JPH10175954A - ４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】メイラード反応阻害作用を有する新規な４−ア
ミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体を提供す
る。 【解決手段】 【化１】 〔Ａは−（ＣＨ_２）_２−Ｅ−Ｒ^４（Ｅはアルキレン基又
は単結合、Ｒ^４はＨ、アリール基、アルコキシカルボニ
ル基等）又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^５（Ｒ^５はアルキル
基、アリール基等）、Ｒ^１〜Ｒ^３はＨ又はアルキル基〕
の化合物及び塩。例えば 【化２】 の化合物を二酸化マンガンで酸化後、ヒドロキシルアミ
ンでオキシム化し、常法に従い還元することにより製造
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
な４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものであ
る。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はメイラー
ド反応阻害活性を有しており、メイラード反応に関連す
る疾患の予防および治療剤として、また化粧品および食
品の添加物としても有用な、一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中のＡは、一般式

【０００５】−（ＣＨ_２）_２−Ｅ−Ｒ^４

【０００６】（式中のＥは低級アルキレン基または単結
合であり、Ｒ^４は水素原子、アリール基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、モノまたはジ低級ア
ルキル置換カルバモイル基である）で表される基また
は、一般式

【０００７】−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^５

【０００８】（式中のＲ^５は高級アルキル基、アリール
基またはアルアルキル基である）で表される基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なっていてもよく、
それぞれ水素原子または低級アルキル基である〕で表さ
れる４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体
およびそれらの薬理学的に許容される塩並びにそれらを
有効成分として含有するメイラード反応阻害剤に関する
ものである。

【０００９】

【従来の技術】食品化学の分野では、食品中でグルコー
ス等の還元糖がアミン化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。

【００１０】上記の反応はメイラード反応と呼ばれてお
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースおよびペントース等の還元糖、それらのリン酸エス
テルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生
体内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ
塩基が形成され、これが化学転移によりアマドリ転移生
成物に変換される前記段階と、続く酸化、脱水、重合、
開裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形
成を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによ
る分解が困難である後期反応生成物（ＡＧＥ：Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ）に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。

【００１１】当該メイラード反応の過程で生成するＡＧ
Ｅおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態の持続、糖に暴露される期間が長い加齢
により、または蛋白質の半減期が長い組織にある生体内
の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓疾患の患
者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反応を受け
やすいことが知られている。

【００１２】これらのことより、メイラード反応を受け
る生体内の蛋白質としては、眼球レンズクリスタリン、
血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織のコラーゲ
ンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグロビン、
腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、メイラー
ド反応は、これらの蛋白の変性、異常または機能低下に
より引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系障害、神
経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化症あるい
は老化に起因する疾患の発症原因の一つと考えられてい
る。そのため、これらの疾患の予防および治療に向け
て、メイラード反応を阻害する新規な化合物を見出すべ
く開発研究が試みられている。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のメイラード反応阻害作用を有する化合物とは化学構造
的に異なる化合物を提供することである。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明は、一般式

【００１５】

【化４】

【００１６】〔式中のＡは、一般式

【００１７】−（ＣＨ_２）_２−Ｅ−Ｒ^４

【００１８】（式中のＥは低級アルキレン基または単結
合であり、Ｒ^４は水素原子、アリール基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、モノまたはジ低級ア
ルキル置換カルバモイル基である）で表される基また
は、一般式

【００１９】−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^５

【００２０】（式中のＲ^５は高級アルキル基、アリール
基またはアルアルキル基である）で表される基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なっていてもよく、
それぞれ水素原子または低級アルキル基である〕で表さ
れる４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体
およびそれらの薬理学的に許容される塩並びにそれらを
有効成分として含有するメイラード反応阻害剤に関する
ものである。

【００２１】ここで、本発明において、低級アルキル基
とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、イソプロピル基、イソブチル基等の炭素数１〜
６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、高級
アルキル基とはヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デ
シル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テ
トラデシル基、ペンタデシル基等の炭素数７〜１５の直
鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルキ
レン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン
基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキ
レン基をいい、アリール基とはフェニル基、ナフチル基
等の芳香族炭化水素基をいい、アルアルキル基とは前記
アリール基を有する前記低級アルキル基をいい、低級ア
ルコキシカルボニル基とはメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等
の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ
カルボニル基をいい、モノまたはジ低級アルキル置換カ
ルバモイル基とは前記低級アルキル基で１つまたは２つ
置換されたカルバモイル基をいう。

【００２２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される４−
アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体は、以下
のようにして製造することができる。

【００２３】例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物のうち、一般式

【００２４】

【化５】

【００２５】（式中のＥ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４
は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００２６】

【化６】

【００２７】（式中のＥ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４
は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物のベンジル
位の水酸基を、二酸化マンガン等の酸化剤を用いて酸化
し、カルボニル化合物を得た後、ヒドロキシルアミンと
反応させ、オキシム化合物を得、次にオキシム基を常法
に従い還元することにより製造することができる。

【００２８】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、一般式

【００２９】

【化７】

【００３０】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前
記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００３１】

【化８】

【００３２】（式中のＲ^６は保護基を有するアミノ基で
あり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアルデヒド化合物と、一般式

【００３３】Ｘ−Ｍｇ−Ｒ^５ （ＩＶ）

【００３４】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒ^５は
前記と同じ意味をもつ）で表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試
薬等の有機金属試薬を反応させた後、保護基を除去する
ことにより製造することができる。

【００３５】前記製造方法において出発原料として用い
られる一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式

【００３６】

【化９】

【００３７】（式中のＲ^７およびＲ^８は一緒になってア
セトナイド等の水酸基の保護基を形成しており、Ｒ^１、
Ｒ^２およびＲ^３は前記と同じ意味をもつ）で表されるア
ルデヒド化合物を、一般式

【００３８】Ｘ−ＣＨ_２−Ｅ−Ｒ^９ （ＶＩ）

【００３９】（式中のＲ^９は水素原子、アリール基また
は低級アルコキシカルボニル基であり、ＥおよびＸは前
記と同じ意味をもつ）で表される化合物およびトリフェ
ニルホスフィンより調製されるＷｉｔｔｉｇ試薬と反応
させ、得られたオレフィン化合物を常法に従い還元し、
一般式

【００４０】

【化１０】

【００４１】（式中のＥ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ
^８およびＲ^９は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物を得、所望により常法に従いエステル基をアミド化し
た後、水酸基の保護基を除去することにより製造するこ
とができる。

【００４２】また、前記製造方法において出発原料とし
て用いられる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物のう
ち、一般式

【００４３】

【化１１】

【００４４】（式中のＲ^１０は低級アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換
カルバモイル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、前記一般式
（Ｖ）で表されるアルデヒド化合物と、一般式

【００４５】

【化１２】

【００４６】（式中のＲ^１１は低級アルキル基である）
で表されるマロン酸モノエステルを塩基の存在下に反応
させ、得られた、一般式

【００４７】

【化１３】

【００４８】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８お
よびＲ^１１は前記と同じ意味をもつ）で表されるオレフ
ィン化合物を、常法に従い還元し、所望により常法に従
いエステル基をアミド化した後、水酸基の保護基を除去
することにより製造することもできる。

【００４９】前記製造方法において出発原料として用い
られる一般式（ＩＩＩ）および（Ｖ）で表されるアルデ
ヒド化合物は、一般式

【００５０】

【化１４】

【００５１】（式中のＲ^１２はアミノ基または水酸基で
あり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同じ意味をもつ）
で表されるピリジン誘導体のピリジン環の４位のアミノ
基または水酸基を適当な保護基で保護した後、ベンジル
位の水酸基を二酸化マンガン等の酸化剤を用いて酸化す
ることによりそれぞれ製造することができる。

【００５２】前記製造方法において用いられる一般式
（Ｘ）で表される化合物は市販の試薬を購入するか、文
献記載の方法、それらと類似の方法、それらの組み合わ
せおよび慣用の合成手段を用いることにより製造するこ
とができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１巻，
１２４５〜１２４７ページ（１９３９年）、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６巻，２０８８〜２０９２ペー
ジ（１９４４年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７巻，
２７０５〜２７０６ページ（１９６２年）等）。

【００５３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される４−
アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体は、常法
により薬理学的に許容される塩とすることができる。こ
のような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ
酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハ
ク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、
マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、
カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。

【００５４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物としては、水、エタノール等の医薬品として許容され
る溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００５５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、その置換基の種類によっては１個以上の不斉炭素
原子を有し、各不斉炭素においてＲ配置およびＳ配置の
２つの光学異性が存在するが、本発明においてはいずれ
の異性体を使用してもよく、それらの異性体の混合物で
あっても構わない。

【００５６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、Ｒ^３は水素原子である化合物が好ましい。

【００５７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、リゾチームとフルクトースを用いたｉｎ ｖｉｔ
ｒｏのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンの活性と比較してリゾチームの二量化におい
て、それ以上の非常に優れた阻害活性を示した。

【００５８】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は優
れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メイ
ラード反応が関与する疾患の予防および治療剤等の医薬
品として有用な化合物である。

【００５９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、優れたメイラ
ード反応阻害活性を有しており、メイラード反応が関与
している疾患に対して有用である。このような疾患とし
ては、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、糖尿
病性神経症、腎症、動脈硬化症、関節硬化症、白内障、
網膜症、凝固障害症、糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合
併症、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、老人性白
内障、骨関節症、関節周囲硬直症、関節硬化症、老人性
骨粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられて
いる疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および
治療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋
白質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイ
ラード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こる
ため、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻
害する化合物として有用である。

【００６０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩を実際の治療に用
いる場合、適当な医薬品製剤、例えば、錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点
眼剤等の製剤として経口的または非経口的に投与され
る。これらの医薬品製剤は一般の調剤において行われる
製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担体
や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより、調製す
ることができる。

【００６１】崩壊剤としては、カルメロースカルシウ
ム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、トラガント、澱粉若しくは澱粉
誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬
鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキストリン、プ
ルラン、ヒドロキシプロピルスターチ等を使用すること
ができるが、これらは崩壊剤として限定されるものでは
なく賦形剤として使用することもできる。

【００６２】結合剤としては、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポビドン、澱粉若しくは澱粉誘導体である小麦
澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱
粉、部分α化澱粉、デキストリン、プルラン、ヒドロキ
シプロピルスターチ等を使用することができる。

【００６３】滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル
ク、セタノール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ロイ
シン、ラブリワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、パラ
フィン、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル
および脂肪酸エステル等を使用することができるが、こ
れらは滑沢剤として限定されるものではなく賦形剤とし
て使用することもできる。

【００６４】錠剤については、乳糖、ショ糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のフィル
ムで皮膜してもよい。

【００６５】液剤については、希釈剤としては、例え
ば、精製水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等
を使用することができる。また、希釈剤の他に、所望に
応じ、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。

【００６６】注射剤については、希釈剤としては、例え
ば、蒸留水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、
ポリオール、植物油等を使用することができる。また、
希釈剤の他に所望に応じ緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を添加
してもよい。

【００６７】点眼剤としては、所望に応じ、緩衝剤、等
張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止剤、粘稠剤、防腐
剤、溶解補助剤等を添加してもよい。

【００６８】坐剤の担体としては、脂質、ロウ、半固形
または液状のポリオール、天然油または硬化油等を使用
することができる。また、他に分散剤、分散補助剤、吸
収促進剤等を添加してもよい。

【００６９】その投与量は対象となる患者の年齢、性
別、体重、症状の度合いにより適宜決定されるが、経口
投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非
経口投与の場合、概ね成人で１日当たり０．１〜１００
ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与される。

【００７０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物を点眼剤として使用する場合、０．０５Ｗ／Ｖ％〜５
Ｗ／Ｖ％の範囲で配合して常法により調製することがで
き、その投与回数は患者の症状の度合い等により適宜決
定される。

【００７１】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
品に対して本発明の化合物の含有量が０．０５〜１０重
量分となるように配合し、通常用いられる外用基剤また
は化粧品基剤を用いて常法により調製することにより製
造することができる。さらに、本発明の化合物は食品添
加物として使用することもできる。

【００７２】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定され
るものではない。

【００７３】参考例１ ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン 塩酸ピリドキシン３８．０ｇのアセトン４２５ｍｌ溶液
に２，２−ジメトキシプロパン３０５ｍｌおよびｐ−ト
ルエンスルホン酸１２１．６ｇを加え、室温で１７時間
反応させた。反応液を炭酸ナトリウムで弱塩基性にし
て、約１／２量まで減圧濃縮した後、水を加えクロロホ
ルムで抽出した。有機層を２規定水酸化ナトリウム水溶
液および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた油状の
残留物にヘキサンを加え結晶化し、５−ヒドロキシメチ
ル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシ
ノ〔４，５−ｃ〕ピリジン３０．３ｇを得た。

【００７４】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５６（６Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．９
４（１Ｈ，ｓ）

【００７５】参考例２ ５−ホルミル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３
−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン２．０ｇ
の塩化メチレン６０ｍｌ溶液に二酸化マンガン９．９７
ｇを加え３５分間加熱還流した。室温まで冷却した後、
反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮
し、５−ホルミル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−
１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１．９０ｇ
を得た。

【００７６】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５６（６Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），５．１
８（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．０４
（１Ｈ，ｓ）

【００７７】参考例３ ５−（４−フェニル−１−ブテニル）−２，２，８−ト
リメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン ５−ホルミル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３
−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１．１ｇのテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌ懸濁液に氷冷下、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド２９０ｍｇを加え１０分間撹拌した。次
いで室温で４０分間撹拌した後、３−フェニルプロピル
トリフェニルホスホニウムブロミド５００ｍｇを加え、
室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１）にて精製し、Ｚ体：Ｅ体＝４：１
の混合物の５−（４−フェニル−１−ブテニル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン６００ｍｇを得た。

【００７８】Ｚ体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５３（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５
１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．８
４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ），
６．０９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．１
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ）

【００７９】Ｅ体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５３（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５
３（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１８（２
Ｈ，ｍ），７．１５−７．３４（５Ｈ，ｍ），８．０５
（１Ｈ，ｓ）

【００８０】参考例４ ５−（４−フェニルブチル）−２，２，８−トリメチル
−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−（４−フェニル−１−ブテニル）−２，２，８−ト
リメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン６００ｍｇのメタノール溶液に１０％パラジウム
−炭素粉末２００ｍｇを加え室温水素雰囲気下で９０分
間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧下で濃縮
し、５−（４−フェニルブチル）−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン４００ｍｇを得た。

【００８１】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５３（６Ｈ，ｓ），１．５３−１．８５（４Ｈ，
ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（３
Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．８６（１Ｈ，ｓ）

【００８２】参考例５ ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
５−（４−フェニルブチル）ピリジン ５−（４−フェニルブチル）−２，２，８−トリメチル
−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン４
００ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、２規定塩酸１０
ｍｌを加え８０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で
濃縮し、飽和重曹水を加えて液性を弱塩基性にして酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去
し、３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−５−（４−フェニルブチル）ピリジン２１０ｍｇを
得た。

【００８３】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４７（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３
（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，
ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，
ｓ），７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６７（１
Ｈ，ｓ）

【００８４】参考例６ ３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチ
ル）ピリジン−４−カルバルデヒド ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
５−（４−フェニルブチル）ピリジン２００ｍｇの塩化
メチレン２０ｍｌ溶液に二酸化マンガン２００ｍｇを加
え３０分間加熱還流し、更に二酸化マンガン３００ｍｇ
を加え３０分間加熱還流した。反応混合物をセライトろ
過し、ろ液を減圧下で濃縮し、３−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−（４−フェニルブチル）ピリジン−４−カル
バルデヒド１９０ｍｇを得た。

【００８５】淡黄色オイル^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．６３−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，
ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２０−７．３４
（５Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１
Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）

【００８６】参考例７ ３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチ
ル）ピリジン−４−カルバルデヒド オキシム ３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチ
ル）ピリジン−４−カルバルデヒド１８５ｍｇのメタノ
ール／水（５／１）６ｍｌ溶液に、酢酸ナトリウム１７
３ｍｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン１１８ｍｇを加
え、室温で２０分間撹拌した。析出物をろ取した後、
水、メタノール／水（２／１）溶液で順次洗浄し、３−
ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチル）
ピリジン−４−カルバルデヒド オキシム１６０ｍｇを
得た。

【００８７】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．５４−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．
４６（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７３（４Ｈ，ｍ），
７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，
ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）

【００８８】実施例１ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（４−フェニルブチル）ピリジン ３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチ
ル）ピリジン−４−カルバルデヒド オキシム６５ｍｇ
の酢酸３ｍｌ溶液に、亜鉛粉末２００ｍｇを加え室温で
３０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液
を減圧濃縮した。残留物に水を加え、炭酸水素ナトリウ
ムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製
し、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−（４−フェニルブチル）ピリジン４０ｍｇを得た。

【００８９】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４９（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６６
（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，
ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，
ｓ），７．１２−７．３２，（５Ｈ，ｍ），７．７８
（１Ｈ，ｓ）

【００９０】参考例８ （Ｅ）−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−
２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン マロン酸モノエチルエステル・カリウム塩７．７６ｇお
よびピペリジン０．３６ｍｌのピリジン３０ｍｌ懸濁液
に濃硫酸１．２２ｍｌ、次いで５−ホルミル−２，２，
８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン１．８９ｇを加え、１２０℃で１時間撹拌
した。室温まで冷却した後、反応溶液を塩化メチレンに
溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留
去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）
にて精製し、（Ｅ）−５−（２−エトキシカルボニルエ
テニル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジ
オキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１．９２ｇを得た。

【００９１】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５６（６Ｈ，
ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）

【００９２】参考例９ ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２，２，８−
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン ５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−２，２，８
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン１．９２ｇのエタノール３５ｍｌ溶液に２
規定塩酸３．４６ｍｌおよび１０％パラジウム−炭素粉
末２００ｍｇを加え、室温水素雰囲気下で３時間撹拌し
た。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩化
メチレンに溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で順次
洗浄した。塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、５−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン２．１７
ｇを得た。

【００９３】無色オイル^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４（６
Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．８３（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）

【００９４】参考例１０ ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキ
シ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２，２，８−
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン２．１７ｇのギ酸／水（１／１）４０ｍｌ溶液
を５０℃で一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に酢酸エ
チルを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて液
性をｐＨ７として抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、５−（２−
エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキシ−４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチルピリジン７４８ｍｇを得
た。

【００９５】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２（３
Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），
７．７６（１Ｈ，ｓ）

【００９６】参考例１１ ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキ
シ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン７４０
ｍｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に二酸化マンガン３．
２ｇを加え、室温で２時間次いで３５℃で３０分間撹拌
した。不溶物をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮
し、５−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド６０
７ｍｇを得た。

【００９７】茶色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（３
Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１
０．５（１Ｈ，ｓ），１１．５（１Ｈ，ｓ）

【００９８】参考例１２ ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド オキシ
ム ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド６０７ｍ
ｇの水／メタノール（３／１）１２ｍｌ溶液に酢酸ナト
リウム６３０ｍｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン４２７
ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を
加え、氷冷下で析出物をろ取し、５−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ン−４−カルバルデヒドオキシム５５５ｍｇを得た。

【００９９】灰白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５
（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ），
１２．１（１Ｈ，ｓ）

【０１００】実施例２ ４−アミノメチル−５−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド オキシ
ム１０ｍｇの酢酸０．５ｍｌ溶液に１０％パラジウム−
炭素粉末３ｍｇを加え、室温３．８気圧の水素雰囲気下
で１時間撹拌した。触媒をろ去した後、塩化水素−２−
プロパノール溶液を加え溶媒を減圧留去し、４−アミノ
メチル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−
ヒドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸塩１２ｍｇを
得た。

【０１０１】白色アモルファス^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６３
（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０
７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３５−８．４５
（３Ｈ，ｂｒ）

【０１０２】参考例１３ ５−（２−カルバモイルエチル）−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２，２，８−
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン１．０ｇおよび塩化アンモニウム７７ｍｇを３
０％アンモニア水／ジオキサン（１／１）２０ｍｌに加
え、封管中１００℃で１２時間加熱撹拌した。溶媒を減
圧留去し、飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、５−（２−カルバモイルエチル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン４２２ｍｇを得た。

【０１０３】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５４（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４
５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２
Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．４５
（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）

【０１０４】実施例３ ４−アミノメチル−５−（２−カルバモイルエチル）−
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ５−（２−カルバモイルエチル）−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ンを用いて、参考例１０から参考例１２および実施例２
の方法に準じて、４−アミノメチル−５−（２−カルバ
モイルエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン
・二塩酸塩を合成した。

【０１０５】淡黄色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：２．４０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５６（３
Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．１６
（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
７．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．２０−８．４０（３Ｈ，ｂｒ）

【０１０６】参考例１４ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリドキサミン ピリドキサミン・二塩酸塩・一水和物６．８ｇのテトラ
ヒドロフラン／水（１／１）６００ｍｌ懸濁液に１規定
水酸化ナトリウム水溶液５８ｍｌを加え、炭酸ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル６．１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ
溶液をゆっくり滴下した。室温で３時間撹拌した後、反
応溶液を約１／３量まで減圧留去した。この溶液の液性
を１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性とし、次いで炭
酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性にした。この混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、析出した結晶をろ取した後、ヘキサンで洗浄し、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリドキサミン
５．５ｇを得た。

【０１０７】白色粉末^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，ｓ），４．２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７（２Ｈ，ｓ），５．
６−５．７（１Ｈ，ｂｒ），７．７（１Ｈ，ｓ），９．
４−９．６（１Ｈ，ｂｒ）

【０１０８】参考例１５ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチルピリジン−５−カルバルデヒド Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリドキサミン
１．４ｇの塩化メチレン６０ｍｌ溶液に二酸化マンガン
１１ｇを加え室温で３時間撹拌した。不溶物をセライト
ろ過して除き、ろ液を減圧下で留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチ
レン／メタノール＝２０／１）にて精製し、４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシ
−２−メチルピリジン−５−カルバルデヒド０．４ｇを
得た。

【０１０９】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４（９Ｈ，ｓ），２．６（３Ｈ，ｓ），４．４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５−５．９（１Ｈ，
ｍ），８．４（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ）

【０１１０】参考例１６ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−（α−ヒドロキシベンジル）−２−メ
チルピリジン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチルピリジン−５−カルバルデヒド
０．１０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に窒素気
流下、０℃にてフェニルマグネシウムブロミド（２．０
Ｍテトラヒドロフラン溶液）１．２ｍｌを加え、３時間
撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）に
て精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−３−ヒドロキシ−５−（α−ヒドロキシベンジ
ル）−２−メチルピリジン０．１２ｇを得た。

【０１１１】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，ｓ），４．０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．３Ｈｚ），４．２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．１Ｈｚ），４．８−５．
０（１Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，ｓ），６．８−６．９
（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．８
（１Ｈ，ｓ），９．７（１Ｈ，ｂｒ）

【０１１２】実施例４ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（α−ヒドロ
キシベンジル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−（α−ヒドロキシベンジル）−２−メ
チルピリジン０．１２ｇに塩化水素−エタノール溶液を
加え室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮
し、残留物をジエチルエーテル−テトラヒドロフランに
より結晶化し、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５
−（α−ヒドロキシベンジル）−２−メチルピリジン・
二塩酸塩０．１２ｇを得た。

【０１１３】白色結晶^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：３．４（３Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｓ），６．９
（１Ｈ，ｓ），８．０−８．２（５Ｈ，ｍ），８．８
（１Ｈ，ｓ），９．２（３Ｈ，ｂｒ ｓ）

【０１１４】参考例１７ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−ヒドロキシデシ
ル）ピリジン １−ブロモノナン２．１ｇおよびマグネシウム０．２４
ｇからテトラヒドロフランを溶媒に用いて、常法に従っ
てノニルマグネシウムブロミドを調製した。このテトラ
ヒドロフラン溶液に０℃にてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ピリドキサミン０．５４ｇを加えた。ゆっ
くりと室温に戻しながら１晩撹拌した後、反応混合物に
塩化アンモニウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出し
た。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢
酸エチル）にて精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロ
キシデシル）−２−メチルピリジン０．２２ｇを得た。

【０１１５】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２−１．４
（１４Ｈ，ｍ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．４
（３Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｓ），４．９−５．０
（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ）

【０１１６】実施例５ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロ
キシデシル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−ヒドロキシデシ
ル）ピリジン０．２２ｇに塩化水素−エタノール溶液を
加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、４−
アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ
デシル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩０．１９ｇを
得た。

【０１１７】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：０．９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１−
１．５（１５Ｈ，ｍ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），
２．６（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），
４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），８．２（１Ｈ，ｓ），
８．２−８．４（３Ｈ，ｂｒ）

【０１１８】実施例６ メイラード反応阻害活性試験 リゾチーム、フルクトース並びに試験化合物をそれぞれ
１０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍＭ、０．２または２ｍＭにな
るよう０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）
に溶解し、３７℃で１週間インキュベーションした。

【０１１９】インキュベーションサンプルをＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥによって分離し、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌ
ｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｒ−２５０で染色後、デンシト
メーターにて全蛋白に対する二量体の生成率を測定し
た。

【０１２０】試験化合物非存在下の二量体の生成率に対
する試験化合物存在下の二量体の生成率から試験化合物
の阻害活性を求めた。

【０１２１】

【表１】

【０１２２】処方例１ 錠剤 主薬 １００ｍｇ トウモロコシデンプン ５０ｍｇ 乳糖 ７０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ （合計２３０ｍｇ）

【０１２３】処方例２ 細粒剤 主薬 １００ｍｇ マンニット １９０ｍｇ トウモロコシデンプン １００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ （合計４００ｍｇ）

【０１２４】処方例３ カプセル剤 主薬 １００ｍｇ 乳糖 １８ｍｇ 結晶セルロース ３５ｍｇ トウモロコシデンプン ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ （合計１８０ｍｇ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 矢崎 敏和 長野県南安曇郡穂高町大字有明5944−95 (72)発明者 藤倉 秀紀 長野県松本市大字島内5000−３ サンライ フ犬飼 Ａ202 (72)発明者 河西 潔 長野県南安曇郡穂高町大字柏原4509 キッ セイ第三青友寮 (72)発明者 佐藤 文康 長野県松本市筑摩２−12−３

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中のＡは、一般式 −（ＣＨ_２）_２−Ｅ−Ｒ^４ （式中のＥは低級アルキレン基または単結合であり、Ｒ
   ^４は水素原子、アリール基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換カ
   ルバモイル基である）で表される基または、一般式 −ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^５ （式中のＲ^５は高級アルキル基、アリール基またはアル
   アルキル基である）で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２お
   よびＲ^３は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素
   原子または低級アルキル基である〕で表される４−アミ
   ノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれら
   の薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 〔式中のＡは、一般式 −（ＣＨ_２）_２−Ｅ−Ｒ^４ （式中のＥは低級アルキレン基または単結合であり、Ｒ
   ^４は水素原子、アリール基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換カ
   ルバモイル基である）で表される基または、一般式 −ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^５ （式中のＲ^５は高級アルキル基、アリール基またはアル
   アルキル基である）で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２お
   よびＲ^３は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素
   原子または低級アルキル基である〕で表される４−アミ
   ノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体またはそれら
   の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するメ
   イラード反応阻害剤。