JPH0977708A - 光学活性アルコールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 下記の化合物（１）の光学活性体に有機
カルボン酸（２）又はその反応性誘導体を反応させ、得
られた化合物（３）にアルキル化剤（４）を反応させ、
得られた化合物（５）を還元する光学活性アルコール
（６）の製法。 （Ｒ^１は水素又はアルキル基を、Ｒ^２は水素、置換基を
有してもよい芳香族基又は置換基を有してもよい脂肪族
基を、Ｒ^３は置換基を有してもよい脂肪族基を示し、Ｙ
はハロゲン又は置換スルホン酸残基を示す） 【効果】 簡便な操作で高収率で広範囲の光学活性アル
コールが製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光学活性アルコール
の製造法に関し、さらに詳細には不斉補助基を利用した
工業的に有利な光学活性アルコールの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性アルコールに代表される光学活
性な化合物を合成する方法のうち、不斉補助基を用いた
不斉アルキル化反応を経由する方法は最も確実な方法で
あることから汎用されている。現在、主に用いられてい
る不斉補助基は、Ｅｖａｎｓらが開発したキラルオキサ
ゾリジノン、Ｏｐｐｏｌｚｅｒらが開発したカンファー
スルタムが挙げられる。どちらの不斉補助基も、不斉ア
ルキル化において高い選択性を示し、その有用性は広く
認められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来の不斉補助基には（１）アルキル化剤は比較的反応
性の高い化合物に限られ、β位に分枝を有するアルキル
ハライドとは反応しない、（２）補助基を除去して、光
学活性アルコールを得るのに２段階以上を必要とする、
（３）アシル体の合成には、水素化ナトリウム、又はブ
チルリチウムなどの強塩基を必要とする、という欠点が
あった。

【０００４】従って本発明の目的は上記（１）、（２）
及び（３）の欠点がなく、かつ光学選択性の高いキラル
補助化合物を利用した光学活性アルコールの製造法を提
供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、種
々のＮ−無置換イソオキサゾリジン類を合成し、その不
斉アルキル化反応を利用した光学活性アルコールの製造
法について検討してきたところ、後記式（１）で表され
るベンゾピラノイソオキサゾリジン類の光学活性体を不
斉補助基として用いることにより、（１）従来の不斉補
助基では反応しなかったβ位に分枝を有するアルキルト
リフレートも円滑に反応する、（２）生成物は、１段階
で、光学活性アルコールに変換できる、（３）アシル化
は、酸塩化物とアミンで簡便に行なえる、（４）さらに
選択性は従来の不斉補助基と同様である、と従来汎用さ
れている不斉補助基の欠点を全て解決することができる
ことを見出し本発明を完成するに至った。

【０００６】本発明は次の反応式で表される。

【０００７】

【化７】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を
示し、Ｒ² は水素原子、置換基を有していてもよい芳香
族基又は置換基を有していてもよい脂肪族基を示し、Ｒ
³ は置換基を有していてもよい脂肪族基を示し、Ｙはハ
ロゲン原子又は置換スルホン酸残基を示す〕

【０００９】すなわち、本発明は一般式（１）で表され
るベンゾピラノイソオキサゾリジン類の光学活性体に式
（２）で表される有機カルボン酸又はその反応性誘導体
を反応させ、得られた式（３）で表される化合物に式
（４）で表されるアルキル化剤を反応させ、次いで得ら
れた式（５）で表される化合物を還元することを特徴と
する式（６）で表される光学活性アルコールの製造法を
提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明で用いられるベンゾピラノ
イソオキサゾリジン類（１）（以下、化合物（１）と記
すことがある）の光学活性体は、不斉補助化合物（不斉
補助基）として作用するものである。式（１）において
ベンゾピラン環の３位及び４位の炭素原子は不斉炭素原
子であるため、複数の光学異性体が存在するが、この化
合物（１）を不斉補助基として用いるには、３位及び４
位の立体配置はシスであることが好ましい。また、当該
シス体には、さらに（＋）体又は（−）体の光学活性体
が存在し、本発明においては当該光学活性体のいずれか
一方を用いるのが好ましい。また、式（１）中のＲ¹ で
示されるアルキル基としては、炭素数１〜２４のアルキ
ル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ま
しく、メチル基が特に好ましい。

【００１１】ベンゾピラノイソオキサゾリジン類（１）
は、例えば次の反応式に従って製造することができる。

【００１２】

【化８】

【００１３】〔式中、Ｒ¹ は前記と同じ〕

【００１４】すなわち、ベンズアルデヒド類（７）にω
−ヒドロキシオキシム（８）を有機スズ化合物の存在下
に縮合させ、次いで加水分解することによりベンゾピラ
ノイソオキサゾリジン類（１）が得られる。

【００１５】ベンズアルデヒド類（７）とω−ヒドロキ
シオキシム（８）との縮合反応に触媒として用いられる
有機スズ化合物としては、酸化ジブチルスズ、酸化ジオ
クチルスズ等の酸化ジアルキルスズ；ジブチルスズジア
セテート等のジアルキルスズジカルボン酸エステル等が
挙げられる。

【００１６】ベンズアルデヒド類（７）とω−ヒドロキ
シオキシム（８）との反応は、前記有機スズ化合物を微
量、好ましくは原料に対し１〜５モル％の存在下、トル
エン、ベンゼン等の不活性溶媒中、数時間（触媒量によ
り３〜６時間）加熱還流するのが好ましい。なお、原料
化合物の使用モル比は、特に制限されないが１：１が好
ましい。

【００１７】続いて行なわれる加水分解は、酸性条件下
に行なうのが好ましい。用いる酸としては塩酸、硝酸、
硫酸等の鉱酸が好ましい。

【００１８】かくして得られる化合物（１）は、通常シ
ス体であるが光学活性体ではない。従って、この化合物
（１）は光学分割して用いるのが望ましい。

【００１９】光学分割の好ましい手段は、Ｒ¹ が水素原
子である化合物の場合と、Ｒ¹ がアルキル基である場合
とで異なり、Ｒ¹ が水素原子である（±）−１，３ａ，
４，９ｂ−テトラヒドロ−シス−３Ｈ−〔１〕ベンゾピ
ラノ〔４，３−ｃ〕イソオキサゾールの場合には、
（＋）−カンファースルホン酸の塩として交互分割法に
よ分割することにより（＋）体及び（−）体が容易に得
られる。また、Ｒ¹ がアルキル基である（±）−１，３
ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−３，３−ジアルキル−シ
ス−３Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕イソオキ
サゾールにＬ−ジベンゾイル酒石酸無水物を反応させ、
得られた成績体を分別結晶化により光学分割した後、そ
れぞれのエナンチオマーを加水分解することにより
（＋）体及び（−）体が得られる。

【００２０】前者の（＋）−カンファースルホン酸を用
いる交互分割法は、（±）−１，３ａ，４，９ｂ−テト
ラヒドロ−シス−３Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−
ｃ〕イソオキサゾールを（＋）−カンファースルホン酸
塩とし、これをアセトンから結晶化することにより
（＋）体及び（−）体が交互に析出する。すなわち、こ
の分割は第１晶として（＋）体の塩が析出するのに続
き、第２晶では（−）体の塩が析出する。さらに結晶化
を繰り返せば、（＋）−体（−）−体の塩が純粋な形で
交互に析出し、単一の分割剤（（＋）−カンファースル
ホン酸）で両エナンチオマーが純粋に得られるという、
効率的な方法である。６晶までの分割収率は（＋）体が
７９％、（−）体が６８％に達する。

【００２１】一方、後者のＬ−ジベンゾイル酒石酸を用
いる光学分割法は、（±）−１，３ａ，４，９ｂ−テト
ラヒドロ−３，３−ジアルキル−シス−３Ｈ−〔１〕ベ
ンゾピラノ〔４，３−ｃ〕イソオキサゾールにＬ−ジベ
ンゾイル酒石酸無水物を反応させ、得られた成績体（モ
ノアミド体）を結晶化すれば（＋）アミド体が得られ
る。当該（＋）アミド体を常法により加水分解すれば
（−）体が選択的に得られる。一方、（＋）アミド体を
得た濾液を常法により加水分解した後再結晶すれば
（＋）体が得られる。この光学分割もまた単一の分割剤
で両エナンチオマーが高収率で得られる。

【００２２】アシル化反応に用いられる有機カルボン酸
を示す式（２）中、Ｒ² で示される置換基を有していて
もよい芳香族基としては、特に制限されないが、例えば
脂肪族基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン原
子、アルコキシ基等が置換していてもよいフェニル基、
ナフチル基、各種複素環式基等が挙げられる。また、Ｒ
² で示される置換基を有していてもよい脂肪族基として
は、特に制限されないが、例えば芳香族基、ニトロ基、
シアノ基、アミノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、各
種複素環式基等が置換していてもよい脂肪族基（アルキ
ル、アルケニルなど）が挙げられる。

【００２３】アシル化反応に用いられる有機カルボン酸
（２）の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物
等の通常のカルボン酸における反応性誘導体が挙げられ
るが、酸ハライドが特に好ましい。

【００２４】化合物（１）の光学活性体と有機カルボン
酸（２）との反応は、通常のアシル化と同様の条件で行
なうことができる。好ましくは、塩化メチレン等の不活
性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下に化合物
（１）と有機酸ハライド（２）とを反応させることによ
り行なわれる。

【００２５】アルキル化剤（４）におけるＲ³ で示され
る置換基を有していてもよい脂肪族基としては、前記Ｒ
² で示したものと同様の基が挙げられる。

【００２６】化合物（３）とアルキル化剤（４）との反
応は、まず化合物（３）に金属アミド等を反応させて化
合物（３）をエノラート化した後にアルキル化剤（４）
を作用させるのが好ましい。

【００２７】このアルキル化反応は立体選択的に進行す
るので、得られた化合物（５）のR³CH(R⁴)-の立体配置
は（＋）、（−）のいずれかである。例えば化合物
（４）が（−）の場合、得られる化合物（５）のR³CH(R
⁴)-は（＋）である。また、化合物（４）が（＋）の場
合、得られる化合物（５）のR³CH(R⁴)-は（−）であ
る。

【００２８】得られた化合物（５）の還元反応は、例え
ば水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム等の還元剤を反応させることにより行なわれる。

【００２９】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００３０】参考例１ ２−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンズアルデ
ヒド（１９０ｇ，１mol）、５−ヒドロキシペンタナー
ルオキシム（１２０ｇ，１．０３mol）と、酸化ジブチ
ルスズ（５ｇ，２mol％）のトルエン溶液（１Ｌ）を５
時間加熱還流した。放冷により析出した結晶を濾別後、
溶媒を留去し、結晶、残渣を合わせて、エタノール
（１．２Ｌ）、２Ｍ−塩酸（６００ml）中室温で１６時
間攪拌した。反応を濃縮後、ジエチルエーテルで抽出
（２×２００ml）した。水層をアンモニア水でアルカリ
性にした後、塩化メチレンで抽出し、結晶化させて２０
４ｇ（９０％）の１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−
３，３−ジメチル−シス−３Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ
〔４，３−ｃ〕イソオキサゾール（（±）化合物１−
１）を得た。

【００３１】

【化９】

【００３２】融点；120〜121℃．¹ H-NMR；7.37(m,1H), 7.22(m,1H), 6.95(m,2H), 4.50
(d,J=6.6Hz,1H),4.20(dd,J=4.8,5.1Hz,1H), 3.82(dd,J=
10.8,13.2Hz,1H), 2.55(m,1H),1.44(s,3H), 1.30(s,3
H).¹³ C-NMR；155.1, 131.0, 129.2, 121.4, 119.2, 117.1,
84.8, 63.5, 57.7,48.1, 28.6, 21.3. MS m/z；205, 173, 137, 120, 91. 元素分析（C₁₂H₁₅NO₂として）； 理論値：C, 70.22；H, 7.37；N, 6.82. 分析値：C, 70.09；H, 7.33；N, 6.79.

【００３３】参考例２ ２−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンズアルデ
ヒドに代えて２−アリルオキシベンズアルデヒドを用い
る以外は参考例１と同様にして１，３ａ，４，９ｂ−テ
トラヒドロ−シス−３Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔４，３
−ｃ〕イソオキサゾール（（±）化合物１−２）を得
た。

【００３４】

【化１０】

【００３５】融点；88〜90℃.¹ H-NMR(CDCl₃)δ；7.45(d,J=6.5Hz,1H), 7.20(m,1H),
7.00(m,2H),5.00(br,1H), 4.20-4.50(m,3H), 3.75(m,2
H), 3.10(m,1H).¹³ C-NMR(CDCl₃)δ；155.5, 131.3, 129.4, 121.6, 118.
5, 117.3, 72.8, 65.2,57.3, 40.7.

【００３６】参考例３ 参考例１で得られた（±）化合物１−１（６６ｇ，０．
３２mol）及びＬ−ジベンゾイル酒石酸無水物（１１０
ｇ，０．３２mol）をトルエン（３００ml）中室温で１
時間攪拌した。反応液に０℃でエーテル（５００ml）を
加えて１時間攪拌した。生成した結晶を濾取した後エー
テルで洗浄して化合物１−１の（＋）アミド体８０ｇ
（９１％）を得た。

【００３７】［α］_D ²⁵：＋125.1(c=2.45, CHCl₃) 融点；150〜152℃. IR（ヌジョール）ν：3490, 1715cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ；8.0-8.1(m,4H), 7.35-7.62(m,7H),
7.02(br,1H),6.94(t,J=7Hz,1H), 6.74(d,J=7Hz,1H), 6.
30(t,J=7Hz,1H),6.22(d,J=2.9Hz,1H), 5.99(d,J=2.9Hz,
1H), 5.44(d,J=7.8Hz,1H),4.25(dd,J=5.0,11.0Hz,1H),
3.74(t,J=11.0Hz,1H),2.72(ddd,J=5.1,7.8,10.9Hz,1H),
1.54(s,3H), 1.45(s,3H).¹³ C-NMR(CDCl₃)δ；167.0, 165.2, 164.8, 153.9, 133.
1, 130.7, 129.7,129.6, 128.0, 127.9, 121.2, 120.4,
116.0, 98.2, 86.0, 71.3, 70.1,63.8, 53.6, 45.9, 2
5.3, 19.2. MS m/z；528(M-H₂O),396, 274, 205, 173, 137, 131, 1
05. HRMS calcd for C₃₀H₂₈NO₉(MH⁺)：546.1764, found 54
6.1771； 元素分析（C₃₀H₂₇NO₉として）； 理論値：C, 66.05；H, 4.99；N, 2.57. 実測値：C, 66.10；H, 4.79；N, 2.57.

【００３８】得られた（＋）アミド体（８０ｇ，０．１
５mol）に水（５００ml）エタノール（３００ml）及び
水酸化ナトリウム（３０ｇ，０．７５mol）を加えて室
温下で３時間攪拌した。反応液を濃縮して（−）化合物
１−１の結晶を２７ｇ（９０％）得た。さらに母液より
塩化メチレン抽出して、（−）化合物１−１の結晶を
２．５ｇ得た。結晶を合し、塩化メチレン及びヘキサン
から再結晶して９８％の収率で（−）化合物１−１を得
た。

【００３９】[3aR 9bS]-(-)-化合物1-1： 融点；85〜86℃. ［α］_D ²⁵−11.1(c=1.14, CHCl₃). HRMS calcd for C₁₂H₁₅NO₂：205.1103 found 205.1099
； 元素分析（C₁₂H₁₅NO₂として）； 理論値：C, 70.22；H, 7.37；N, 6.82. 実測値：C, 69.92；H, 7.31；N, 6.80.

【００４０】上記（＋）アミド体の結晶を得た濾液に水
（５００ml）、エタノール（３００ml）及び水酸化ナト
リウム（４０ｇ，１mol）を加えて室温下で３時間加水
分解して（＋）化合物１−１の結晶３６ｇ（８４％ee）
を得た。これをエーテルから再結晶して（±）化合物１
−１を６ｇを得、残渣を塩化メチレン及びヘキサンから
再結晶して（＋）化合物１−１ ２８ｇ（８５％）を得
た。

【００４１】[3aS 9bR]-(+)-化合物1-1： 融点；85〜86℃. ［α］_D ²⁵＋11.1(c=1.33, CHCl₃). HRMS calcd for C₁₂H₁₅NO₂：205.1103 found 205.1099
； 元素分析（C₁₂H₁₅NO₂として）； 理論値：C, 70.22；H, 7.37；N, 6.82. 実測値：C, 70.47；H, 7.22；N, 6.87.

【００４２】参考例４ 参考例２で得られた（±）化合物１−２（１３２ｇ）に
（＋）−カンファースルホン酸（１８６ｇ）及び熱アセ
トン１．３Ｌを加えて溶解した。これを冷蔵庫に保存
し、（±）化合物１−２の（＋）−カンファースルホン
酸塩を結晶として得た。得られた（±）化合物１−２の
（＋）−カンファースルホン酸塩（６８ｇ）を沸騰アセ
トン（６８０ml）に溶解し、室温まで徐々に冷却した。
第１晶として１７．５ｇ（［α］_D ²⁵＋60.8）の（＋）
塩が得られた。母液と洗液を合わせて約４００mlに濃縮
し、室温で１６時間放置することにより、第２晶として
１３．３ｇ（［α］_D ²⁵−11.6）の（−）塩が得られ
た。同様の結晶化を繰り返し、第３晶として５．４ｇ
（［α］_D ²⁵＋59.8）の（＋）塩が、第４晶として６．
０（［α］_D ²⁵−11.4）の（−）塩が、第５晶として
３．６ｇ（［α］_D ²⁵＋60.3）の（＋）塩が、第６晶と
して３．７ｇ（［α］_D ²⁵−11.6）の（−）塩が得られ
た。このようにして得られた（＋）塩又は（−）塩それ
ぞれに１Ｍ水酸化ナトリウムを加えた後塩化メチレンで
抽出することにより（＋）化合物１−２又は（−）化合
物１−２それぞれを得た。

【００４３】[3aS 9bR]-(+)-化合物1-2： 融点 95〜96℃. ［α］_D ²⁵＋62.4(c=1.11, CHCl₃)； IR（ヌジュール）ν：3180cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ；7.45(d,J=6.5Hz,1H), 7.20(m,1H),
7.00(m,2H),5.00(br,1H), 4.20-4.50(m,3H), 3.75(m,2
H), 3.10(m,1H).¹³ C-NMR(CDCl₃)δ；155.5, 131.3, 129.4, 121.6, 118.
5, 117.3, 72.8, 65.2,57.3, 40.7. MS m/z；177(M⁺,27), 145(100), 131(38), 115(17), 91
(16), 77(14),65(13), 51(13), 39(21). HRMS calcd for C₁₀H₁₁NO₂：177.0790, found 177.078
7； 元素分析（C₁₀H₁₁NO₂として）； 理論値：C, 67.78；H, 6.26；N, 7.90. 実測値：C, 67.70；H, 6.26；N, 7.87.

【００４４】[3aR 9bS]-(-)-化合物1-2： ［α］_D ²⁵−62.4(c=1.11, CHCl₃). 融点；95〜96℃. HRMS calcd for C₁₀H₁₁NO₂：177.0790, found 177.079
1； 元素分析（C₁₀H₁₁NO₂として）； 理論値：C, 67.78；H, 6.26；N, 7.90. 実測値：C, 67.69；H, 6.27；N, 7.88.

【００４５】実施例１ 参考例４で得た（＋）化合物１−１（１．６５ｇ，８．
０４mmol）とトリエチルアミン（１．２４ml，８．９０
mmol）の塩化メチレン溶液（２０ml）を、０℃に冷却
し、プロピオニルクロリド（０．７０ml，８．０６mmo
l）を滴下した。０℃で１時間攪拌後、エーテル（４０m
l）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で、順に洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過、濃縮して、粗生成物を得た。クロ
マトグラフィーで精製後、結晶化して化合物（−）−Ｎ
−プロピオニル−１−１（１．９３ｇ，９２％）を得
た。

【００４６】融点；73〜74℃. ［α］_D−267(c=1.09, CHCl₃). IR ν：1665, 1580cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)；7.84(m,1H), 7.17(m,1H), 6.97(m,1H),
5.42(d,J=7.5Hz,1H), 4.27(dd,J=5.0,11.3Hz,1H),3.81
(dd,J=10.8,10.8Hz,1H), 2.40-2.70(m,3H), 1.40(s,3
H), 1.27(s,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H).¹³ C-NMR(CDCl₃)δ；177.7, 132.1, 128.8, 122.0, 121.
9, 116.6, 84.3, 64.6,53.6, 46.8, 26.6, 25.4, 19.7,
8.7. HRMS(EI)calcd for C₁₅H₁₉NO₃：261.1365, found 261.1
342； 元素分析（C₁₅H₁₉NO₃として）； 理論値：C, 68.94；H, 7.32；N, 5.36. 分析値：C, 69.08；H, 7.14；N, 5.26.

【００４７】同様に（−）化合物１−１（１．２１ｇ，
５．９１mmol）、トリエチルアミン（０．９９ml，７．
１０mmol）、プロピオニルクロリド（０．５２ml，６．
００mmol）から化合物（＋）−Ｎ−プロピオニル−１−
１（１．４２ｇ，９２％）を得た。

【００４８】融点；73〜74℃. ［α］_D＋267(c=1.09, CHCl₃).

【００４９】同様に（＋）化合物１−２（１．０８ｇ，
６．１０mmol）、トリエチルアミン（０．９０ml，６．
４６mmol）、プロピオニルクロリド（０．５３ml，６．
１０mmol）から化合物（−）−Ｎ−プロピオニル−１−
２（１．４２ｇ，９２％）を得た。

【００５０】融点；76〜77℃. ［α］_D−293(c=1.40, CHCl₃). IR（ヌジョール）ν：1660cm^-1；¹ H-NMR(CDCl₃)δ；7.67(m,1H), 7.18(m,1H), 7.00(m,1
H), 6.86(m,1H),5.44(d,J=8.1Hz,1H), 4.30(dd,J=4.8,1
1.3Hz,1H), 4.00(m,2H),3.86(dd,J=9.0,11.3Hz,1H), 3.
15(m,1H), 2.40-2.60(m,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H).¹³ C-NMR(CDCl₃)δ；177.5, 154.9, 131.5, 128.9, 122.
1, 121.8, 116.9, 71.4,65.3, 52.3, 40.4, 26.1, 8.6. HRMS(EI)calcd for C₁₃H₁₅NO₃：233.1052, found 233.1
052； 元素分析（C₁₃H₁₅NO₃として）； 理論値：C, 66.94；H, 6.84；N, 6.00. 分析値：C, 66.69；H, 6.44；N, 6.02.

【００５１】同様に（−）化合物１−２（０．９７ｇ，
５．４６mmol）、トリエチルアミン（１．２４ml，８．
９０mmol）、プロピオニルクロリド（０．４８ml，５．
５２mmol）から化合物（＋）−Ｎ−プロピオニル−１−
２（１．２１ｇ，９５％）を得た。

【００５２】融点；76〜77℃. ［α］_D＋294(c=1.06, CHCl₃).

【００５３】実施例２ 実施例１で得た化合物（−）−Ｎ−プロピオニル−１−
２（６２mg，０．２７mmol）、臭化ベンジル（０．０３
８ml，０．３２mmol）のＴＨＦ溶液（１ml）に−７８℃
でカリウムビストリメチルシリルアミド（ＫＨＭＤＳ）
のトルエン溶液（０．５Ｍ，０．５８ml，０．２９mmo
l）を滴下した。１時間反応後、塩化アンモニウム溶液
を加え、エーテルで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過、濃縮して、粗生成物を得た。クロマ
トグラフィーで精製後、結晶化して化合物（−）−Ｎ−
（１−ベンジルプロピオニル）−１−２（９４％）を得
た。

【００５４】融点；73〜74℃. ［α］_D−141(c=1.22, CHCl₃).¹ H-NMR(CDCl₃)δ；7.58(m,1H), 7.20(m,6H), 6.98(m,1
H), 6.86(m,1H),5.47(d,J=8.1Hz,1H), 4.30(dd,J=5.3,1
1.3Hz,1H), 4.05(m,2H),3.86(dd,J=7.5,11.3Hz,1H), 3.
22(m,1H), 3.13(m,1H),3.08(dd,J=5.3,13.5Hz,1H), 2.6
8(dd,J=7.5,14Hz,1H),1.10(d,J=6.3Hz,3H).¹³ C-NMR(CDCl₃)δ；178.8, 154.9, 139.5, 131.5, 129.
2, 129.0, 128.2,126.2, 122.1, 121.7, 116.9, 71.7,
65.2, 51.9, 40.4, 40.2, 15.7. HRMS calcd for C₂₀H₂₁NO₃：323.1521, found 323.151
8； 元素分析（C₂₀H₂₁NO₃として）； 理論値：C, 74.28；H, 6.55；N, 4.33. 分析値：C, 74.47；H, 6.41；N, 4.25.

【００５５】実施例３〜７ 実施例２と同様にして表１に示す化合物を製造した。

【００５６】

【表１】

【００５７】実施例８ 実施例１で得た化合物（−）−Ｎ−プロピオニル−１−
２（１２６mg，０．５４mmol）のエーテル溶液（４ml）
に−７８℃でＫＨＭＤＳのトルエン溶液（０．５Ｍ，
１．１ml，０．５５mmol）をカニュラで加えた。さら
に、ヘキサメチルフォスフォリクトリアミド（ＨＭＰ
Ａ）（０．２８ml，１．６１mmol）、シクロヘキシルメ
チルトリフルオロメタンスルホネート（１mmol）のエー
テル溶液を続けて加えた。１時間反応後、塩化アンモニ
ウム溶液を加え、エーテルで抽出、抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濾過、濃縮して、粗生成物を得
た。クロマトグラフィーで精製後、結晶化して化合物
（−）−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルプロピオニ
ル）−１−２（９３％）を得た。

【００５８】融点；98〜99℃. ［α］_D−161(c=1.38, CHCl₃).¹ H-NMR(CDCl₃)δ；7.64(m,1H), 7.17(m,1H), 7.00(m,1
H), 6.88(m,1H),5.50(d,J=8.4Hz,1H), 4.30(dd,J=5.0,1
1.2Hz,1H), 4.00(m,2H),3.88(dd,J=8.7,11.2Hz,1H), 3.
15(m,2H), 1.65(m,7H), 1.10-1.35(m,4H),1.10(d,J=6.9
Hz,3H), 0.85(m,2H).¹³ C-NMR(CDCl₃)δ；179.9, 155.2, 131.7, 129.1, 122.
3, 122.1, 117.1,71.9, 65.5, 52.0, 42.2, 40.6, 35.
2, 33.7, 33.6, 33.2, 26.7, 26.2,26.1, 16.9. HRMS calcd for C₂₀H₂₇NO₃：329.1991, found 329.199
4； 元素分析（C₂₀H₂₇NO₃として）； 理論値：C, 72.92；H, 8.26；N, 4.25. 分析値：C, 72.77；H, 8.32；N, 4.15.

【００５９】実施例９ 実施例１で得た化合物（−）−Ｎ−プロピオニル−１−
１（４９２mg，２．１１mmol）のＴＨＦ溶液（６ml）に
−７８℃でＫＨＭＤＳのトルエン溶液（０．５Ｍ，５．
１ml，２．５５mmol）を滴下した。さらに、ヘキサメチ
ルフォスフォリクトリアミド（ＨＭＰＡ）（１．１ml，
２．５５mmol）、ヨウ化ペンチル（０．５５ml，４．２
１mmol）を続けて加えた。１時間反応後、塩化アンモニ
ウム溶液を加え、エーテルで抽出、抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濾過、濃縮して、粗生成物を得
た。クロマトグラフィーで精製後、結晶化して化合物
（−）−Ｎ−（１−ペンチルプロピオニル）−１−１を
得た。（４５５mg，７２％）

【００６０】［α］_D−165(c=1.60, CHCl₃).¹ H-NMR(CDCl₃)δ；7.81(d,J=7.8Hz,1H), 7.15(m,1H),
6.97(m,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H), 5.45(d,J=7.8Hz,1H),
4.27(dd,J=4.8,11.4Hz,1H),3.82(dd,J=10.8,10.8Hz,1
H), 3.01(m,1H), 2.68(m,1H), 1.61(m,1H),1.40(m,4H),
1.26(brs,9H), 1.13(d,J=6.7Hz,3H), 0.82(t,J=7.0Hz,
3H).¹³ C-NMR(CDCl₃)δ；180.2, 154.6, 132.0, 128.7, 122.
3, 122.0, 116.6,84.2, 64.6, 53.2, 46.9, 36.0, 35.
0, 31.7, 26.4, 25.7, 22.4, 19.7,15.6, 13.9. HRMS calcd for C₂₀H₂₉NO₃：331.2147, found 331.215
0； 元素分析（C₂₀H₂₉NO₃として）； 理論値：C, 72.47；H, 8.82；N, 4.23. 分析値：C, 72.07；H, 8.72；N, 4.38.

【００６１】実施例１０ 実施例２で得た化合物（−）−Ｎ−（１−ベンジルプロ
ピオニル）−１−２（４８mg，０．１５mmol）とエタノ
ール（０．０３０ml，０．５１mmol）のエーテル溶液
（３ml）に０°で、ＬｉＢＨ₄のＴＨＦ溶液（２Ｍ，
０．２４ml，０．４８mmol）を加えた。さらに、室温で
１２時間攪拌し２Ｍ塩酸（２ml）を加えた。得られた生
成物をクロマトグラフィーにより精製し、（−）−２−
ベンジル−１−プロパノール（１９mg，８４％）を得
た。

【００６２】［α］_D−11.0(c=1.00,ベンゼン).

【００６３】実施例１１〜１８ 表１の化合物並びに実施例８及び９の化合物を用い、実
施例１０と同様にして表２に示す化合物を得た。 また、実施例１０〜１８で得られたアルコールの光学活
性はすべて＞９８％eeであった。

【００６４】

【表２】

【００６５】

【発明の効果】本発明方法によれば簡便な操作で高収率
で広範囲の光学活性アルコールが製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 33/14 9155−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 33/14 33/20 9155−4Ｈ 33/20 // Ｃ０７Ｄ 498/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０１ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を示す）で表さ
   れるベンゾピラノイソオキサゾリジン類の光学活性体に
   式（２） 【化２】R²CH₂COOH （２） （式中、Ｒ² は水素原子、置換基を有していてもよい芳
   香族基又は置換基を有していてもよい脂肪族基を示す）
   で表される有機カルボン酸又はその反応性誘導体を反応
   させ、得られた式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じ）で表される化合物
   に式（４） 【化４】R³-Y （４） （式中、Ｒ³ は置換基を有していてもよい脂肪族基を示
   し、Ｙはハロゲン原子又は置換スルホン酸残基を示す）
   で表されるアルキル化剤を反応させ、次いで得られた式
   （５） 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ）で表される
   化合物を還元することを特徴とする式（６） 【化６】 （式中、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ）で表される光学活
   性アルコールの製造法。