JPH0971540A - 動脈硬化症予防および治療剤 - Google Patents

動脈硬化症予防および治療剤

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JPH0971540A
JPH0971540A JP17213796A JP17213796A JPH0971540A JP H0971540 A JPH0971540 A JP H0971540A JP 17213796 A JP17213796 A JP 17213796A JP 17213796 A JP17213796 A JP 17213796A JP H0971540 A JPH0971540 A JP H0971540A
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代史雄 辻田
Hiroyoshi Horikoshi
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Masashi Shiomi
雅志 塩見
Takashi Ito
伊藤　　隆
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Abstract

(57)【要約】 【課題】動脈硬化症を予防および／または治療する手段
を提供する。 【解決手段】動脈硬化症および／または黄色腫の予防お
よび／または治療のための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改
善性物質の１種または２種以上との使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、動脈硬化症およ
び／または黄色腫の予防および／または治療のために、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以
上と、インスリン抵抗性改善性物質の１種または２種以
上とを使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】冠状動脈疾患やアテロ−ム性動脈硬化症
は、食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い増加の一途を
たどっており、これらは心筋梗塞などの突然死の原因と
しても恐れられている。 これらの疾患の発症に関与す
る危険因子としては、血漿中の脂質、とくにコレステロ
−ル値の高いことが挙げられており、したがってこれら
の疾患の予防及び治療の目的で血漿コレステロ−ル低下
剤を使用する試みが多くなされている。 たとえ
ば、血漿コレステロ−ル低下剤として公知の、コレステ
ロ−ル生合成律速段階の酵素である３−ヒロドキシ−３
−メチルグルタリル−コエンザイムＡ還元酵素の阻害物
質（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質という）
の一種であるプラバスタチンをウサギに投与して、冠状
動脈硬化症と黄色腫を抑制する試みが報告されている
が、その効果はいまだ十分とは言えない［Biochimica e
t Biophysica Acta, 960 (1988) 294-302 ］。 そこ
で、プラバスタチンを、リポ蛋白低下剤として公知のコ
レスチラミンと組み合わせて動脈硬化症や黄色腫の抑制
をはかる試みもなされたが、それでもその効果は十分と
は言えない［Atherosclerosis, 83 (1990) 69-80］。
【０００３】他方、ある種のインスリン抵抗性改善性物
質、たとえばトログリタゾンが動脈硬化症、とくにアテ
ロ−ム性動脈硬化症に有効であるとの報告があるが、そ
の効果もいまだ十分とは言えない［特開平 7-41423号公
報］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、動脈硬
化症の治療の重要性にかんがみて種々研究を重ねた結
果、従来技術が内蔵する上述の問題点を解決し、緩徐で
はあるが確実な治療効果の得られる方法を見いだすに至
った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、動
脈硬化症および／または黄色腫を予防および／または治
療するにあたり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の
１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性物質の
１種または２種以上とを併用することにあり、それぞれ
の物質単独使用とくらべて顕著な相乗的効果がもたらさ
れるとの知見に基づくものである。
【０００６】即ち、本発明は、 ［１］ 動脈硬化症および／または黄色腫の予防および
／または治療のための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性
物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性
物質の１種または２種以上との使用、に関する。
【０００７】本発明の一方の有効成分化合物であるＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質は、本来、抗高脂血症の
治療剤として使用され、それには微生物由来の天然物
質、それから誘導される半合成物質、および全合成化合
物のすべてが含まれる。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害性物質としては、例えば、（Ｉ）米国特許 ４
３４６２２７、４４４８９７９（＝特開昭５７−２２４
０号＝特公昭６１−１３６９９号）、（ＩＩ）ＥＰ ２
２４７８（＝特開昭５６−８６８９号＝特公昭５８−１
６８７５号）、（ＩＩＩ）ＥＰ ３３５３８（＝特開昭
５６−１２２３７５号＝特公昭６４−１４７６号）、
（ＩＶ）米国特許 ４７３９０７３（＝特表平６０−５
０００１５号＝特公平２−４６０３１号）、（Ｖ）米国
特許 ５００６５３０、５１６９８５７、５４０１７４
６（＝特開平１−２１６９７４号）、（ＶＩ）米国特許
５２７３９９５（＝特開平３−５８９６７号）、等に
記載されている。
【０００８】例えば、（Ｉ）米国特許 ４３４６２２
７、４４４８９７９（＝特開昭５７−２２４０号＝特公
昭６１−１３６９９号）には、（１） 式
【０００９】
【化３３】
【００１０】（式中、Ｒ1 は
【００１１】
【化３４】
【００１２】［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アル
キル基または薬理上許容される塩を示す。］）で示され
る物質、（２） 特に、Ｒ2 が水素原子で示される
（１）記載の物質、（３） 特に、Ｒ2 が炭素数１乃至
５個を有するアルキル基で示される（１）記載の物質、
（４） 特に、Ｒ2 が薬理上許容される塩で示される
（１）記載の物質、（５） 特に、Ｒ2 がアルカリ金属
塩で示される（１）または（４）記載の物質、（６）
特に、ソジウム １、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒ
ドロ−６、８−テトラヒドロキシ−２−メチル−１−ナ
フタレンヘプタノエ−ト（プラバスタチン）である
（１）、（４）または（５）記載の物質、が記載されて
いる。
【００１３】（ＩＩ）ＥＰ ２２４７８（＝特開昭５６
−８６８９号＝特公昭５８−１６８７５号）には、
（１） 式
【００１４】
【化３５】
【００１５】（式中、Ｒ1 は
【００１６】
【化３６】
【００１７】［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アル
キル基または薬理上許容される塩を示す。］）で示され
る物質、（２） 特に、６−（２−（１、２、６、７、
８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２−メチルブチリルオ
キシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（ロバスタチン）である（１）記載の物質、（ＩＩＩ）
ＥＰ ３３５３８（＝特開昭５６−１２２３７５号＝特
公昭６４−１４７６号）には、（１） 式
【００１８】
【化３７】
【００１９】（式中、Ｒ1 は
【００２０】
【化３８】
【００２１】［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アル
キル基または薬理上許容される塩を示す。］を示し、Ｒ
3 はＣ1 −Ｃ10の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
（但し、２−ブチルを除く）、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキ
ル基、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル基、ＣＦ3 で置換されたＣ
1 −Ｃ10アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、フ
ェニルで置換されたＣ1 −Ｃ3 アルキル基、置換分がハ
ロ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルもしくはＣ1 −Ｃ3 アルコキシ
である置換フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基を示す。）
で示される物質、（２） 特に、Ｒ1 が
【００２２】
【化３９】
【００２３】を示し、Ｒ3 がＣ1 −Ｃ10の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基（但し、２−ブチルを除く）で
示される（１）記載の物質、（３） 特に、６−（２−
（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−
（２、２−ジメチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチ
ル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（シンバスタチン）であ
る（１）または（２）記載の物質、が記載されている。
【００２４】（ＩＶ）米国特許 ４７３９０７３（＝特
表平６０−５０００１５号＝特公平２−４６０３１号）
には、（１） 式
【００２５】
【化４０】
【００２６】（式中、Ｒ及びＲ0 の一つは
【００２７】
【化４１】
【００２８】であり、そして他は１級又は２級のＣ1 −
6 アルキル、Ｃ3 −6 シクロアルキル或はフェニル−
（ＣＨ2 ）m −であり、但し、Ｒ4 は水素、Ｃ1 −4 ア
ルキル、Ｃ1 −4 アルコキシ（ｔ−ブトキシは除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又
はベンジロキシであり、Ｒ5 は水素、Ｃ1 −3 アルキ
ル、Ｃ1 −3 アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオ
ル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ5a
は水素、Ｃ1 −2 アルキル、Ｃ1 −2 アルコキシ、フル
オル又はクロルであり、そしてｍは１、２又は３であ
る、但し、Ｒ5 及びＲ5aの両方はＲ4 が水素のとき水素
でなければならず、Ｒ5aはＲ5 が水素のとき水素でなけ
ればならず、Ｒ4 及びＲ5 の高々１つがトリフルオルメ
チルであり、Ｒ4 及びＲ5 の高々１つがフェノキシであ
り、またＲ4 及びＲ5 の高々１つがベンジロキシであ
り、Ｒ2 は水素、Ｃ1 −4 アルキル、Ｃ3 −6 シクロア
ルキル、Ｃ1 −4 アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又
はベンジロキシであり、Ｒ3 は水素、Ｃ1 −3 アルキ
ル、Ｃ1 −3 アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオ
ル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシである、但
し、Ｒ3 はＲ2 が水素のとき水素でなければならず、Ｒ
2 及びＲ3 の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ
2 及びＲ3 の高々１つがフェノキシであり、またＲ2 及
びＲ3 の高々１つがベンジロキシであり、 Ｘは−（Ｃ
Ｈ2 ）n −又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ＝０、１、２又は
３）であり、 Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −Ｃ（Ｏ
Ｈ）（Ｒ6 ）−ＣＨ2 −ＣＯＯＨであり、但しＲ6 は水
素又はＣ1 −3 アルキルである、の、遊離の酸形又は生
理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステル形又は
そのδラクトン形又は塩形の化合物。）で示される物
質、（２） 特に、式
【００２９】
【化４２】
【００３０】（式中、Ｒ及びＲ0 の一つは
【００３１】
【化４３】
【００３２】であり、他がＣ1 −6 アルキル、ｎ−ブチ
ル又はｉ−ブチルであり、但し、Ｒ4 は水素、Ｃ1 −3
アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ1 −3 アルコキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシで
あり、Ｒ5 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、Ｃ1−3 アルコ
キシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノ
キシ又はベンジロキシであり、但し、Ｒ4 及びＲ5 の高
々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ4 及びＲ5 の高
々１つがフェノキシであり、またＲ4 及びＲ5 の高々１
つがベンジロキシであり、Ｒ2 は水素、Ｃ1 −3 アルキ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ1 −3 アルコキシ、ｎ
−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フル
オル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ
3 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、Ｃ1 −3 アルコキシ、ト
リフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又は
ベンジロキシであり、但し、Ｒ2 及びＲ3 の高々１つが
トリフルオルメチルであり、Ｒ2 及びＲ3 の高々１つが
フェノキシであり、またＲ2 及びＲ3 の高々１つがベン
ジロキシであり、 Ｘは−（ＣＨ2 ）n −又は−ＣＨ＝
ＣＨ−（トランス形）であり、但しｎは０、１、２又は
３であり、 そしてＺは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −Ｃ
（ＯＨ）（Ｒ6 ）−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ7'で又は
【００３３】
【化４４】
【００３４】であり、但しＲ6 は水素又はＣ1 −3 アル
キルであり、又Ｒ7'はＣ1 −3 アルキル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジルまたはＭであり、な
おＭは製薬学的に許容しうるカチオンである。）で示さ
れる（１）記載の物質、（３） 特に、Ｒがｐ−フルオ
ルフェニルであり、Ｒ0 がイソプロピルであり、Ｒ2 及
びＲ3が水素であり、Ｘが（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨであり、そ
してＺが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ
2 −ＣＯＯＨである）で示される（１）または（２）記
載の物質、（４） 特に、遊離の酸、塩又はエステルで
ある（３）記載の物質、（５） 特に、遊離の酸、ナト
リウム塩又はメチルもしくはｔ−ブチルエステルである
（４）記載の物質、（６）ソジウム ７−（３−（４−
フルオロフェニル）−１−メチルエチル）−１Ｈ−イン
ド−ル−２−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
タノエ−ト（フルバスタチン）である（２）乃至（５）
記載の物質、が記載されている。
【００３５】（Ｖ）米国特許 ５００６５３０、５１６
９８５７、５４０１７４６（＝特開平１−２１６９７４
号）には、（１） 式
【００３６】
【化４５】
【００３７】式中Ａはヘテロアリール［前記ヘテロアリ
ールは同一もしくは異なるハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、
アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロメチルチオまたはアルコキシカルボニルによって、
あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は同一も
しくは異なり、そしてアルキル、アリール、アラルキ
ル、アシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホ
ニルを意味する）の基によって一、二または三置換され
ることができる］を意味するか、あるいはアリール［前
記アリールは同一もしくは異なるアルキル（前記アルキ
ルはヒドロキシまたはアルコキシによって置換されてい
てもよい）によって、アルコキシ、アルキルチオ、アル
キルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール
チオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルキルオ
キシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカル
ボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、
カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによって、
あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の
意味を有する）の基によって一ないし五置換されていて
もよい］を意味するか、あるいは、直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを意味し、Ｂはシクロアルキルを意味す
るか、あるいはアルキル［前記アルキルはハロゲン、シ
アノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、
アルコキシカルボニルまたはアシルによって、あるいは
式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは異
なり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アシ
ル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意
味する）の基によって、あるいはカルバモイル、ジアル
キルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルホ
ニル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、ア
リールチオ、アリールスルホニル、アラルコキシ、アラ
ルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここでヘテロ
アリールおよび後に述べた置換基のアリール基は同一も
しくは異なるハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオまたはアルキルスルホニルによって一、二または
三置換されることができる）によって置換されることが
できる］を意味し、ＤおよびＥは同一もしくは異なり、
そして水素を意味するか、あるいはＣＮまたはＮＯ2 を
意味するか、あるいはシクロアルキルを意味するか、あ
るいは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル［前記アルキ
ルはアジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、トリフルオロメチルスルホニル、アルコキシカル
ボニルまたはアシルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2
（式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）によっ
て、あるいはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、
スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ヘテロア
リール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ア
リールスルホニル、アラルキルオキシ、アラルキルチオ
またはアラルキルスルホニル（ここでヘテロアリールお
よびアリール基は同一もしくは異なるハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アル
キル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホ
ニルによって一、二または三置換されることができる）
によって置換されることができる］を意味するか、ある
いはヘテロアリール［前記ヘテロアリールは同一もしく
は異なるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、
アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオま
たはアルコキシカルボニルによって、あるいは式−ＮＲ
1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）の
基によって一、二または三置換されることができる］を
意味するか、あるいはアリール［前記アリールは同一も
しくは異なるアルキル（前記アルキルはヒドロキシルま
たはアルコキシによって置換されていてもよい）によっ
て、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、
アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールス
ルホニル、アラルキル、アラルキルオキシ、アラルキル
チオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スルファ
モイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイルまた
はジアルキルカルバモイルによって、あるいは式−ＮＲ
1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）の
基によって一ないし五置換されることができる］を意味
するか、あるいは式−ＮＲ3 Ｒ4 、−ＣＯＲ5 または−
ＣＲ11Ｒ12−Ｙを意味し、ここで、Ｒ3 およびＲ4 は同
一もしくは異なり、そして水素を意味するか、あるいは
アルキル、アリールまたはアラルキルを意味するか、あ
るいは式−ＣＯＲ6 または−ＳＯ2 Ｒ7 の基を意味する
か、あるいはＲ3 およびＲ4 は一緒になってアルキリデ
ン鎖を形成し、前記アルキリデン鎖はＮ、Ｏ、Ｓおよび
／またはＮ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−カルバモイ
ルまたはＮ−アルコキシカルボニルによって中断される
ことができ、Ｒ6 は水素を意味するか、あるいは基−Ｎ
ＨＲ8 を意味するか、あるいはアルコキシを意味する
か、あるいはアルキル、アリール、アリールオキシ、ア
ラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアリール（前
記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって
一、二または三置換されることができる）を意味し、Ｒ
7 はシクロアルキルを意味するか、あるいはアルキル
（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシカルボニル
によって置換されることができる）を意味するか、ある
いはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール（前記
基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二
または三置換されることができる）を意味し、そしてＲ
8 は水素を意味するか、あるいはシクロアルキルを意味
するか、あるいはアルキル（前記アルキルはシアノ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキ
シによって置換されていてもよい）を意味するか、ある
いはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール（前記
基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二
または三置換されることができる）を意味し、Ｒ5 は水
素、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、トリ
メチルシリルアルコキシ、アリールオキシまたはアラル
コキシを意味するか、あるいは式−ＮＲ9 Ｒ10（式中Ｒ
9 およびＲ10は同一もしくは異なり、そして水素、アル
キル、アリールまたはアラルキルを意味する）の基を意
味するか、あるいはピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チオモルホリンまたはピペラジンからなる系列から
の置換されていてもよい複素環式基（前記複素環式基は
窒素原子を介して結合している）を意味し、そしてＲ11
およびＲ12は同一もしくは異なり、そして水素を意味す
るか、あるいはアルキル（前記アルキルはヒドロキシ
ル、ハロゲン、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
を意味するか、あるいはシクロアルキルを意味するか、
あるいはＲ11およびＲ12は一緒になって６個までの炭素
原子を有する飽和もしくは不飽和の炭素環式環または複
素環式環を形成し、そしてＹは式−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯ
Ｒ15、−Ｓ−Ｒ16、−ＳＯ−Ｒ16、−ＳＯ2 −Ｒ16、−
ＯＲ17または−Ｎ3 を意味し、ここでＲ13およびＲ14は
同一もしくは異なり、そして水素、アルキル、アリール
またはアラルキル（ここでアリール基はハロゲン、シア
ノ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルで
置換されることができる）を意味するか、あるいは式−
ＣＯＲ15または−ＳＯ2 Ｒ16の基を意味するか、あるい
はＲ13およびＲ14は一緒になってアルキレン鎖（前記ア
ルキレン鎖はＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ−アルキル、
Ｎ−アリール、Ｎーアラルキル、Ｎーカルバモイルまた
はＮーアルコキシカルボニルによって中断されることが
できる）を形成し、Ｒ15は水素を意味するか、あるいは
基−ＮＲ18Ｒ19を意味するか、あるいはアルキルまたは
アルコキシを意味するか、あるいはアリール、アリール
オキシ、アラルキル、アラルコキシまたはヘテロアリー
ル（ここで前記基は同一もしくは異なるアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または
三置換されることができる）を意味し、Ｒ16はシクロア
ルキルを意味するか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシ
カルボニルによって置換されることができる）を意味す
るか、あるいはアリール、アラルキルまたはヘテロアリ
ール（ここで前記基は同一もしくは異なるアルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノによって一、二または三置換されることができる）を
意味するか、あるいはトリメチルシリルまたはジメチル
エチルシリルを意味するか、あるいは基−ＮＲ9 Ｒ
10（ここでＲ9 およびＲ10は前述の意味を有する）を意
味し、Ｒ17は水素を意味するか、あるいはシクロアルキ
ルを意味するか、あるいはアルキル［前記アルキルはハ
ロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスル
ホニル、アルコキシカルボニルまたはアシルによって、
あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は前述
の意味を有する）によって、あるいはカルバモイル、ジ
アルキルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルス
ルファモイル、ヘテロアリール、アリール、アリールオ
キシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルコキ
シ、アラルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここ
でヘテロアリールおよびアリール基は同一もしくは異な
るハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまた
はアルキルスルホニルによって一、二または三置換され
ることができる）によって置換されることができる］を
意味するか、あるいはヘテロアリール［前記ヘテロアリ
ールは同一もしくは異なるハロゲン、アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオ
キシ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式
−ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は前述の意味を有
する）によって一、二または三置換されることができ
る］を意味するか、あるいはアリール［前記アリールは
同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、
アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラ
ルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシ
カルボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイ
ル、カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによっ
て、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は
前述の意味を有する）によって一ないし五置換されるこ
とができる］を意味するか、あるいは２、５−ジオキソ
−テトラヒドロピリルを意味するか、あるいはテトラヒ
ドロピラニルを意味するか、あるいはトリアルキルシリ
ルを意味するか、あるいは基−ＣＯＲ16（ここでＲ16は
前述の意味を有する）を意味し、そしてＲ18およびＲ19
は同一もしくは異なり、そして水素を意味するか、ある
いはシクロアルキルを意味するか、あるいはアルキル
（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはトリフルオロメトキシによって置換されていて
もよい）を意味するか、あるいはアリール、アラルキル
またはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異
なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまた
はジアルキルアミノによって一、二または三置換される
ことができる）を意味し、あるいはＤおよびＥは一緒に
なって式
【００３８】
【化４６】
【００３９】の基を意味し、そして環を形成し、ここで
Ｗは式Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨＯＨを意味し、ｍは数１、２
または３を意味し、ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ2 またはＮ−Ｒ20
を意味し、Ｒ13およびＲ14は前述の意味を有し、そして
Ｒ20は水素、アルキル、アリール、アラルキル、カルバ
モイルまたはアルコキシカルボニルを意味し、そしてこ
こでこの場合、ＤおよびＥは隣接し、Ｘは式−ＣＨ2 −
ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、そしてＲは式
【００４０】
【化４７】
【００４１】を意味し、ここでＲ21は水素またはアルキ
ルを意味し、そしてＲ22は水素を意味するか、あるいは
アルキル、アリールまたはアラルキルを意味するか、あ
るいはカチオンを意味する、の置換ピリジン類およびそ
れらの酸化生成物、（２） 特に、ソジウム７−（４−
フルオロフェニル）−２、６−ジイソプロピル−５−メ
トキシメチルピリジン−３−イル）−３、５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプテノエ−ト（リバスタチン）である
（１）記載の物質、が記載されている。
【００４２】（ＶＩ）米国特許 ５２７３９９５（＝特
開平３−５８９６７号）には、（１） ２−（４−フル
オロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−３−
ジフェニル−１−（（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−イル）エチル）−１Ｈ
−ピロ−ル−４−カルボキサミド（アトルバスタチン）
である物質、が記載されている。
【００４３】なかでも好適なものは、プラバスタチン、
ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバ
スタチンおよびアトルバスタチンである。 プラバスタ
チンは、特公昭６１−１３６９９号に記載され、その化
学名（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム １、２、
６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−６、８−テトラヒド
ロキシ−２−メチル−１−ナフタレンヘプタノエ−トで
ある。 ロバスタチンは、特公昭５８−１６８７５号に
記載され、その化学名（平面構造式）は、６−（２−
（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２
−メチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナ
フチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−ピラン−２−オンである。 シンバスタチンは、特公
平６４−１４７６号に記載され、その化学名（平面構造
式）は、６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキ
サヒドロ−８−（２、２−ジメチルブチリルオキシ）−
２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンである。
フルバスタチンは、特公平２−４６０３１号に記載さ
れ、その化学名（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム
７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３、５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプタノエ−トである。 リバスタチン
は、特開平１−２１６９７４号に記載され、その化学名
（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム７−（４−フルオ
ロフェニル）−２、６−ジイソプロピル−５−メトキシ
メチルピリジン−３−イル）−３、５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテノエ−トである。 アトルバスタチンは、特
開平３−５８９６７号に記載され、その化学名（平面構
造式）は、２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−
メチルエチル）−Ｎ−３−ジフェニル−１−（（テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−
６−イル）エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−４−カルボキサ
ミドである。
【００４４】本発明の他方の有効成分化合物であるイン
スリン抵抗性改善性物質は、本来、糖尿病の予防および
／または治療に使用され、きわめて広範囲の化合物を包
含する。 代表的なものとしては、チアゾリジンジオン
化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオキサチア
ジアゾ−ル化合物があげられ、それらは、たとえば、
（Ｉ）ＷＯ ９４／０１４３３（＝特開平６−８０６６
７号）、（ＩＩ）特開平４−６９３８３号、（ＩＩＩ）
ＷＯ ９２／０２５２０（＝特表平６−５００５３
８）、（ＩＶ）ＷＯ ９１／０７１０７（＝特開平３−
１７０４７８号＝特公平７−８８６２号）、（Ｖ）米国
特許５１３２３１７（＝特開平３−９００７１号）、
（ＶＩ）米国特許 ４８９７４０５（＝特開平２−２９
２２７２号）、（ＶＩＩ）ＷＯ ８９／０８６５１（＝
特開平１−２７２５７４号）、（ＶＩＩＩ）米国特許
５０６１７１７、５１２０７５４、５２２３５２２（＝
特開平１−２７２５７３号） 、（ＩＸ）米国特許 ５０
０２９５３、５１９４４４３、５２３２９２５、５２６
０４４５（＝特開平１−１３１１６９号）、（Ｘ）米国
特許 ４９１８０９１（＝特開昭６４−１３０７６
号）、（ＸＩ）米国特許 ４８９７３９３、４９４８９
００（＝特開昭６４−５６６７５号＝特公平５−５８３
２号）、（ＸＩＩ）米国特許 ４８７３２５５（＝特開
昭６４−３８０９０号）、（ＸＩＩＩ）米国特許 ４７
０３０５２（＝特開昭６１−２７１２８７号＝特公平５
−８６９５３号）、（ＸＩＶ）米国特許 ４６８７７７
７（＝特開昭６１−２６７５８０号＝特公平５−３１０
７９号）、（ＸＶ）米国特許 ４７２５６１０（＝特開
昭６１−８５３７２号＝特公平５−６６９５６号）、
（ＸＶＩ）米国特許 ４５７２９１２（＝特開昭６０−
５１１８９号＝特公平２−３１０７９号）、（ＸＶＩ
Ｉ）米国特許 ４４６１９０２（＝特開昭５８−１１８
５７７号＝特公平２−５７５４６号）、（ＸＶＩＩＩ）
米国特許 ４２８７２００、４３４０６０５、４４３８
１４１、４４４４７７９（＝特開昭５５−２２６３６号
＝特公昭６２−４２９０３号）、（ＸＩＸ）ＥＰ ０７
０８０９８Ａ、（ＸＸ）ＥＰ ０６７６３９８Ａ（＝特
開平７−３３０７２８号）、等に記載されている。
【００４５】例えば、（Ｉ）ＷＯ ９４／０１４３３
（＝特開平６−８０６６７号）には、（１） 一般式
【００４６】
【化４８】
【００４７】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して
水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基、アシル
基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アル
コキシカルボニル基、スルホニル基で置換されていても
よいアリール基もしくは複素環基を示し、Ｒ4 は水素原
子、水酸基、低級アルキル基、アシル基、低級アルコキ
シ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル
基又はスルホニル基を示し、Ｒ5 は低級アルキル基を示
し、ｍは０又は１〜２の整数を示し、ｎは０又は１〜２
の整数を示す）で表されるチアゾリジンジオン誘導体又
はその医薬上許容し得る塩、（２） 特に、Ｒ1 及びＲ
2 がそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基又はア
リール基であり、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 がメチル
基であり、ｍが０であり、ｎが０である（１）記載のチ
アゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容し得る塩、
（３） 特に、一般式
【００４８】
【化４９】
【００４９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎが（１）記
載のとおりである）で表される化合物、（４） 特に、
Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりである
（３）記載の化合物、（５） 特に、一般式
【００５０】
【化５０】
【００５１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及び
ｎが（１）記載のとおりであり、Ｒ３は水素原子又は低
級アルキル基である）で表される化合物、（６） 特
に、Ｒ１ 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及びｎが（２）記載
のとおりであり、Ｒ3 は前記のとおりである（５）記載
の化合物、（７） 特に、一般式
【００５２】
【化５１】
【００５３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及び
ｎが（１）記載のとおりである）で表される化合物、
（８） 特に、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及びｎが
（２）記載のとおりである（７）記載の化合物、（９）
特に、一般式
【００５４】
【化５２】
【００５５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及び
ｎが（１）記載のとおりであり、Ｘが脱離基である）で
表される化合物、（１０） 特に、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、
Ｒ5 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりであり、Ｘは前記
のとおりである（９）記載の化合物、が記載されてい
る。
【００５６】（ＩＩ）特開平４−６９３８３号には、
（１） 一般式
【００５７】
【化５３】
【００５８】（式中、Ｒ1 は置換又は非置換のアリール
基を示し、Ａはアルキレン基を示し、Ｂは低級アルキレ
ン基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子又はハロゲン原子
を示し、Ｙは酸素原子又はイミノ基を示す。）で示され
る置換チアゾリジン誘導体又はその塩、が記載されてい
る。
【００５９】（ＩＩＩ）ＷＯ ９２／０２５２０（＝特
表平６−５００５３８）には、（１） 式
【００６０】
【化５４】
【００６１】［式中、Ａ1 は置換または非置換の芳香族
ヘテロサイクリル基：Ｒ1 は水素原子、アルキル基、ア
シル基、アラルキル基（ここでアリール基は置換されて
いても、または置換されていなくてもよく）、または置
換あるいは非置換アリール基：Ａ2 は合計５個までの置
換基を有するベンゼン環であり：およびｎは２〜６の範
囲にある整数を意味する］で示される化合物またはその
互変異性体形および／またはその医薬上許容し得る塩お
よび／またはその医薬上許容し得る溶媒和物、（２）
特に、Ａ1 が各環において、酸素、硫黄または窒素から
選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換または
非置換の単または縮合式芳香族ヘテロサイクリル基であ
る（１）記載の化合物、（３） 特に、Ａ1 がチアゾリ
ル、オキサゾリル、ピリジルまたはピリミジニルである
（１）記載の化合物、（４） 特に、Ａ1 が、式
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【００６２】
【化５５】
【００６３】［式中、Ｒ4 およびＲ5 は各々独立して水
素原子、アルキル基または置換または非置換アリール基
であるか、またはＲ4 およびＲ5 が各々隣接する炭素原
子に結合している場合、Ｒ4 およびＲ5 はそれらが結合
している炭素原子と一緒になってベンゼン環（ここで、
Ｒ4 およびＲ5 が一緒になることによって表される炭素
原子は各々、置換されていても、または置換されていな
くてもよい）を形成し：式（ａ）の基中のＸは酸素また
は硫黄を意味する］で示される基である（１）記載の化
合物、（５） 特に、Ａ1 が前記の式（ａ）の基である
（１）記載の化合物、（６） 特に、Ｒ4 およびＲ5 が
一緒になって式（ｄ）：
【００６４】
【化５６】
【００６５】［式中、Ｒ6 およびＲ7 は各々独立して、
水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアル
コキシを意味する］で示される基を表す（１）記載の化
合物、（７） 特に、Ａ2 が式（ｅ）：
【００６６】
【化５７】
【００６７】［式中、Ｒ8 およびＲ9 は各々独立して、
水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアル
コキシを意味する］で示される基を表す（１）記載の化
合物、（８） 特に、式（ＩＩ）：
【００６８】
【化５８】
【００６９】［式中、Ａ1 、Ｒ1 およびｎは式（Ｉ）に
関する記載と同じ、Ｒ8 およびＲ9 は式（ｅ）に関する
記載と同じ］で示される化合物またはその互変異性体形
および／またはその医薬上許容し得る溶媒和物、（９）
特に、ｎが整数２、３または４である（１）記載の化
合物、（１０） 特に、５−（４−［２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ）エトキシ］
ベンジル）−２、４−オキサゾリジンジオン：またはそ
の互変異性体形および／またはその医薬上許容し得る塩
および／またはその医薬上許容し得る溶媒和物である
（１）記載の化合物、が記載されている。
【００７０】（ＩＶ）ＷＯ ９１／０７１０７（＝特開
平３−１７０４７８号＝特公平７−８８６２号）には、
（１） 式
【００７１】
【化５９】
【００７２】（式中、点線は結合または非結合を表し、
Ｒは炭素数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チエニ
ル、フリル、フェニルまたは置換基が炭素原子数１−３
のアルキル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフル
オロメチル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオ
ロメチル）である置換フェニルであり；Ｒ1 は炭素原子
数１−３のアルキルであり；ＸはＯまたはＣ＝Ｏであ
り；ＡはＯまたはＳであり；ＲはＮまたはＣＨである）
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、（２）
特に、式Ｉ中、点線が非結合を表す（１）記載の化合
物、（３） 特に、Ｒ1 がメチルであり、ＸがＯであ
り、そしてＡがＯである（２）記載の化合物、（４）
特に、Ｒがフェニルである（３）記載の化合物、（５）
特に、Ｒが２−ナフチルである（３）記載の化合物、
（６） 特に、Ｒが３、５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニルである（３）記載の化合物、（７） 特
に、式ＩＩ中、点線が非結合を表す（１）記載の化合
物、（８） 特に、Ｒ1 がメチルであり、そしてＡがＯ
である（７）記載の化合物、（９） 特に、Ｒがフェニ
ルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１０） 特に、Ｒがｐ−トリルであり、そしてＢがＣ
Ｈである（８）記載の化合物、（１１） 特に、Ｒがシ
クロヘキシルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載
の化合物、（１２） 特に、Ｒがｍ−トリルであり、そ
してＢがＣＨである（８）記載の化合物、（１３） 特
に、Ｒがフェニルであり、そしてＢがＮである（８）記
載の化合物、（１４） 特に、Ｒがβ−ナフチルであ
り、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、が記載
されている。
【００７３】（Ｖ）米国特許５１３２３１７（＝特開平
３−９００７１号）には、（１） 式（Ｉ）：
【００７４】
【化６０】
【００７５】の化合物、またはその互変異性体形、およ
び／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしく
はその製薬上許容される溶媒和化合物において、Ａ1 が
置換または非置換アリール基を表し、Ａ2 が合計５個ま
での置換基を有するベンゼン環を表し、ＸはＯ、Ｓまた
はＮＲ1 ［Ｒ1 はハロゲン原子、アルキル基、アシル
基、アルアルキル基（このアリール基部分は置換または
非置換でもよい）］、または置換または非置換アリール
基を表し、ＹはＯまたはＳを表し、Ｒ2 は水素を表し、
Ｒ3 は水素、またはアルキル、アルアルキル、またはア
リール基を表し、またはＲ2 はＲ3 と一緒になって結合
を表し、ｎは２〜６の範囲の整数を表すことを特徴とす
る化合物、またはその互変異性体形、および／もしくは
その製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上
許容される溶媒和化合物、（２） 特に、Ａ1 がハロゲ
ン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル
カルボニルオキシ、またはアルキルカルボニルから選択
された５個までの基で任意に置換されたフェニルまたは
ナフチルを表わす（１）記載の化合物、（３） 特に、
Ａ1 がフェニル基を表わす（１）または（２）記載の化
合物、（４） 特に、Ｒ2 が水素を表わし、Ｒ3 がアル
キル基を表わす（１）〜（３）のいずれか一つの項記載
の化合物、（５） 特に、Ｒ2 とＲ3 はそれぞれ独立し
て水素を表わす（１）〜（３）のいずれか一つの項記載
の化合物、（６） 特に、Ａ1 が式（ａ）：
【００７６】
【化６１】
【００７７】（式中、Ｒ4 とＲ5 はそれぞれ独立して水
素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、またはアル
コキシを表す）の部分を表す（１）〜（５）のいずれか
一つの項記載の化合物、（７） 特に、Ｒ4 とＲ5 はそ
れぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、またはアル
コキシを表す（６）記載の化合物、（８） 特に、Ｘが
Ｏ、そしてＹがＯである（１）〜（７）のいずれか一つ
の項記載の化合物、（９） 特に式（ＩＩ）：
【００７８】
【化６２】
【００７９】（式中、Ａ1 、Ｘ、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎは
（１）で式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ4 と
Ｒ5 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または非
置換アルキル、またはアルコキシを表す）（１）記載の
化合物、またはその互変異性体形、および／もしくはそ
の製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許
容される溶媒和化合物、が記載されている。
【００８０】（ＶＩ）米国特許 ４８９７４０５（＝特
開平２−２９２２７２号）には、（１） 式（Ｉ）：
【００８１】
【化６３】
【００８２】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、
１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１
個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルコキシ、ハ
ロゲン、エチニル、ニトリル、メチルチオ、トリフルオ
ロメチル、ビニル、ニトロまたはハロゲン置換ベンジル
オキシ：ｎは０ないし４を意味する］で示される化合物
またはその医薬上許容される塩、（２） 特に、式（Ｉ
Ｉ）：
【００８３】
【化６４】
【００８４】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、
１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１
個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルコキシ、ハ
ロゲン、エチニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ビ
ニルまたはニトロ：ｎは１または２を意味する］で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩である（１）
記載の化合物、が記載されている。
【００８５】（ＶＩＩ）ＷＯ ８９／０８６５１（＝特
開平１−２７２５７４号）には、（１） 式
【００８６】
【化６５】
【００８７】（式中、点線は結合または結合なしを示
し、Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−
もしくはＳであり、ＷはＣＨ2 、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝
ＮＯＲもしくはＣＨ＝ＣＨであり、ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ
1 、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝ＣＨ−であり、ＹはＣ
ＨもしくはＮであり、Ｚは水素、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、
Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリ
ジル、フリル、チエニルまたは同一もしくは異なるＣ1
−Ｃ3 アルキル、トリフルオルメチル、Ｃ1 −Ｃ3 アル
コキシ、フルオロ、クロルもしくはブロモである基によ
り１置換もしくは２置換されたフェニルであり、Ｚ1 は
水素もしくはＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、Ｒ及びＲ1 は
それぞれ独立して水素もしくはメチルであり、かつｎは
１、２もしくは３である）を有する化合物、その医薬上
許容し得るカチオン塩または化合物が塩基性窒素を有す
る場合にはその医薬上許容し得る酸付加塩、（２） 特
に、点線が結合なしを示し、かつＷがＣＯもしくはＣＨ
ＯＨである（１）記載の化合物、（３） 特に、Ｖが−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳであり、かつｎ
が２である（２）記載の化合物、（４） 特に、ＸがＯ
であり、Ｙがオキサゾール−４−イル基を形成するＮで
あり、Ｚが２−チエニル、２−フリル、フェニル、置換
フェニルもしくはナフチルであり、かつＺ1 が５−メチ
ルである（３）記載の化合物、（５） 特に、Ｖが−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−もしくはＳであり、かつＺが２−フェニルであ
る（４）記載の化合物、（６） 特に、Ｖが−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であり、ＷがＣＯであり、かつＺが２−（２−フリ
ル）、２−フェニル、２−（４−メチルフェニル）もし
くは２−（２−ナフチル）である（３）記載の化合物、
（７） 特に、ＸがＯもしくはＳであり、かつＹがオキ
サゾール−５−イル基、チアゾール−４−イルもしくは
チアゾール−５−イル基を形成するＮである（３）記載
の化合物、（８） 特に、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−であり、か
つＹがピリド−２−イル基を形成するＣＨであるか、ま
たはＸがＯであり、かつＹがフル−２−イル基を形成す
るＣＨである（３）記載の化合物、が記載されている。
【００８８】（ＶＩＩＩ）米国特許 ５０６１７１７、
５１２０７５４、５２２３５２２（＝特開平１−２７２
５７３号）には 、（１） 式：
【００８９】
【化６６】
【００９０】［式中、点線は結合または結合のないこと
を示し；Ａ及びＢは各々独立してＣＨまたはＮであり、
但し、Ａ又はＢがＮであるときにはもう一方はＣＨであ
り；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＨ2 、ＣＨＯＨ又はＣＯ
−であり；ｎは０又は１であり；ＹはＣＨＲ1 又はＮＲ
2 であり、但し、ｎが１でＹがＮＲ2 のときにはＸはＳ
Ｏ2 又はＣＯであり； Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は各々独立して水素又はメチル
であり；そしてＸ1 およびＸ2 は各々独立して水素、メ
チル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒド
ロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロ
モ、クロロ又はフルオロである］を有する化合物、その
製薬上許容し得るカチオン塩；又はＡ又はＢがＮのとき
には製薬上許容し得る酸付加塩、（２） 特に、点線が
結合のないことを表し、Ａ及びＢの各々がＣＨであり、
ＸがＣＯであり、ｎが０であり、Ｒが水素である（１）
記載の化合物、（３） 特に、ＺがＣＨ2 ＣＨ2 であ
り、Ｘ2 が水素であり、Ｘ1 が水素、４−ベンジルオキ
シ又は４−フェニルである（２）記載の化合物、（４）
特に、Ｘ2 が水素であり、Ｚが二重結合についてトラ
ンスの幾何配置を有するＣＨ＝ＣＨであり、Ｘ1 が水
素、２−メトキシ、４−ベンジルオキシ又は４−メトキ
シである（２）記載の化合物、（５） 特に、点線は結
合のないことを表し、Ａ及びＢの各々がＣＨであり、Ｘ
がＳであり、ｎが０であり、ＺがＣＨ2 ＣＨ2 であり、
Ｘ1 およびＸ2 が各々水素であり、Ｒがメチル又は水素
である（１）記載の化合物、（６） 特に、Ａ及びＢが
各々ＣＨであり、ＸがＳＯ2 であり、ｎが０であり、Ｚ
がＣＨ2 ＣＨ2 であり、Ｒ、Ｘ1 およびＸ2 が各々水素
である（１）記載の化合物、（７） 特に、点線が結合
のないことを表し、Ａ及びＢが各々ＣＨであり、ＸがＳ
Ｏ2 であり、ｎが０であり、ＺがＣＨ2 ＣＨ2 であり、
Ｒ及びＸ2 が各々水素であり、Ｘ1が４−クロロである
（１）記載の化合物、が記載されている。
【００９１】（ＩＸ）米国特許 ５００２９５３、５１
９４４４３、５２３２９２５、５２６０４４５（＝特開
平１−１３１１６９号）、（１） 式（Ｉ）
【００９２】
【化６７】
【００９３】［式中、Ａ1 は置換又は未置換の芳香族複
素環式基を表し；Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アシル
基、アルアルキル基（式中、アリール部分は置換されて
いても又は未置換でもよい）又は置換又は未置換のアリ
ール基を表し；Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素を表すか又
はＲ2 及びＲ3 は一緒になって結合を表し；Ａ2 は合計
で５個以内の置換基を有するベンゼン環を表し；そして
ｎは２〜６の範囲の整数を表す］の化合物又はその互変
異性体形、及び／又はその製薬上許容しうる塩、及び／
又はその製薬上許容しうる溶媒和化合物、（２） 特
に、Ａ1 は酸素、硫黄又は窒素から選ばれる４個以内の
ヘテロ原子を環に含む置換又は未置換の単環又は縮合環
の芳香族複素環式基を表す（１）記載の化合物、（３）
特に、Ａ1 は式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
【００９４】
【化６８】
【００９５】［式中、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独立して
水素原子、アルキル基又は置換又は非置換のアリール基
を表すか又はＲ4 及びＲ5 がそれぞれ炭素原子に結合し
ているときにはＲ4 及びＲ5 はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、しかも一緒
になってＲ4 及びＲ5 により示される各炭素原子は置換
されていても又は未置換でもよく；そして式（ａ）の部
分においてＸは酸素又は硫黄を表す）の部分を表す
（１）又は（２）記載の化合物、（４） 特に、Ｒ4 及
びＲ5 はそれぞれ独立して水素、アルキル又は置換又は
非置換のフェニル基を表す（３）記載の化合物、（５）
特に、Ｒ4 及びＲ5 は一緒になって式（ｄ）
【００９６】
【化６９】
【００９７】（式中、Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ独立して
水素、ハロゲン、置換又は未置換のアルキル又はアルコ
キシを表す）の部分を表す（３）記載の化合物、（６）
特に、Ｒ6 及びＲ7 はともに水素を表す（５）記載の
化合物、（７） 特に、Ａ2 は式（ｅ）
【００９８】
【化７０】
【００９９】（式中、Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ独立して
水素、ハロゲン、置換又は未置換のアルキルまたはアル
コキシを表す）の部分を表す（１）〜（６）の何れか一
つの項記載の化合物、（８） 特に、Ｒ8 及びＲ9 はそ
れぞれ水素を表す（７）記載の化合物、（９） 特に、
式（ＩＩ）
【０１００】
【化７１】
【０１０１】［式中、Ａ1 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは
（１）の式（Ｉ）に関して規定した通りであり、Ｒ8 お
よびＲ9 は（７）の式（ｅ）に関して規定した通りであ
る）の（１）記載の化合物又はその互変異性体及び／又
はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容し
うる溶媒和物、（１０） 特に、ｎは２又は３の整数を
表す（１）〜（９）の何れか一つの項記載の化合物、
（１１） 特に、Ｒ1 はメチル基を表す（１）〜（１
０）の何れか一つの項記載の化合物、（１２） 特に、
５−（（４−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イ
ル）アミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−
チアゾリジンジオン：又はその互変異性体及び／又はそ
の製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる
溶媒和物である（１）記載の化合物、が記載されてい
る。
【０１０２】（Ｘ）米国特許 ４９１８０９１（＝特開
昭６４−１３０７６号）には、（１） 式（Ｉ）
【０１０３】
【化７２】
【０１０４】［式中、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ
1 はアルキル基又は置換もしくは未置換アリール基を示
し、Ｒ2 及びＲ3 は各々水素を示し、又はＲ2 及びＲ3
は一緒に結合を示し、Ａは合計で５個以下の置換基を有
するベンゼン環を示し、Ｘは酸素、硫黄又は部分ＮＲ4
（式中、Ｒ4 は水素又はアルキルを示す）を示し、そし
てｎは２〜６の範囲の整数を示す］で表される化合物も
しくはその互変異性体、又はその医薬として適当な塩、
（２） 特に、Ｒ1 は式（ａ）
【０１０５】
【化７３】
【０１０６】［式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は各々独立し
て水素、ハロゲン、又は置換もしくは非置換アルキルも
しくはアルコキシを示す）で表される部分を示す（１）
記載の化合物、（３） 特に、Ａは式（ｂ）
【０１０７】
【化７４】
【０１０８】［式中、Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して、水
素、ハロゲン、又は置換もしくは非置換アルキルもしく
はアルコキシを示す］で示される（１）又は（２）記載
の化合物、（４） 特に、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は各々独
立して水素を示す（２）又は（３）記載の化合物、
（５） 特に、Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して水素を示す
（３）又は（４）記載の化合物、（６） 特に、Ｘは酸
素を示す（１）〜（５）の何れかに記載の化合物、
（７） 特に、ｎは２を示す（１）〜（５）の何れかに
記載の化合物、が記載されている。
【０１０９】（ＸＩ）米国特許 ４８９７３９３、４９
４８９００（＝特開昭６４−５６６７５号＝特公平５−
５８３２号）には、（１） 一般式
【０１１０】
【化７５】
【０１１１】［但し、Ｒは置換基を有することもあるフ
ェニル基、ナフチル基、シクロアルキル基または複素環
式基、Alk は単結合手、低級アルケニレン基、低級アル
キニレン基又は置換基を有することもある低級アルキレ
ン基、点線は当該部位の結合が二重結合であってもよい
ことを表す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体又
はその塩、（２） 特に、Ｒが低級アルコキシ基、低
級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキ
ルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロ
リル基及びジ（低級アルキル）アミノ基から選ばれる１
〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基；低級
アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子又はニト
ロ基で置換されていてもよいナフチル基；低級アルキ
ル基で置換されていてもよいピリジル基又は低級アル
キル基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル基及びフ
ェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されている
１、３−チアゾール−４−イル基もしくは１、３−オキ
サゾール−４−イル基である（１）記載のベンゾオキサ
ゾール誘導体又はその塩、（３） 特に、Ｒが低級アル
コキシ基置換フェニル基、ジ（低級アルキル）アミノ基
置換フェニル基又はナフチル基であり、Alk が直鎖低級
アルキレン基であり、点線部で示される基がメチレン基
である（２）記載のベンゾオキサゾール誘導体又はその
塩、（４） 特に、２、４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル（もしくはイリデン）メチル基がベンゾオキサゾ
ール環の５位もしくは６位に結合している（１）、
（２）又は（３）記載のベンゾオキサゾール誘導体又は
その塩、が記載されている。
【０１１２】（ＸＩＩ）米国特許 ４８７３２５５（＝
特開昭６４−３８０９０号）には、（１） 一般式
【０１１３】
【化７６】
【０１１４】［式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、置
換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有
していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ2 、Ｒ4 お
よびＲ5 は同一または異なって、水素原子、置換基を有
していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリー
ル基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、ホ
ルミル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基、
置換基を有していてもよいアリールアルカノイル基、置
換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル基、
置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カル
ボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有してい
てもよいアリールオキシカルボニル基、ニトロ基、式−
Ｎ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）基（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同一又
は異なって水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルカノイ
ル基、置換基を有していてもよいアリールアルカノイル
基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基ま
たはアルコキシカルボニル基を示すが、該式中の窒素原
子をともなって５乃至７員環状アミノ基を形成してもよ
い。）または式−ＣＯＮ（Ｒ7'）（Ｒ8'）（式中、Ｒ7'
およびＲ8'はアシル置換基を除いてＲ7 及びＲ8 で示し
たものと同意義を示す。）を示し、Ｒ3 は保護されてい
てもよい水酸基を除いて、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 で示し
たものと同意義を示すが、Ｒ3 が保護されていてもよい
水酸基である場合においては、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は少
なくともその一つが置換基を有しているアルキル基、ハ
ロゲン原子、水酸基、置換基を有しているアルコキシ
基、ホルミルオキシ基、置換基を有していてもよいアル
カノイルオキシ基、置換基を有していてもよいアリール
カルボニルオキシ基、スルホキシ基、ホルミル基、置換
基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有して
いてもよいアリールアルカノイル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキルカルボニル基、置換基を有して
いてもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、アル
コキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリー
ルオキシカルボニル基、ニトロ基、式−Ｎ（Ｒ7 ）（Ｒ
8 ）で示される基（式中、Ｒ7 およびＲ8 は前述したも
のと同意義を示す。）、式 −ＣＯＮ（Ｒ7'）（Ｒ8'）
で示される基（式中、Ｒ7'及びＲ8'は前述したものと同
意義を示す。）を示す。
【０１１５】Ｒ6 は水素原子又は置換基を有していても
よいアルキル基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよ
い二価の芳香環基又は置換基を有していてもよい二価の
複素芳香環基を示し、Ｗはメチレン基、カルボニル基、
式＝ＣＨ−ＯＹ基（式中、Ｙは水素原子又はアシル基を
示す。）または式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶ（式中、Ｖは水素原子
又は水酸基の保護基を示す。）を示すか、あるいは後述
するＵと共に二重結合を形成してもよく、Ｕは単結合又
はメチレン基を示すかあるいはＷと共に二重結合を形成
するか、Ｗがカルボニル基又は式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶ基（式
中、Ｖは前述したものと同意義を示す。）を示すときに
はＲ1 と共に二重結合を形成してもよく、ｎは１乃至１
０の整数を示す。］で表されるチアゾリジン化合物およ
びその塩、が記載されている。
【０１１６】（ＸＩＩＩ）米国特許 ４７０３０５２
（＝特開昭６１−２７１２８７号＝特公平５−８６９５
３号）、（１） 式
【０１１７】
【化７７】
【０１１８】の化合物またはその医薬として適当な陽イ
オン塩［式中、破線は単一結合又は非結合を表し、ｎは
０、１又は２で、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝
Ｏ）で、 ＲはＨ、ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ1 は
別個にはＨ、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ8 メ
チル置換シクロアルキル、ピリジル、チエニル、フリ
ル、ナフチル、ｐ−ビフェニリル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ
6 Ｈ4 Ｗ2 ［Ｗ2 はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 〜Ｃ4 チ
オアルキルである］又はａｌｋ−Ｗ1 ［ａｌｋはＣ1 〜
Ｃ6 アルキレン、エチリデン又はイソプロピリデンであ
り、Ｗ1 はＨ、ＯＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ
4 チオアルキル、ピリジル、フリル、チエニル、テトラ
ヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ナフチル、Ｃ5
〜Ｃ7 シクロアルキル又はＣ6 Ｈ4 Ｗ2 である］でＲ2
はＨ又はＣＨ3 で、Ｒ3 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ
6 Ｈ4 Ｗ2 又はベンジルで、Ｒ4 はＨであり、Ｒ1 とＲ
2 が一緒になっている場合には、それらはＣ4 〜Ｃ6 ア
ルキレンを形成し、Ｒ3 とＲ4 はそれぞれＨであり、Ｒ
3 とＲ4 が一緒になっている場合には、それらはＣ4 〜
Ｃ6 アルキレンを形成し、Ｒ1 とＲ2 はそれぞれＨであ
り、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっている場合には、それらは
Ｃ3 〜Ｃ4 アルキレンを形成し、Ｒ1 とＲ4 はそれぞれ
Ｈである］、（２） 特に、ＲがＨで、破線が非結合
で、ｎが０又は１である（１）記載の化合物、（３）
特に、Ｒ2 、Ｒ3 びＲ4 がそれぞれＨで、Ｒ1 がＨ、シ
クロヘキシル、Ｃ6 Ｈ4 Ｗ2 （Ｗ2 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＨ3 、はＣＨ3 Ｏである）又はａｌｋ−Ｗ1 ［ａ
ｌｋはＣ1 〜Ｃ4 アルキレン、エチリデン又はイソプロ
ピリデンで、Ｗ1 はＨ、ＯＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、
シクロヘキシル又はＣ6 Ｈ4 Ｗ2である］である（２）
記載の化合物、（４） 特に、ＸがＯで、 Ｒ1 がシク
ロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フルオ
ロベンジル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ヒドロキシメチル、
メトキシメチル又はエトキシエチルである（３）記載の
化合物、（５） 特に、Ｒ1 がベンジルである（４）記
載の化合物、（６） 特に、５−（（３、４−ジヒドロ
−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピラン−６−
イル）メチル−２、４−チアゾリジンジオン又はそのナ
トリウム塩である（５）記載の化合物、（７） 特に、
Ｒ2 とＲ3 が一緒に（ＣＨ2 ）4 を形成し、Ｒ1 とＲ4
がそれぞれＨで、ＸがＯである（２）記載の化合物、
（８） 特に、（ａ）Ｒ1 とＲ2 が一緒に（ＣＨ2 ）5
を形成し、Ｒ3 とＲ4 がそれぞれＨで、ＸがＯである
か、又は（ｂ）Ｒ3 とＲ4 が一緒に（ＣＨ2 ）5 を形成
し、Ｒ1とＲ2 がそれぞれＨで、ＸがＯである（２）記
載の化合物、（９） 特に、ｎが０で、Ｒ1 がＨ、ＣＨ
3 又はベンジルで、ＸがＳ又はＳ（＝Ｏ）（＝Ｏ）であ
る（３）記載の化合物、が記載されている。
【０１１９】（ＸＩＶ）米国特許 ４６８７７７７（＝
特開昭６１−２６７５８０号＝特公平５−３１０７９
号）には、（１） 式
【０１２０】
【化７８】
【０１２１】で表される化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩、が記載されている。
【０１２２】（ＸＶ）米国特許 ４７２５６１０（＝特
開昭６１−８５３７２号＝特公平５−６６９５６号）に
は、（１） 一般式
【０１２３】
【化７９】
【０１２４】［式中、Ｒ1 は水素またはそれぞれ置換さ
れていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、Ｒ
2 は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アル
キル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ｚは水酸化
メチレンまたはカルボニルを、ｍは０または１を、ｎは
１〜３の整数を示す。Ｌ及びＭはそれぞれ水素原子であ
るか、またはＬとＭが結合して両者で１個の結合手を形
成するものとする。］で表されるチアゾリジンジオン誘
導体またはその塩、が記載されている。
【０１２５】（ＸＶＩ）米国特許 ４５７２９１２（＝
特開昭６０−５１１８９号＝特公平２−３１０７９号）
には、（１） 一般式
【０１２６】
【化８０】
【０１２７】［式（Ｉ）中、Ｒ1 及びＲ2 は同一または
異なって水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3 は水素
原子、脂肪族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を
有していてもよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置
換基を有していてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アル
コキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル
基を、Ｒ4 及びＲ5 は同一または異なって水素原子、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を、ｎは１乃至３
の整数を、Ｙは酸素原子またはイミノ基を、Ｚは酸素原
子、硫黄原子またはイミノ基を示す。］で表されるチア
ゾリジン誘導体及びその薬理上許容される塩、（２）
特に、５−（４−（（６−ヒドロキシ−２、５、７、８
−テトラメチルクロマン−２−イル）メトキシ）ベンジ
ル）−２、４−チアゾリジンジオン、が記載されてい
る。
【０１２８】（ＸＶＩＩ）米国特許 ４４６１９０２
（＝特開昭５８−１１８５７７号＝特公平２−５７５４
６号）には、（１） 一般式
【０１２９】
【化８１】
【０１３０】［式中、
【０１３１】
【化８２】
【０１３２】は環を構成する任意のメチレンに置換基と
してオキソ基または水酸基を有するシクロヘキサン環
を、Ｒは水素または低級アルキル基を示す。］で表され
るチアゾリジン誘導体、が記載されている。
【０１３３】（ＸＶＩＩＩ）米国特許 ４２８７２０
０、４３４０６０５、４４３８１４１、４４４４７７９
（＝特開昭５５−２２６３６号＝特公昭６２−４２９０
３号）には、（１） 一般式
【０１３４】
【化８３】
【０１３５】［式中、Ｒ1 はアルキル基、シクロアルキ
ル基、フェニルアルキル基、フェニル基、窒素原子、酸
素原子、イオウ原子から選ばれたヘテロ原子を１個また
は２個有する５または６員の異項環基または−Ｎ（Ｒ
3 ）（Ｒ4 ）（但し、Ｒ3 、Ｒ4は同一または異なって
低級アルキル基を示すか、またはＲ3 とＲ4 が直接もし
くは窒素原子、酸素原子、イオウ原子から選ばれたヘテ
ロ原子を介して結合し、Ｒ3 、Ｒ4 に隣接する窒素原子
と共に５または６員環を形成していてもよい）で表され
る基を示す。Ｒ2 は結合手または低級アルキレン基を示
す。Ｒ1 がアルキル基であるときＬ1 、Ｌ2 は同一また
は異なって低級アルキル基を示すか、またはＬ1 とＬ2
が結合してアルキレン基を形成していてもよい。またＲ
1 がアルキル基でないときはＬ1 、Ｌ2 は上記定義の他
に水素原子であってもよい］で表されるチアゾリジン誘
導体、（２） 特に、５−（（４−（２−（５−エチル
−ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）メチル）
−２、４−チアゾリジンジオン、が記載されている。
【０１３６】（ＸＩＸ）ＥＰ ０７０８０９８Ａには、 （１） 一般式
【０１３７】
【化８４】
【０１３８】［式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１な
いし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
を示す。
【０１３９】Ｒ2 は炭素数２ないし６個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示す。
【０１４０】Ｒ3 は水素原子、炭素数１ないし６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１な
いし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のモノアルキルアミノ基、同一もしくは異なって各ア
ルキルが炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のジアルキルアミノ基、炭素数６ないし１０個を
有するアリール基または炭素数７ないし１２個を有する
アラルキル基を示す。
【０１４１】Ｘは、１ないし３個の置換分を有していて
もよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基または
１ないし３個の置換分を有していてもよい複素芳香環基
を示す。
【０１４２】ここに、置換分としては １）炭素数１な
いし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基、 ２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のハロゲン化アルキル基、 ３）ヒドロキシ
基、 ４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアシルオキシ基、 ５）炭素数１ないし４個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、
６）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキレンジオキシ基、 ７）炭素数７ないし１２
個を有するアラルキルオキシ基、 ８）炭素数１ないし
４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ
基、 ９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 １０）ハロゲン原
子、 １１）ニトロ基、 １２）アミノ基、 １３）炭
素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のモ
ノアルキルアミノ基、 １４）同一もしくは異なって各
アルキルが炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のジアルキルアミノ基、１５）炭素数７ないし
１２個を有するアラルキル基、 １６）炭素数６ないし
１０個を有するアリール基（該アリール基は炭素数１な
いし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
ハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素
数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キレンジオキシで置換されていてもよい）、 １７）炭
素数６ないし１０個を有するアリールオキシ基（該アリ
ール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ない
し４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、
ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていても
よい）、 １８）炭素数６ないし１０個を有するアリー
ルチオ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキ
ル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで
置換されていてもよい）、 １９）炭素数６ないし１０
個を有するアリールスルホニル基（該アリール基は炭素
数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまた
は炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、 ２
０）炭素数６ないし１０個を有するアリールスルホニル
アミノ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキ
ル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで
置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換され
ていてもよい）、 ２１）複素芳香環基、２２）複素芳
香環オキシ基、 ２３）複素芳香環チオ基、 ２４）複
素芳香環スルホニル基、並びに ２５）複素芳香環スル
ホニルアミノ基（窒素原子は炭素数１ないし６個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていて
もよい）を示す。
【０１４３】Ｙは酸素原子、硫黄原子または基 ＞Ｎ−
Ｒ4 を示す。
【０１４４】（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１ないし
６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基また
は炭素数１ないし８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアシル基を示す） Ｚは基
【０１４５】
【化８５】
【０１４６】を示す。］を有するオキシム誘導体または
その塩、 （２） 特に、Ｒ1 が水素原子または炭素数１ないし４
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であ
り；Ｒ2 が炭素数２ないし５個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキレン基であり；Ｒ3 が水素原子、炭素
数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基、炭素数１ないし２個を有するアルコキシ基、炭
素数１ないし２個を有するアルキルチオ基、ハロゲン原
子であり；Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよ
い炭素数６ないし１０個を有するアリール基、または１
ないし３個の置換分を有していてもよい窒素原子、酸素
原子および／または硫黄原子を１ないし３個有する５員
ないし１０員環（１環または２環からなる）の複素芳香
環基を示し、これらの基は該置換分として、 １）炭素
数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、 ２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のハロゲン化アルキル、 ３）ヒドロキシ、
４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルオキシ、 ５）炭素数１ないし４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、 ６）炭素数
１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
レンジオキシ、 ７）炭素数７ないし１２個を有するア
ラルキルオキシ、 ８）炭素数１ないし４個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、 ９）炭素数１
ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
スルホニル、 １０）ハロゲン原子、 １１）炭素数７
ないし１２個を有するアラルキル、 １２）フェニル
（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数
１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されて
いてもよい）、 １３）フェノキシ（該フェニルは炭素
数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまた
は炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、 １
４）フェニルチオ（該フェニルは炭素数１ないし６個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１な
いし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化
アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし
４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオ
キシで置換されていてもよい）、 １５）フェニルスル
ホニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、
炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換
されていてもよい）、 １６）フェニルスルホニルアミ
ノ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素
数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換され
ていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていても
よい）、 １７）フリル、チエニル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキ
シ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、 １８）イミ
ダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよ
い）、および／または １９）ピリジルスルホニルアミ
ノ（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を有
していてもよく；Ｙが酸素原子、硫黄原子または基 ＞
Ｎ−Ｒ4(Ｒ4 は水素原子、炭素数１ないし３個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または炭素数２な
いし５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイ
ル基を示す）であり；Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イルメチル基、２、４−ジオキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチル基または３、５−ジオキソオキサジ
アゾリジン−２−イルメチル基である；オキシム誘導体
またはその塩である（１）記載の化合物、 （３） 特に、Ｒ1 が水素原子または炭素数１ないし４
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であ
り；Ｒ2 が炭素数２ないし５個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキレン基であり；Ｒ3 が水素原子であ
り；Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよい炭素
数６ないし１０個を有するアリール基、または１ないし
３個の置換分を有していてもよい窒素原子、酸素原子お
よび／または硫黄原子を１ないし３個有する５員ないし
１０員環（１環または２環からなる）の複素芳香環基を
示し、これらの基は該置換分として、 １）炭素数１な
いし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のハロゲン化アルキル、 ３）ヒドロキシ、 ４）
炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルカノイルオキシ、 ５）炭素数１ないし４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、 ６）炭素数
１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
レンジオキシ、 ７）炭素数７ないし１２個を有するア
ラルキルオキシ、 ８）炭素数１ないし４個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、 ９）炭素数１
ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
スルホニル、１０）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
１１）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル、
１２）フェニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ない
し４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化ア
ルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキ
シで置換されていてもよい）、 １３）フェノキシ（該
フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１な
いし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されてい
てもよい）、 １４）フェニルチオ（該フェニルは炭素
数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまた
は炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１
５）フェニルスルホニル（該フェニルは炭素数１ないし
６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素
数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロ
ゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１
ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレ
ンジオキシで置換されていてもよい）、 １６）フェニ
ルスルホニルアミノ（該フェニルは炭素数１ないし６個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１
ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン
化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ない
し４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジ
オキシで置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１な
いし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
置換されていてもよい）、 １７）フリル、チエニル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニ
ル、 １８）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし
６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換
されていてもよい）、および／または １９）ピリジル
スルホニルアミノ（窒素原子は炭素数１ないし６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されてい
てもよい）を有していてもよく；Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基
または２、４−ジオキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル基である；オキシム誘導体またはその塩である（１）
記載の化合物、 （４） 特にＲ1 が水素原子または炭素数１ないし３個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり；
Ｒ2 が炭素数２ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキレン基であり；Ｒ3 が水素原子であり；Ｘ
が１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル
基、ナフチル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピ
リジル基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリ
ル基であって、該基は置換分として、 １）炭素数１な
いし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のハロゲン化アルキル、 ３）ヒドロキシ、 ４）
炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルカノイルオキシ、 ５）炭素数１ないし４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、 ６）メチレ
ンジオキシ、 ７）炭素数７ないし１２個を有するアラ
ルキルオキシ、 ８）炭素数１ないし４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、 ９）炭素数１な
いし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルス
ルホニル、 １０）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
１１）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル、
１２）フェニル（該フェニルはメチル、トリフルオロメ
チル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置
換されていてもよい）、 １３）フェノキシ（該フェニ
ルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ
またはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、
１４）フェニルチオ（該フェニルはメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシ
で置換されていてもよい）、 １５）フェニルスルホニ
ル（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキ
シ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていて
もよい）、 １６）フェニルスルホニルアミノ（該フェ
ニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオ
ロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい。窒
素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、 １７）
フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチ
オ、ピリジルスルホニル、 １８）イミダゾリル（窒素
原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、および／ま
たは １９）ピリジルスルホニルアミノ（窒素原子は炭
素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルで置換されていてもよい）を有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；Ｚが２、４−ジオキソチアゾリ
ジン−５−イルメチル基である；オキシム誘導体または
その塩である（１）記載の化合物、 （５） 特にＲ1 が水素原子、メチル基またはエチル基
であり；Ｒ2 がエチレン基、トリメチレン基またはメチ
ルエチレン基であり；Ｒ3 が水素原子であり；Ｘが１な
いし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフ
チル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル
基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリル基で
あって、該基は置換分として、 １）炭素数１ないし６
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、 ２）
炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
ハロゲン化アルキル、 ３）ヒドロキシ、 ４）炭素数
１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカ
ノイルオキシ、 ５）炭素数１ないし４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、 ６）メチレンジオ
キシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメ
トキシ、 ７）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルチオ、 ８）炭素数１ないし４
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニ
ル、 ９）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 １０）
ベンジル、 １１）フェニル（該フェニルはメチル、ト
リフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレン
ジオキシで置換されていてもよい）、 １２）フェノキ
シ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキ
シ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていて
もよい）、 １３）フェニルチオ、フェニルスルホニ
ル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルス
ルホニルアミノ、フリル、チエニル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキ
シ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、ピリジルスル
ホニルアミノ、Ｎ−メチルピリジルスルホニルアミノ、
および／または １４）イミダゾリル（窒素原子は炭素
数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルで置換されていてもよい）、を有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イルメチル基である；オキシム誘導体またはそ
の塩である（１）記載の化合物、 （６） 特にＲ1 が水素原子、メチル基またはエチル基
であり；Ｒ2 がエチレン基、トリメチレン基またはメチ
ルエチレン基であり；Ｒ3 が水素原子であり；Ｘが１な
いし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフ
チル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基または
イソキノリル基であって、該基は置換分として、 １）
炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、 ２）トリフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、フルオロメチル、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、ア
セトキシ、 ３）炭素数１ないし３個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシ、 ４）メチレンジオキ
シ、ベンジルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、 ５）フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、 ６）ベンジル、フェニル、４−メ
チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−
メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３、４−メ
チレンジオキシフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−
メチルフェニルスルホニルアミノ、フリル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ−メチル
イミダゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチ
オ、ピリジルスルホニル、ピリジルスルホニルアミノお
よび／またはＮ−メチルピリジルスルホニルアミノを有
していてもよく；Ｙが酸素原子であり；Ｚが２、４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；オキシ
ム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、 （７） 特にＲ1 が水素原子、メチル基またはエチル基
であり；Ｒ2 がエチレン基であり；Ｒ3 が水素原子であ
り；Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェ
ニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基またはイ
ソキノリル基であって、該基は置換分として、メチル、
エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アセトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、
エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、塩
素原子、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
オ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、
Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ピリジル、ピリ
ジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、ピリ
ジルスルホニルアミノおよび／またはＮ−メチルピリジ
ルスルホニルアミノを有していてもよく；Ｙが酸素原子
であり；Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル基である；オキシム誘導体またはその塩である
（１）記載の化合物、 （８） 特にＲ1 がメチル基またはエチル基であり；Ｒ
2 がエチレン基であり；Ｒ3 が水素原子であり；Ｘが１
ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基であ
って、該基は置換分として、メチル、ヒドロキシ、アセ
トキシ、塩素原子、ベンジル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニ
ルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ピリ
ジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオおよび／またはピ
リジルスルホニルを有していてもよく；Ｙが酸素原子で
あり；Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメ
チル基である；オキシム誘導体またはその塩である
（１）記載の化合物、 （９） 特にＲ1 がメチル基またはエチル基であり；Ｒ
2 がエチレン基であり；Ｒ3 が水素原子であり；Ｘが１
ないし３個の置換分を有していてもよいピリジル基であ
って、該基は置換分として、メトキシ、エトキシ、イソ
プロポキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、エチルチ
オ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンジル、
フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホ
ニル、フェニルスルホニルアミノおよび／またはＮ−メ
チルフェニルスルホニルアミノを有していてもよく；Ｙ
が酸素原子であり；Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン
−５−イルメチル基である；オキシム誘導体またはその
塩である（１）記載の化合物、 （９） 特に、 １）５−［４−［２−［［［１−（４−ビフェニリル）
エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チ
アゾリジン−２、４−ジオン、 ２）５−［４−［２−［［［１−（４−フェニルスルホ
ニルフェニル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキ
シ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 ３）５−［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジ
ル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキ
シ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン（以下、
「化合物Ａ」と称する）、 ４）５−［４−［２−［［［１−［４−（３−ピリジ
ル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキ
シ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 ５）５−［４−［２−［［［１−［４−（４−ピリジ
ル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキ
シ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 ６）５−［４−［２−［［［１−（２−フェニル−５−
ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 ７）５−［４−［２−［［［１−（２−メトキシ−５−
ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 ８）５−［４−［２−［［［１−（２−エトキシ−５−
ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 ９）５−［４−［２−［［［１−（２−イソプロポキシ
−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキ
シ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオンまたは １０）５−［４−［２−［［［１−（２−ベンジル−５
−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］
ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 から選択されたオキシム誘導体またはその塩である
（１）記載の化合物、（ＸＸ）ＥＰ ０６７６３９８Ａ
（＝特開平７−３３０７２８号）には、５−（４−（５
−メトキシ−３−メチルイミダゾ［５、４−ｂ］ピリジ
ン−２−イルメトキシ）ベンジル）アチアゾリジン−
２、４−ジオンであるアチアゾリジン誘導体またはその
塩、が記載されている。
【０１４７】（ＸＸＩ）更には、 １）５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミ
ダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン
−２、４−ジオン、 ２）５−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−
イルメトキシ）ベンジル］アチアゾリジン−２、４−ジ
オン、または ３）５−［４−（５−ヒドロキシ−１、４、６、７−テ
トラメチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベ
ンジル］アチアゾリジン−２、４−ジオン から選択されたベンズイミダゾール誘導体またはその塩
も、有用である。
【０１４８】なかでも好適なものは、トログリタゾン、
ピオグリタゾン、エングリタゾンおよびＢＲＬ−４９６
５３である。トログリタゾンは、特公平２−３１０７９
号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（４
−（（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチル
クロマン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−２、４−
チアゾリジンジオンである。 ピオグリタゾンは、特公
昭６２−４２９０３号および特公平５−６６９５６号に
記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（（４−
（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ）
フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオンであ
る。 エングリタゾンは、特公平５−８６９５３号に記
載され、その化学名（平面構造式）は、５−（（３、４
−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−６−イル）メチル−２、４−チアゾリジンジオン
である。ＢＲＬ−４９６５３は、特開平１−１３１１６
９号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−
（（４−（２−メチル２−（ピリジン−２−イル）アミ
ノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリ
ジンジオンである。化合物Ａは ＥＰ ０７０８０９８
Ａに記載され、その化学名（平面構造式）は、５−［４
−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］
エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チ
アゾリジン−２、４−ジオンである。
【０１４９】本発明において、好適には ［２］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバ
スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタ
チン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれ
た［１］に記載の使用。
【０１５０】好適には、 ［３］ インスリン抵抗性改善性物質が、チアゾリジン
ジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオキ
サチアジアゾ−ル化合物から選ばれた［１］に記載の使
用。
【０１５１】好適には、 ［４］ インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾ
ン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６
５３および化合物Ａから選ばれた［１］に記載の使用。
【０１５２】好適には、 ［５］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバ
スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタ
チン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ば
れ、そしてインスリン抵抗性改善性物質が、トログリタ
ゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９
６５３および化合物Ａから選ばれた［１］に記載の使
用。
【０１５３】好適には、 ［６］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質がプラバス
タチンであり、そしてインスリン抵抗性改善性物質がト
ログリタゾンである［１］に記載の使用。
【０１５４】好適には、 ［７］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリ
ン抵抗性改善性物質とが、同時にまたは相前後して投与
される［１］に記載の使用。
【０１５５】好適には、 ［８］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリ
ン抵抗性改善性物質とが、それらによる動脈硬化症およ
び／または黄色腫の予防および／または治療における相
乗的な作用が維持される範囲内において、それぞれ別々
に投与される［１］に記載の使用。
【０１５６】更に、 ［９］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリ
ン抵抗性改善性物質とからなる動脈硬化症および／また
は黄色腫の予防剤および／または治療剤。
【０１５７】好適には、 ［１０］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラ
バスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバス
タチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ば
れた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。
【０１５８】好適には、 ［１１］ インスリン抵抗性改善性物質が、チアゾリジ
ンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオ
キサチアジアゾ−ル化合物から選ばれた［９］に記載の
予防剤および／または治療剤。
【０１５９】好適には、 ［１２］ インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタ
ゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９
６５３および化合物Ａから選ばれた［９］に記載の予防
剤および／または治療剤。
【０１６０】好適には、 ［１３］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラ
バスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバス
タチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ば
れ、そしてインスリン抵抗性改善性物質が、トログリタ
ゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９
６５３および化合物Ａから選ばれた［９］に記載の予防
剤および／または治療剤。
【０１６１】好適には、 ［１４］ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質がプラバ
スタチンであり、そしてインスリン抵抗性改善性物質が
トログリタゾンである［９］に記載の予防剤および／ま
たは治療剤。
【０１６２】に関する。
【０１６３】
【発明の実施の形態】本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害性物質は、１種でまたは２種以上で使用さ
れる。 また、インスリン抵抗性改善性物質も、１種で
または２種以上で使用される。 本発明によれば、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善
性物質とは、それらが併用されることにより各々の単剤
とくらべて以下に詳述するとおり相乗的な作用を示す。
興味あることに、かかる相乗的な効果は、必ずしも２
系統の物質が同時に体内に存在していなくてももたらさ
れる。 すなわち、２系統の物質が同時にある程度以上
の血中濃度を示さなくても相乗的な作用が示されるので
ある。 推測によれば、本発明に使用される２系統の物
質は、ともに、生体内にとりこまれて受容体に到達すれ
ば、生体内の「スイッチ」を入れる作用を果たし、した
がって、投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度
では作用を示さないように見えても、実際は「スイッ
チ」はすでに入っており、一方の系統の物質が有する動
脈硬化の予防および／または治療効果が奏される。 こ
の状態において、他方の系統の物質が投与されると、そ
の物質が有する動脈硬化の予防および／または治療効果
に加えて、先に投与された物質の効果が合わさり、両者
の効果が相乗的に示される。 もちろん、臨床上は両系
統の物質が同時に投与されることが便宜であり、それゆ
え、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵
抗性改善性物質とは、配合剤の形態で投与することがで
きる。 製剤技術上、両化合物を物理的に同時に混合す
ることが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に
投与することもできる。 また、前述のとおり、２系統
の化合物は同時に投与しなくても相乗的な効果を奏する
ので、それぞれの単剤を適当な間隔を置いて相前後して
投与することもできる。 かかる２系統の物質によりも
たらされる相乗的な効果が達成されるのに許容される最
大限の２系統化合物の投与間隔は、臨床上または動物実
験により確認することができる。
【０１６４】本発明において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の投
与ル−トは、一般的に経口ル−トである。 したがっ
て、２系統の化合物は、それぞれ単独で別々の単位投与
形態に、または混合して物理的に１個の単位投与形態に
調製することができる。 かかる単位投与形態は、たと
えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等でありえ、通
常の製剤技術により調製することができる。
【０１６５】これらの各種製剤は、常法に従って主薬に
賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、
コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用
しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【０１６６】例えば、錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿
素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロ
ース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合
剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラ
ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱
粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。
【０１６７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が例示できる。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有せしめてもよい。
【０１６８】上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物
の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常全組成物中１−７０重量％、好ましくは１−３０重量
％含まれる量とするのが適当である。
【０１６９】本発明において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の投
与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年
齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。 た
とえば、インスリン抵抗性改善性物質を例に取ると、ト
ログリタゾンとＢＲＬ−４９６５３とでは、糖尿病性モ
デル動物を用いたイン・ビボの活性は後者が前者よりも
約１００倍強いので、これら２化合物の投与量は理論的
には２桁、実際的にも１桁かそれ以上異なりうる。 ま
た、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵
抗性改善性物質の双方とも、それらの本来的な用途であ
る抗高脂血症剤および糖尿病治療剤としての用量より
も、本発明における動脈硬化症および黄色腫治療の用途
の場合はそれらの用量は若干低めであり、またこれら２
系統の物質の併用による相乗効果によって、それらの用
量はさらに若干低下する。 たとえば、プラバスタチン
とトログリタゾンとを本発明の目的で使用する場合は、
それらの本来的な用途である抗高脂血症剤および糖尿病
治療剤としての用量（ｍｇ薬量／日）である５−８０ｍ
ｇおよび約１０−１０００ｍｇとくらべて低く、それぞ
れ約１−４０ｍｇおよび約１−５００ｍｇでありうる。
【０１７０】上述のとおり、本発明において使用される
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性
改善性物質の用量は大幅に変わりうるが、一般的に言っ
て、それらの用量（ｍｇ薬量／日）は、それぞれ約０．
０１−４０ｍｇおよび約０．０５−５００ｍｇでありう
る。
【０１７１】これら２系統の物質の投与量の比率も、ま
た、大幅に変わりうるが、一般的に言って、ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質
の投与量比率は、重量比で、１：２００ないし２００：
１の範囲内でありうる。
【０１７２】本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とは、それぞ
れ上記の投与量を１日１回、または数回に分割して、そ
れぞれを同時に、または時間を異にして別々に、投与さ
れる。
【０１７３】
【実施例】次に、本発明の効果を具体的に実施例で示
す。
【０１７４】［実施例１］２−３ケ月齢のＷＨＨＬウサ
ギ（ワタナベ遺伝性高脂血ウサギ、既出Ｂｉｏｃｈｉｍ
ｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ ａｃｔａ
等）、薬剤無投与対照群（７匹、以下Ａ群）、プラバス
タチン単独投与群（５匹、以下Ｂ群）、トログリタゾン
単独投与群（７匹、以下Ｃ群）および両薬剤併用群（６
匹、以下Ｄ群）の４群に分けた。投与量、投与方法は、
プラバスタチンが５０ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与
（１日１回）、トログリタゾンが１００ｍｇ／ｋｇの混
餌投与であり、投与期間は３２週であった。摂食量は１
匹あたり１日１２０ｇに制限した。試験開始直前ならび
に試験開始後４、８、１２、１６、２０、２４、２８お
よび３２週の時点で採血し、総コレステロール値（ｍｇ
／ｄｌ）を測定し、その消長を調べ、試験開始直前値に
対する百分率（％）を求めた。
【０１７５】その結果を表１に示す。
【０１７６】また、３２週目に被験動物を解剖し、
（ｉ）全大動脈、胸部大動脈および腹部大動脈における
病変面積率（％）と、（ii）冠状動脈の狭窄率と、(ii
i) 指関節の黄色腫発生率（％）とを調べた。それらの
結果を、表２、表３および表４に示す。 なお、表１
および表２における実測値は、平均値±標準誤差で示さ
れている。
【０１７７】
【表１】 総 コ レ ス テ ロ ー ル 値
（％） ─────────────────────────────────── 週 Ａ群 Ｂ群 Ｃ群 Ｄ群 ─────────────────────────────────── （９８１±２５）* （９８８±１９）（９６７±５４）（９８８±４７） ０ １００ １００ １００ １００ ４ １０３ ８７ ８８ ７０ ８ １０２ ８７ ８９ ６９ １２ ９８ ８１ ７８ ６６ １６ ９８ ８１ ８３ ６５ ２０ ９０ ７５ ７２ ５７ ２４ ８３ ６８ ７３ ５９ ２８ ７９ ６８ ７７ ６１ ３２ ７６ ６０ ７６ ６１ ─────────────────────────────────── ＊カッコ内は実測値（ｍｇ／ｄｌ）。
【０１７８】
【表２】 病 変 面 積 率 （％） ─────────────────────────────────── 全大動脈 胸部大動脈 腹部大動脈 ─────────────────────────────────── Ａ群 ６５．７±３．９ ７９．３±５．４ ２９．９±４．４ Ｂ群 ５３．８±８．２ ６４．６±１０．４ ２８．２±８．１ Ｃ群 ５１．７±７．７ ５７．９±９．９ ２７．６±７．０ Ｄ群 ４１．３±７．７* ４４．０±９．５* ２１．３±７．３ ─────────────────────────────────── ＊：Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−ｔｅｓｔ による対照群に対する 有意差（ｐ＜０．０５）。
【０１７９】
【表３】 冠 状 動 脈 の 平 均 狭 窄
率（％） ─────────────────────────────────── ｎ ＭＬＣ ＭＲＣ ＬＡＤ ＬＣＸ ＲＣＡ ＬＳＰ ─────────────────────────────────── Ａ群 ３ ６１ ７９ ２４ ４７ １３ ４０ Ｂ群 ２ ７１ ８１ １６ ３４ １８ ９ Ｃ群 ３ ５９ ８３ １１ ３９ ７ ３１ Ｄ群 ３ ３９ ８１ ３ ２３ １ ２７ ─────────────────────────────────── ＭＬＣ：左主冠状動脈 ＭＲＣ：右主冠状動脈 ＬＡＤ：左前下行動脈 ＬＣＸ：左回旋動脈 ＲＣＡ：右冠状動脈 ＬＳＰ：中隔動脈。
【０１８０】
【表４】 指 関 節 の 黄 色 腫 発 生 率
（％） ─────────────────────────────────── 前足 後足 合計 ─────────────────────────────────── Ａ群 １００（１４／１４） １００（１４／１４） １００（２８／２８） Ｂ群 ８０（ ８／１０） ８０（ ８／１０） ８０（１６／２０） Ｃ群 ８６（１２／１４） ２９（ ４／１４） ５７（１６／２８） Ｄ群 ０（ ０／１２） ０（ ０／１２） ０（ ０／２４） ─────────────────────────────────── 注：カッコ内は発症足数／総足数。
【０１８１】上記の［実施例１］から明らかなとおり、
投与３２週後の血清コレステロール値の変化は、併用群
Ｄとプラバスタチン単剤群Ｂとの間で明瞭な相違は認め
られなかった。これに対して、大動脈の病変面積率
（％、病変部面積／動脈全体の面積）は、上記のデータ
に示されるとおり、併用群Ｄは両単剤群ＢおよびＣとく
らべて明瞭な相乗効果が認められた。また、冠状動脈の
狭窄率は左主冠状動脈（ＭＬＣ）、左前下行動脈（ＬＡ
Ｄ）、左回旋動脈（ＬＣＸ）および右冠状動脈（ＲＣ
Ａ）で併用投与効果が認められた。四肢関節部に発症す
る黄色腫にあっては、併用群Ｄではまったく発症が認め
られず、明瞭な相乗効果が認められた。
【０１８２】このように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
性物質とインスリン抵抗性改善性物質との併用により、
血清コレステロ−ル値が各単剤群とくらべて顕著な差異
が認められなかったにもかかわらず、動脈硬化、ことに
胸部大動脈における動脈硬化の進展を相乗的に抑制しえ
たことは全く意外であり、従来の技術水準からは予測し
えなかったことである。
【０１８３】［実施例２］動脈病変をほとんど発症して
いない２−３ケ月齢の雄性ＷＨＨＬウサギ（１群６−７
匹）に、プラバスタチン５０ｍｇ／ｋｇ、チアゾリジン
ジオン骨格を持ったピオグリタゾン２０ｍｇ／ｋｇと化
合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇを、単独またはプラバスタチン
とピオグリタゾン、プラバスタチンと化合物Ａの併用
で、８ケ月間にわたって経口投与した。検体は０．５％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁し、対照
群には０．５％ＣＭＣのみを投与した。
【０１８４】血清コレステロールは投与開始１ケ月後よ
りプラバスタチン単独投与群およびプラバスタチンと他
剤との併用群で対照群に比べて低い値を維持し、投与開
始３２週後（８ケ月後）では２２−３４％低下してい
た。しかし、ピオグリタゾンおよび化合物Ａ 単独投与
群では低下は認められなかった。
【０１８５】表５に大動脈弓部と大動脈全体の病変面積
を示す。
【０１８６】
【表５】
【０１８７】カッコ中の数値はコントロールに対する％
を示す。
【０１８８】＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、
コントロール群に対する有意差が認められる（Ｍａｎｎ
−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−ｔｅｓｔ）。
【０１８９】＃：ｐ＜０．０５、二群間の有意差が認め
られる（Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ−ｔｅｓｔ）。
【０１９０】単独投与群の病変面積率は対照群に比べ７
０−１０８％であり、プラバスタチン投与群の大動脈全
体でのみ病変の有意の進展抑制が認められたが、その他
では有意差は見られなかった。それに対して、プラバス
タチンとピオグリタゾン併用投与群、プラバスタチンと
化合物Ａ併用投与群では、大動脈弓部および全体で病変
面積率が対照群に比べ４０−６２％であり、いずれも有
意差が認められた。
【０１９１】次に、表６に大動脈弓部と全体での病変の
平均内膜肥厚度を示す。
【０１９２】
【表６】 実測値は平均値±標準誤差（μｍ）で示す。
【０１９３】カッコ中の数値はコントロールに対する％
を示す。
【０１９４】＃：ｐ＜０．０５、二群間の有意差が認め
られる（Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ−ｔｅｓｔ）。
【０１９５】平均内膜肥厚度は弓部１箇所、胸部及び腹
部各２箇所の横断面の血管表面内膜面積を中膜の長さで
割った値で示した。単独投与群では、プラバスタチン投
与群で平均肥厚度が対照群に比べ８２％と抑制傾向を示
したが、ピオグリタゾンと化合物Ａ投与群では肥厚度の
抑制は認められなかった。それに対して併用投与群で
は、対照群と有意差は認められなかったものの、いずれ
の群でも単独投与群よりも肥厚度の抑制が認められた。
【０１９６】次に、大動脈のコレステロール含量を測定
した。
【０１９７】測定方法は大動脈の弓部と胸部＋腹部大動
脈を中膜と内膜部分をピンセットではぎ採りハサミで細
断後、クロロホルム−メタノール（２：１）を加えて脂
質を抽出し、クロロホルム層を乾固し、残さをイソプロ
パノールに溶解し、市販の酵素法による測定キットで総
コレステロールと遊離コレステロールを測定した。
【０１９８】表７に結果を示す。
【０１９９】
【表７】
【０２００】表７から、特に胸部＋腹部大動脈の総コレ
ステロールは、プラバスタチンとピオグリタゾンおよび
プラバスタチンと化合物Ａの併用投与群で、単独投与群
に比べ明らかに低値を示した。また、遊離コレステロー
ルとエステル型コレステロールに対しては、特に一定方
向の結果は得られなかった。この結果は、ほぼ病変面積
率と類似していた。
【０２０１】次に、四肢に発症する黄色腫の発症頻度と
その程度を測定した。
【０２０２】結果を表８に示す。
【０２０３】
【表８】
【０２０４】表８から、まず発症頻度では、前、後足の
合計で見ると、対照群が１００％であったのに対して単
独投与群が８８−９３％であった。一方、プラバスタチ
ンとピオグリタゾン併用投与群、およびプラバスタチン
と化合物Ａでは、それぞれ６３％、２９％と有意に低い
値であった。さらに、黄色腫の発症の程度が＋＋と＋＋
＋の頻度で見ると、プラバスタチン群で４２％、ピオグ
リタゾン群で６８％であったのに対して、両薬剤の併用
群では２５％（対照群と比べて有意）であり、化合物Ａ
群が２１％に対して、プラバスタチンとの併用群ではま
ったく認められなかった。
【０２０５】これらの結果は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害剤のプラバスタチンとチアゾリジンジオン骨格を有
するピオグリタゾンおよび化合物Ａとの併用投与によ
り、大動脈病変および黄色腫の発症頻度に対して、相乗
効果のあることを示した。
【０２０６】［実施例３］正常ウサギにコレステロール
食を投与し動脈病変を惹起させ、正常食に戻すのと同時
に薬物を投与して、動脈病変の回復に対する薬物の効果
を調べる系（退縮試験）で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤とチアゾリジンジオン骨格を有する物質の併用効果
を検討した。
【０２０７】ニュージーランド白色ウサギ（５ケ月齢、
♂）に２％コレステロール食を２ケ月間投与をしたとこ
ろ、血清コレステロールは１１００−４１００ｍｇ／ｄ
ｌへ上昇した。これらのウサギを１群３−９匹に分け、
正常食に戻すのと同時に薬物の経口投与を開始し、２ケ
月間投与した。すなわち、単独投与群はプラバスタチン
３ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇ、フルバスタチン０．８ｍ
ｇ／ｋｇと１．５ｍｇ／ｋｇ、トログリタゾン１０ｍｇ
／ｋｇ、化合物Ａ ２．５ｍｇ／ｋｇで、併用投与群
は、プラバスタチン３ｍｇ／ｋｇとトログリタゾン１０
ｍｇ／ｋｇ、プラバスタチン５ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ
２．５ｍｇ／ｋｇ、フルバスタチン０．８ｍｇ／ｋｇと
トログリタゾン１０ｍｇ／ｋｇ、フルバスタチン１．５
ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ ２．５ｍｇ／ｋｇである。
【０２０８】胸部大動脈の病変面積率を表９に示す。
【０２０９】なお、血清コレステロールはバラツキが大
きく群間での差は認められなかった。
【０２１０】
【表９】 ─────────────────────────────────── コレステロール負荷ＮＺＷウサギの大動脈の動脈硬化病変に対する ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とチアゾリジンジオン誘導体の併用 投与の効果 ─────────────────────────────────── 化合物 用量 動物数 胸部大動脈病変面積率 (mg/kg) （％） ─────────────────────────────────── コントロール ０ ３ ２９（１００） ±２０ プラバスタチン ３ ５ ３０（１０３） ±１２ プラバスタチン ５ ５ ２３（７９） ±９ フルバスタチン ０．８ ５ ２７（９３） ±９ フルバスタチン １．５ ５ ３９（１３４） ±１６ トログリタゾン １０ ６ ２３（７９） ±７ 化合物Ａ ２．５ ３ ２７（９３） ±７ プラバスタチン ３ ９ １９（６６） ＋トログリタゾン １０ ±５ プラバスタチン ５ ５ ９（３１） ＋化合物Ａ ２．５ ±５ フルバスタチン ０．８ ７ １８（６２） ＋トログリタゾン １０ ±１１ フルバスタチン １．５ ５ １８（６２） ＋化合物Ａ ２．５ ±９ ─────────────────────────────────── 実測値は平均値±標準誤差で示す。
【０２１１】カッコ中の数値はコントロールに対する％
を示す。
【０２１２】対照群と比べ単独投与群では、病変面積率
が全く抑制されないか、抑制されても２０％程度にすぎ
なかったが、併用投与群では、プラバスタチンとトログ
リタゾン投与群で３４％、プラバスタチンと化合物Ａ投
与群で６９％、フルバスタチンとトログリタゾン投与群
で３７％、フルバスタチンと化合物Ａ投与群で３７％抑
制され、明らかな相乗効果が認められた。
【０２１３】［実施例４］いったん形成された動脈硬化
に対する退縮効果をＦｌｂハムスターを用いて検討し
た。すなわち、Ｆ１ｂハムスター（体重約１３０ｇ、
♂）に０．０５％コレステロール食を１３週間にわたっ
て投与後、１群２−７匹に群分けし、正常食に換え同時
に薬物を４週間投与した。すなわち、プラバスタチンと
フルバスタチンはそれぞれ３ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／
ｋｇになるように飲水に混ぜ、トログリタゾンは３０ｍ
ｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇになるように餌に混ぜて投
与した。プラバスタチンとトログリタゾンの併用群は、
プラバスタチン３ｍｇ／ｋｇにトログリタゾンを３０ｍ
ｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの２群とし、フルバスタチ
ンとトログリタゾンの併用投与群ではそれぞれ１．５ｍ
ｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇ投与した。 動脈病変の評価
法としてＯＲＯ染色面積率を求めた（American Journal
of Pathology、 113巻、 341-358 頁 (1983年) ； J.Ott
o et al、 Lovastatin inhibits diet induced atherosc
lerosis in FIB Golden Syrian hamsters、"Atheroscler
osis"、114 巻、19-28頁(1995 年) ）。即ち、弓部大動脈
にＯｉｌｒｅｄ Ｏ（ＯＲＯ）染色を施し、ｅｎ ｆａ
ｃｅ標本を作製し、ＯＲＯ染色陽性面積の総面積に対す
る百分率としてＯＲＯ染色面積率を算出した。
【０２１４】結果を表１０に示す。
【０２１５】なお、血清コレステロールおよびトリグリ
セリドは対照群と比べて有意差は認められなかった。
【０２１６】
【表１０】 実測値は平均値±標準誤差で示した。
【０２１７】＊：ｐ＜０．０５、二群間の有意差が認め
られる（Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ−ｔｅｓｔ）。
【０２１８】表１０から、プラバスタチン、フルバスタ
チンおよびトログリタゾン ３０ｍｇ／ｋｇの単独投与
群では、対照群に対してＯＲＯ染色面積率の抑制はまっ
たく認められなかったが、トログリタゾン １００ｍｇ
／ｋｇ群では４２％の抑制を示した。一方、プラバスタ
チンとトログリタゾン ３０ｍｇ／ｋｇ、プラバスタチ
ンとトログリタゾン １００ｍｇ／ｋｇ、の併用投与で
は、対照群に比べそれぞれ３０％、６５％抑制し、トロ
グリタゾンに関して用量相関性も認められた。また、フ
ルバスタチンとトログリタゾン ３０ｍｇ／ｋｇの併用
投与では６０％抑制された。
【０２１９】以上から、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性
物質とインスリン抵抗性改善性物質の併用投与は動脈病
変の退縮に対し、明らかな相乗効果を示した。
【０２２０】
【参考例】次に、本発明で用いられる新規なインスリン
抵抗性改善性物質について、以下に述べる。
【０２２１】［参考例１］５−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル
メトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン （ａ） ４−ニトロフェノキシ酢酸メチル ４−ニトロフェノール ５６ｇ、ブロモ酢酸メチル ９
０ｇ、炭酸カリウム１００ｇおよびジメチルホルムアミ
ド ５００ｍｌの混合物を室温で２日間撹拌した。反応
終了後、反応混合物よりジメチルホルムアミドを減圧下
で留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。抽出液より溶剤を留去した後、ヘキサンを
用いて結晶化すると、融点９８℃ないし９９℃を有する
目的化合物 ６３．３ｇが得られた。
【０２２２】（ｂ） ４−アミノフェノキシ酢酸メチル ４−ニトロフェノキシ酢酸メチル ３０．８ｇ、１０％
パラジウム−炭素 ５．０ｇおよびメタノール ５００
ｍｌの混合物中へ水素ガスを６時間導入した。反応終了
後、反応混合物より不溶物をろ別し、ろ液を減圧留去す
ると、Ｒｆ値＝０．７９（シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー；酢酸エチル）を有する目的化合物 ２５．８ｇ
が得られた。
【０２２３】（ｃ） ４−（２−ブロモ−２−ブトキシ
カルボニルエチル−１−イル）フェノキシ酢酸メチル ４−アミノフェノキシ酢酸メチル ２５．８ｇを含むメ
タノール−アセトン（２：５） ２６３ｍｌの溶液に氷
冷下で４７％臭化水素酸 ９８ｇを滴下し、続いて亜硝
酸ナトリウム １２．８ｇを含む水溶液 ３３ｍｌを滴
下した。氷冷下、３０分間撹拌した後、反応混合物にア
クリル酸ブチル １８．２ｇを加え、氷冷下で３０分間
撹拌し、臭化銅（Ｉ） ３．２ｇを加え、室温で一夜撹
拌した。反応終了後、反応混合物より溶剤を留去し、得
られた残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。抽出液より溶剤を留去すると、Ｒｆ値＝０．４
６（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）を有する目的化合物を含む粗生成物
５１．７ｇが得られた。
【０２２４】（ｄ） ５−［４−（エトキシカルボニル
メトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン ４−（２−ブロモ−２−ブトキシカルボニルエチル−１
−イル）フェノキシ酢酸メチル １００ｇ、チオ尿素
２２ｇおよびエタノール ２００ｍｌの混合物を２．５
時間加熱還流した。次いで、反応混合物に２Ｎ塩酸を加
え、５時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物より
溶剤を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
抽出液より溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）に付して精
製すると、融点１０５℃ないし１０６℃を有する目的化
合物 １９．４ｇが得られた。
【０２２５】（ｅ） ５−［４−（１−メチルベンズイ
ミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン １．０ｇ、
５−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン ３．８ｇ、濃塩酸 ２
０ｍｌ、 １，４−ジオキサン １０ｍｌおよび水 １
０ｍｌの混合物を５時間、加熱還流した。反応混合物よ
り析出した不溶物をろ取し、テトラヒドロフランに溶解
した後、これに水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和し
た。得られた溶液に酢酸エチルを加えて抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。抽出液より溶剤を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→エタノー
ル）に付し、得られた生成物を更にテトラヒドロフラン
および酢酸エチルを用いて２回再結晶に付すと、融点２
３０℃ないし２３１℃を有する目的化合物 １．３ｇが
得られた。
【０２２６】［参考例２］５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾ
ール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン （ａ） ５−メトキシ−２−ニトロアニリン ５−クロロ−２−ニトロアニリン ２５ｇの１，４−ジ
オキサン溶液 ５００ｍｌにナトリウムメトキシドの２
８％メタノール溶液 ７０ｍｌを室温で加え、４時間加
熱還流した。反応混合物より、溶剤を留去し、得られた
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽
出液より溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：２）
に付して精製すると融点１２４℃ないし１２８℃を有す
る目的化合物 １６．３ｇが得られた。
【０２２７】（ｂ） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン ５−メトキシ−２−ニトロアニリン １６ｇの無水テト
ラヒドロフラン溶液５００ｍｌにジーｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネート ２５ｇ、ピリジン１５ｍｌ、４−ジメ
チルアミノピリジン ０．６ｇを室温で加え、２時間攪
拌した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液よ
り溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）に付して精製
すると、融点１１２℃ないし１１４℃を有する目的化合
物 １２．５ｇが得られた。
【０２２８】（ｃ） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン 水素化ナトリウム（５５％以上含有）１２．０ｇを無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ３００ｍｌに懸濁し、
この懸濁液に氷冷下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン ４９．６ｇの
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 ３００ｍｌを
加え、室温で３０分間攪拌した。この混合物にヨウ化メ
チル １７．２ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した後、
室温で一夜放置した。反応混合物を約１／５ 容量まで
濃縮した後、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去すると、融点１２
２℃ないし１２４℃を有する目的化合物 ５２．１ｇが
得られた。
【０２２９】（ｄ） Ｎ−メチル−５−メトキシ−２−
ニトロアニリン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−５−
メトキシ−２−ニトロアニリン ５２ｇに４規定塩化水
素−１，４−ジオキサン溶液 ７５０ｍｌを室温で加
え、２時間攪拌した。反応混合物より溶剤を留去した
後、水および酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムで
中和した。この混合物に、更に酢酸エチルを加えて抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去すると、融点１０
７℃ないし１１０℃を有する目的化合物 ３５．３ｇが
得られた。
【０２３０】（ｅ） ５−メトキシ−Ｎ−メチル−１，
２−フェニレンジアミン Ｎ−メチル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン ３５
ｇのｔｅｒｔ−ブタノール溶液 ９００ｍｌと酢酸エチ
ル １００ｍｌの混合液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物
３４６ｇを室温で加え、６０℃で２時間攪拌した。この
混合物に水素化ホウ素ナトリウム １１ｇを少量ずつ、
６０℃で約１時間かけて加え、６０℃で３時間攪拌した
後、室温で２日間放置した。反応混合物を氷水中に加え
た後、炭酸水素ナトリウムで中和した。この混合物に酢
酸エチルを加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝３：２）に付して精製すると、
Ｒｆ値＝０．１８（シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）を有する目的
化合物 ２１．９ｇが得られた。
【０２３１】（ｆ） ５−（４−メトキシカルボニルメ
トキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジ
ン−２，４−ジオン ５−（４−ヒドロキシベンジル）−３−トリフェニルメ
チルチアゾリジン−２，４−ジオン １２０ｇのアセト
ン溶液 ２．５リットルに炭酸セシウム １２６ｇを加
え、更にブロモ酢酸メチル ３６ｍｌを室温で加え、１
時間攪拌した。反応混合物より溶剤を留去した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽
出液から溶剤を留去し、油状残渣にジエチルエーテル
１リットルを加え、１０分間超音波振動を与えた。析出
してくる固体をろ取すると、融点１５８℃ないし１６２
℃を有する目的化合物 １２６．３ｇが得られた。
【０２３２】（ｇ） ５−（４−メトキシカルボニルメ
トキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン ５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−３
−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン
３４４ｇを１，４−ジオキサン ４００ｍｌに懸濁させ
た懸濁液に、酢酸 １７００ｍｌ、次いで水４００ｍｌ
を室温で加え、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物か
ら溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→２：１→
酢酸エチルのみ）に付して精製すると、融点１００℃な
いし１０６℃を有する目的化合物１６１．７ｇが得られ
た。
【０２３３】（ｈ） ５−［４−（６−メトキシ−１−
メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン ５−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミ
ン ２１．８ｇ、５−（４−メトキシカルボニルメトキ
シベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン６３．４
ｇ、１，４−ジオキサン ２５０ｍｇおよび濃塩酸 ７
５０ｍｌの混合液を６０時間、加熱還流した。反応混合
物を氷冷した後、析出物をろ取した。この析出物に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液 ８００ｍｌを加え、室温で
２時間攪拌した。不溶物をろ取して、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド １０００ｍｌおよびメタノール ２００
ｍｌの混合液に溶解し、更に活性炭を加えて脱色した。
活性炭をろ去した後、溶剤を約５０ｍｌまで濃縮した。
これにジエチルエーテル７５０ｍｌを加えて室温で２日
間放置した後、析出物をろ取すると、融点２６７℃ない
し２７１℃、Ｒｆ値＝０．６８（シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー；５％エタノール−塩化メチレン溶液）を
有する目的化合物 ２０．１ｇが得られた。
【０２３４】［参考例３］ ５−［４−（５−ヒドロキ
シ−１，４，６，７−テトラメチルベンズイミダゾール
−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４
−ジオン ［ａ］ トリメチルベンゾキノン トリメチルハイドロキノン ２０ｇのアセトン １５０
ｍｌ溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ） ２５．６ｇを水 ５０
ｍｌに懸濁させた懸濁液を室温で加えて１時間攪拌し、
２日間放置した。溶剤を約半分まで濃縮した後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より
溶剤を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）に付して精製
すると、Ｒｆ値＝０．４８（シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）を有す
る目的化合物 １６．９ｇが得られた。
【０２３５】［ｂ］ ２，３，６−トリメチルベンゾキ
ノン−４−オキシム トリメチルベンゾキノン １６．９ｇのメタノール溶液
１５０ｍｌに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０４
ｇ）の水溶液 ３０ｍｌを室温で加えて２時間攪拌し、
２日間放置した。反応混合物に水 １０００ｍｌを加え
た後、析出物をろ取した。この析出物を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混合液で再結晶して精製すると、融点１８８
℃ないし１９０℃を有する目的化合物 １１．２ｇが得
られた。
【０２３６】［ｃ］ ４−ヒドロキシ−２，３，５−ト
リメチルアニリン ２，３，６−トリメチルベンゾキノン−４−オキシム
３６．１５ｇと１規定水酸化ナトリウム水溶液 ８８０
ｍｌの混合物にハイドロサルファイトナトリウム １５
２ｇを氷冷下で加えた後、室温で１時間攪拌し、１夜放
置した。反応混合物を氷中に加えて、５規定塩酸水溶液
でｐＨを４乃至５に調整した後、炭酸水素ナトリウムで
中和した。これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出
液より溶剤を留去して得られた結晶にイソプロピルエー
テルを加えてろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄する
と、融点１３１℃ないし１３４℃を有する目的化合物
３０．１ｇが得られた。
【０２３７】［ｄ］ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン ４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン ２
０ｇのテトラヒドロフラン ５００ｍｌ溶液に、室温で
トリエチルアミン ２２．０ｍｌを加え、更にジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネート ３４．６ｇを加えて６時
間攪拌した後、１夜放置した。反応混合物より溶剤を留
去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。抽出液より溶剤を留去して得られた結晶にｎ−ヘ
キサンを加えて結晶をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄する
と、融点１５８℃ないし１６１℃を有する目的化合物３
１．９ｇが得られた。
【０２３８】［ｅ］ Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−
２，３，５−トリメチルアニリン 無水テトラヒドロフラン ３００ｍｌに水素化アルミニ
ウムリチウム ６．８ｇを懸濁させた懸濁液に、Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２，
３，５−トリメチルアニリン １５ｇの無水テトラヒド
ロフラン溶液２００ｍｌを氷冷下で加えた後、室温で３
時間攪拌し、２時間加熱還流した。反応混合物に水 １
０ｍｌとテトラヒドロフラン ３０ｍｌの混合液を氷冷
下で滴下し、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解
した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、不溶
物をセライトを用いてろ去した。この不溶物を酢酸エチ
ルで洗浄し、洗液とろ液とをあわせ、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。この溶液より溶剤を留去した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：３）に付して精製すると、融点１２０℃な
いし１２２℃を有する目的化合物 ５．１ｇが得られ
た。
【０２３９】［ｆ］ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメ
チルアニリン Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
アニリン ５．０ｇのテトラヒドロフラン溶液 ７０ｍ
ｌにトリエチルアミン ５．０ｍｌおよびジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカーボネート ７．９２ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液３０ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した後、１
夜放置した。反応混合物より溶剤を留去した後、水を加
えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出
液より溶剤を留去して得られた結晶にｎ−ヘキサンを加
えて結晶をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄すると、融点１
６３℃ないし１６６℃を有する目的化合物 ７．３５ｇ
が得られた。
【０２４０】［ｇ］ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメ
チルアニリン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−
ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン ７．２
ｇの無水テトラヒドロフラン溶液 １００ｍｌに、無水
トリエチルアミン ５．６４ｍｌおよび塩化アセチル
２．９ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した後、１夜放置
した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去した後、残
渣に氷冷したｎ−ヘキサンを加えて結晶化した。氷冷し
たｎ−ヘキサンを加えて結晶をろ取し、氷冷したｎ−ヘ
キサンで洗浄すると、融点１０３℃ないし１０４℃を有
する目的化合物６．２５ｇが得られた。
【０２４１】［ｈ］ Ｎ−メチル−４−アセトキシ−
２，３，５−トリメチルアニリン塩酸塩 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−
アセトキシ−２，３，５−トリメチルアニリン ５．４
５ｇに、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液 １
００ｍｌを室温で加え、３時間攪拌した。反応混合物よ
り溶剤を留去して得られた結晶にイソプロピルエーテル
を加えて結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄す
ると、融点１７２℃ないし１７６℃を有する目的化合物
４．３６ｇが得られた。
【０２４２】［ｉ］ Ｎ−メチル−４−アセトキシ−
２，３，５−トリメチル−６−ニトロアニリン Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメチル
アニリン塩酸塩 ４．３ｇを氷冷した濃硝酸に加え、氷
冷下で１０分間攪拌した後、さらに室温で１０分間攪拌
した。反応混合物を氷水に加え、炭酸水素ナトリウムで
中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽
出液より溶剤を留去した後、残渣にイソプロピルエーテ
ル ５０ｍｌおよびｎ−ヘキサン ５０ｍｌを加えて、
５分間超音波振動を与えた。不溶の結晶にイソプロピル
エーテル：ｎ−ヘキサン（＝１：１）混合液加え、結晶
をろ取し、更にイソプロピルエーテル：ｎ−ヘキサン
（＝１：１）混合液で洗浄すると、融点１４３℃ないし
１４６℃を有する目的化合物 ２．７６ｇが得られた。
【０２４３】［ｊ］ ４−アセトキシ−Ｎ−メチル−
３，５，６−トリメチル−１，２−フェニレンジアミン Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメチル
−６−ニトロアニリン２．６５ｇのエタノール ２０ｍ
ｌ溶液に、酢酸エチル ２０ｍｌおよび酸化白金 ０．
２ｇを加え、室温でこの混合物に水素ガスを３．５時間
導入し、更に４０℃で３時間導入した。次いで、反応混
合物より酸化白金をろ去し、ろ液より溶剤を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付して精製すると、融点
１１３℃ないし１１６℃を有する目的化合物 １．３ｇ
が得られた。
【０２４４】［ｋ］ ５−（４−メトキシカルボニルメ
トキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジ
ン−２，４−ジオン ５−（４−ヒドロキシベンジル）−３−トリフェニルメ
チルチアゾリジン−２，４−ジオン １２０ｇのアセト
ン溶液 ２．５リットルに炭酸セシウム １２６ｇを加
え、更にブロモ酢酸メチル ３６ｍｌを室温で加え、１
時間攪拌した。反応混合物より溶剤を留去した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽
出液から溶剤を留去し、油状残渣にジエチルエーテル
１リットルを加え、１０分間超音波振動を与えた。析出
してくる固体をろ取すると、融点１５８℃ないし１６２
℃を有する目的化合物 １２６．３ｇが得られた。
【０２４５】［ｌ］ ５−（４−メトキシカルボニルメ
トキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン ５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−３
−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン
３４４ｇを１，４−ジオキサン ４００ｍｌに懸濁させ
た懸濁液に、酢酸 １７００ｍｌ、次いで水４００ｍｌ
を室温で加え、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物か
ら溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→２：１→
酢酸エチルのみ）に付して精製すると、融点１００℃な
いし１０６℃を有する目的化合物１６１．７ｇが得られ
た。
【０２４６】［ｍ］ ５−［４−（５−ヒドロキシ−
１，４，６，７−テトラメチルベンズイミダゾール−２
−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジ
オン ４−アセトキシ−Ｎ−メチル−３，５，６−トリメチル
−１，２−フェニレンジアミン １．０ｇ、５−（４−
メトキシカルボニルメトキシベンジル）チアゾリジン−
２，４−ジオン ２．７ｇ、１，４−ジオキサン ５ｍ
ｌおよび濃塩酸２５ｍｌの混合物を２日間加熱還流し
た。反応混合物を氷水に加えた後、炭酸水素ナトリウム
で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽
出液より溶剤を留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して精製し、目的
化合物を含むフラクションを分取した。このフラクショ
ンより溶剤を留去し、紅色油状物を得た。この油状物に
ジエチルエーテル １５０ｍｌを加え、５分間超音波振
動を与え、析出物をろ取した。この析出物をテトラヒド
ロフラン ３００ｍｌに溶解し、溶剤を約１０ないし２
０ｍｌまで濃縮した。これに酢酸エチル２００ｍｌを加
えた後、２０分間超音波振動を与えると、析出物が生じ
た。この析出物をろ取すると、融点２４０℃ないし２４
４℃、Ｒｆ値＝０．４４（シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー；酢酸エチル）を有する目的化合物 ０．５２ｇ
が得られた。
【０２４７】
【製剤例】次に、本発明の製剤について、以下に述べ
る。
【０２４８】［製剤例１］プラバスタチンナトリウム
０．５ｇ、トログリタゾン ２０ｇ、乳糖 ７．８ｇ、
クロスポビドン １．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム
０．２ｇを混合し、１号カプセルに ３００ｍｇづつ充
填する。このとき、１カプセル当りのプラバスタチンナ
トリウムおよびトログリタゾンの含量は各々５ｍｇおよ
び２００ｍｇである。
【０２４９】［製剤例２］トログリタゾン １０ｇおよ
びポリビニルピロリドン １０ｇをアセトン ５０ｇお
よびエタノール ５０ｇの混合溶剤に溶解し、次いでロ
ータリーエバポレーターで減圧下で有機溶剤を留去し、
固形物を得る。得られる固形物を粉砕し、細粒を得る。
得られる細粒 １０ｇにプラバスタチンナトリウム
０．２５ｇ、結晶セルロース ２．５ｇ、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース ２．５ｇ、乳糖 ４０ｇお
よびステアリン酸マグネシウム ０．２５ｇを混合す
る。次いで、錠剤機を使用し、直径 １０ｍｍ、重量
３５０ｍｇの錠剤を得る。得られる錠剤にコーティング
パンを使用し、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス水溶液を固形分として １０ｍｇ相当分の量をスプレ
ーし、コーティング錠を得る。このとき、１錠当りのプ
ラバスタチンナトリウムおよびトログリタゾンの含量は
各々５ｍｇおよび１００ｍｇである。
【０２５０】［製剤例３］プラバスタチンナトリウム
５ｇ、化合物Ａ ２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース ２４ｇおよび乳糖 ８６．９ｇの混合物に５
％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ４０ｇを加
え、練合物を得る。得られる練合物を１０メッシュ篩で
製顆、乾燥し、１５メッシュ篩で篩過により整粒物を得
る。得られる整粒物 １１．９ｇにステアリン酸マグネ
シウム ０．１ｇを混合し、錠剤機を用いて直径 ６．
５ｍｍ、重量 １２０ｍｇの錠剤を得る。このとき、１
錠当りのプラバスタチンナトリウムおよび化合物Ａの含
量は各々５ｍｇおよび２ｍｇである。
【０２５１】［製剤例４］プラバスタチンナトリウム
５ｇ、化合物Ａ １ｇ、乳糖 １３３ｇおよびクロスカ
ルメロースナトリウム １０ｇおよびラウリル硫酸ナト
リウム １ｇを混合し、３号カプセルに １５０ｍｇづ
つ充填する。このとき、１カプセル当りのプラバスタチ
ンナトリウムおよび化合物Ａの含量は各々５ｍｇおよび
１ｍｇである。
【０２５２】
【発明の効果】本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善
性物質の１種または２種以上とを併用することにより、
それぞれの物質の単独使用と比べて顕著な動脈硬化症お
よび／または黄色腫を予防および／または治療する相乗
効果を奏した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 Ａ６１Ｋ 31/425 31/44 31/44 //(Ａ６１Ｋ 45/06 31:22 31:425） (Ａ６１Ｋ 45/06 31:365 31:425） (Ａ６１Ｋ 45/06 31:22 31:42） (Ａ６１Ｋ 45/06 31:365 31:42） (Ａ６１Ｋ 45/06 31:22 31:44） (Ａ６１Ｋ 45/06 31:365 31:44） (Ａ６１Ｋ 45/06 31:22 31:41） (Ａ６１Ｋ 45/06 31:365 31:41）

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】動脈硬化症および／または黄色腫の予防お
    よび／または治療のための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
    害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改
    善性物質の１種または２種以上との使用。
  2. 【請求項２】［請求項１］において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還
    元酵素阻害性物質が、式 【化１】 （式中、Ｒ1 は 【化２】 ［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基または
    薬理上許容される塩を示す。］）で示される物質である
    ［請求項１］記載の使用。
  3. 【請求項３】［請求項１］または［請求項２］におい
    て、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、 ソジウム １、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−
    ６、８−テトラヒドロキシ−２−メチル−１−ナフタレ
    ンヘプタノエ−ト（プラバスタチン）である［請求項
    １］または［請求項２］記載の使用。
  4. 【請求項４】［請求項１］において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還
    元酵素阻害性物質が、式 【化３】 （式中、Ｒ1 は 【化４】 ［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基または
    薬理上許容される塩を示す。］）で示される物質である
    ［請求項１］記載の使用。
  5. 【請求項５】［請求項１］または［請求項４］におい
    て、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、 ６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ
    −８−（２−メチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチ
    ル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロ
    キシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（ロバスタチン）である
    ［請求項１］または［請求項４］記載の使用。
  6. 【請求項６】［請求項１］において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還
    元酵素阻害性物質が、式 【化５】 （式中、Ｒ1 は 【化６】 ［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基または
    薬理上許容される塩を示す。］を示し、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ
    10の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（但し、２−
    ブチルを除く）、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ2 −
    Ｃ10アルケニル基、ＣＦ3 で置換されたＣ1 −Ｃ10アル
    キル基、フェニル基、ハロフェニル基、フェニルで置換
    されたＣ1 −Ｃ3 アルキル基、置換分がハロ、Ｃ1 −Ｃ
    3 アルキルもしくはＣ1 −Ｃ3 アルコキシである置換フ
    ェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基を示す。）で示される物
    質である［請求項１］記載の使用。
  7. 【請求項７】［請求項１］または［請求項６］におい
    て、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、 ６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ
    −８−（２、２−ジメチルブチリルオキシ）−２、６−
    ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−
    ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（シンバスタチ
    ン）である［請求項１］または［請求項６］記載の使
    用。
  8. 【請求項８】［請求項１］において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還
    元酵素阻害性物質が、式 【化７】 （式中、Ｒ及びＲ0 の一つは 【化８】 であり、そして他は１級又は２級のＣ1 −6 アルキル、
    Ｃ3 −6 シクロアルキル或はフェニル−（ＣＨ2 ）m −
    であり、但し、 Ｒ4 は水素、Ｃ1 −4 アルキル、Ｃ1 −4 アルコキシ
    （ｔ−ブトキシは除く）、トリフルオルメチル、フルオ
    ル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ5
    は水素、Ｃ1 −3 アルキル、Ｃ1 −3 アルコキシ、トリ
    フルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベ
    ンジロキシであり、Ｒ5aは水素、Ｃ1 −2 アルキル、Ｃ
    1 −2 アルコキシ、フルオル又はクロルであり、そして
    ｍは１、２又は３である、但し、Ｒ5 及びＲ5aの両方は
    Ｒ4 が水素のとき水素でなければならず、Ｒ5aはＲ5 が
    水素のとき水素でなければならず、Ｒ4 及びＲ5 の高々
    １つがトリフルオルメチルであり、Ｒ4 及びＲ5 の高々
    １つがフェノキシであり、またＲ4 及びＲ5 の高々１つ
    がベンジロキシであり、 Ｒ2 は水素、Ｃ1 −4 アルキル、Ｃ3 −6 シクロアルキ
    ル、Ｃ1 −4 アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、トリ
    フルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベ
    ンジロキシであり、Ｒ3 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、Ｃ
    1 −3 アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、ク
    ロル、フェノキシ又はベンジロキシである、但し、Ｒ3
    はＲ2 が水素のとき水素でなければならず、Ｒ2 及びＲ
    3 の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ2 及びＲ
    3 の高々１つがフェノキシであり、またＲ2 及びＲ3 の
    高々１つがベンジロキシであり、 Ｘは−（ＣＨ2 ）n
    −又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ＝０、１、２又は３）であ
    り、 Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ
    6 ）−ＣＨ2 −ＣＯＯＨであり、但しＲ6 は水素又はＣ
    1 −3 アルキルである、の、遊離の酸形又は生理学的に
    加水分解しうる且つ許容しうるエステル形又はそのδラ
    クトン形又は塩形の化合物。）で示される物質である
    ［請求項１］記載の使用。
  9. 【請求項９】［請求項１］または［請求項８］におい
    て、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、 ソジウム ７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−
    メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３、
    ５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエ−ト（フルバスタチ
    ン）である［請求項１］または［請求項８］記載の使
    用。
  10. 【請求項１０】［請求項１］において、ＨＭＧ−ＣｏＡ
    還元酵素阻害性物質が、式 【化９】 式中Ａはヘテロアリール［前記ヘテロアリールは同一も
    しくは異なるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキ
    シ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
    オまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式−
    ＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは異な
    り、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アシル、
    アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意味す
    る）の基によって一、二または三置換されることができ
    る］を意味するか、あるいはアリール［前記アリールは
    同一もしくは異なるアルキル（前記アルキルはヒドロキ
    シまたはアルコキシによって置換されていてもよい）に
    よって、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニ
    ル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
    ルスルホニル、アラルキル、アラルキルオキシ、アラル
    キルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、
    ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スル
    ファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイル
    またはジアルキルカルバモイルによって、あるいは式−
    ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有す
    る）の基によって一ないし五置換されていてもよい］を
    意味するか、あるいは、 直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを意味し、 Ｂはシクロアルキルを意味するか、あるいはアルキル
    ［前記アルキルはハロゲン、シアノ、アルコキシ、アル
    キルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、
    トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリ
    フルオロメチルスルホニル、アルコキシカルボニルまた
    はアシルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ
    1 およびＲ2 は同一もしくは異なり、そしてアルキル、
    アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニルま
    たはアリールスルホニルを意味する）の基によって、あ
    るいはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルフ
    ァモイル、ジアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ア
    リール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスル
    ホニル、アラルコキシ、アラルキルチオまたはアラルキ
    ルスルホニル（ここでヘテロアリールおよび後に述べた
    置換基のアリール基は同一もしくは異なるハロゲン、シ
    アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ア
    ルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスル
    ホニルによって一、二または三置換されることができ
    る）によって置換されることができる］を意味し、 ＤおよびＥは同一もしくは異なり、そして水素を意味す
    るか、あるいはＣＮまたはＮＯ2 を意味するか、あるい
    はシクロアルキルを意味するか、あるいは直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキル［前記アルキルはアジド、ハロゲ
    ン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキルチ
    オ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオ
    ロメチルスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアシ
    ルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およ
    びＲ2 は前述の意味を有する）によって、あるいはカル
    バモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、
    ジアルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリー
    ル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニ
    ル、アラルキルオキシ、アラルキルチオまたはアラルキ
    ルスルホニル（ここでヘテロアリールおよびアリール基
    は同一もしくは異なるハロゲン、シアノ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキ
    シ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルによって
    一、二または三置換されることができる）によって置換
    されることができる］を意味するか、あるいはヘテロア
    リール［前記ヘテロアリールは同一もしくは異なるハロ
    ゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
    スルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチ
    オ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはアルコ
    キシカルボニルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式
    中、Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）の基によっ
    て一、二または三置換されることができる］を意味する
    か、あるいはアリール［前記アリールは同一もしくは異
    なるアルキル（前記アルキルはヒドロキシルまたはアル
    コキシによって置換されていてもよい）によって、アル
    コキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリー
    ル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニ
    ル、アラルキル、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、
    アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
    ロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スルファモイ
    ル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイルまたはジ
    アルキルカルバモイルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ
    2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）の基
    によって一ないし五置換されることができる］を意味す
    るか、あるいは 式−ＮＲ3 Ｒ4 、−ＣＯＲ5 または−
    ＣＲ11Ｒ12−Ｙを意味し、ここで、 Ｒ3 およびＲ4 は同一もしくは異なり、そして水素を意
    味するか、あるいはアルキル、アリールまたはアラルキ
    ルを意味するか、あるいは式−ＣＯＲ6 または−ＳＯ2
    Ｒ7 の基を意味するか、あるいはＲ3 およびＲ4 は一緒
    になってアルキリデン鎖を形成し、前記アルキリデン鎖
    はＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ−アルキル、Ｎ−アリー
    ル、Ｎ−カルバモイルまたはＮ−アルコキシカルボニル
    によって中断されることができ、 Ｒ6 は水素を意味するか、あるいは基−ＮＨＲ8 を意味
    するか、あるいはアルコキシを意味するか、あるいはア
    ルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラ
    ルキルオキシまたはヘテロアリール（前記基は同一もし
    くは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
    ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミ
    ノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換
    されることができる）を意味し、 Ｒ7 はシクロアルキルを意味するか、あるいはアルキル
    （前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシカルボニル
    によって置換されることができる）を意味するか、ある
    いはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール（前記
    基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
    フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、
    アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二
    または三置換されることができる）を意味し、そしてＲ
    8 は水素を意味するか、あるいはシクロアルキルを意味
    するか、あるいはアルキル（前記アルキルはシアノ、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキ
    シによって置換されていてもよい）を意味するか、ある
    いはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール（前記
    基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
    フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、
    アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二
    または三置換されることができる）を意味し、 Ｒ5 は水素、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキ
    シ、トリメチルシリルアルコキシ、アリールオキシまた
    はアラルコキシを意味するか、あるいは式−ＮＲ9 Ｒ10
    （式中、Ｒ9 およびＲ10は同一もしくは異なり、そして
    水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを意味す
    る）の基を意味するか、あるいはピロリジン、ピペリジ
    ン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンから
    なる系列からの置換されていてもよい複素環式基（前記
    複素環式基は窒素原子を介して結合している）を意味
    し、そしてＲ11およびＲ12は同一もしくは異なり、そし
    て水素を意味するか、あるいはアルキル（前記アルキル
    はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシまたはアルコキ
    シカルボニルを意味するか、あるいはシクロアルキルを
    意味するか、あるいはＲ11およびＲ12は一緒になって６
    個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の炭素環
    式環または複素環式環を形成し、そしてＹは式−ＮＲ13
    Ｒ14、−ＣＯＲ15、−Ｓ−Ｒ16、−ＳＯ−Ｒ16、−ＳＯ
    2 −Ｒ16、−ＯＲ17または−Ｎ3 を意味し、ここでＲ13
    およびＲ14は同一もしくは異なり、そして水素、アルキ
    ル、アリールまたはアラルキル（ここでアリール基はハ
    ロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシまたはトリフル
    オロメチルで置換されることができる）を意味するか、
    あるいは式−ＣＯＲ15または−ＳＯ2 Ｒ16の基を意味す
    るか、あるいはＲ13およびＲ14は一緒になってアルキレ
    ン鎖（前記アルキレン鎖はＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ
    −アルキル、Ｎ−アリール、Ｎーアラルキル、Ｎーカル
    バモイルまたはＮーアルコキシカルボニルによって中断
    されることができる）を形成し、 Ｒ15は水素を意味するか、あるいは基−ＮＲ18Ｒ19を意
    味するか、あるいはアルキルまたはアルコキシを意味す
    るか、あるいはアリール、アリールオキシ、アラルキ
    ル、アラルコキシまたはヘテロアリール（ここで前記基
    は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキル
    チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリ
    フルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジ
    アルキルアミノによって一、二または三置換されること
    ができる）を意味し、 Ｒ16はシクロアルキルを意味するか、あるいは直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキルはシアノ、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
    たはアルコキシカルボニルによって置換されることがで
    きる）を意味するか、あるいはアリール、アラルキルま
    たはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異な
    るアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シ
    アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ト
    リフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたは
    ジアルキルアミノによって一、二または三置換されるこ
    とができる）を意味するか、あるいはトリメチルシリル
    またはジメチルエチルシリルを意味するか、あるいは基
    −ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 およびＲ10は前述の意味を有
    する）を意味し、 Ｒ17は水素を意味するか、あるいはシクロアルキルを意
    味するか、あるいはアルキル［前記アルキルはハロゲ
    ン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスル
    ホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
    ル、アルコキシカルボニルまたはアシルによって、ある
    いは式−ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は前述の意
    味を有する）によって、あるいはカルバモイル、ジアル
    キルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルフ
    ァモイル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキ
    シ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルコキ
    シ、アラルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここ
    でヘテロアリールおよびアリール基は同一もしくは異な
    るハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまた
    はアルキルスルホニルによって一、二または三置換され
    ることができる）によって置換されることができる］を
    意味するか、あるいはヘテロアリール［前記ヘテロアリ
    ールは同一もしくは異なるハロゲン、アルコキシ、アル
    キルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオ
    キシ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
    チオまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式
    −ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は前述の意味を有
    する）によって一、二または三置換されることができ
    る］を意味するか、あるいはアリール［前記アリールは
    同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチ
    オ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、
    アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラ
    ルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハ
    ロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシ
    カルボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイ
    ル、カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによっ
    て、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は
    前述の意味を有する）によって一ないし五置換されるこ
    とができる］を意味するか、あるいは２、５−ジオキソ
    −テトラヒドロピリルを意味するか、あるいはテトラヒ
    ドロピラニルを意味するか、あるいはトリアルキルシリ
    ルを意味するか、あるいは基−ＣＯＲ16（ここでＲ16は
    前述の意味を有する）を意味し、そしてＲ18およびＲ19
    は同一もしくは異なり、そして水素を意味するか、ある
    いはシクロアルキルを意味するか、あるいはアルキル
    （前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ルまたはトリフルオロメトキシによって置換されていて
    もよい）を意味するか、あるいはアリール、アラルキル
    またはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異
    なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、
    シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまた
    はジアルキルアミノによって一、二または三置換される
    ことができる）を意味し、あるいはＤおよびＥは一緒に
    なって式 【化１０】 の基を意味し、そして環を形成し、ここでＷは式Ｃ＝Ｏ
    または−ＣＨＯＨを意味し、 ｍは数１、２または３を意味し、 ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ2 またはＮ−Ｒ20を意味し、 Ｒ13およびＲ14は前述の意味を有し、そしてＲ20は水
    素、アルキル、アリール、アラルキル、カルバモイルま
    たはアルコキシカルボニルを意味し、そしてここでこの
    場合、ＤおよびＥは隣接し、 Ｘは式−ＣＨ2 −ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味
    し、そしてＲは式 【化１１】 を意味し、ここでＲ21は水素またはアルキルを意味し、
    そしてＲ22は水素を意味するか、あるいはアルキル、ア
    リールまたはアラルキルを意味するか、あるいはカチオ
    ンを意味する、の置換ピリジン類およびそれらの酸化生
    成物である［請求項１］記載の使用。
  11. 【請求項１１】［請求項１］または［請求項１０］にお
    いて、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、 ソジウム ７−（４−フルオロフェニル）−２、６−ジ
    イソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イ
    ル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエ−ト（リ
    バスタチン）である［請求項１］または［請求項１０］
    記載の使用。
  12. 【請求項１２】［請求項１］において、ＨＭＧ−ＣｏＡ
    還元酵素阻害性物質が、 ２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチ
    ル）−Ｎ−３−ジフェニル−１−（（テトラヒドロ−４
    −ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−イル）
    エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−４−カルボキサミド（アト
    ルバスタチン）である［請求項１］記載の使用。
  13. 【請求項１３】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化１２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素原子、低
    級アルキル基又は低級アルキル基、アシル基、低級アル
    コキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボ
    ニル基、スルホニル基で置換されていてもよいアリール
    基もしくは複素環基を示し、Ｒ4 は水素原子、水酸基、
    低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基、シアノ
    基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基又はスルホ
    ニル基を示し、Ｒ5 は低級アルキル基を示し、ｍは０又
    は１〜２の整数を示し、ｎは０又は１〜２の整数を示
    す）で表されるチアゾリジンジオン誘導体又はその医薬
    上許容し得る塩である［請求項１］記載の使用。
  14. 【請求項１４】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化１３】 （式中、 Ｒ1 は置換又は非置換のアリール基を示し、 Ａはアルキレン基を示し、 Ｂは低級アルキレン基を示し、 Ｒ2 及びＲ3 は水素原子又はハロゲン原子を示し、 Ｙは酸素原子又はイミノ基を示す。）で示される置換チ
    アゾリジン誘導体又はその塩である［請求項１］記載の
    使用。
  15. 【請求項１５】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化１４】 ［式中、Ａ1 は置換または非置換の芳香族ヘテロサイク
    リル基：Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アシル基、アラ
    ルキル基（ここでアリール基は置換されていても、また
    は置換されていなくてもよく）、または置換あるいは非
    置換アリール基：Ａ2 は合計５個までの置換基を有する
    ベンゼン環であり：およびｎは２〜６の範囲にある整数
    を意味する］で示される化合物またはその互変異性体形
    および／またはその医薬上許容し得る塩および／または
    その医薬上許容し得る溶媒和物である［請求項１］記載
    の使用。
  16. 【請求項１６】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化１５】 （式中、点線は結合または非結合を表し、Ｒは炭素数３
    −７のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリル、
    フェニルまたは置換基が炭素原子数１−３のアルキル、
    炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメチル、
    クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチル）で
    ある置換フェニルであり；Ｒ1 は炭素原子数１−３のア
    ルキルであり；ＸはＯまたはＣ＝Ｏであり；ＡはＯまた
    はＳであり；ＲはＮまたはＣＨである）の化合物または
    これらの薬学的に許容される塩である［請求項１］記載
    の使用。
  17. 【請求項１７】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化１６】 の化合物、またはその互変異性体形、および／もしくは
    その製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上
    許容される溶媒和化合物において、 Ａ1 が置換または非置換アリール基を表し、 Ａ2 が合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表
    し、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ1 ［Ｒ1 はハロゲン原子、アルキ
    ル基、アシル基、アルアルキル基（このアリール基部分
    は置換または非置換でもよい）］、または置換または非
    置換アリール基を表し、 ＹはＯまたはＳを表し、 Ｒ2 は水素を表し、 Ｒ3 は水素、またはアルキル、アルアルキル、またはア
    リール基を表し、またはＲ2 はＲ3 と一緒になって結合
    を表し、 ｎは２〜６の範囲の整数を表すことを特徴とする化合
    物、またはその互変異性体形、および／もしくはその製
    薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容さ
    れる溶媒和化合物である［請求項１］記載の使用。
  18. 【請求項１８】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式（Ｉ） 【化１７】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、１個ないし６
    個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし６個
    の炭素原子を含有する低級アルコキシ、ハロゲン、エチ
    ニル、ニトリル、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビ
    ニル、ニトロまたはハロゲン置換ベンジルオキシ：ｎは
    ０ないし４を意味する］で示される化合物またはその医
    薬上許容される塩である［請求項１］記載の使用。
  19. 【請求項１９】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化１８】 （式中、点線は結合または結合なしを示し、 Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もし
    くはＳであり、 ＷはＣＨ2 、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲもしくはＣＨ
    ＝ＣＨであり、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ1 、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝ＣＨ
    −であり、 ＹはＣＨもしくはＮであり、 Ｚは水素、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアル
    キル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニ
    ルまたは同一もしくは異なるＣ1 −Ｃ3 アルキル、トリ
    フルオルメチル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、フルオロ、ク
    ロルもしくはブロモである基により１置換もしくは２置
    換されたフェニルであり、 Ｚ1 は水素もしくはＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、 Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素もしくはメチルであ
    り、かつｎは１、２もしくは３である）を有する化合
    物、その医薬上許容し得るカチオン塩または化合物が塩
    基性窒素を有する場合にはその医薬上許容し得る酸付加
    塩である［請求項１］記載の使用。
  20. 【請求項２０】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化１９】 ［式中、点線は結合または結合のないことを示し；Ａ及
    びＢは各々独立してＣＨまたはＮであり、但し、Ａ又は
    ＢがＮであるときにはもう一方はＣＨであり；ＸはＳ、
    ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＨ2 、ＣＨＯＨ又はＣＯ−であり；ｎ
    は０又は１であり；ＹはＣＨＲ1 又はＮＲ2 であり、但
    し、ｎが１でＹがＮＲ2 のときにはＸはＳＯ2 又はＣＯ
    であり； Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は各々独立して水素又はメチル
    であり；そしてＸ1 およびＸ2 は各々独立して水素、メ
    チル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒド
    ロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロ
    モ、クロロ又はフルオロである］を有する化合物、その
    製薬上許容し得るカチオン塩；又はＡ又はＢがＮのとき
    には製薬上許容し得る酸付加塩である［請求項１］記載
    の使用。
  21. 【請求項２１】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式（Ｉ） 【化２０】 ［式中、Ａ1 は置換又は未置換の芳香族複素環式基を表
    し；Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アシル基、アルアル
    キル基（式中、アリール部分は置換されていても又は未
    置換でもよい）又は置換又は未置換のアリール基を表
    し；Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素を表すか又はＲ2 及び
    Ｒ3 は一緒になって結合を表し；Ａ2 は合計で５個以内
    の置換基を有するベンゼン環を表し；そしてｎは２〜６
    の範囲の整数を表す］の化合物又はその互変異性体形、
    及び／又はその製薬上許容しうる塩、及び／又はその製
    薬上許容しうる溶媒和化合物である［請求項１］記載の
    使用。
  22. 【請求項２２】［請求項１］または［請求項２１］にお
    いて、インスリン抵抗性改善性物質が、５−（（４−
    （２−メチル２−（ピリジン−２−イル）アミノ）エト
    キシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオ
    ン（ＢＲＬ−４９６５３）である［請求項１］または
    ［請求項２１］記載の使用。
  23. 【請求項２３】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式（Ｉ） 【化２１】 ［式中、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ1 はアルキル
    基又は置換もしくは未置換アリール基を示し、Ｒ2 及び
    Ｒ3 は各々水素を示し、又はＲ2 及びＲ3 は一緒に結合
    を示し、Ａは合計で５個以下の置換基を有するベンゼン
    環を示し、Ｘは酸素、硫黄又は部分ＮＲ4 （式中、Ｒ4
    は水素又はアルキルを示す）を示し、そしてｎは２〜６
    の範囲の整数を示す］で表される化合物もしくはその互
    変異性体、又はその医薬として適当な塩である［請求項
    １］記載の使用。
  24. 【請求項２４】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化２２】 ［但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基、ナ
    フチル基、シクロアルキル基または複素環式基、Alk は
    単結合手、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基又
    は置換基を有することもある低級アルキレン基、点線は
    当該部位の結合が二重結合であってもよいことを表
    す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその塩
    である［請求項１］記載の使用。
  25. 【請求項２５】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化２３】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、置換基を有して
    いてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよ
    いシクロアルキル基を示し、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は同
    一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよ
    いアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアル
    キル基、置換基を有していてもよいアリール基、ハロゲ
    ン原子、保護されていてもよい水酸基、ホルミル基、置
    換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有し
    ていてもよいアリールアルカノイル基、置換基を有して
    いてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換基を有し
    ていてもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、ア
    ルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリ
    ールオキシカルボニル基、ニトロ基、式−Ｎ（Ｒ7 ）
    （Ｒ8 ）基（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同一又は異なって
    水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、シクロアル
    キル基、置換基を有していてもよいアリール基、ホルミ
    ル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換
    基を有していてもよいアリールアルカノイル基、置換基
    を有していてもよいアリールカルボニル基またはアルコ
    キシカルボニル基を示すが、該式中の窒素原子をともな
    って５乃至７員環状アミノ基を形成してもよい。）また
    は式−ＣＯＮ（Ｒ7'）（Ｒ8'）（式中、Ｒ7'およびＲ8'
    はアシル置換基を除いてＲ7 及びＲ8 で示したものと同
    意義を示す。）を示し、Ｒ3 は保護されていてもよい水
    酸基を除いて、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 で示したものと同
    意義を示すが、Ｒ3 が保護されていてもよい水酸基であ
    る場合においては、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は少なくともそ
    の一つが置換基を有しているアルキル基、ハロゲン原
    子、水酸基、置換基を有しているアルコキシ基、ホルミ
    ルオキシ基、置換基を有していてもよいアルカノイルオ
    キシ基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル
    オキシ基、スルホキシ基、ホルミル基、置換基を有して
    いてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよい
    アリールアルカノイル基、置換基を有していてもよいシ
    クロアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよい
    アリールカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカル
    ボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカ
    ルボニル基、ニトロ基、式−Ｎ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）で示さ
    れる基（式中、Ｒ7 およびＲ8 は前述したものと同意義
    を示す。）、式 −ＣＯＮ（Ｒ7'）（Ｒ8'）で示される
    基（式中、Ｒ7'及びＲ8'は前述したものと同意義を示
    す。）を示す。Ｒ6 は水素原子又は置換基を有していて
    もよいアルキル基を示し、Ａｒは置換基を有していても
    よい二価の芳香環基又は置換基を有していてもよい二価
    の複素芳香環基を示し、Ｗはメチレン基、カルボニル
    基、式＝ＣＨ−ＯＹ基（式中、Ｙは水素原子又はアシル
    基を示す。）または式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶ（式中、Ｖは水素
    原子又は水酸基の保護基を示す。）を示すか、あるいは
    後述するＵと共に二重結合を形成してもよく、Ｕは単結
    合又はメチレン基を示すかあるいはＷと共に二重結合を
    形成するか、Ｗがカルボニル基又は式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶ基
    （式中、Ｖは前述したものと同意義を示す。）を示すと
    きにはＲ1 と共に二重結合を形成してもよく、ｎは１乃
    至１０の整数を示す。］で表されるチアゾリジン化合物
    およびその塩である［請求項１］記載の使用。
  26. 【請求項２６】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化２４】 の化合物またはその医薬として適当な陽イオン塩［式
    中、破線は単一結合又は非結合を表し、ｎは０、１又は
    ２で、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）で、
    ＲはＨ、ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ1 は別個には
    Ｈ、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ8 メチル置換
    シクロアルキル、ピリジル、チエニル、フリル、ナフチ
    ル、ｐ−ビフェニリル、テトラヒドロフラニル、テトラ
    ヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ6 Ｈ4 Ｗ2
    ［Ｗ2 はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
    ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 〜Ｃ4 チオアルキル
    である］又はａｌｋ−Ｗ1 ［ａｌｋはＣ1 〜Ｃ6 アルキ
    レン、エチリデン又はイソプロピリデンであり、Ｗ1 は
    Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 チオアル
    キル、ピリジル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリ
    ル、テトラヒドロチエニル、ナフチル、Ｃ5 〜Ｃ7 シク
    ロアルキル又はＣ6 Ｈ4 Ｗ2 である］でＲ2 はＨ又はＣ
    Ｈ3 で、Ｒ3 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ6 Ｈ4 Ｗ2
    又はベンジルで、Ｒ4 はＨであり、Ｒ1 とＲ2 が一緒に
    なっている場合には、それらはＣ4 〜Ｃ6 アルキレンを
    形成し、Ｒ3 とＲ4 はそれぞれＨであり、Ｒ3 とＲ4 が
    一緒になっている場合には、それらはＣ4 〜Ｃ6 アルキ
    レンを形成し、Ｒ1 とＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ2 と
    Ｒ3 が一緒になっている場合には、それらはＣ3 〜Ｃ4
    アルキレンを形成し、Ｒ1 とＲ4 はそれぞれＨである］
    である［請求項１］記載の使用。
  27. 【請求項２７】［請求項１］または［請求項２６］にお
    いて、インスリン抵抗性改善性物質が、５−（（３、４
    −ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピ
    ラン−６−イル）メチル−２、４−チアゾリジンジオン
    （エングリタゾン）である［請求項１］または［請求項
    ２６］記載の使用。
  28. 【請求項２８】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化２５】 で表される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩で
    ある［請求項１］記載の使用。
  29. 【請求項２９】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化２６】 ［式中、Ｒ1 は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
    い炭化水素残基もしくは複素環残基を、Ｒ2 は水素また
    は水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘ
    は酸素原子または硫黄原子を、Ｚは水酸化メチレンまた
    はカルボニルを、ｍは０または１を、ｎは１〜３の整数
    を示す。Ｌ及びＭはそれぞれ水素原子であるか、または
    ＬとＭが結合して両者で１個の結合手を形成するものと
    する。］で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはそ
    の塩である［請求項１］記載の使用。
  30. 【請求項３０】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化２７】 ［式（Ｉ）中、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なって水素
    原子または低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子、脂肪族
    低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有していても
    よい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有して
    いてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカルボ
    ニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を、Ｒ4 及
    びＲ5 は同一または異なって水素原子、低級アルキル基
    または低級アルコキシ基を、ｎは１乃至３の整数を、Ｙ
    は酸素原子またはイミノ基を、Ｚは酸素原子、硫黄原子
    またはイミノ基を示す。］で表されるチアゾリジン誘導
    体及びその薬理上許容される塩である［請求項１］記載
    の使用。
  31. 【請求項３１】［請求項１］または［請求項３０］にお
    いて、インスリン抵抗性改善性物質が、５−（４−
    （（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチルク
    ロマン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−２、４−チ
    アゾリジンジオン（トログリタゾン）である［請求項
    １］または［請求項３０］記載の使用。
  32. 【請求項３２】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化２８】 ［式中、 【化２９】 は環を構成する任意のメチレンに置換基としてオキソ基
    または水酸基を有するシクロヘキサン環を、Ｒは水素ま
    たは低級アルキル基を示す。］で表されるチアゾリジン
    誘導体である［請求項１］記載の使用。
  33. 【請求項３３】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化３０】 ［式中、Ｒ1 はアルキル基、シクロアルキル基、フェニ
    ルアルキル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、イオ
    ウ原子から選ばれたヘテロ原子を１個または２個有する
    ５または６員の異項環基または−Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）
    （但し、Ｒ3 、Ｒ4は同一または異なって低級アルキル
    基を示すか、またはＲ3 とＲ4 が直接もしくは窒素原
    子、酸素原子、イオウ原子から選ばれたヘテロ原子を介
    して結合し、Ｒ3 、Ｒ4 に隣接する窒素原子と共に５ま
    たは６員環を形成していてもよい）で表される基を示
    す。Ｒ2 は結合手または低級アルキレン基を示す。Ｒ1
    がアルキル基であるときＬ1 、Ｌ2 は同一または異なっ
    て低級アルキル基を示すか、またはＬ1 とＬ2 が結合し
    てアルキレン基を形成していてもよい。またＲ1 がアル
    キル基でないときはＬ1 、Ｌ2 は上記定義の他に水素原
    子であってもよい］で表されるチアゾリジン誘導体であ
    る［請求項１］記載の使用。
  34. 【請求項３４】［請求項１］または［請求項３３］にお
    いて、インスリン抵抗性改善性物質が、５−（（４−
    （２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ）
    フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオン（ピ
    オグリタゾン）である［請求項１］または［請求項３
    ３］記載の使用。
  35. 【請求項３５】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、一般式 【化３１】 ［式中、 Ｒ1 は水素原子または炭素数１ないし６個を有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｒ2 は炭素数
    ２ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    レン基を示す。Ｒ3 は水素原子、炭素数１ないし６個を
    有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１
    ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
    シ基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミ
    ノ基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のモノアルキルアミノ基、同一もしくは異なって各
    アルキルが炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のジアルキルアミノ基、炭素数６ないし１０個
    を有するアリール基または炭素数７ないし１２個を有す
    るアラルキル基を示す。Ｘは、１ないし３個の置換分を
    有していてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリー
    ル基または１ないし３個の置換分を有していてもよい複
    素芳香環基を示す。ここに、置換分としては １）炭素
    数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キル基、 ２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もし
    くは分枝鎖状のハロゲン化アルキル基、 ３）ヒドロキ
    シ基、 ４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアシルオキシ基、 ５）炭素数１ないし４
    個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、
    ６）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキレンジオキシ基、 ７）炭素数７ないし１２
    個を有するアラルキルオキシ基、 ８）炭素数１ないし
    ４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ
    基、 ９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 １０）ハロゲン原
    子、 １１）ニトロ基、 １２）アミノ基、 １３）炭
    素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のモ
    ノアルキルアミノ基、 １４）同一もしくは異なって各
    アルキルが炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のジアルキルアミノ基、１５）炭素数７ないし
    １２個を有するアラルキル基、 １６）炭素数６ないし
    １０個を有するアリール基（該アリール基は炭素数１な
    いし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
    炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    ハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素
    数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キレンジオキシで置換されていてもよい）、 １７）炭
    素数６ないし１０個を有するアリールオキシ基（該アリ
    ール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ない
    し４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、
    ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていても
    よい）、 １８）炭素数６ないし１０個を有するアリー
    ルチオ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４
    個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキ
    ル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を
    有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで
    置換されていてもよい）、 １９）炭素数６ないし１０
    個を有するアリールスルホニル基（該アリール基は炭素
    数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有す
    る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまた
    は炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、 ２
    ０）炭素数６ないし１０個を有するアリールスルホニル
    アミノ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４
    個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキ
    ル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を
    有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで
    置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換され
    ていてもよい）、 ２１）複素芳香環基、２２）複素芳
    香環オキシ基、 ２３）複素芳香環チオ基、 ２４）複
    素芳香環スルホニル基、並びに ２５）複素芳香環スル
    ホニルアミノ基（窒素原子は炭素数１ないし６個を有す
    る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていて
    もよい）を示す。Ｙは酸素原子、硫黄原子または基 ＞
    Ｎ−Ｒ4 を示す。（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１な
    いし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
    または炭素数１ないし８個を有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアシル基を示す）Ｚは基 【化３２】 を示す。］を有するオキシム誘導体またはその塩である
    ［請求項１］記載の使用。
  36. 【請求項３６】［請求項１］または［請求項３５］にお
    いて、インスリン抵抗性改善性物質が １）５−［４−［２−［［［１−（４−ビフェニリル）
    エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チ
    アゾリジン−２、４−ジオン、または ２）５−［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジ
    ル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキ
    シ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン（化合物
    Ａ）、から選択されたオキシム誘導体またはその塩であ
    る［請求項１］または［請求項３５］記載の使用。
  37. 【請求項３７】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、 ５−（４−（５−メトキシ−３−メチルイミダゾ［５、
    ４−ｂ］ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）アチ
    アゾリジン−２、４−ジオンであるアチアゾリジン誘導
    体またはその塩である［請求項１］記載の使用。
  38. 【請求項３８】［請求項１］において、インスリン抵抗
    性改善性物質が、 １）５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミ
    ダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン
    −２、４−ジオン、 ２）５−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−
    イルメトキシ）ベンジル］アチアゾリジン−２、４−ジ
    オン、または ３）５−［４−（５−ヒドロキシ−１、４、６、７−テ
    トラメチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベ
    ンジル］アチアゾリジン−２、４−ジオン から選択されたベンズイミダゾール誘導体またはその塩
    である［請求項１］記載の使用。
  39. 【請求項３９】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、
    プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フル
    バスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから
    選ばれた［請求項１］に記載の使用。
  40. 【請求項４０】インスリン抵抗性改善性物質が、チアゾ
    リジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およ
    びオキサチアジアゾ−ル化合物から選ばれた［請求項
    １］に記載の使用。
  41. 【請求項４１】インスリン抵抗性改善性物質が、トログ
    リタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−
    ４９６５３および化合物Ａから選ばれた［請求項１］に
    記載の使用。
  42. 【請求項４２】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、
    プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フル
    バスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから
    選ばれ、そしてインスリン抵抗性改善性物質が、トログ
    リタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−
    ４９６５３および化合物Ａから選ばれた［請求項１］に
    記載の使用。
  43. 【請求項４３】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質がプ
    ラバスタチンであり、そしてインスリン抵抗性改善性物
    質がトログリタゾンである［請求項１］に記載の使用。
  44. 【請求項４４】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とイ
    ンスリン抵抗性改善性物質とが、同時にまたは相前後し
    て投与される［請求項１］に記載の使用。
  45. 【請求項４５】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とイ
    ンスリン抵抗性改善性物質とが、それらによる動脈硬化
    症および／または黄色腫の予防および／または治療にお
    ける相乗的な作用が維持される範囲内において、それぞ
    れ別々に投与される［請求項１］に記載の使用。
  46. 【請求項４６】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とイ
    ンスリン抵抗性改善性物質とからなる動脈硬化症および
    ／または黄色腫の予防剤および／または治療剤。
  47. 【請求項４７】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、
    プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フル
    バスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから
    選ばれた［請求項４６］に記載の予防剤および／または
    治療剤。
  48. 【請求項４８】インスリン抵抗性改善性物質が、チアゾ
    リジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およ
    びオキサチアジアゾ−ル化合物から選ばれた［請求項４
    ６］に記載の予防剤および／または治療剤。
  49. 【請求項４９】インスリン抵抗性改善性物質が、トログ
    リタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−
    ４９６５３および化合物Ａから選ばれた［請求項４６］
    に記載の予防剤および／または治療剤。
  50. 【請求項５０】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、
    プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フル
    バスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから
    選ばれ、そしてインスリン抵抗性改善性物質が、トログ
    リタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−
    ４９６５３および化合物Ａから選ばれた［請求項４６］
    に記載の予防剤および／または治療剤。
  51. 【請求項５１】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質がプ
    ラバスタチンであり、そしてインスリン抵抗性改善性物
    質がトログリタゾンである［請求項４６］に記載の予防
    剤および／または治療剤。
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