JPH0977733A - １５−デオキシスペルグアリン類似体、その製造方法および治療薬 - Google Patents
１５−デオキシスペルグアリン類似体、その製造方法および治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 一般構造式が１５−デオキシスペルグアリン
の構造に類似した新規な化合物であって、特に免疫抑制
の分野において従来技術による既知の生成物よりも優れ
た活性を有するものを提供する。 【解決手段】 以下の群から選ばれる新規な化合物、そ
の製造方法および治療薬、（i）式（I）の化合物 【化１】 〔ここで、Ａは −ＣＯ−ＮＨ−基または −ＮＨ−ＣＯ
−基、Ｒは水素原子またはメチル基、および *Ｃは、Ｒ
が水素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）配置または（Ｒ）配
置の不斉炭素である〕；および（ii）それらの付加塩。
の構造に類似した新規な化合物であって、特に免疫抑制
の分野において従来技術による既知の生成物よりも優れ
た活性を有するものを提供する。 【解決手段】 以下の群から選ばれる新規な化合物、そ
の製造方法および治療薬、（i）式（I）の化合物 【化１】 〔ここで、Ａは −ＣＯ−ＮＨ−基または −ＮＨ−ＣＯ
−基、Ｒは水素原子またはメチル基、および *Ｃは、Ｒ
が水素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）配置または（Ｒ）配
置の不斉炭素である〕；および（ii）それらの付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】 本発明は、構造が１５−デオキシスペルグアリンに類似
する新規化合物に関するものである。更に、本発明は、
それらの製造方法、および治療における、特に免疫抑制
剤としての利用に関するものである。
する新規化合物に関するものである。更に、本発明は、
それらの製造方法、および治療における、特に免疫抑制
剤としての利用に関するものである。
【０００２】
以下の構造式を有し、また国際的な一般名「Gusperimu
s」として知られる１５−デオキシスペルグアリン（Ｄ
ＳＧ）が、免疫抑制の分野において優れた活性を示すこ
とが知られている。多数の刊行物がこの活性について伝
えている：特にこの主題に関する一連の記事は、「免疫
調整薬」誌（Immunomodulating Drugs, Annual of the New York Academy of Sciences, vol. 6
85, p. 123-201）に見ら れるであろう。
s」として知られる１５−デオキシスペルグアリン（Ｄ
ＳＧ）が、免疫抑制の分野において優れた活性を示すこ
とが知られている。多数の刊行物がこの活性について伝
えている：特にこの主題に関する一連の記事は、「免疫
調整薬」誌（Immunomodulating Drugs, Annual of the New York Academy of Sciences, vol. 6
85, p. 123-201）に見ら れるであろう。
【０００３】
【化１７】
【０００４】 しかしながら、１５−デオキシスペルグアリンは十分な
化学的安定性を示さず、より安定な化合物を得るための
検討が行われ、例えば、（i）１５−デオキシスペルグ
アリンのα−ヒドロキシグリシン基を種々のα−または
ω−アミノ酸により置換し、（ii）分子鎖の中央部を変
性し、または（iii）分子鎖のグアニジン基を有する部
分を変性することが試みられてきた。そのような変性の
例がＥＰ−Ａ−Ｏ １０５ １９３およびＦＲ−Ａ−２
６９８ ６２８に記載されている。 ヒドロキシグリシン残基を対象とする変性は、主として
J. Antibiot. 38, 886-898 および J. Antibiot. 41, p. 1629-1643 に報
告されている。これらの刊行物によれば、提案された構
造ではいずれもＤＳＧより優れた活性を得ることができ
なかった。同様に、スペルミジン残基に対して行った変
性は、主として J. Antibiot. 40, p. 1303-1315 に発
表されているが、大部分は活性の低下を示しており、ス
ペルミジン結合の存在が活性化合物を得る上で不可欠の
ように思われる。 しかしながらここに、ＤＳＧに類似する構造の化合物で
あって、ヒドロキシグリシン結合およびスペルミジン結
合を含まないものが、免疫抑制の分野で活性を示し、か
つその活性がＤＳＧよりも大きい場合もあることが見出
された。
化学的安定性を示さず、より安定な化合物を得るための
検討が行われ、例えば、（i）１５−デオキシスペルグ
アリンのα−ヒドロキシグリシン基を種々のα−または
ω−アミノ酸により置換し、（ii）分子鎖の中央部を変
性し、または（iii）分子鎖のグアニジン基を有する部
分を変性することが試みられてきた。そのような変性の
例がＥＰ−Ａ−Ｏ １０５ １９３およびＦＲ−Ａ−２
６９８ ６２８に記載されている。 ヒドロキシグリシン残基を対象とする変性は、主として
J. Antibiot. 38, 886-898 および J. Antibiot. 41, p. 1629-1643 に報
告されている。これらの刊行物によれば、提案された構
造ではいずれもＤＳＧより優れた活性を得ることができ
なかった。同様に、スペルミジン残基に対して行った変
性は、主として J. Antibiot. 40, p. 1303-1315 に発
表されているが、大部分は活性の低下を示しており、ス
ペルミジン結合の存在が活性化合物を得る上で不可欠の
ように思われる。 しかしながらここに、ＤＳＧに類似する構造の化合物で
あって、ヒドロキシグリシン結合およびスペルミジン結
合を含まないものが、免疫抑制の分野で活性を示し、か
つその活性がＤＳＧよりも大きい場合もあることが見出
された。
【０００５】
本発明は、一般構造式が１５−デオキシスペルグアリン
の構造に類似した新規な化合物であって、化学的に安定
であり、かつ特に免疫抑制の分野において従来技術によ
る既知の生成物よりも優れた活性を有するものを提供す
る。 本発明の化合物と従来技術による既知の生成物との本質
的な相違は、分子の中 央部を実質的に変性することにより、カルバミン酸塩型
の基を形成する点にある。 更に、１５−デオキシスペルグアリンに類似した従来技
術による既知の生成物のすべてと異なり、本発明の化合
物は、スペルミジン型のポリアミン結合ではなくアミノ
アルコール型の基を含むものである。
の構造に類似した新規な化合物であって、化学的に安定
であり、かつ特に免疫抑制の分野において従来技術によ
る既知の生成物よりも優れた活性を有するものを提供す
る。 本発明の化合物と従来技術による既知の生成物との本質
的な相違は、分子の中 央部を実質的に変性することにより、カルバミン酸塩型
の基を形成する点にある。 更に、１５−デオキシスペルグアリンに類似した従来技
術による既知の生成物のすべてと異なり、本発明の化合
物は、スペルミジン型のポリアミン結合ではなくアミノ
アルコール型の基を含むものである。
【０００６】 本発明の化合物は、以下の群から選ばれるものである： （i）式（I）の化合物
【０００７】
【化１８】
【０００８】 〔ここで、 Ａは −ＣＯ−ＮＨ−基または −ＮＨ−ＣＯ−基、Ｒは
水素原子またはメチル基、および*Ｃは、Ｒが水素原子
でないとき、配置が不確定である（Ｒ、Ｓ）または確定
した（Ｒ）の不斉炭素〕；および（ii）それらの付加
塩。
水素原子またはメチル基、および*Ｃは、Ｒが水素原子
でないとき、配置が不確定である（Ｒ、Ｓ）または確定
した（Ｒ）の不斉炭素〕；および（ii）それらの付加
塩。
【０００９】 本発明はまた、式（I）の化合物およびそれらの付加塩
を製造する方法を提供するものであり、その方法は、式
（II）の化合物について、アミノ保護基Ｒ1により保護
されたアミン基の保護基を除くために、当業者に公知の
反応処理により保護除去を行い、すべてのアミノ保護基
Ｒ1を水素原子で置換することを含むものである。
を製造する方法を提供するものであり、その方法は、式
（II）の化合物について、アミノ保護基Ｒ1により保護
されたアミン基の保護基を除くために、当業者に公知の
反応処理により保護除去を行い、すべてのアミノ保護基
Ｒ1を水素原子で置換することを含むものである。
【００１０】
【化１９】
【００１１】 〔ここで、 Ａは −ＮＨ−ＣＯ−基または −ＣＯ−ＮＨ−基、Ｒは
水素原子またはメチル基、*Ｃは、Ｒが水素原子でない
とき、（Ｒ、Ｓ）配置または（Ｒ）配置の不斉炭素、ま
た、置換基Ｒ1の少なくとも１つはアミノ基に対する保
護基であり、その他は水素原子である〕
水素原子またはメチル基、*Ｃは、Ｒが水素原子でない
とき、（Ｒ、Ｓ）配置または（Ｒ）配置の不斉炭素、ま
た、置換基Ｒ1の少なくとも１つはアミノ基に対する保
護基であり、その他は水素原子である〕
【００１２】 本発明はまた、免疫障害またはマラリアの治療または予
防のための医薬を製造し、または薬理学的試薬として用
いるために、式（I）の化合物から選ばれる物質、それ
らの無毒付加塩およびそれらの混合物の利用法を提供す
るものである。
防のための医薬を製造し、または薬理学的試薬として用
いるために、式（I）の化合物から選ばれる物質、それ
らの無毒付加塩およびそれらの混合物の利用法を提供す
るものである。
【００１３】 〔発明の詳細な説明〕 ここでいう「付加塩」とは、式（I）の化合物と鉱酸ま
たは有機酸とを反応させて得られる酸付加塩を意味す
る。塩生成のための好ましい鉱酸は、塩酸、臭化水素
酸、燐酸および硫酸である。塩生成に好ましい有機酸
は、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、
クエン酸およびトリフルオロ酢酸である。
たは有機酸とを反応させて得られる酸付加塩を意味す
る。塩生成のための好ましい鉱酸は、塩酸、臭化水素
酸、燐酸および硫酸である。塩生成に好ましい有機酸
は、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、
クエン酸およびトリフルオロ酢酸である。
【００１４】 式（I）に示されるように、本発明の化合物は *Ｃと標
記した炭素を有しており、これはＲが水素原子でないと
きは不斉炭素である。Ｒが水素原子でないとき、本発明
における式（I）の化合物は、Cahn、Ingold および Pre
log により報告された構造決定の法則に従って、*Ｃが
（Ｒ、Ｓ）配置を有するラセミ化合物および *Ｃが
（Ｒ）配置を有する鏡像異性体を含む。ＲがＨであると
きは、*Ｃと標記した炭素は不斉炭素ではない。 実際上、不斉炭素 *Ｃを含む式（I）の好ましい化合物
は、不斉炭素が（Ｒ）配置を有するものである。
記した炭素を有しており、これはＲが水素原子でないと
きは不斉炭素である。Ｒが水素原子でないとき、本発明
における式（I）の化合物は、Cahn、Ingold および Pre
log により報告された構造決定の法則に従って、*Ｃが
（Ｒ、Ｓ）配置を有するラセミ化合物および *Ｃが
（Ｒ）配置を有する鏡像異性体を含む。ＲがＨであると
きは、*Ｃと標記した炭素は不斉炭素ではない。 実際上、不斉炭素 *Ｃを含む式（I）の好ましい化合物
は、不斉炭素が（Ｒ）配置を有するものである。
【００１５】 式（I）の化合物は、従来の反応機構が適用されるそれ
自体公知の方法で得ることができ、特にカルバミン酸塩
型の基を生成させる反応が用いられる。 上記の通り、本発明による式（I）の化合物の製造方法
は、式（II）の化合物の保護基を除去することを含むも
のである。実際には、反応において水素原子により置換
されるべきＲ1基は、完全に置換されていない「アミ
ン」基を一時的にブロックするための、ペプチド化学に
おいて公知のアミノ保護基である。 この目的に沿った基としては、以下のものが挙げられ
る： （ａ）オキシカルボニル型の基、例えばアルコキシカル
ボニル基またはベンジルオキシカルボニル基： Ｂoc： tert−ブトキシカルボニル（または１,１−
ジメチルエトキシカルボニル） Ｆmoc： ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｚ： ベンジルオキシカルボニル（またはフェニ
ルメトキシカルボニル） Ｚ(p-cl)： ４−クロロベンジルオキシカルボニル Ｚ(p-OMe)：４−メトキシベンジルオキシカルボニル （ｂ）ベンジル型の基、例えばフェニルメチル基（Ｂ
n）。 これらのアミノ保護基のうち、本発明において好ましい
ものはＢoc 基である。
自体公知の方法で得ることができ、特にカルバミン酸塩
型の基を生成させる反応が用いられる。 上記の通り、本発明による式（I）の化合物の製造方法
は、式（II）の化合物の保護基を除去することを含むも
のである。実際には、反応において水素原子により置換
されるべきＲ1基は、完全に置換されていない「アミ
ン」基を一時的にブロックするための、ペプチド化学に
おいて公知のアミノ保護基である。 この目的に沿った基としては、以下のものが挙げられ
る： （ａ）オキシカルボニル型の基、例えばアルコキシカル
ボニル基またはベンジルオキシカルボニル基： Ｂoc： tert−ブトキシカルボニル（または１,１−
ジメチルエトキシカルボニル） Ｆmoc： ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｚ： ベンジルオキシカルボニル（またはフェニ
ルメトキシカルボニル） Ｚ(p-cl)： ４−クロロベンジルオキシカルボニル Ｚ(p-OMe)：４−メトキシベンジルオキシカルボニル （ｂ）ベンジル型の基、例えばフェニルメチル基（Ｂ
n）。 これらのアミノ保護基のうち、本発明において好ましい
ものはＢoc 基である。
【００１６】 式（I）の化合物またはその付加塩を製造する方法は、
以下の工程からなる： （i）式（II）の化合物から、アミノ保護基の性質に合
わせた処理により、例えば、このアミノ保護基がアルコ
キシカルボニル型の基であればトリフルオロ酢酸のよう
な強酸を用いる反応により、またアミノ保護基がベンジ
ル型の基であれば白金系触媒の存在下における接触水素
化によって保護基を除き、遊離塩基または付加塩の形で
式（I）の化合物を得る、
以下の工程からなる： （i）式（II）の化合物から、アミノ保護基の性質に合
わせた処理により、例えば、このアミノ保護基がアルコ
キシカルボニル型の基であればトリフルオロ酢酸のよう
な強酸を用いる反応により、またアミノ保護基がベンジ
ル型の基であれば白金系触媒の存在下における接触水素
化によって保護基を除き、遊離塩基または付加塩の形で
式（I）の化合物を得る、
【００１７】
【化２０】
【００１８】 〔ここで、 Ｒは水素原子またはメチル基、Ａは −ＣＯ−ＮＨ−基
または −ＮＨ−ＣＯ−基、*Ｃは、Ｒが水素原子でない
とき、不確定配置（Ｒ、Ｓ）または確定配置（Ｒ）の不
斉炭素、また置換基Ｒ1の少なくとも１つはオキシカル
ボニルまたはベンジル型のアミノ保護基であり、他の置
換基Ｒ1は場合により水素原子である〕また必要に応
じ、（ii）工程（i）で得られた遊離塩基または付加塩
から他の付加塩を得る。 工程（ii）において、１つの付加塩から他の付加塩への
変換は、遊離塩の形の式（I）の化合物を経て行っても
よく、また得られる塩に相当する酸を過剰に用いて対イ
オンを交換させてもよい。
または −ＮＨ−ＣＯ−基、*Ｃは、Ｒが水素原子でない
とき、不確定配置（Ｒ、Ｓ）または確定配置（Ｒ）の不
斉炭素、また置換基Ｒ1の少なくとも１つはオキシカル
ボニルまたはベンジル型のアミノ保護基であり、他の置
換基Ｒ1は場合により水素原子である〕また必要に応
じ、（ii）工程（i）で得られた遊離塩基または付加塩
から他の付加塩を得る。 工程（ii）において、１つの付加塩から他の付加塩への
変換は、遊離塩の形の式（I）の化合物を経て行っても
よく、また得られる塩に相当する酸を過剰に用いて対イ
オンを交換させてもよい。
【００１９】 式（II）の化合物は、以下の中から選ばれる方法を用い
て製造することができる。 （ａ）以下の工程を含むＡ法： （i）式（III）のアルコールとクロロ蟻酸塩または対称
形の炭酸塩、例えばクロロ蟻酸４−ニトロフェニルと
を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、不活性
溶媒中において室温（１５〜２５℃）で縮合させる、
て製造することができる。 （ａ）以下の工程を含むＡ法： （i）式（III）のアルコールとクロロ蟻酸塩または対称
形の炭酸塩、例えばクロロ蟻酸４−ニトロフェニルと
を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、不活性
溶媒中において室温（１５〜２５℃）で縮合させる、
【化２１】 〔ここで、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ1はアミノ
保護基、例えばＢoc基、および*Ｃは、Ｒが水素原子で
ないとき、（Ｒ、Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉炭素であ
る〕次いで（ii）工程（i）で得られた化合物と式（I
V）のアミンとを、不活性溶媒中において、約２５〜５
０℃の温度で反応させ、式（II）の化合物を得る。
保護基、例えばＢoc基、および*Ｃは、Ｒが水素原子で
ないとき、（Ｒ、Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉炭素であ
る〕次いで（ii）工程（i）で得られた化合物と式（I
V）のアミンとを、不活性溶媒中において、約２５〜５
０℃の温度で反応させ、式（II）の化合物を得る。
【化２２】 〔ここで、Ｒ1はアミノ保護基、例えばＢoc基である〕
【化２３】 〔ここで、Ａは −ＮＨ−ＣＯ−基、Ｒは水素原子また
はメチル基、*Ｃは、Ｒが水素原子でないとき、（Ｒ、
Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉炭素、および、Ｒ1はアミ
ノ保護基、例えばＢoc基である〕
はメチル基、*Ｃは、Ｒが水素原子でないとき、（Ｒ、
Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉炭素、および、Ｒ1はアミ
ノ保護基、例えばＢoc基である〕
【００２０】 （ｂ）以下の工程を含むＢ法： （i）式（V）の酸と式（VI）の窒化ジフェニルホスホリ
ルとを、塩基、特にトリエチルアミンの存在下に、溶
媒、例えばテトラヒドロフランの中において室温で反応
させ、式（VII）の中間体を得る、
ルとを、塩基、特にトリエチルアミンの存在下に、溶
媒、例えばテトラヒドロフランの中において室温で反応
させ、式（VII）の中間体を得る、
【化２４】 〔ここで、Ｒ2はアミノ保護基、例えばベンジルオキシ
カルボニル基である〕
カルボニル基である〕
【化２５】
【化２６】 （ii）上で得られた化合物（VII）に、クルチウス反応
として知られる転移を行い、同時に、生成するイソシア
ン酸エステルと式（III）のアルコールとを、溶媒、特
にトルエンの中において、約８０〜１４０℃の温度で、
５〜５０時間反応させ、式（VIII）の化合物を得る、
として知られる転移を行い、同時に、生成するイソシア
ン酸エステルと式（III）のアルコールとを、溶媒、特
にトルエンの中において、約８０〜１４０℃の温度で、
５〜５０時間反応させ、式（VIII）の化合物を得る、
【化２７】 〔ここで、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ1は上記Ｒ2
基と異なるアミノ保護基、例えばＢoc基、および*Ｃ
は、Ｒが水素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）または（Ｒ）
配置の不斉炭素である〕
基と異なるアミノ保護基、例えばＢoc基、および*Ｃ
は、Ｒが水素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）または（Ｒ）
配置の不斉炭素である〕
【化２８】 〔ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2および *Ｃは上記と同じ〕 （iii）上で得られた化合物（VIII）に、水素原子によ
りアミノ保護基Ｒ2を特異的に置換する処理、例えば、
Ｒ2がベンジルオキシカルボニル基であれば、白金系触
媒の存在下に接触水素化を行って保護基を除き、式（I
X）の化合物を得る、
りアミノ保護基Ｒ2を特異的に置換する処理、例えば、
Ｒ2がベンジルオキシカルボニル基であれば、白金系触
媒の存在下に接触水素化を行って保護基を除き、式（I
X）の化合物を得る、
【化２９】 〔ここで、Ｒ、Ｒ1および *Ｃは上記と同じ〕 （iv）工程（iii）で得られた式（IX）の化合物とアミ
ノイミノメタンスルホン酸とを、溶媒、例えばメタノー
ルの中において、室温（１５〜２５℃）で、８〜５０時
間反応させ、式（II）の化合物を得るか、
ノイミノメタンスルホン酸とを、溶媒、例えばメタノー
ルの中において、室温（１５〜２５℃）で、８〜５０時
間反応させ、式（II）の化合物を得るか、
【化３０】 〔ここで、Ｒおよび *Ｃは上記と同じ、Ａは −ＣＯ−
ＮＨ−基、およびＲ1はアミノ保護基、ただしグアニジ
ン基にある２つのＲ1基は例外としてそれぞれ水素原子
である〕 または（iv'）上記工程（iv）の変形法として、式（I
X）の化合物と式（X）の化合物とを、不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフランの中において、塩基、特にトリエ
チルアミンの存在下に室温で、８〜１００時間反応させ
て、式（II）の化合物を得る。
ＮＨ−基、およびＲ1はアミノ保護基、ただしグアニジ
ン基にある２つのＲ1基は例外としてそれぞれ水素原子
である〕 または（iv'）上記工程（iv）の変形法として、式（I
X）の化合物と式（X）の化合物とを、不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフランの中において、塩基、特にトリエ
チルアミンの存在下に室温で、８〜１００時間反応させ
て、式（II）の化合物を得る。
【化３１】 〔ここで、Ｒ1はアミノ保護基、例えばＢoc基である〕
【化３２】 〔ここで、Ａは −ＣＯ−ＮＨ−基、Ｒは水素原子また
はメチル基、Ｒ1はアミノ保護基、例えばＢoc基、およ
び*Ｃは、Ｒが水素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）または
（Ｒ）配置の不斉炭素である〕
はメチル基、Ｒ1はアミノ保護基、例えばＢoc基、およ
び*Ｃは、Ｒが水素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）または
（Ｒ）配置の不斉炭素である〕
【００２１】 式（III）の化合物は、以下の方法により得られる。
【化３３】 〔ここで、Ｒはメチル基、*Ｃは（Ｒ、Ｓ）または
（Ｒ）配置の不斉炭素、およびＲ1はアミノ保護基、例
えばＢoc基である〕（ａ）４−アミノブタノールと下式
の化合物とを反応させて、
（Ｒ）配置の不斉炭素、およびＲ1はアミノ保護基、例
えばＢoc基である〕（ａ）４−アミノブタノールと下式
の化合物とを反応させて、
【化３４】 〔ここで、Ｒ1はアミノ保護基、例えばＢoc基である〕
下式の化合物を得た後、
下式の化合物を得た後、
【化３５】 例えばＲ1がＢoc基の場合には、tert−ブチルジカーボ
ネート（Ｂoc2Ｏ）を用いて遊離アミン基にアミノ保護
基を導入し、式（III）の目的化合物を得る、または
（ｂ）下式のハロゲン化合物
ネート（Ｂoc2Ｏ）を用いて遊離アミン基にアミノ保護
基を導入し、式（III）の目的化合物を得る、または
（ｂ）下式のハロゲン化合物
【化３６】 〔ここで、Ｘはハロゲン、例えば沃素または臭素であ
り、Ｒ3はヒドロキル保護基、特にトリチル基である〕
と下式の化合物とを反応させ、
り、Ｒ3はヒドロキル保護基、特にトリチル基である〕
と下式の化合物とを反応させ、
【化３７】 〔ここで、Ｒ1はアミノ保護基、例えばＢoc基である〕
下式の化合物を得た後、
下式の化合物を得た後、
【化３８】 生成物から選択的に保護基を除いて、下式の化合物を得
る。
る。
【化３９】 次いで、この化合物に、例えばＲ1がＢoc基であればter
t−ブチルジカーボネートを反応させることにより、ア
ミノ保護基Ｒ1を導入して式（III）の目的化合物を得
る。 式（III）の化合物において、Ｒがメチル基であり、か
つＲ1がＢoc基であるものは新規であり、本発明の１つ
である。
t−ブチルジカーボネートを反応させることにより、ア
ミノ保護基Ｒ1を導入して式（III）の目的化合物を得
る。 式（III）の化合物において、Ｒがメチル基であり、か
つＲ1がＢoc基であるものは新規であり、本発明の１つ
である。
【００２２】 式（V）の化合物は、
【化４０】 〔ここで、Ｒ2はアミノ保護基、特にＺ（ベンジルオキ
シカルボニル）基である〕下式の化合物を原料として、
シカルボニル）基である〕下式の化合物を原料として、
【化４１】 以下の化合物と順次に反応を行うことにより得られる。 （ａ）シアン化合物により下式の化合物を得る、
【化４２】 （ｂ）水酸化ナトリウム溶液により下記の酸を得る、
【化４３】 （ｃ）水素化触媒の存在下に水素により下記のアミンを
得る、
得る、
【化４４】 （ｄ）最後に、アミノ保護基を導入する試薬、例えばク
ロロ蟻酸ベンジルにより、Ｒ2がベンジルオキシカルボ
ニル基（Ｚ）である式（V）の目的化合物を得る。
ロロ蟻酸ベンジルにより、Ｒ2がベンジルオキシカルボ
ニル基（Ｚ）である式（V）の目的化合物を得る。
【００２３】
以下の実施例および本発明の化合物により得られた薬理
学的試験の結果と、従来技術による既知生成物の結果と
を比較することにより、本発明を更に詳しく説明する。
実施例において用いた名称は、Chemical Abstracts に
よるものであり、従って、「tert−ブチル・・・エート」
型のエステルは、「・・・酸，１,１−ジメチルエチルエス
テル」の形で記載する。
学的試験の結果と、従来技術による既知生成物の結果と
を比較することにより、本発明を更に詳しく説明する。
実施例において用いた名称は、Chemical Abstracts に
よるものであり、従って、「tert−ブチル・・・エート」
型のエステルは、「・・・酸，１,１−ジメチルエチルエス
テル」の形で記載する。
【００２４】
実実施例においては、「製造例」の項で中間体につい
て、「実施例」の項で本発明の生成物について述べる。 化合物が構造中に不斉炭素を含む場合に、特に表示のな
いときまたは（Ｒ、Ｓ）の表示があるときは、２種の鏡
像異性体のほぼ等モルの混合物（すなわち「ラセミ」化
合物）を意味する。これらと同じ化合物に、置換基の位
置を確認した直後に（Ｒ）または（Ｓ）の記号が付され
ているときは、その置換基をもつ化合物が、それぞれ C
ahn、Ingold および Prelog の規則による（Ｒ）または
（Ｓ）配置をもつことを意味する。核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）の信号のスペクトル特性は、プロトン（1Ｈ）また
は炭素同位体（13Ｃ）について測定を行った：テトラメ
チルシランに対する化学シフト、ならびに括弧内に信号
の形（ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重
線、ｍは多重線、ｂｓは広幅信号）および信号に関係す
るプロトンの数を示す。参考までに、ＮＭＲのプロトン
1Ｈのスペクトルは３００ＭＨzで測定した。
て、「実施例」の項で本発明の生成物について述べる。 化合物が構造中に不斉炭素を含む場合に、特に表示のな
いときまたは（Ｒ、Ｓ）の表示があるときは、２種の鏡
像異性体のほぼ等モルの混合物（すなわち「ラセミ」化
合物）を意味する。これらと同じ化合物に、置換基の位
置を確認した直後に（Ｒ）または（Ｓ）の記号が付され
ているときは、その置換基をもつ化合物が、それぞれ C
ahn、Ingold および Prelog の規則による（Ｒ）または
（Ｓ）配置をもつことを意味する。核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）の信号のスペクトル特性は、プロトン（1Ｈ）また
は炭素同位体（13Ｃ）について測定を行った：テトラメ
チルシランに対する化学シフト、ならびに括弧内に信号
の形（ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重
線、ｍは多重線、ｂｓは広幅信号）および信号に関係す
るプロトンの数を示す。参考までに、ＮＭＲのプロトン
1Ｈのスペクトルは３００ＭＨzで測定した。
【００２５】 ＜製造例 I＞ ３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミ
ノ］−２１−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕−１２,１５−ジオキソ−１６−オキサ−２,４,１
１,１４,２１,２５−ヘキサアザヘキサコセン−２−二
酸，ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル［３−
［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミノ］
プロピル］(４− ヒドロキシブチル)カルバミン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル １ｇ （２.８９・１０-3モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン ０.４５ｇ
（４.５・１０-3モル）を加え、次いでＴＨＦ ５ｍｌに
溶解したクロロ蟻酸４−ニトロフェニル ０.５８ｇ
（２.８９・１０-3モル）を加えた。反応混合物を室温で
１５時間攪拌し、次いで１３−アミノ−３−［〔(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミノ］−１２−オ
キソ−２,４,１１−トリアザトリデセン−２−酸，１,
１−ジメチルエチルエステル １.２ｇ （２.８９・１０-3モル）をＴＨＦ ６ｍｌに溶解した溶
液を加え、反応混合物を ４０℃に加熱し５時間攪拌し
た。反応物を減圧下で濃縮した後、シリカゲルを用いた
中圧クロマトグラフィーにより、溶離剤としてメチルシ
クロヘキサン／酢酸エチル混合物（７/３；v/v）および
続いて純酢酸エチルを用いて残留物を精製し、透明油状
の目的生成物１ｇを得た（収率＝４４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.３−１.９（ｍ, ５０
Ｈ）；３.０５−３.５５（ｍ,１０Ｈ）；３.８５（ｄ,
２Ｈ）；４.１０（ｔ,２Ｈ）；４.７−５.３（ｂｓ,１
Ｈ）；５.４−５.６（ｂｓ,１Ｈ）；６.０−６.２（ｂ
ｓ,１Ｈ）；８.３−８.５（ｂｓ,１Ｈ）；１１.５（ｓ,
１Ｈ）。
ノ］−２１−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕−１２,１５−ジオキソ−１６−オキサ−２,４,１
１,１４,２１,２５−ヘキサアザヘキサコセン−２−二
酸，ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル［３−
［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミノ］
プロピル］(４− ヒドロキシブチル)カルバミン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル １ｇ （２.８９・１０-3モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン ０.４５ｇ
（４.５・１０-3モル）を加え、次いでＴＨＦ ５ｍｌに
溶解したクロロ蟻酸４−ニトロフェニル ０.５８ｇ
（２.８９・１０-3モル）を加えた。反応混合物を室温で
１５時間攪拌し、次いで１３−アミノ−３−［〔(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミノ］−１２−オ
キソ−２,４,１１−トリアザトリデセン−２−酸，１,
１−ジメチルエチルエステル １.２ｇ （２.８９・１０-3モル）をＴＨＦ ６ｍｌに溶解した溶
液を加え、反応混合物を ４０℃に加熱し５時間攪拌し
た。反応物を減圧下で濃縮した後、シリカゲルを用いた
中圧クロマトグラフィーにより、溶離剤としてメチルシ
クロヘキサン／酢酸エチル混合物（７/３；v/v）および
続いて純酢酸エチルを用いて残留物を精製し、透明油状
の目的生成物１ｇを得た（収率＝４４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.３−１.９（ｍ, ５０
Ｈ）；３.０５−３.５５（ｍ,１０Ｈ）；３.８５（ｄ,
２Ｈ）；４.１０（ｔ,２Ｈ）；４.７−５.３（ｂｓ,１
Ｈ）；５.４−５.６（ｂｓ,１Ｈ）；６.０−６.２（ｂ
ｓ,１Ｈ）；８.３−８.５（ｂｓ,１Ｈ）；１１.５（ｓ,
１Ｈ）。
【００２６】 ＜実施例 １＞ ［４−〔(３−アミノプロピル)アミノ〕ブトキシカルボ
ニルアミノ］−Ｎ−［６〔(アミノイミノメチル)アミ
ノ〕ヘキシル］アセトアミド トリス(トリフルオロアセ
テート) 製造例 I により得られた化合物 １ｇ（１.２７・１０-3
モル）をジクロロメタン １０ｍｌおよびトリフルオロ
酢酸 １０ｍｌに加えて混合物を調製し、反応系を室温
で１５時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、Ｒ
Ｐ１８型のグラフトシリカ（粒径５〜２０μｍ）を用い
た中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により、溶離剤
としてエタノール／水／トリフルオロ酢酸混合物（２/
７.５/０.５； v/v）を用いて残留物を精製した。純粋
な生成物を含む留分を減圧下で濃縮し、水に再溶解して
凍結乾燥し、白色半透明の無定形固体として目的生成物
０. ７８ｇを得た（収率=８４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２−１.５５（ｍ,８
Ｈ）；１.６−１.７５ （ｍ,４Ｈ）；１.８−１.９５（ｍ,２Ｈ）；２.８−３.
１（ｍ,１０Ｈ）；３.５５（ｄ,２Ｈ）；３.９５（ｔ,
２Ｈ）；６.７−７.４（ｍ,４Ｈ）；７.５５（ｔ,１
Ｈ）；７.７５−８.００（ｍ,４Ｈ）；８.５−８.６５
（ｍ,３Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ/ジオキサン−ｈ8）：２３.０５；
２４.５５；２６.１５；２６.２０；２６.３０；２８.
５５；２８.９５；３１.０５；３７.３５；３９.９５；
４１.８８；４５.２４；４８.１８；６５.７１；１５
８.０；１５９.０；１７８.５。
ニルアミノ］−Ｎ−［６〔(アミノイミノメチル)アミ
ノ〕ヘキシル］アセトアミド トリス(トリフルオロアセ
テート) 製造例 I により得られた化合物 １ｇ（１.２７・１０-3
モル）をジクロロメタン １０ｍｌおよびトリフルオロ
酢酸 １０ｍｌに加えて混合物を調製し、反応系を室温
で１５時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、Ｒ
Ｐ１８型のグラフトシリカ（粒径５〜２０μｍ）を用い
た中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により、溶離剤
としてエタノール／水／トリフルオロ酢酸混合物（２/
７.５/０.５； v/v）を用いて残留物を精製した。純粋
な生成物を含む留分を減圧下で濃縮し、水に再溶解して
凍結乾燥し、白色半透明の無定形固体として目的生成物
０. ７８ｇを得た（収率=８４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２−１.５５（ｍ,８
Ｈ）；１.６−１.７５ （ｍ,４Ｈ）；１.８−１.９５（ｍ,２Ｈ）；２.８−３.
１（ｍ,１０Ｈ）；３.５５（ｄ,２Ｈ）；３.９５（ｔ,
２Ｈ）；６.７−７.４（ｍ,４Ｈ）；７.５５（ｔ,１
Ｈ）；７.７５−８.００（ｍ,４Ｈ）；８.５−８.６５
（ｍ,３Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ/ジオキサン−ｈ8）：２３.０５；
２４.５５；２６.１５；２６.２０；２６.３０；２８.
５５；２８.９５；３１.０５；３７.３５；３９.９５；
４１.８８；４５.２４；４８.１８；６５.７１；１５
８.０；１５９.０；１７８.５。
【００２７】 ＜実施例 １−２＞ ［４−〔(３−アミノプロピル)アミノ〕ブトキシカルボ
ニルアミノ］−Ｎ−［６〔(アミノイミノメチル)アミ
ノ〕ヘキシル］アセトアミド トリス(ハイドロクロライ
ド) 製造例 I の化合物 ３.５ｇ（４.８・１０-3モル）を無
水エタノール ７ｍｌに加えて溶液を調製し、塩酸をエ
タノールに溶解した１.３Ｍ溶液 １０ｍｌを０℃で滴下
した。添加終了後、３０分間攪拌を続け、次いで得られ
た沈澱を濾過した。固体を無水エタノールで洗浄した
後、３５〜４０℃で真空乾燥を行い、吸湿性の白色粉末
として目的生成物（１.７２ｇ）を得た（収率＝７２
％）。 融点＝１０７.５℃
ニルアミノ］−Ｎ−［６〔(アミノイミノメチル)アミ
ノ〕ヘキシル］アセトアミド トリス(ハイドロクロライ
ド) 製造例 I の化合物 ３.５ｇ（４.８・１０-3モル）を無
水エタノール ７ｍｌに加えて溶液を調製し、塩酸をエ
タノールに溶解した１.３Ｍ溶液 １０ｍｌを０℃で滴下
した。添加終了後、３０分間攪拌を続け、次いで得られ
た沈澱を濾過した。固体を無水エタノールで洗浄した
後、３５〜４０℃で真空乾燥を行い、吸湿性の白色粉末
として目的生成物（１.７２ｇ）を得た（収率＝７２
％）。 融点＝１０７.５℃
【００２８】 ＜製造例 II＞ ［３−｛［４−〔トリス(フェニル)メトキシ〕ブチル］
(フェニルメチル)アミノ｝−１−(Ｒ)−メチルプロピ
ル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 〔３−(フェニルメチルアミノ)−１−(Ｒ)−メチルプロ
ピル〕カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
３.７７ｇ（１３.５・１０-3モル）をブタノール２７０
ｍｌに加えて溶液を調製し、次いで１−ヨード−４−
〔トリス(フェニル)メトキシ〕ブタン １２ｇ（２７.１
・１０-3モル）および炭酸カリウム ３.７４ｇ（２７.１
・１０-3モル）を加えた。反応混合物を９５〜１００℃
で４８時間攪拌した。冷却後、反応物を濾過し、次いで
減圧下で濃縮した。続いて残留物をジクロロメタンで回
収し、水洗した。減圧下で有機相を濃縮した後、シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィーにより、溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル混合物（８０/２０；v/v）を用い
て生成物の精製を行い、油状の目的物 ６ｇを得た（収
率＝７５％）。 [α]D 24 ＝−０.２２゜（ｃ＝１.８；ＣＨＣl3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.０２（ｄ,３Ｈ）；１.４
０（ｓ,９Ｈ）；１.５ ９（ｍ,６Ｈ）；２.３８（ｍ,３Ｈ）；２.５５（ｍ,１
Ｈ）；３.０（ｂｓ,２Ｈ）；３.４０（ｄ,１Ｈ）；３.
６（ｄ,２Ｈ）；５.７０（ｓ,１Ｈ）；７.２１−７.４
３（ｍ,２０Ｈ）。
(フェニルメチル)アミノ｝−１−(Ｒ)−メチルプロピ
ル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 〔３−(フェニルメチルアミノ)−１−(Ｒ)−メチルプロ
ピル〕カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
３.７７ｇ（１３.５・１０-3モル）をブタノール２７０
ｍｌに加えて溶液を調製し、次いで１−ヨード−４−
〔トリス(フェニル)メトキシ〕ブタン １２ｇ（２７.１
・１０-3モル）および炭酸カリウム ３.７４ｇ（２７.１
・１０-3モル）を加えた。反応混合物を９５〜１００℃
で４８時間攪拌した。冷却後、反応物を濾過し、次いで
減圧下で濃縮した。続いて残留物をジクロロメタンで回
収し、水洗した。減圧下で有機相を濃縮した後、シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィーにより、溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル混合物（８０/２０；v/v）を用い
て生成物の精製を行い、油状の目的物 ６ｇを得た（収
率＝７５％）。 [α]D 24 ＝−０.２２゜（ｃ＝１.８；ＣＨＣl3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.０２（ｄ,３Ｈ）；１.４
０（ｓ,９Ｈ）；１.５ ９（ｍ,６Ｈ）；２.３８（ｍ,３Ｈ）；２.５５（ｍ,１
Ｈ）；３.０（ｂｓ,２Ｈ）；３.４０（ｄ,１Ｈ）；３.
６（ｄ,２Ｈ）；５.７０（ｓ,１Ｈ）；７.２１−７.４
３（ｍ,２０Ｈ）。
【００２９】 ＜製造例 III＞ ［３−〔(４−ヒドロキシブチル)アミノ〕−１−(Ｒ)−
メチルプロピル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル（ハイドロクロライド） 製造例 II により得られた化合物 ４.９４ｇ（８.３３・
１０-3モル）を９５゜エタノール〔ほぼエタノール／水
（９５/５；v/v）の混合物〕２３０ｍｌに溶解し、次い
でＨＣlを９５゜エタノールに溶解した４.３Ｎ溶液 ４.
３７ｍｌおよび白金５％を担持した炭素 １ｇを加え
た。続いて、常圧下において室温で４０時間、混合物の
水素化を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し
た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、溶
離剤としてクロロホルム／メタノール混合物（９/１；v
/v）を用いて精製を行い、目的生成物 ２.０９ｇを得
た。エチルエーテルで洗浄し、白色結晶性固体として純
粋生成物 １.６ｇを得た（収率 ＝ ６４.８％）。 融点＝１３５℃ [α]D 22 ＝−７.６゜（ｃ＝１；ＣＨＣl3）
メチルプロピル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル（ハイドロクロライド） 製造例 II により得られた化合物 ４.９４ｇ（８.３３・
１０-3モル）を９５゜エタノール〔ほぼエタノール／水
（９５/５；v/v）の混合物〕２３０ｍｌに溶解し、次い
でＨＣlを９５゜エタノールに溶解した４.３Ｎ溶液 ４.
３７ｍｌおよび白金５％を担持した炭素 １ｇを加え
た。続いて、常圧下において室温で４０時間、混合物の
水素化を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し
た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、溶
離剤としてクロロホルム／メタノール混合物（９/１；v
/v）を用いて精製を行い、目的生成物 ２.０９ｇを得
た。エチルエーテルで洗浄し、白色結晶性固体として純
粋生成物 １.６ｇを得た（収率 ＝ ６４.８％）。 融点＝１３５℃ [α]D 22 ＝−７.６゜（ｃ＝１；ＣＨＣl3）
【００３０】 ＜製造例 IV＞ ［３−〔(４−ヒドロキシブチル)(１,１−ジメチルエト
キシカルボニル)アミノ〕−１−(Ｒ)−メチルプロピ
ル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 製造例 III で得られた化合物 １.５４ｇ（５.１８・１
０-3モル）、ジオキサン８ｍｌ、および炭酸ソーダ ０.
７７ｇ（７.２６・１０-3モル）を水 ５.７ｍｌに溶解し
た溶液からなる混合物を調製した。この混合物を５℃に
冷却し、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート（Ｂoc
2Ｏ）１.１３ｇ（５.１８・１０-3モル）をジオキサン
３ｍｌに溶解した溶液を加え、反応混合物を１５時間攪
拌した。 水 １０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出を行い、次
いで有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン／酢酸
エチル混合物（５０/５０；v/v）を用いて精製を行い、
無色粘稠油状の目的生成物 １.８２ｇを得た（収率＝９
７％）。 [α]D 22 ＝＋４.２５゜（ｃ＝２；ＣＨＣl3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：０.８７（ｄ,３Ｈ）；１.４
４−１.４６（２ｓ, １８Ｈ）；１.５０−１.７０（ｍ,６Ｈ）；３.２０
（ｍ,４Ｈ）；３.６７（ｔ , ３Ｈ）；４.４１−４.５６（２ｂｓ,１Ｈ）。
キシカルボニル)アミノ〕−１−(Ｒ)−メチルプロピ
ル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 製造例 III で得られた化合物 １.５４ｇ（５.１８・１
０-3モル）、ジオキサン８ｍｌ、および炭酸ソーダ ０.
７７ｇ（７.２６・１０-3モル）を水 ５.７ｍｌに溶解し
た溶液からなる混合物を調製した。この混合物を５℃に
冷却し、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート（Ｂoc
2Ｏ）１.１３ｇ（５.１８・１０-3モル）をジオキサン
３ｍｌに溶解した溶液を加え、反応混合物を１５時間攪
拌した。 水 １０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出を行い、次
いで有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン／酢酸
エチル混合物（５０/５０；v/v）を用いて精製を行い、
無色粘稠油状の目的生成物 １.８２ｇを得た（収率＝９
７％）。 [α]D 22 ＝＋４.２５゜（ｃ＝２；ＣＨＣl3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：０.８７（ｄ,３Ｈ）；１.４
４−１.４６（２ｓ, １８Ｈ）；１.５０−１.７０（ｍ,６Ｈ）；３.２０
（ｍ,４Ｈ）；３.６７（ｔ , ３Ｈ）；４.４１−４.５６（２ｂｓ,１Ｈ）。
【００３１】 ＜製造例 V＞ ［３−｛Ｎ−［４−〔(４−ニトロフェノキシ)カルボニ
ルオキシ〕ブチル］−Ｎ−［１,１−ジメチルエトキシ
カルボニル］アミノ｝−１−(Ｒ)−メチルプロピル］カ
ルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 製造例 IV で得られた化合物 ２.７３ｇ（７.５７・１０
-3モル）をトルエン ５５ｍｌおよびピリジン ０.６２ｇ（７.７・１０-3モ
ル）に溶解した溶液を調製し、クロロ蟻酸４−ニトロフ
ェニル １.６ｇ（７.７・１０-3モル）を加えた。 反応混合物を３時間攪拌し、次いで生成した塩を濾別し
た。濾液を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタ
ン／酢酸エチル混合物（９０/１０；v/v）を用いて精製
し、目的生成物 ３.１ｇを得た（収率＝７８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.４
４（ｓ,９Ｈ）；１.４ ６（ｓ,９Ｈ）；１.５−１.８（ｍ,６Ｈ）；３.２４
（ｍ,４Ｈ）；３.６３（ｍ, １Ｈ）；４.３０（ｔ,２Ｈ）；７.３９（ｄ,２Ｈ）；
８.２８（ｄ,２Ｈ）。
ルオキシ〕ブチル］−Ｎ−［１,１−ジメチルエトキシ
カルボニル］アミノ｝−１−(Ｒ)−メチルプロピル］カ
ルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 製造例 IV で得られた化合物 ２.７３ｇ（７.５７・１０
-3モル）をトルエン ５５ｍｌおよびピリジン ０.６２ｇ（７.７・１０-3モ
ル）に溶解した溶液を調製し、クロロ蟻酸４−ニトロフ
ェニル １.６ｇ（７.７・１０-3モル）を加えた。 反応混合物を３時間攪拌し、次いで生成した塩を濾別し
た。濾液を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタ
ン／酢酸エチル混合物（９０/１０；v/v）を用いて精製
し、目的生成物 ３.１ｇを得た（収率＝７８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.４
４（ｓ,９Ｈ）；１.４ ６（ｓ,９Ｈ）；１.５−１.８（ｍ,６Ｈ）；３.２４
（ｍ,４Ｈ）；３.６３（ｍ, １Ｈ）；４.３０（ｔ,２Ｈ）；７.３９（ｄ,２Ｈ）；
８.２８（ｄ,２Ｈ）。
【００３２】 ＜製造例 VI＞ ３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミ
ノ］−２１−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕−２４−(Ｒ)−メチル−１２,１５−ジオキソ−１
６−オキサ−２,４,１１,１４,２１,２５−ヘキサアザ
ヘキサコセン−２−二酸，ビス(１,１−ジメチルエチ
ル)エステル 製造例 V の化合物 ２.８ｇ（５.３３・１０-3モル）を
ＴＨＦ ３００ｍｌに溶解し、次いでトリエチルアミン
０.８５ｇ（６.１・１０-3モル）、および１３−アミノ
−３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕ア
ミノ］−１２−オキソ−２,４,１１−トリアザトリデセ
ン−２酸，１,１−ジメチルエチルエステル ２.５４ｇ
（６.１・１０-3モル）をＴＨＦ ５０ｍｌに溶解した溶
液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで
減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーにより、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物
（３０/ ７０、次いで１０/９０；v/v）を用いて残留
固体を精製し、淡黄色固体として目的生成物 ３.８５ｇ
を得た（収率＝９０.２％）。 [α]D 20 ＝＋０.４゜（ｃ＝２；ＣＨＣl3）1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.３−１.７０
（ｍ,５０Ｈ）；３.２５（ｍ,６Ｈ）；３.３９（ｑ,２
Ｈ）；３.６３（ｍ,１Ｈ）；３.８３（ｄ,２Ｈ）；４.
１４（ｔ,２Ｈ）；４.６（ｂｓ,１Ｈ）；５.６０（ｂ
ｓ,１Ｈ）； ６.１３（ｂｓ,１Ｈ）；８.３１（ｓ,１
Ｈ）；１１.５０（ｓ,１Ｈ）。
ノ］−２１−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕−２４−(Ｒ)−メチル−１２,１５−ジオキソ−１
６−オキサ−２,４,１１,１４,２１,２５−ヘキサアザ
ヘキサコセン−２−二酸，ビス(１,１−ジメチルエチ
ル)エステル 製造例 V の化合物 ２.８ｇ（５.３３・１０-3モル）を
ＴＨＦ ３００ｍｌに溶解し、次いでトリエチルアミン
０.８５ｇ（６.１・１０-3モル）、および１３−アミノ
−３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕ア
ミノ］−１２−オキソ−２,４,１１−トリアザトリデセ
ン−２酸，１,１−ジメチルエチルエステル ２.５４ｇ
（６.１・１０-3モル）をＴＨＦ ５０ｍｌに溶解した溶
液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで
減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーにより、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物
（３０/ ７０、次いで１０/９０；v/v）を用いて残留
固体を精製し、淡黄色固体として目的生成物 ３.８５ｇ
を得た（収率＝９０.２％）。 [α]D 20 ＝＋０.４゜（ｃ＝２；ＣＨＣl3）1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.３−１.７０
（ｍ,５０Ｈ）；３.２５（ｍ,６Ｈ）；３.３９（ｑ,２
Ｈ）；３.６３（ｍ,１Ｈ）；３.８３（ｄ,２Ｈ）；４.
１４（ｔ,２Ｈ）；４.６（ｂｓ,１Ｈ）；５.６０（ｂ
ｓ,１Ｈ）； ６.１３（ｂｓ,１Ｈ）；８.３１（ｓ,１
Ｈ）；１１.５０（ｓ,１Ｈ）。
【００３３】 ＜実施例 ２＞ ［４−〔(３−(Ｒ)−アミノブチル)アミノ〕ブトキシカ
ルボニルアミノ］−Ｎ−〔６−(アミノイミノメチルア
ミノ)ヘキシル〕アセトアミド トリス(トリフルオロア
セテート) 製造例 VI で得られた化合物 ３.７ｇ（４.６・１０-3モ
ル）を丸底フラスコ内で０℃に冷却し、トリフルオロ酢
酸 ３７ｍｌを加えた。混合物を５〜１０℃で１５時間
攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＲＰ１８型のグラフ
トシリカを用いたクロマトグラフィーにより、溶離剤と
して水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混合物（７
０/１５/１５；v/v）を用いて粗生成物を精製し、吸湿
性の白色固体として目的生成物 ３.１ｇを得た（収率＝
９２％）。 [α]D 24 ＝＋０.８９゜（ｃ＝２；ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１８（ｄ,３Ｈ）；
１.２６（ｍ,４Ｈ）；１.４１（ｍ,４Ｈ）；１.６１
（ｍ,４Ｈ）；１.７５（ｍ,１Ｈ）；１.９１（ｍ,１
Ｈ）；２.８５−３.２０（ｍ,８Ｈ）；３.２８（ｍ,１
Ｈ）；３.５４（ｄ,２Ｈ）；３.９６（ｂｓ,２Ｈ）；
７.２５（ｔ,１Ｈ）；７.６４（ｓ,１Ｈ）；７.８６
（ｔ,１Ｈ）；７.９８（ｓ,３Ｈ）；８.６２（ｓ,２
Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ジオキサン）：１７.９３；２２.
９８；２６.０６；２６.１４；２６.２３；２８.４９；
２８.９１；３１.１３；３９.８９；４１.７９；４４.
３１；４４.５２；４６.０１；４８.０８；６５.６０；
１５７.４４；１５９.３８；１７２.６４。
ルボニルアミノ］−Ｎ−〔６−(アミノイミノメチルア
ミノ)ヘキシル〕アセトアミド トリス(トリフルオロア
セテート) 製造例 VI で得られた化合物 ３.７ｇ（４.６・１０-3モ
ル）を丸底フラスコ内で０℃に冷却し、トリフルオロ酢
酸 ３７ｍｌを加えた。混合物を５〜１０℃で１５時間
攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＲＰ１８型のグラフ
トシリカを用いたクロマトグラフィーにより、溶離剤と
して水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混合物（７
０/１５/１５；v/v）を用いて粗生成物を精製し、吸湿
性の白色固体として目的生成物 ３.１ｇを得た（収率＝
９２％）。 [α]D 24 ＝＋０.８９゜（ｃ＝２；ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１８（ｄ,３Ｈ）；
１.２６（ｍ,４Ｈ）；１.４１（ｍ,４Ｈ）；１.６１
（ｍ,４Ｈ）；１.７５（ｍ,１Ｈ）；１.９１（ｍ,１
Ｈ）；２.８５−３.２０（ｍ,８Ｈ）；３.２８（ｍ,１
Ｈ）；３.５４（ｄ,２Ｈ）；３.９６（ｂｓ,２Ｈ）；
７.２５（ｔ,１Ｈ）；７.６４（ｓ,１Ｈ）；７.８６
（ｔ,１Ｈ）；７.９８（ｓ,３Ｈ）；８.６２（ｓ,２
Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ジオキサン）：１７.９３；２２.
９８；２６.０６；２６.１４；２６.２３；２８.４９；
２８.９１；３１.１３；３９.８９；４１.７９；４４.
３１；４４.５２；４６.０１；４８.０８；６５.６０；
１５７.４４；１５９.３８；１７２.６４。
【００３４】 ＜実施例 ２−２＞ ［４−〔(３−(Ｒ)−アミノブチル)アミノ〕ブトキシカ
ルボニルアミノ］−Ｎ−〔６−(アミノイミノメチルア
ミノ)ヘキシル〕アセトアミド トリス(ハイドロクロラ
イド)実施例２で得られた化合物 ２００ｍｇ（０.２７・
１０-3モル）をエタノール０.５ｍｌに溶解した溶液を
調製し、ＨＣl をエタノールに溶解した１０.４Ｎ溶液
０.２３５ｍｌを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌
し、次いでジイソプロピルエーテル ２ｍｌを加えた。
沈澱生成物をデカンテーションにより分離し、ジイソプ
ロピルエーテルですすぎ、次いで水 ３ｍｌに回収して
凍結乾燥し、無定形の白色固体として目的生成物 １１
７ｍｇを得た（収率＝８５％）。[α]D 22.5 ＝＋１.４
５゜（ｃ＝２；ＣＨ3ＯＨ）1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）：１.２１（ｄ,３Ｈ）；１.２６（ｍ,４Ｈ）；１.
４２（ｍ,４Ｈ）；１.６４（ｍ,４Ｈ）；１.８８（ｍ,
１Ｈ）；２.０４（ ｍ,１Ｈ）；２.８９−３.１０（ｍ,８Ｈ）；３.３５−
３.７０（ｍ,３Ｈ）；３. ９７（ｂｓ,２Ｈ）；７.３２（ｔ,１Ｈ）；７.８０
（ｔ,１Ｈ）；７.９２（ｔ, １Ｈ）；８.２４（ｓ,３Ｈ）；９.１６（ｓ,２Ｈ）。
ルボニルアミノ］−Ｎ−〔６−(アミノイミノメチルア
ミノ)ヘキシル〕アセトアミド トリス(ハイドロクロラ
イド)実施例２で得られた化合物 ２００ｍｇ（０.２７・
１０-3モル）をエタノール０.５ｍｌに溶解した溶液を
調製し、ＨＣl をエタノールに溶解した１０.４Ｎ溶液
０.２３５ｍｌを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌
し、次いでジイソプロピルエーテル ２ｍｌを加えた。
沈澱生成物をデカンテーションにより分離し、ジイソプ
ロピルエーテルですすぎ、次いで水 ３ｍｌに回収して
凍結乾燥し、無定形の白色固体として目的生成物 １１
７ｍｇを得た（収率＝８５％）。[α]D 22.5 ＝＋１.４
５゜（ｃ＝２；ＣＨ3ＯＨ）1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）：１.２１（ｄ,３Ｈ）；１.２６（ｍ,４Ｈ）；１.
４２（ｍ,４Ｈ）；１.６４（ｍ,４Ｈ）；１.８８（ｍ,
１Ｈ）；２.０４（ ｍ,１Ｈ）；２.８９−３.１０（ｍ,８Ｈ）；３.３５−
３.７０（ｍ,３Ｈ）；３. ９７（ｂｓ,２Ｈ）；７.３２（ｔ,１Ｈ）；７.８０
（ｔ,１Ｈ）；７.９２（ｔ, １Ｈ）；８.２４（ｓ,３Ｈ）；９.１６（ｓ,２Ｈ）。
【００３５】 ＜製造例 VII＞ ［３−〔Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)アミノ〕−１−
(Ｒ、Ｓ)−メチルプロピル］カルバミン酸，１,１−ジ
メチルエチルエステル ［１−（Ｒ、Ｓ）−メチル−３−〔(メチルスルホニル)
オキシ〕プロピル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエ
チルエステル ６.２ｇ（２３.２５・１０-3モル）を１,
２−ジメトキシエタン ４０ｍｌに溶解した溶液を調製
し、４−アミノブタノール ４.１４ｇ（４６.５・１０-3
モル）を１,２−ジメトキシエタン １０ｍｌに溶解した
溶液を滴下した。反応混合物を１８時間還流させ、次い
で減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーにより、溶離剤として酢酸エチル／エタノール／
３３％アンモニア水溶液混合物（６/３/０.１；v/v）を
用いて粗生成物を精製し、油状の目的生成物 ２.５ｇを
得た（収率＝４１.５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１４（ｄ,３Ｈ）；１.４
４（ｓ,９Ｈ）；１.５−１.８（ｍ,６Ｈ）；２.６４
（ｍ,４Ｈ）；３.５８（ｔ,２Ｈ）；３.７１（ｍ,１
Ｈ）；４.５０（ｄ,１Ｈ）。
(Ｒ、Ｓ)−メチルプロピル］カルバミン酸，１,１−ジ
メチルエチルエステル ［１−（Ｒ、Ｓ）−メチル−３−〔(メチルスルホニル)
オキシ〕プロピル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエ
チルエステル ６.２ｇ（２３.２５・１０-3モル）を１,
２−ジメトキシエタン ４０ｍｌに溶解した溶液を調製
し、４−アミノブタノール ４.１４ｇ（４６.５・１０-3
モル）を１,２−ジメトキシエタン １０ｍｌに溶解した
溶液を滴下した。反応混合物を１８時間還流させ、次い
で減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーにより、溶離剤として酢酸エチル／エタノール／
３３％アンモニア水溶液混合物（６/３/０.１；v/v）を
用いて粗生成物を精製し、油状の目的生成物 ２.５ｇを
得た（収率＝４１.５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１４（ｄ,３Ｈ）；１.４
４（ｓ,９Ｈ）；１.５−１.８（ｍ,６Ｈ）；２.６４
（ｍ,４Ｈ）；３.５８（ｔ,２Ｈ）；３.７１（ｍ,１
Ｈ）；４.５０（ｄ,１Ｈ）。
【００３６】 ＜製造例 VIII＞ ［３−〔Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)−Ｎ−(１,１−ジ
メチルエトキシカルボニル)アミノ〕−１−(Ｒ、Ｓ)−
メチルプロピル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル 製造例 VII で得られた化合物を原料とし製造例 IV と
同様の方法を用いて、目的生成物を７０％の収率で得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.４
４−１.４６（２ｓ,１８Ｈ）；１.５−１.７（ｍ,６
Ｈ）；３.２０（ｍ,４Ｈ）；３.６７（ｔ,３Ｈ）；４.
３９−４.５６（２ｂｓ,１Ｈ）。
メチルエトキシカルボニル)アミノ〕−１−(Ｒ、Ｓ)−
メチルプロピル］カルバミン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル 製造例 VII で得られた化合物を原料とし製造例 IV と
同様の方法を用いて、目的生成物を７０％の収率で得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.４
４−１.４６（２ｓ,１８Ｈ）；１.５−１.７（ｍ,６
Ｈ）；３.２０（ｍ,４Ｈ）；３.６７（ｔ,３Ｈ）；４.
３９−４.５６（２ｂｓ,１Ｈ）。
【００３７】 ＜製造例 IX＞ ３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミ
ノ］−２１−〔(１,１ −ジメチルエトキシ)カルボニル〕−２４−(Ｒ、Ｓ)−
メチル−１２,１５−ジオキソ−１６−オキサ−２,４,
１１,１４,２１,２５−ヘキサアザヘキサコセン−２−
二酸，ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル 上記製造例 VIII で得られた化合物 １.８ｇ（５・１０
-3モル）をＴＨＦ ３６ｍｌに溶解し、次いでトリエチ
ルアミン １.１ｇ（７.８・１０-3モル）およびクロロ蟻
酸４−ニトロフェニル １.１０ｇ（５.４５・１０-3モ
ル）を加えた。反応系を１５時間攪拌し、次いで１３−
アミノ−３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕アミノ］−１２−オキソ−２,４,１１−トリアザト
リデセン−２酸，１,１−ジメチルエチルエステル ２.
１ｇ（５.０６・１０-3モル）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解し
た溶液を加え、混合物を１８時間攪拌した。反応により
生じた固体を濾別し、次いで溶液を減圧下で濃縮し、シ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、溶離剤と
してメチルシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０/
５０、次いで２０/８０；v/v）を用いて濃縮物を精製
し、油状の目的生成物 ０.９７ｇを得た（収率＝２４.
２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.２
０−１.８０（ｍ,５０ Ｈ）；３.２６（ｍ,６Ｈ）；３.３９（ｑ,２Ｈ）；３.
６２（ｍ,１Ｈ）；３.８３（ｄ,２Ｈ）；４.１２（ｍ,
２Ｈ）；４.６０（ｂｓ,１Ｈ）；５.６０（ｂｓ,１
Ｈ）；６.１３（ｂｓ,１Ｈ）；８.３０（ｔ,１Ｈ）；１
１.４９（ｓ,１Ｈ）。
ノ］−２１−〔(１,１ −ジメチルエトキシ)カルボニル〕−２４−(Ｒ、Ｓ)−
メチル−１２,１５−ジオキソ−１６−オキサ−２,４,
１１,１４,２１,２５−ヘキサアザヘキサコセン−２−
二酸，ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル 上記製造例 VIII で得られた化合物 １.８ｇ（５・１０
-3モル）をＴＨＦ ３６ｍｌに溶解し、次いでトリエチ
ルアミン １.１ｇ（７.８・１０-3モル）およびクロロ蟻
酸４−ニトロフェニル １.１０ｇ（５.４５・１０-3モ
ル）を加えた。反応系を１５時間攪拌し、次いで１３−
アミノ−３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕アミノ］−１２−オキソ−２,４,１１−トリアザト
リデセン−２酸，１,１−ジメチルエチルエステル ２.
１ｇ（５.０６・１０-3モル）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解し
た溶液を加え、混合物を１８時間攪拌した。反応により
生じた固体を濾別し、次いで溶液を減圧下で濃縮し、シ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、溶離剤と
してメチルシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０/
５０、次いで２０/８０；v/v）を用いて濃縮物を精製
し、油状の目的生成物 ０.９７ｇを得た（収率＝２４.
２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.２
０−１.８０（ｍ,５０ Ｈ）；３.２６（ｍ,６Ｈ）；３.３９（ｑ,２Ｈ）；３.
６２（ｍ,１Ｈ）；３.８３（ｄ,２Ｈ）；４.１２（ｍ,
２Ｈ）；４.６０（ｂｓ,１Ｈ）；５.６０（ｂｓ,１
Ｈ）；６.１３（ｂｓ,１Ｈ）；８.３０（ｔ,１Ｈ）；１
１.４９（ｓ,１Ｈ）。
【００３８】 ＜実施例 ３＞ ［４−〔(３−(Ｒ、Ｓ)−アミノブチル)アミノ〕ブトキ
シカルボニルアミノ］−Ｎ−〔６−(アミノイミノメチ
ルアミノ)ヘキシル〕アセトアミド トリス(トリフルオ
ロアセテート) 製造例 IX で得られた化合物 ０.９５ｇ（１.１８・１０
-3モル）をジクロロメタン １０ｍｌに溶解し、次いで
トリフルオロ酢酸 １０ｍｌを加えた。室温で２４時間
攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ１８型
のグラフトシリカを用いたクロマトグラフィーにより、
溶離剤としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸混
合物（１５/８０/５；v/v）を用いて残留物を精製し
た。純粋な留分を凍結乾燥した後、白色固体として目的
生成物 ５８０ｍｇを得た（収率＝６６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１８（ｄ,３Ｈ）；
１.２６（ｍ,４Ｈ）；１.４１（ｍ,４Ｈ）；１.６１
（ｍ,４Ｈ）；１.７４（ｍ,１Ｈ）；１.９１（ｍ,１
Ｈ）；２.８５−３.１０（ｍ,８Ｈ）；３.２８（ｍ,１
Ｈ）；３.５４（ｄ,２Ｈ）；３.９６（ｔ,２Ｈ）；７.
２３（ｔ,１Ｈ）；７.５８（ｔ,１Ｈ）；７.８４（ｔ,
１Ｈ）；７.９３（ｓ,３Ｈ）；８.５６（ｍ,２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ジオキサン−ｈ8）：１８.０２；
２３.０９；２６.１７；２６.２２；２６.３０；２８.
５８；２９.００；３１.２４；４０.００；４１.８８；
４４.４０；４４.６３；４６.１０；４８.１９；６５.
７２； １５７.５５；１５９.５５；１７２.８２。
シカルボニルアミノ］−Ｎ−〔６−(アミノイミノメチ
ルアミノ)ヘキシル〕アセトアミド トリス(トリフルオ
ロアセテート) 製造例 IX で得られた化合物 ０.９５ｇ（１.１８・１０
-3モル）をジクロロメタン １０ｍｌに溶解し、次いで
トリフルオロ酢酸 １０ｍｌを加えた。室温で２４時間
攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ１８型
のグラフトシリカを用いたクロマトグラフィーにより、
溶離剤としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸混
合物（１５/８０/５；v/v）を用いて残留物を精製し
た。純粋な留分を凍結乾燥した後、白色固体として目的
生成物 ５８０ｍｇを得た（収率＝６６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１８（ｄ,３Ｈ）；
１.２６（ｍ,４Ｈ）；１.４１（ｍ,４Ｈ）；１.６１
（ｍ,４Ｈ）；１.７４（ｍ,１Ｈ）；１.９１（ｍ,１
Ｈ）；２.８５−３.１０（ｍ,８Ｈ）；３.２８（ｍ,１
Ｈ）；３.５４（ｄ,２Ｈ）；３.９６（ｔ,２Ｈ）；７.
２３（ｔ,１Ｈ）；７.５８（ｔ,１Ｈ）；７.８４（ｔ,
１Ｈ）；７.９３（ｓ,３Ｈ）；８.５６（ｍ,２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ジオキサン−ｈ8）：１８.０２；
２３.０９；２６.１７；２６.２２；２６.３０；２８.
５８；２９.００；３１.２４；４０.００；４１.８８；
４４.４０；４４.６３；４６.１０；４８.１９；６５.
７２； １５７.５５；１５９.５５；１７２.８２。
【００３９】 ＜製造例 X＞ Ｎ−(６−シアノヘキサノイル)グリシン，エチルエステ
ル Ｎ−(６−ブロモヘキサノイル)グリシン，エチルエステ
ル ２３.７３ｇ（８４.７・１０-3モル）をエタノール
２００ｍｌに溶解し、粉末のシアン化カリウム ６.５ｇ
（０.１モル）を加えた。反応混合物を還流させ、その
状態で１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した
後、残留物をジクロロメタンで回収し、有機相を塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で
濃縮して目的生成物 １９ｇを得た（収率＝９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.２９（ｔ,３Ｈ）；１.４
５−１.５５（ｍ,２Ｈ）；１.６−１.８（ｍ,４Ｈ）；
１.２７（ｔ,２Ｈ）；２.３６（ｔ,２Ｈ）；４.０３
（ｄ,２Ｈ）；４.２２（ｑ,２Ｈ）；５.３５−６.０５
（ｂｓ,１Ｈ）。
ル Ｎ−(６−ブロモヘキサノイル)グリシン，エチルエステ
ル ２３.７３ｇ（８４.７・１０-3モル）をエタノール
２００ｍｌに溶解し、粉末のシアン化カリウム ６.５ｇ
（０.１モル）を加えた。反応混合物を還流させ、その
状態で１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した
後、残留物をジクロロメタンで回収し、有機相を塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で
濃縮して目的生成物 １９ｇを得た（収率＝９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.２９（ｔ,３Ｈ）；１.４
５−１.５５（ｍ,２Ｈ）；１.６−１.８（ｍ,４Ｈ）；
１.２７（ｔ,２Ｈ）；２.３６（ｔ,２Ｈ）；４.０３
（ｄ,２Ｈ）；４.２２（ｑ,２Ｈ）；５.３５−６.０５
（ｂｓ,１Ｈ）。
【００４０】 ＜製造例 XI＞ Ｎ−(６−シアノヘキサノイル)グリシン 製造例 X で得られた化合物 １９ｇ（８４・１０-3モ
ル）、１,２−ジメトキシエタン １２０ｍｌおよび１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液 １２０ｍｌの混合物を調製し、
室温で１５分間攪拌した。次いで水 １００ｍｌおよび
ジクロロメタン ２００ｍｌを加え、混合物を氷浴中で冷却しながらｐＨ
１の酸性とした。水相をジクロロメタンで数回抽出し、
集めた有機相を乾燥して減圧下で濃縮し、麦わら状黄色
の油状の目的生成物 １０.２ｇを得た（収率＝６１
％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.４５−１.５５（ｍ,２
Ｈ）；１.６−１.８（ｍ,４Ｈ）；２.３（ｔ,２Ｈ）；
２.３６（ｔ,２Ｈ）；４.０８（ｄ,２Ｈ）；６.１５−
６.２５（ｂｓ,１Ｈ）。
ル）、１,２−ジメトキシエタン １２０ｍｌおよび１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液 １２０ｍｌの混合物を調製し、
室温で１５分間攪拌した。次いで水 １００ｍｌおよび
ジクロロメタン ２００ｍｌを加え、混合物を氷浴中で冷却しながらｐＨ
１の酸性とした。水相をジクロロメタンで数回抽出し、
集めた有機相を乾燥して減圧下で濃縮し、麦わら状黄色
の油状の目的生成物 １０.２ｇを得た（収率＝６１
％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.４５−１.５５（ｍ,２
Ｈ）；１.６−１.８（ｍ,４Ｈ）；２.３（ｔ,２Ｈ）；
２.３６（ｔ,２Ｈ）；４.０８（ｄ,２Ｈ）；６.１５−
６.２５（ｂｓ,１Ｈ）。
【００４１】 ＜製造例 XII＞ Ｎ−(７−アミノヘプタノイル)グリシン（ナトリウム
塩）Ｎ−(６−シアノヘキサノイル)グリシン ８.２ｇ
（４１.４・１０-3モル）をエタノール １００ｍｌに溶
解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ６０ｍｌおよびラネ
ーニッケル ８００ｍｇを加えた。次いで混合物を室温
および圧力 ３.５・１０5Ｐa において、水素雰囲気下で
８時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸 ２０ｍｌを加
え、混合物を減圧下で濃縮して白色ペースト状の固体
１０.２ｇを得た。これは目的の塩および塩化ナトリウ
ムを含むものであり、これ以上精製を行うことなく次の
工程で使用することができる。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１５−１.６（ｍ,８
Ｈ）；２.０８（ｔ,２Ｈ）；２.５６（ｔ,２Ｈ）；３.
３２（ｄ,２Ｈ）；７.１−７.２５（ｂｓ,１Ｈ）。
塩）Ｎ−(６−シアノヘキサノイル)グリシン ８.２ｇ
（４１.４・１０-3モル）をエタノール １００ｍｌに溶
解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ６０ｍｌおよびラネ
ーニッケル ８００ｍｇを加えた。次いで混合物を室温
および圧力 ３.５・１０5Ｐa において、水素雰囲気下で
８時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸 ２０ｍｌを加
え、混合物を減圧下で濃縮して白色ペースト状の固体
１０.２ｇを得た。これは目的の塩および塩化ナトリウ
ムを含むものであり、これ以上精製を行うことなく次の
工程で使用することができる。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１５−１.６（ｍ,８
Ｈ）；２.０８（ｔ,２Ｈ）；２.５６（ｔ,２Ｈ）；３.
３２（ｄ,２Ｈ）；７.１−７.２５（ｂｓ,１Ｈ）。
【００４２】 ＜製造例 XIII＞ Ｎ−［７−〔(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕ヘ
プタノイル］グリシン製造例 XII で得られた化合物 ２
ｇを水 ５０ｍｌおよびエタノール ５０ｍｌの混合物に
溶解し、炭酸ナトリウム １.０６ｇ（１０-2モル）次い
でクロロ蟻酸ベンジル ２.３４ｇ（１９.８・１０-3モ
ル）を加えた。室温で１５時間攪拌した 後、反応物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ１とし、次いでジク
ロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し減圧下で濃縮
し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、溶
離剤として酢酸エチル／エタノール／アンモニア水溶液
混合物（６/３/０.５；v/v）を用いて粗生成物を精製
し、ペースト状の固体として目的生成物 １.３ｇを得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２−１.６（ｍ,８
Ｈ）；２.０９（ｔ,２Ｈ）；２.９８（ｔｄ,２Ｈ）；
３.６４（ｄ,２Ｈ）；５.０１（ｓ,２Ｈ）；７.２５
（ｔ,１Ｈ）；７.３−７.４（ｍ,５Ｈ）；７.９４（ｔ,
１Ｈ）。
プタノイル］グリシン製造例 XII で得られた化合物 ２
ｇを水 ５０ｍｌおよびエタノール ５０ｍｌの混合物に
溶解し、炭酸ナトリウム １.０６ｇ（１０-2モル）次い
でクロロ蟻酸ベンジル ２.３４ｇ（１９.８・１０-3モ
ル）を加えた。室温で１５時間攪拌した 後、反応物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ１とし、次いでジク
ロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し減圧下で濃縮
し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、溶
離剤として酢酸エチル／エタノール／アンモニア水溶液
混合物（６/３/０.５；v/v）を用いて粗生成物を精製
し、ペースト状の固体として目的生成物 １.３ｇを得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２−１.６（ｍ,８
Ｈ）；２.０９（ｔ,２Ｈ）；２.９８（ｔｄ,２Ｈ）；
３.６４（ｄ,２Ｈ）；５.０１（ｓ,２Ｈ）；７.２５
（ｔ,１Ｈ）；７.３−７.４（ｍ,５Ｈ）；７.９４（ｔ,
１Ｈ）。
【００４３】 ＜製造例 XIV＞ １９−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−９,
１３−ジオキソ−１４−オキサ−２,１０,１２,１９,２
３−ペンタアザテトラコサン二酸，１−(フェニルメチ
ル) ２４−(１,１−ジメチルエチル)エステル 製造例 XIII で得られた酸 ０.５ｇ（１.４９・１０-3モ
ル）をＴＨＦ ２５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
０.１８ｇ（１.８・１０-3モル）を加え、混合物を０℃
に冷却した。次いで窒化ジフェニルホスホリル ０.４６
ｇ（１.６７・１０-3モル）をＴＨＦ ５ｍｌに溶解した
溶液を滴下し、混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をトルエン ２ｍｌで回収し
て、トリエチルアミン ０.１８ｇ（１.８・１０-3モル）
および｛３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕アミノ］プロピル｝(４−ヒドロキシブチル)カルバ
ミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル １.０４ｇ
（３・１０-3モル）を加えた。反応混合物を２０時間還
流させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いた
クロマトグラフィーにより、溶離剤としてメチルシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（８/２〜１/９の勾配；v/
v）を用いて粗生成物を精製し、白色固体として目的生
成物 ０.４ｇを得た（収率＝３９.６％）。 融点＝１１５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.２−１.７（ｍ,３２
Ｈ）；２.１５（ｔ,２Ｈ）；３.０５−３.３（ｍ,８
Ｈ）；４.０５（ｔ,２Ｈ）；４.５（ｔ,２Ｈ）；４.７
−４.９（ｂｓ,１Ｈ）；５.０８（ｓ,２Ｈ）；５.７−
５.９（ｂｓ,１Ｈ）；６.４−６.６（ｂｓ,１Ｈ）；７.
３−７.４（ｍ,６Ｈ）。
１３−ジオキソ−１４−オキサ−２,１０,１２,１９,２
３−ペンタアザテトラコサン二酸，１−(フェニルメチ
ル) ２４−(１,１−ジメチルエチル)エステル 製造例 XIII で得られた酸 ０.５ｇ（１.４９・１０-3モ
ル）をＴＨＦ ２５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
０.１８ｇ（１.８・１０-3モル）を加え、混合物を０℃
に冷却した。次いで窒化ジフェニルホスホリル ０.４６
ｇ（１.６７・１０-3モル）をＴＨＦ ５ｍｌに溶解した
溶液を滴下し、混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をトルエン ２ｍｌで回収し
て、トリエチルアミン ０.１８ｇ（１.８・１０-3モル）
および｛３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕アミノ］プロピル｝(４−ヒドロキシブチル)カルバ
ミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル １.０４ｇ
（３・１０-3モル）を加えた。反応混合物を２０時間還
流させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いた
クロマトグラフィーにより、溶離剤としてメチルシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（８/２〜１/９の勾配；v/
v）を用いて粗生成物を精製し、白色固体として目的生
成物 ０.４ｇを得た（収率＝３９.６％）。 融点＝１１５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.２−１.７（ｍ,３２
Ｈ）；２.１５（ｔ,２Ｈ）；３.０５−３.３（ｍ,８
Ｈ）；４.０５（ｔ,２Ｈ）；４.５（ｔ,２Ｈ）；４.７
−４.９（ｂｓ,１Ｈ）；５.０８（ｓ,２Ｈ）；５.７−
５.９（ｂｓ,１Ｈ）；６.４−６.６（ｂｓ,１Ｈ）；７.
３−７.４（ｍ,６Ｈ）。
【００４４】 ＜製造例 XV＞ ２２−アミノ−６−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル〕−１２,１６−ジオキソ−１１−オキサ−２,
６,１３,１５−テトラアザドコサン酸，１,１−ジメチ
ルエチルエステル製造例 XIV で得られた化合物 ０.３
３ｇ（０.４８・１０-3モル）をエタノール１５ｍｌに溶
解した溶液を、白金５％を担持した炭素 ３０ｍｇの存
在下において、常圧、室温で５時間接触水素化を行っ
た。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で除去し、油状の
目的生成物 ０.２６ｇを得た（収率＝９９％）。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣl3）：１.２−１.７５（ｍ,３２Ｈ）；２.
２（ｔ,２Ｈ）；２.８（ｔ,２Ｈ）；２.８５−３.３
（ｍ,８Ｈ）；４.０７（ｔ,２Ｈ）；４.５３（ｔ,２
Ｈ）；４.７−５.４（ｂｓ,１Ｈ）；５.７−６.１（ｂ
ｓ,１Ｈ）；６. ４−７.１（ｂｓ,１Ｈ）。
ボニル〕−１２,１６−ジオキソ−１１−オキサ−２,
６,１３,１５−テトラアザドコサン酸，１,１−ジメチ
ルエチルエステル製造例 XIV で得られた化合物 ０.３
３ｇ（０.４８・１０-3モル）をエタノール１５ｍｌに溶
解した溶液を、白金５％を担持した炭素 ３０ｍｇの存
在下において、常圧、室温で５時間接触水素化を行っ
た。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で除去し、油状の
目的生成物 ０.２６ｇを得た（収率＝９９％）。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣl3）：１.２−１.７５（ｍ,３２Ｈ）；２.
２（ｔ,２Ｈ）；２.８（ｔ,２Ｈ）；２.８５−３.３
（ｍ,８Ｈ）；４.０７（ｔ,２Ｈ）；４.５３（ｔ,２
Ｈ）；４.７−５.４（ｂｓ,１Ｈ）；５.７−６.１（ｂ
ｓ,１Ｈ）；６. ４−７.１（ｂｓ,１Ｈ）。
【００４５】 ＜製造例 XVI＞ ３−［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミ
ノ］−２１−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕−１１,１５−ジオキソ−１６−オキサ−２, ４,１２,１４,２１,２５−ヘキサアザヘキサコセン−２
−二酸，ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル 製造例 XV で得られた化合物 ０.２６ｇ（０.４７７・１
０-3モル）、｛［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル〕アミノ］(メチルチオ)メチレン｝カルバミン酸，
１,１−ジメチルエチルエステル ０.２７６ｇ（０.９５
・１０-3モル） およびトリエチルアミン ２００μｌをＴＨＦ １２ｍｌ
に加えた混合物を調製し、反応物を室温で４日間攪拌し
た。減圧下で溶媒を蒸発させた後、シリカゲルを用いた
クロマトグラフィーにより、溶離剤としてメチルシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（７/３〜２/８の勾配；v/
v）を用いて粗生成物を精製し、油状の目的生成物０.１
０ｇを得た（収率＝２６.７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.０−１.８（ｍ,５０
Ｈ）；２.１６（ｔ,２Ｈ）；３.０５−３.３（ｍ,６
Ｈ）；３.４（ｔｄ,２Ｈ）；４.０７（ｔ,２Ｈ）；４.
５５（ｔ,２Ｈ）；５.２−５.３（ｂｓ,１Ｈ）；５.７
−５.８（ｂｓ,１Ｈ）；６.４５−６.５５（ｂｓ,１
Ｈ）；８３（ｔ,１Ｈ）；１１５（ｓ,１Ｈ）。
ノ］−２１−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル〕−１１,１５−ジオキソ−１６−オキサ−２, ４,１２,１４,２１,２５−ヘキサアザヘキサコセン−２
−二酸，ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル 製造例 XV で得られた化合物 ０.２６ｇ（０.４７７・１
０-3モル）、｛［〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル〕アミノ］(メチルチオ)メチレン｝カルバミン酸，
１,１−ジメチルエチルエステル ０.２７６ｇ（０.９５
・１０-3モル） およびトリエチルアミン ２００μｌをＴＨＦ １２ｍｌ
に加えた混合物を調製し、反応物を室温で４日間攪拌し
た。減圧下で溶媒を蒸発させた後、シリカゲルを用いた
クロマトグラフィーにより、溶離剤としてメチルシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（７/３〜２/８の勾配；v/
v）を用いて粗生成物を精製し、油状の目的生成物０.１
０ｇを得た（収率＝２６.７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.０−１.８（ｍ,５０
Ｈ）；２.１６（ｔ,２Ｈ）；３.０５−３.３（ｍ,６
Ｈ）；３.４（ｔｄ,２Ｈ）；４.０７（ｔ,２Ｈ）；４.
５５（ｔ,２Ｈ）；５.２−５.３（ｂｓ,１Ｈ）；５.７
−５.８（ｂｓ,１Ｈ）；６.４５−６.５５（ｂｓ,１
Ｈ）；８３（ｔ,１Ｈ）；１１５（ｓ,１Ｈ）。
【００４６】 ＜実施例 ４＞ ７−〔(アミノイミノメチル)アミノ〕−Ｎ−｛［４−
〔(３−アミノプロピル)アミノ〕ブトキシ］カルボニル
アミノメチル｝ヘプタンアミド トリス(トリフルオロア
セテート) 製造例 XVI で得られた化合物を原料とし実施例３と同
様の方法を用いて、目 的生成物を５４％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２−１.３５（ｍ,４
Ｈ）；１.４−１.７（ ｍ,８Ｈ）；１.８−１.９５（ｍ,２Ｈ）；２.０６（ｔ,
２Ｈ）；２.８−３.１（ｍ,８Ｈ）；３.９６（ｔ,２
Ｈ）；４.３２（ｔ,２Ｈ）；６.８５−７.４（ｂｓ,３
Ｈ）；７.５５−７.７（ｍ,２Ｈ）；７.８−８.０（ｍ,
４Ｈ）；８.３３（ｔ,１Ｈ）；８.５５−８.７（ｍ,２
Ｈ）。
〔(３−アミノプロピル)アミノ〕ブトキシ］カルボニル
アミノメチル｝ヘプタンアミド トリス(トリフルオロア
セテート) 製造例 XVI で得られた化合物を原料とし実施例３と同
様の方法を用いて、目 的生成物を５４％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２−１.３５（ｍ,４
Ｈ）；１.４−１.７（ ｍ,８Ｈ）；１.８−１.９５（ｍ,２Ｈ）；２.０６（ｔ,
２Ｈ）；２.８−３.１（ｍ,８Ｈ）；３.９６（ｔ,２
Ｈ）；４.３２（ｔ,２Ｈ）；６.８５−７.４（ｂｓ,３
Ｈ）；７.５５−７.７（ｍ,２Ｈ）；７.８−８.０（ｍ,
４Ｈ）；８.３３（ｔ,１Ｈ）；８.５５−８.７（ｍ,２
Ｈ）。
【００４７】 ＜製造例 XVII＞ １９−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−２
２−(Ｒ)−メチル−９,１３−ジオキソ−１４−オキサ
−２,１０,１２,１９,２３−ペンタアザテトラコサン二
酸，１−(フェニルメチル) ２４−(１,１−ジメチルエ
チル)エステル 製造例 XIII で得られ酸および製造例 IV で得られたア
ルコールを原料とし製造例 XIV と同様の方法を用い
て、無定形固体の目的生成物を４６％の収率で得た。 [α]D 24 ＝−２.２゜（ｃ＝１.０６；ＣＨＣl3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.２
−１.７（ｍ,３２Ｈ） ；２.１５（ｔ,２Ｈ）；３.０５−３.３５（ｍ,６
Ｈ）；３.５５−３.７（ｍ,１ Ｈ）；４.０５（ｔ,２Ｈ）；４.５５（ｔ,２Ｈ）；４.
８−４.９（ｂｓ,１Ｈ） ； ５.０９（ｓ,２Ｈ）；５.１−５.２（ｂｓ,１
Ｈ）；５.７−５.９（ｂ ｓ,１Ｈ）；６.４５−６.６（ｂｓ,１Ｈ）；７.３−７.
４（ｍ,５Ｈ）。
２−(Ｒ)−メチル−９,１３−ジオキソ−１４−オキサ
−２,１０,１２,１９,２３−ペンタアザテトラコサン二
酸，１−(フェニルメチル) ２４−(１,１−ジメチルエ
チル)エステル 製造例 XIII で得られ酸および製造例 IV で得られたア
ルコールを原料とし製造例 XIV と同様の方法を用い
て、無定形固体の目的生成物を４６％の収率で得た。 [α]D 24 ＝−２.２゜（ｃ＝１.０６；ＣＨＣl3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.２
−１.７（ｍ,３２Ｈ） ；２.１５（ｔ,２Ｈ）；３.０５−３.３５（ｍ,６
Ｈ）；３.５５−３.７（ｍ,１ Ｈ）；４.０５（ｔ,２Ｈ）；４.５５（ｔ,２Ｈ）；４.
８−４.９（ｂｓ,１Ｈ） ； ５.０９（ｓ,２Ｈ）；５.１−５.２（ｂｓ,１
Ｈ）；５.７−５.９（ｂ ｓ,１Ｈ）；６.４５−６.６（ｂｓ,１Ｈ）；７.３−７.
４（ｍ,５Ｈ）。
【００４８】 ＜製造例 XVIII＞ ２２−アミノ−６−〔(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル〕−３−(Ｒ)−メチル−１２,１６−ジオキソ−
１１−オキサ−２,６,１３,１５−テトラアザドコサン
酸，１,１−ジメチルエチルエステル 製造例 XVII で得られた化合物を原料とし製造例 XV と
同様の方法を用いて、油状の目的生成物を９９％の収率
で得た。 [α]D 20 ＝−２.１゜（ｃ＝１；ＣＨＣl3）1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.２−１.７
（ｍ,３２Ｈ）；２.１９（ｔ,２Ｈ）；２.７７（ｔ,２
Ｈ）；２.８５−３.３（ｍ,６Ｈ）；３.５５−３.７
（ｍ,１Ｈ）；４.０７（ｔ,２Ｈ）；４.５２（ｔ,２
Ｈ）；５.７−６.３（ｂｓ,２Ｈ）；６.８−７.０（ｂ
ｓ,１Ｈ）。
ボニル〕−３−(Ｒ)−メチル−１２,１６−ジオキソ−
１１−オキサ−２,６,１３,１５−テトラアザドコサン
酸，１,１−ジメチルエチルエステル 製造例 XVII で得られた化合物を原料とし製造例 XV と
同様の方法を用いて、油状の目的生成物を９９％の収率
で得た。 [α]D 20 ＝−２.１゜（ｃ＝１；ＣＨＣl3）1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.２−１.７
（ｍ,３２Ｈ）；２.１９（ｔ,２Ｈ）；２.７７（ｔ,２
Ｈ）；２.８５−３.３（ｍ,６Ｈ）；３.５５−３.７
（ｍ,１Ｈ）；４.０７（ｔ,２Ｈ）；４.５２（ｔ,２
Ｈ）；５.７−６.３（ｂｓ,２Ｈ）；６.８−７.０（ｂ
ｓ,１Ｈ）。
【００４９】 ＜製造例 XIX＞ ２２−〔(アミノイミノメチル)アミノ〕−６−〔(１,１
−ジメチルエトキシ) カルボニル〕−３−(Ｒ)−メチル−１２,１６−ジオキ
ソ−１１−オキサ−２,６, １３,１５−テトラアザド
コサン酸，１,１−ジメチルエチルエステル製造例 XVII
I で得られた化合物 ０.４ｇ（０.７１６・１０-3モル）
をメタノール １０ｍｌに溶解し、アミノイミノメタン
スルホン酸 ０.１８６ｇ（１.５・１０-3モル）を加え、
反応混合物を室温で３日間攪拌した。減圧下で溶媒を除
去した後、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによ
り、溶離剤として酢酸エチル／エタノール／アンモニア
水溶液混合物（６/３/０.１、次いで６/３/１；v/v）を
用いて粗生成物を精製し、油状の目的生成物 ０.３７ｇ
を得た（収率＝８６％）。 [α]D 22 ＝−１゜（ｃ＝０.８９；ＣＨＣl3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.２
−１.７（ｍ,３２Ｈ）；２.２（ｔ,２Ｈ）；２.９−３.
３（ｍ,６Ｈ）；３.５−３.７５（ｍ,１Ｈ）；４.０５
（ｔ,２Ｈ）；４.５２（ｔ,２Ｈ）；５.４−５.７（ｂ
ｓ,２Ｈ）；６.３−６.５（ｂｓ,１Ｈ）；７.０５−７.
３（ｂｓ,４Ｈ）；７.８−８.０（ｂｓ, １Ｈ）。
−ジメチルエトキシ) カルボニル〕−３−(Ｒ)−メチル−１２,１６−ジオキ
ソ−１１−オキサ−２,６, １３,１５−テトラアザド
コサン酸，１,１−ジメチルエチルエステル製造例 XVII
I で得られた化合物 ０.４ｇ（０.７１６・１０-3モル）
をメタノール １０ｍｌに溶解し、アミノイミノメタン
スルホン酸 ０.１８６ｇ（１.５・１０-3モル）を加え、
反応混合物を室温で３日間攪拌した。減圧下で溶媒を除
去した後、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによ
り、溶離剤として酢酸エチル／エタノール／アンモニア
水溶液混合物（６/３/０.１、次いで６/３/１；v/v）を
用いて粗生成物を精製し、油状の目的生成物 ０.３７ｇ
を得た（収率＝８６％）。 [α]D 22 ＝−１゜（ｃ＝０.８９；ＣＨＣl3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.１５（ｄ,３Ｈ）；１.２
−１.７（ｍ,３２Ｈ）；２.２（ｔ,２Ｈ）；２.９−３.
３（ｍ,６Ｈ）；３.５−３.７５（ｍ,１Ｈ）；４.０５
（ｔ,２Ｈ）；４.５２（ｔ,２Ｈ）；５.４−５.７（ｂ
ｓ,２Ｈ）；６.３−６.５（ｂｓ,１Ｈ）；７.０５−７.
３（ｂｓ,４Ｈ）；７.８−８.０（ｂｓ, １Ｈ）。
【００５０】 ＜実施例 ５＞ ７−〔(アミノイミノメチル)アミノ〕−Ｎ−｛［４−
〔(３−(Ｒ)−アミノブチル)アミノ〕ブトキシ］カルボ
ニルアミノメチル｝ヘプタンアミド トリス(トリフルオ
ロアセテート) 製造例 XIX で得られた化合物を原料とし実施例３と同
様の方法を用いて、無定形固体の目的生成物を４２％の
収率で得た。 [α]D 23 ＝＋１.２゜（ｃ＝１；ＣＨ3ＯＨ）1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１８（ｄ,３Ｈ）；１.２−１.
３５（ｍ,４Ｈ）；１.４−１.５５（ｍ,４Ｈ）；１.５
５−１.７（ｍ,４Ｈ）；１.７−１.８５（ｍ,１Ｈ）；
１.８５−２.０（ｍ,１Ｈ）；２.０５（ｔ,２Ｈ）；２.
８５−３.１（ｍ,６Ｈ）；３.２−３.３５（ｍ,１
Ｈ）；３.９６（ｔ,２Ｈ）；４.３２（ｔ,２Ｈ）；６.
８−７.５（ｂｓ,３Ｈ）；７.６０（ｔ,１Ｈ）；７.６
８（ｔ,１Ｈ）；７.９５（ｓ,４Ｈ）；８.３５（ｔ,１
Ｈ）；８.５−８.７（ｍ,２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ジオキサン−ｈ8）：１８.０；２
３.０６；２５.７９；２６.１２；２６.２５；２８.４
５；２８.５０；３１.２２；３６.２７；４１.８６；４
４.６１；４６.０８；４６.５５；４８.１７；６５.４
８；１５７.５２；１５９.０６；１７８.３６。
〔(３−(Ｒ)−アミノブチル)アミノ〕ブトキシ］カルボ
ニルアミノメチル｝ヘプタンアミド トリス(トリフルオ
ロアセテート) 製造例 XIX で得られた化合物を原料とし実施例３と同
様の方法を用いて、無定形固体の目的生成物を４２％の
収率で得た。 [α]D 23 ＝＋１.２゜（ｃ＝１；ＣＨ3ＯＨ）1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１８（ｄ,３Ｈ）；１.２−１.
３５（ｍ,４Ｈ）；１.４−１.５５（ｍ,４Ｈ）；１.５
５−１.７（ｍ,４Ｈ）；１.７−１.８５（ｍ,１Ｈ）；
１.８５−２.０（ｍ,１Ｈ）；２.０５（ｔ,２Ｈ）；２.
８５−３.１（ｍ,６Ｈ）；３.２−３.３５（ｍ,１
Ｈ）；３.９６（ｔ,２Ｈ）；４.３２（ｔ,２Ｈ）；６.
８−７.５（ｂｓ,３Ｈ）；７.６０（ｔ,１Ｈ）；７.６
８（ｔ,１Ｈ）；７.９５（ｓ,４Ｈ）；８.３５（ｔ,１
Ｈ）；８.５−８.７（ｍ,２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ジオキサン−ｈ8）：１８.０；２
３.０６；２５.７９；２６.１２；２６.２５；２８.４
５；２８.５０；３１.２２；３６.２７；４１.８６；４
４.６１；４６.０８；４６.５５；４８.１７；６５.４
８；１５７.５２；１５９.０６；１７８.３６。
【００５１】 本発明の生成物の免疫抑制活性は、移植片対宿主反応と
して知られる試験を行 って確認した。Ｂ６Ｄ２Ｆ１雄マウス（Ｃ５７Ｂ１/６
× ＤＢＡ/２ 第１代雑種）にシクロホスファミドを腹
腔内注射することにより免疫抑制の状態とした。３日後
（実験の日数０：Ｄ0）、それらのマウスにＣ５７Ｂ１/
６マウスの脾臓細胞 ４×１０7個を静脈注射により与
えた。次いで、マウスを少なくとも８群に分け、Ｄ1か
らＤ5およびＤ7からＤ10の間にわたり腹腔内投与により
連日治療を行った。対照群には賦形剤のみを与えた。死
亡率はＤ60まで追跡した。結果を所定の薬用量における
平均生存日数で表し、表１に示す。表に示された数値は
Logrank 試験によれば有意である（５％以下の確
率）。比較のため、従来技術による既知生成物（または
関連構造の生成物）で得られた値も表１に示す：（Ａ）
１５−デオキシスペルグアリン〔トリス(ハイドロクロ
ライド)の形態〕および（Ｂ）ＥＰ−Ａ−０６００７６
２の実施例１６に該当する下式の化合物である。
して知られる試験を行 って確認した。Ｂ６Ｄ２Ｆ１雄マウス（Ｃ５７Ｂ１/６
× ＤＢＡ/２ 第１代雑種）にシクロホスファミドを腹
腔内注射することにより免疫抑制の状態とした。３日後
（実験の日数０：Ｄ0）、それらのマウスにＣ５７Ｂ１/
６マウスの脾臓細胞 ４×１０7個を静脈注射により与
えた。次いで、マウスを少なくとも８群に分け、Ｄ1か
らＤ5およびＤ7からＤ10の間にわたり腹腔内投与により
連日治療を行った。対照群には賦形剤のみを与えた。死
亡率はＤ60まで追跡した。結果を所定の薬用量における
平均生存日数で表し、表１に示す。表に示された数値は
Logrank 試験によれば有意である（５％以下の確
率）。比較のため、従来技術による既知生成物（または
関連構造の生成物）で得られた値も表１に示す：（Ａ）
１５−デオキシスペルグアリン〔トリス(ハイドロクロ
ライド)の形態〕および（Ｂ）ＥＰ−Ａ−０６００７６
２の実施例１６に該当する下式の化合物である。
【００５２】
【化４５】
【００５３】 上記の比較から、本発明の生成物は従来技術の生成物よ
りも優れた活性を有すること、すなわち同等の活性を得
るために少ない薬用量ですむことがわかる。
りも優れた活性を有すること、すなわち同等の活性を得
るために少ない薬用量ですむことがわかる。
【００５４】
本発明の生成物は、治療用または予防用の免疫抑制薬と
して医療に有用である 。特に血管系もしくはそれ以外の同種または異種器官の
拒否反応や、血管系もしくはそれ以外の移植後における
移植片対宿主の拒否反応を防止する場合において、また
は遺伝的もしくは後天的な自己免疫疾患（例えば紅斑性
狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様多発性関節炎）や関節
リウマチなどの慢性炎症疾患の治療において、更にまた
免疫障害が臨床状態を悪化させる原因ないし要因と見ら
れるすべての病状に対して有用である。 本発明の生成物は、細胞毒性のある抗がん剤と併用して
その副作用を抑制したり、バイオテクノロジーによる生
産物、特に組換え型サイトカイニンやモノクローン性お
よびマルチクローン性抗体の投与と組合わせて、患者が
生産する保護抗体の発現を低下させることもできる。 本発明の生成物は、寄生虫疾患、特にマラリアの治療に
用いることができる。本発明の生成物は、経口的に、注
射により（特に筋肉内または静脈内注射）、局所的に
（特に局部用クリームまたは点眼用として）、経皮的
に、座剤として直腸経由により、または吸入法により投
与することができる。 本発明の生成物はまた、特に自己免疫疾患の研究におい
て、薬理学的試薬として有用である。
して医療に有用である 。特に血管系もしくはそれ以外の同種または異種器官の
拒否反応や、血管系もしくはそれ以外の移植後における
移植片対宿主の拒否反応を防止する場合において、また
は遺伝的もしくは後天的な自己免疫疾患（例えば紅斑性
狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様多発性関節炎）や関節
リウマチなどの慢性炎症疾患の治療において、更にまた
免疫障害が臨床状態を悪化させる原因ないし要因と見ら
れるすべての病状に対して有用である。 本発明の生成物は、細胞毒性のある抗がん剤と併用して
その副作用を抑制したり、バイオテクノロジーによる生
産物、特に組換え型サイトカイニンやモノクローン性お
よびマルチクローン性抗体の投与と組合わせて、患者が
生産する保護抗体の発現を低下させることもできる。 本発明の生成物は、寄生虫疾患、特にマラリアの治療に
用いることができる。本発明の生成物は、経口的に、注
射により（特に筋肉内または静脈内注射）、局所的に
（特に局部用クリームまたは点眼用として）、経皮的
に、座剤として直腸経由により、または吸入法により投
与することができる。 本発明の生成物はまた、特に自己免疫疾患の研究におい
て、薬理学的試薬として有用である。
【表１】
フロントページの続き (71)出願人 591066199 38，ａｖｅｎｕｅ Ｈｏｃｈｅ，75008 Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ (72)発明者 ルノー、パトリス フランス国、21121 オートヴィル−レ− ディージョン、ルート シャンジェ（番地 なし) (72)発明者 デュマ、クリスチーヌ フランス国、78000 ヴェルサイユ、リュ ド ヴェルジェンヌ、13
Claims (10)
- 【請求項１】 以下の群から選ばれる１５−デオキシス
ペルグアリン類似体族の化合物： （i）式（I）の化合物 【化１】 〔ここで、Ａは −ＣＯ−ＮＨ−基または −ＮＨ−ＣＯ
−基、Ｒは水素原子またはＣＨ3基、および*Ｃは、Ｒが
水素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）配置または（Ｒ）配置
の不斉炭素である〕；および（ii）それらの付加塩。 - 【請求項２】 前記Ｒがメチル基であり、かつ不斉炭素
*Ｃが（Ｒ）配置である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 以下の工程を含む請求項１に記載の式
（I）の化合物またはその付加塩の製造方法： （i）式（II）の化合物から、アミノ保護基の性質に合
わせた処理により保護基を除き、遊離塩基または付加塩
の形で式（I）の化合物を得る、 【化２】 〔ここで、Ｒは水素原子またはメチル基、Ａは −ＣＯ
−ＮＨ−基または −ＮＨ−ＣＯ−基、*Ｃは、Ｒが水素
原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉炭
素、また、置換基Ｒ1の少なくとも１つはオキシカルボ
ニルまたはベンジル型のアミノ保護基であり、他の置換
基Ｒ1は場合により水素原子である〕また必要に応じ、
（ii）工程（i）で得られた遊離塩基またはその付加塩
から他の付加塩を得る。 - 【請求項４】 更に以下の群から選ばれる工程を含む請
求項３に記載の方法、（ａ）以下の工程を含むＡ法： （i）式（III）のアルコールとクロロ蟻酸塩または対称
形の炭酸塩とを、塩基の存在下に、不活性溶媒中におい
て室温（１５〜２５℃）で縮合させる、 【化３】 〔ここで、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ1はアミノ
保護基、および *Ｃは、Ｒが水素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）または
（Ｒ）配置の不斉炭素であ る〕（ii）工程（i）で得ら
れた化合物に式（IV）のアミンを、不活性溶媒中におい
て、約２５〜５０℃の温度で反応させ、式（II）の化合
物を得る； 【化４】 〔ここで、Ｒ1はアミノ保護基である〕 【化５】 〔ここで、Ａは −ＮＨ−ＣＯ−基、Ｒは水素原子また
はメチル基、*Ｃは、Ｒが水素原子でないとき、（Ｒ、
Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉炭素、および、Ｒ1はアミ
ノ保護基である〕（ｂ）以下の工程を含むＢ法： （i）式（V）の酸と式（VI）の窒化ジフェニルホスホリ
ル とを、塩基の存在下に、溶媒中において室温で反応
させ、式（VII）の中間体を得る、 【化６】 〔ここで、Ｒ2はアミノ保護基である〕【化７】 【化８】 （ii）上で得られた化合物（VII）に、クルチウス反応
として知られる転移を行い、同時に、生成するイソシア
ン酸エステルと式（III）のアルコールとを、溶媒中に
おいて、約８０〜１４０℃の温度で、５〜５０時間反応
させ、式（VIII）の化合物を得る、【化９】 〔ここで、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ1は上記Ｒ2
基と異なるアミノ保護基、および*Ｃは、Ｒが水素原子
でないとき、（Ｒ、Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉炭素で
ある〕【化１０】 〔ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2および *Ｃは上記と同じ〕（ii
i）上で得られた化合物（VIII）に、水素原子によりア
ミノ保護基Ｒ2を特異的に置換する処理を行って保護基
を除き、式（IX）の化合物を得る、 【化１１】 〔ここで、Ｒ、Ｒ1および *Ｃは上記と同じ〕（iv）工
程（iii）で得られた式（IX）の化合物とアミノイミノ
メタンスルホン酸とを、溶媒中において、室温（１５〜
２５℃）で、８〜５０時間反応させ、式（II）の化合物
を得るか、 【化１２】 〔ここで、Ｒおよび *Ｃは上記と同じ、Ａは −ＣＯ−
ＮＨ−基、およびＲ1はアミノ保護基、ただしグアニジ
ン基にある２つのＲ1基は例外としてそれぞれ水素原子
である〕または（iv'）上記工程（iv）の変形法とし
て、式（IX）の化合物と式（X）の化合物とを、不活性
溶媒、特にテトラヒドロフランの中において、塩基の存
在下に室温（１５〜２５℃）で、８〜１００時間反応さ
せて、式（II）の化合物を得る、 【化１３】 〔ここで、Ｒ1はアミノ保護基である〕 【化１４】 〔ここで、Ａは −ＣＯ−ＮＨ−基、Ｒは水素原子また
はメチル基、Ｒ1はアミノ保護基、および*Ｃは、Ｒが水
素原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉
炭素である〕。 - 【請求項５】 式（II）の化合物からなる群から選ばれ
る請求項１に記載の式（I）の化合物の製造に有用な中
間体、 【化１５】 〔ここで、Ｒは水素原子またはメチル基、Ａは −ＣＯ
−ＮＨ−基または −ＮＨ−ＣＯ−基、*Ｃは、Ｒが水素
原子でないとき、（Ｒ、Ｓ）配置または（Ｒ）配置の不
斉炭素、また、置換基Ｒ1の少なくとも１つはオキシカ
ルボニルまたはベンジル型のアミノ保護基であり、他の
置換基Ｒ1は場合により水素原子である〕。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式（I）の化合物の製
造に有用な式（III）の構造を有する中間体、 【化１６】 〔ここで、Ｒはメチル基、Ｒ1はアミノ保護基、および*
Ｃは（Ｒ、Ｓ）または（Ｒ）配置の不斉炭素である〕。 - 【請求項７】 請求項１に記載の式（I）の化合物およ
びそれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれる免疫抑
制物質を用いて製造した免疫障害に対する治療用医薬。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式（I）の化合物およ
びそれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれる物質を
用いて製造したマラリアに対する治療用医薬。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式（I）の化合物およ
びそれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれる物質を
用いて製造した薬理学的試薬。 - 【請求項１０】 生理学的に許容される賦形剤と共に、
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物およびそれらの無
毒付加塩からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合
物を含む治療用組成物。
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|---|---|---|---|
| FR9505862 | 1995-05-17 | ||
| FR9505862A FR2734263B1 (fr) | 1995-05-17 | 1995-05-17 | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
Publications (2)
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| DK (1) | DK0743300T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE19737463A1 (de) * | 1997-08-28 | 1999-03-04 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
| DE19923961A1 (de) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Euro Nippon Kayaku Gmbh | Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen |
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|---|---|---|---|---|
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