または水とメタノール、エタノールなど
の低級アルコールとの混合溶媒）、50〜150℃、
好ましくは70〜100℃にて３〜24時間程度処理
すればよい。 得られた化合物（1o）と化合物(5)との反応
は、前記反応式−における化合物（1a）と
化合物(5)との反応と同様の条件下に行なわれ
る。また化合物（1p）と化合物（16）との反
応は同反応式−の化合物（1a）または（1b）
のエステル化反応と同様の条件下に行なわれ、
化合物（1q）の加水分解は、化合物（1a）ま
たは（1b）の加水分解反応と同様の反応条件
下に行なわれる。 〔反応式−〕 〔式中、R²は前記に同じ、R¹′は低級アルキ
ル基を示す〕 上記化合物（1r）のアルキル化反応は、例え
ば水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属カ
リウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、
カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基
性化合物の存在下、適当な溶媒中にて行なわれ
る。用いられる溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳
香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アンモニア水などまたはそれらの混合溶
媒が挙げられる。アルキル化剤としては、一般
式R¹′Ｘ（R¹′およびＸは前記に同じ）のハロゲ
ン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸な
どのジアルキル硫酸、ベンジルｐ−トルエンス
ルホネート、メチルｐ−トルエンスルホネート
などのトルエンスルホネート類などが挙げら
れ、その使用割合は特に限定されないが、通常
化合物（1r）に対し少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜２倍モルである。該反応は通常０
〜70℃程度、好ましくは０℃〜室温付近で行な
われ、一般に30分〜12時間程度で終了する。 本発明の化合物(1)のうち、Ａが＞Ｃ＝Ｏで
R¹が水素原子である化合物は下記式で示され
るようにラクタム−ラクチム型の互変異性をと
り得る。 なお、前記反応式−で用いられる出発原料
の化合物(2)は新規化合物を含み、例えば下記反
応式−で示される方法で製造される。 〔反応式−〕 〔式中、R¹，Ａ，R³′およびＸは前記に同
じ〕 上記反応式−における化合物（14）のシア
ノヒドリン化反応は、適当な溶媒中、酸の存在
下に、青酸、シアン化カリウム、シアン化ナト
リウム、シアン化銅などのシアン化合物と反応
させることにより行なわれる。用いられる溶媒
としては、一般にシアンヒドリン反応で用いら
れる溶媒はいずれも使用可能であり、例えば、
水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。ま
た酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの
鉱酸、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素ナトリ
ウムなどの無機酸が例示できる。シアン化合物
の使用量は、化合物（14）に対して、少なくと
も等モル量、通常等モル〜1.5倍モル量である。
また酸の使用量は、化合物（14）に対して少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モル
量である。該反応は、通常、０〜150℃、好ま
しくは室温〜100℃で、0.5〜10時間程度で行な
われる。これにひき続き、加水分解が行なわれ
る。この加水分解反応は、前記反応式−にお
ける化合物（15）の加水分解と同様の条件下に
行なわれる。 化合物（16）と化合物（17）との反応は、前
記反応式−における化合物（1a）または
（1b）のエステル化反応と同様の条件下に行な
われる。化合物（18）のハロゲン化は、反応式
−における化合物（1g）のハロゲン化反応
と同様の条件下に行なわれ、また化合物（2a）
の加水分解は、反応式における化合物（1a）
または（1b）の加水分解と同様の条件下に行
なわれる。 一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基
を有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化
合物と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウム
メチラート、カリウムエチラートなどのアルカ
リ金属アルコラートなどが挙げられる。また一
般式(1)で表わされる化合物のうち、塩基性基を
有する化合物は通常の薬理的に許容し得る酸と
容易に塩を形成し得る。かかる酸としては、例
えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無
機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタン
スルホン酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク
酸、安息香酸などの有機酸が挙げられる。 上記の方法で製造される本発明の化合物は、
通常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフイ、プレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイ、溶媒抽出法などにより容易に
反応系より、単離、精製できる。 本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、
通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤など
の稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に
応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形する
に際しては、担体としてこの分野で従来公知の
ものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロースケイ酸
などの賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、
ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デン
プン、アルギン酸マトリクス、カンテン末、ラ
ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム
塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デン
プン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステア
リン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール
などの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とするこ
とができる。丸剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク
などの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミ
ナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示でき
る。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知ものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができ
る。注射剤として調製される場合には、液剤お
よび懸濁液は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤
の形態に成形するのに際しては、稀釈剤として
この分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類などを挙げることができる。なお、
この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤など
や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよ
い。 本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明
の化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択
されるが、通常全組成物中１〜70重量％、好ま
しくは５〜50重量％である。 本発明の抗潰瘍剤の投与方法はとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他
の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与さ
れる。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるい
はブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合
して静脈内投与され、さらには必要に応じて単
独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与さ
れる。坐剤の場合には直腸内投与される。 本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより
適宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１
日当り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい、
また、投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg
含有せしめるのがよい。 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。 実施例 １ ４−ホルミルカルボスチリル11ｇを水200ml
に懸濁し、氷冷下亜硫酸水素ナトリウム7gを
加え、同温度で１時間撹拌後、シアン化ナトリ
ウム4gを加え、室温で２時間撹拌する。冷却
後、析出晶を取、水洗し、４−（シアノヒド
ロキシメチル）カルボスチリルを得る。 得られた４−（シアノヒドロキシメチル）カ
ルボスチリルを濃塩酸150mlに加え、８時間還
流する。塩酸を留去し、得られた残渣に水を加
え、析出晶を取、水洗する。得られた粗結晶
を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、濃塩酸で酸
性とし、析出晶を取し、水洗、乾燥してα−
（カルボスチリル−４−イル）−α−ヒドロキシ
酢酸5.5ｇを得る。 NMR（DMSO−d₆）δ：5.43（1H，ｓ）、
6.63（1H，ｓ）、7.0−7.6（3H，ｍ）、7.93（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）11.60（1H，brs） 参考例 ２ α−（カルボスチリル−４−イル）−α−ヒド
ロキシ酢酸５ｇをエタノール80mlおよび塩酸飽
和エタノール20mlに溶解し、4.5時間還流する。
エタノールを留去し、残渣に水を加え、炭酸ナ
トリウムで弱アルカリ性とし、析出結晶を取
し、水洗後、エタノール−水より再結晶してエ
チルα−（カルボンスチリル−４−イル）−α−
ヒドロキシアセテート3.8ｇを得る。無色粒状
晶、融点177〜182℃。 参考例 ３ エチルα−（カルボスチリル−４−イル）−α
−ヒドロキシアセテート3.8ｇを塩化チオニル
６ｇを氷冷下に加える。この混合物を室温で一
夜撹拌したのち、反応液を氷水に注ぎ、析出晶
を取し、水洗、乾燥後、エタノールから再結
晶してエチルα−（カルボスチリル−４−イル）
−α−クロロアセテート2.3ｇを得る。淡黄色
プリズム状晶、融点181〜182℃ 参考例 ４ エチルα−（カルボスチリル−４−イル）−α
−クロロアセテート5.2ｇおよびフタルイミド
カリウム４ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶
解し、60〜70℃で５時間撹拌する。ジメチルホ
ルムアミドを留去し、残渣に水を加え、析出す
る結晶を取し、水洗、乾燥後、ベンゼン−ヘ
キサンより再結晶して白色粉末状のエチルα−
（フタルイミド−２−イル）−α−（カルボスチ
リル−４−イル）アセテート4.5ｇを得る。融
点158〜162℃（分解） 参考例 ５ ４−ヒドロキシエチルカルボスチリル5.4gを
47％臭化水素酸55mlに懸濁し、濃硫酸20mlを加
え、120〜130℃で５時間撹拌する。反応終了
後、反応液を氷水中に注ぎ込み、析出する結晶
を取、水洗後、エタノールより再結晶して、
淡茶色針状晶の４−（２−ブロモエチル）カル
ボスチリル６ｇを得る。融点173〜174℃ 実施例 １ エチルα−（フタルイミド−２−イル）−α−
（カルボスチリル−４−イル）アセテート4.5ｇ
をエタノール50mlに溶解し、それに抱水ヒドラ
ジン1.2ｇを加えて２時間還流する。冷却後、
結晶を去する。液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール＝20：１）で精製し、つい
で酢酸エチルから再結晶して無色針状晶のエチ
ルα−アミノ−α−（カルボスチリル−４−イ
ル）アセテート２ｇを得る。融点150〜151℃ 実施例 ２ エチルα−アミノ−α−（カルボスチリル−
４−イル）アセテート１ｇおよび炭酸カリウム
0.67ｇをアセトン15mlおよび水２mlに溶解し、
氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド0.78
ｇを加え、室温で１時間撹拌する。反応終了
後、アセトンで留去し、残渣に水を加え、析出
する結晶を取し、水洗、乾燥後、メタノール
より再結晶して無色針状晶のエチルα−〔（４−
クロロベンゾイル）アミノ〕−α−（カルボスチ
リル−４−イル）アセテート1.2ｇを得る。融
点262〜263℃（分解） 実施例 ３ エチルα−〔（４−クロロベンゾイル）アミ
ノ〕−α−（カルボスチリル−４−イル）アセテ
−ト１ｇおよび水酸化カリウム0.35ｇをエタノ
ール15mlに溶解し、50〜60℃で1.5時間加熱す
る。反応終了後、エタノールを留去し、残渣を
水に溶解し、酢酸で中和し、析出結晶を取
し、ジメチルホルムアミド−水より再結晶して
白色粉末状のα−〔（４−クロロベンゾイル）ア
ミノ〕−α−（カルボスチリル−４−イル）酢酸
0.74ｇを得る。融点278〜282℃（分解） 実施例 ４ 実施例３と同様にして適当な出発物質を用い
下記の化合物を得る。 α−アミノ−α−（カルボスチリル−３−イ
ル）酢酸・3/4水和物、黄色針状晶（水より再
結晶）、融点189〜190℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−メトキシキノリン−４−イル）プロピオ
ン酸、無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶）、融点203〜204℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−クロロキノリン−４−イル）プロピオン
酸、無色針状晶（アセトン−ヘキサンより再結
晶）、融点202〜205℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−メルカプトキノリン−４−イル）プロピ
オン酸・1/2水和物、黄色粉末状（ジメチルホ
ルムアミド−水より再結晶）、融点303〜305℃
（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−ベンジルアミノキノリン−４−イル）プ
ロピオン酸、白色粉末状（ジメチルホルムアミ
ド−水より再結晶）、融点316〜317℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノキノリン−４−
イル〕プロピオン酸、白色粉末状（ジメチルホ
ルムアミド−水より再結晶） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（キノリン−４−イル）プロピオン酸、白色粉
末状（エタノール−水より再結晶）、融点260〜
262℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（カルボスチリル−４−イル）メチルチオプロ
ピオン酸、白色粉末状（ジメチルホルムアミド
−水より再結晶）、融点278〜280℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−
（カルボスチリル−４−イル）メチルチオ酪酸、
白色粉末状（ジメチルホルムアミド−水より再
結晶）、融点230〜233℃（分解） ２−アミノ−３−（カルボスチリル−４−イ
ル）メチルチオプロピオン酸、白色粉末状、融
点300℃以上、NMR（DMSO）δ：2.70−3.20
（2H，ｍ）、3.40−3.70（1H，ｍ）．3.95（2H，
ｓ）、6.53（1H，ｓ）、6.90−7.80（4H，ｍ） ２−アミノ−３−（カルボスチリル−４−イ
ル）メチルチオ酪酸、淡黄色粉末状、融点218
〜222℃（分解）、NMR（DMSO）δ：1.80−
2.30（2H，ｍ）、2.40−2.90（2H，ｍ）、3.30−
3.60（1H，ｍ）、3.95（2H，ｓ）、6.54（1H，ｓ）、
6.90−7.90（4H，ｍ） ２−アミノ−３−（キノリン−４−イル）プ
ロピオン酸、黄色粉末状、融点225〜227℃ 実施例 ５ 実施例２と同様にして適当な出発物質を用い
て下記の化合物を得る。 α−〔（４−クロロベンゾイル）アミノ〕−α
−（カルボスチリル−３−イル）酢酸、黄色粉
末状（ジメチルホルムアミド−水より再結晶）、
融点242〜242.5℃（分解） 実施例 ６ ３−ホルミルカルボスチリル3.4ｇ、炭酸ア
ンモニウム9.6ｇおよびシアン化ナトリウム２
ｇをエタノール40ml、水50mlおよびジメチルホ
ルムアミド40mlに懸濁し、60℃で５時間撹拌す
る。反応終了後、不溶物を去し、液を濃縮
し、それに濃塩酸12mlを加え、90℃で５分撹拌
する。反応液を冷却し、水を加え、析出する結
晶を取、乾燥して、３−（２，４−ジオキソ
−イミダゾリジン−５−イル）カルボスチリル
3.9ｇを得る。このものを水20mlおよび水酸化
ナトリウム1.3ｇに加え、５時間還流し、さら
に0.7ｇの水酸化ナトリウムを加え、さらに15
時間還流する。活性炭処理し、酢酸で中和し、
冷却放置して析出晶を取し、水洗、乾燥後、
水より再結晶して、黄色針状晶のα−アミノ−
α−（カルボスチリル−３−イル）酢酸・3/4水
和物を得る。融点189−190℃（分解） 実施例 ７ ４−（２−ブロモエチル）カルボスチリル
4.66ｇ、ベンジルアミン9.91ｇおよびベンジル
アミン9.91ｇのキシレン100ml溶液を６時間半
還流する。反応終了後、キシレンを減圧留去
し、クロロホルムで抽出する。炭酸ナトリウム
でPH11にし、溶媒を留去する。酢酸エチルより
再結晶して、黄色針状晶の４−（２−ベンジル
ミノエチル）カルボスチリル4.07ｇを得る。 融点133〜135℃ 参考例 ６ ４−（２−ベンジルアミノエチル）カルボス
チリル3.34ｇをエタノール50mlに溶解し、10％
パラジウム−炭素0.5ｇを加え、約55℃で11時
間水素添加する。反応終了後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶
出液；クロロホルム：メタノール＝20：１）で
精製し、ついでメタノール−エーテルより再結
晶して、無色針状晶の４−（２−アミノエチル）
カルボスチリル1.90ｇを得る。融点152〜154℃ 参考例 ７ ４−（２−アミノエチル）カルボスチリル
1.13ｇおよび炭酸カリウム1.08ｇのアセトン20
mlおよび水10ml溶液に、氷冷下、４−クロロベ
ンゾイルクロライド1.37ｇのアセトン５ml溶液
を加え、この混合物を氷冷下１時間撹拌する。
アセトンを留去し、残渣に水を加え、析出する
結晶を取し、ジメチルホルムアミド−水より
再結晶して、白色粉末状の４−〔２−（４−クロ
ロベンゾイルアミノ）エチルカルボスチリル
1.67ｇを得る。融点259.5〜263.5℃ 参考例 ８ α−〔（４−クロロベンゾイル）アミノ〕−α
−（カルボスチリル−４−イル）酢酸0.9ｇをジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、10％塩酸10
mlに加え、10分間加熱還流する。反応終了後、
反応液を水に注ぎ、析出する結晶を取し、水
洗、乾燥し、ジメチルホルムアミド−水より再
結晶して、白色粉末状の４−〔（４−クロロベン
ゾイル）アミノメチル〕カルボスチリル0.75ｇ
を得る。融点290〜292℃（分解） 実施例 ８ 参考例７および８と同様にして適当な出発物
質を用いて下記の化合物を得る。 ４−（２−ベンジルアミノエチル）カルボス
チリル、黄色針状晶（酢酸エチルより再結晶）、
融点133〜135℃ 実施例 ９ メチル２−アミノ−３−（２−キノロン−４
−イル）プロピオネート５ｇをオキシ塩化リン
20mlに加え、70℃で４時間撹拌する。反応終了
後、反応液を氷水に注ぎ込み、炭酸ナトリウム
でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。
抽出液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。クロロホルムを留去して、油状のメチ
ル２−アミノ−３−（２−クロロキノリン−４
−イル）プロピオネート4.5ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ：1.60（2H，br）、2.80−
3.90（3H，ｍ）、3.60（3H，ｓ）、7.27（1H，ｓ）、
7.40−8.07（4H，ｍ） 実施例 10 メチル ２−アミノ−３−（２−クロロキノ
リン−４−イル）プロピオネート4.5ｇをベン
ゼン50mlに溶解し、トリエチルアミン２ｇを加
え、氷冷下４−クロロベンゾイルクロリド2.9
ｇを滴下し、この混合物を室温で２時間撹拌す
る。水、５％塩酸、飽和食塩水および炭酸ナト
リウム水溶液の順に洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。ベンゼンを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（乾燥ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、ついで酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶して、無色粒状晶の
メチル ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（２−クロロキノリン−４−イル）プロ
ピオネート２ｇを得る。融点161−162℃ 実施例 11 メチル ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（２−クロロキノリン−４−イル）プロ
ピオネート２ｇを乾燥ベンゼン20mlおよび乾燥
メタノール10mlに溶解し、28％ナトリウムメチ
ラートメタノール溶液1.6ｇを加え、５時間還
流する。さらに28％ナトリウムメチラートメタ
ノール溶液1.6ｇ×２を適時追加し、10時間還
流する。溶媒を留去し、残渣に氷水を加え、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水洗後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、その残
渣をベンゼン−ヘキサンから再結晶して、淡黄
色プリズム状晶のメチル ２（４−クロロベン
ゾイルアミノ）−３−（２−メトキシキノリン−
４−イル）プロピオネート１ｇを得る。融点
155〜156℃ 上記水層を10％塩酸で中和し、析出する結晶
を取し、水洗、乾燥後、酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶して、無色針状晶の２−（４−ク
ロロベンゾイルアミノ）−３−（２−メトキシキ
ノリン−４−イル）プロピオン酸0.4ｇを得る。
融点203〜204℃（分解） 実施例 12 メチル ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（２−クロロキノリン−４−イル）プロ
ピオネート１ｇおよびチオウレア0.6ｇをエタ
ノール10mlに溶解し、３時間還流する。エタノ
ールを留去後、残渣に水20ml、メタノール20ml
および水酸化カリウム１ｇを加え、60℃で２時
間撹拌する。メタノールを留去し、残渣に水を
加え、塩酸酸性とし、析出する結晶を取す
る。その結晶を水洗後、ジメチルホルムアミド
−水より再結晶して、黄色粉末状の２−（４−
クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−メルカプ
トキノリン−４−イル）プロピオン酸1/2水和
物0.9ｇを得る。融点303〜305℃（分解） 実施例 13 実施例９と同様にして適当な出発物質を用い
て下記の化合物を得る。 エチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−
３−（２−クロロキノリン−４−イル）プロピ
オネート、無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶）、融点150〜151℃ エチル２−アミノ−３−（２−クロロキノリ
ン−４−イル）プロピオネート、NMR
（CDCl₃）δ：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.70
（2H，brs、3.0−4.0（3H，ｍ）、4.15（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz）、7.30（1H，ｓ）、7.47−8.17（4H，
ｍ） 実施例 14 エチル ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（２−クロロキノリン−４−イル）プロ
ピオネート3.5ｇおよびベンジルアミン3.5ｇを
Ｎ−メチルピロリドン40mlに溶解し、120〜140
℃で30時間撹拌する。Ｎ−メチルピロリドンを
減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、ついで、リグロイン−ベンゼンから再結晶
して、無色針状晶のエチル２−（４−クロロベ
ンゾイルアミノ）−３−（２−ベンジルアミノキ
ノリン−４−イル）プロピオネート1.4ｇを得
る。融点161〜162℃ 実施例 15 実施例14と同様にして適当な出発物質を用い
て下記の化合物を得る。 ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−ベンジルアミノキノリン−４−イル）プ
ロピオン酸、白色粉末状（ジメチルホルムアミ
ド−水より再結晶）、融点316−317℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノキノリン−４−
イル）プロピオン酸、白色粉末状（ジメチルホ
ルムアミド−水より再結晶）、融点258〜264℃
（分解） エチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−
３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノキノリン−
４−イル）プロピオネート、無色針状晶（リグ
ロインより再結晶）、融点111〜113℃ 実施例 16 エチル ２−アミノ−３−（２−クロロキノ
リン−４−イル）プロピオネート３ｇをエタノ
ール100mlに溶解し、これに、水酸化カリウム
および水50mlを加え、ついでラネーニツケル３
ｇを加え、常温、常圧にて接触還元する。反応
終了後、ラネーニツケルを去し、液を10％
塩酸で中和し、水を留去する。残渣に少量の水
を加え、結晶を取して、黄色粉末状の２−ア
ミノ−３−キノリン−４−イル）プロピオン酸
1.1ｇを得る。融点225〜227℃ 実施例 17 実施例２および10と同様にして適当な出発物
質を用いて下記の化合物を得る。 メチル ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（２−メトキシキノリン−４−イル）プ
ロピオネート、淡黄色プリズム状晶（ベンゼン
−ヘキサンより再結晶）、融点155〜156℃ ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−メトキシキノリン−４−イル）プロピオ
ン酸、無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶）、融点203〜204℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−クロロキノリン−４−イル）プロピオン
酸、無色針状晶（アセトン−ヘキサンより再結
晶）、融点202〜205℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−メルカプトキノリン−４−イル）プロピ
オン酸・1/2水和物、黄色粉末状（ジメチルホ
ルムアミド−水より再結晶）、融点303〜305℃ ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−ベンジルアミノキノリン−４−イル）プ
ロピオン酸、白色粉末状（ジメチルホルムアミ
ド−水より再結晶）、融点316〜317℃（分解） エチル ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（２−ベンジルアミノキノリン−４−イ
ル）プロピオネート、無色粒状晶（ベンゼン−
リグロインより再結晶）、融点161〜162℃ エチル ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノキノリン
−４−イル）プロピオネート、無色粒状晶（リ
グロインより再結晶）、融点111〜113℃ ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノキノリン−４−
イル）プロピオン酸、白色粉末状（ジメチルホ
ルムアミド−水より再結晶）、融点258〜264℃
（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（キノリン−４−イル）プロピオン酸、白色粉
末状（エタノール−水より再結晶）、融点260〜
262℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（カルボスチリル−４−イル）メチルチオプロ
ピオン酸 白色粉末状（ジメチルホルムアミド
−水より再結晶）、融点278〜280℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−
（カルボスチリル−４−イル）メチルチオ酪酸、
白色粉末状（ジメチルホルムアミド−水より再
結晶）、融点230〜233℃（分解） 実施例 18 水酸化ナトリウム1.6ｇを水50mlおよびメタ
ノール50mlに溶解し、これにＬ−システイン
1.8ｇおよび４−ブロモメチルカルボスチリル
2.4ｇを加え、２時間加熱還流する。メタノー
ルを留去し、残渣を酢酸で酸性とし、析出晶を
取、乾燥して、白色粉末状の２−アミノ−３
−（カルボスチリル−４−イル）メチルチオプ
ロピオン酸３ｇを得る。融点300℃以上、 NMR（DMSO−d₆）δ：2.70−3.20（2H，
ｍ）、3.40−3.70（1H，ｍ）、3.95（2H，ｓ）、
6.53（1H，ｓ）、6.90−7.80（4H，ｍ） 実施例 19 実施例18と同様にして適当な出発物質を用い
て下記の化合物を得る。 ２−アミノ−３−（カルボスチリル−４−イ
ル）メチルチオ酪酸、淡黄色粉末状、NMR
（DMSO）δ：1.80−2.30（2H，ｍ）、2.40−
2.90（2H，ｍ）、3.30−3.60（1H，ｍ）、3.95
（2H，ｓ）、6.54（1H，ｓ）、6.90−7.90（4H，
ｍ） 実施例 20 ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（カルボスチリル−４−イル）プロピオン酸
2.96ｇを無水酢酸５mlにとかし、90〜95℃で３
時間加熱する。過剰の無水酢酸を留去し、残渣
を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄す
る。クロロホルム−メタノールより再結晶し
て、無色針状晶の４−〔２−（４−クロロフエニ
ル）−５−オキサゾロン−４−イル〕メチルカ
ルボスチリル2.25ｇを得る。融点271〜273℃
（分解） 製剤例 １ α−（４−クロルベンゾイルアミノ）−α−
（２−キノロン−３−イル） 酢酸 150ｇ アビセル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コーンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇ ポリエチレングリコール6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチお
よびステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、
糖衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤を
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエ
チレングリコール6000、ヒマシ油およびメタノ
ールからなるフイルムコーテイング剤で被覆を
行ないフイルムコーテイング錠を製造する。 製剤例 ２ α（４−クロルベンゾイルアミノ）−α（２
−キノロン−４−イル） 酢酸 150ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プルロニツクＦ−68 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
1500） 4.5ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
6000） 45.0ｇ コーンスターチ 30.0ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適 量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで12
〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクで散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするため
にさらに下塗層および平滑被覆が適用される。所
望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥
後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。 製剤例 ３ ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−
（２−メトキシキノリン−２−イル） プロピオン酸 ５ｇ ポリエチレングリコール（分子量：4000）
0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト 0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。 実験方法 ラツトをエーテル麻酔下に開腹し、胃を取り出
し、30％酢酸15mlを前壁部の胃体部と幽門前庭部
の分岐部に奨膜側から粘膜下に、マイクロシリン
ジを使用して注入し、液が漏れないよう数秒間押
さえる。開腹部を閉じたのち、１晩絶食し、翌朝
より朝晩２回10mg×２／Kg／日を９日間経口投与
した。最終投与後4hr後に動物を頸部脱臼にて殺
し、胃を摘出し、１％ホルマリン液10mlで注入固
定後、大彎に沿つて切開し、潰瘍面積（mm²）を実
体顕微鏡下（10倍率）にて測定し、潰瘍係数と
し、治療率を次式で求めた。 治療率＝対照群の潰瘍指数−被検薬物群の潰
瘍指数／対照群の潰瘍指数×100％ 対照群には、蒸留水または0.5％CMCを経口投
与した。その結果を次表に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は水素原子または低級アルキル
   基；R²は式【式】（R³は水素原子 または低級アルキル基、R⁴は水素原子または
   フエニル環上にハロゲン原子を１個有すること
   のあるベンゾイル基を示す。ただし、R³とR⁴
   が同時に水素原子であることはない）で示され
   る基、フエニル低級アルキルアミノ低級アルキ
   ル基、式【式】（R⁵はフエニル 環上にハロゲン原子を１個有することのあるフ
   エニル基）で示される基、式
   【式】（R³およびR⁴は前記に 同じ）で示される基、または式
   【式】（R³およびR⁴は 前記に同じ、Ｄは低級アルキレル基）で示され
   る基であり、このR²はキノリン骨核の３位ま
   たは４位に置換している； ＡはＣ＝Ｏまたは【式】（R⁶は水素原 子、低級アルコキシ基、ハロゲン 原子、メルカプト基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
   アミノ基、またはフエニル低級アルキルアミノ
   基を示す。ただし、ＡがＣ＝Ｏであるとき
   は、R²は式 【式】で示される基であつて はならない〕 で示されるキノリン誘導体およびその塩。