JPH0977766A - ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体を有効 成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
ン化された低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子等、Ｒ³は置換アミノ基又は１−ピロリジニル
基等、Ｒ⁴は低級アルキル基、ＸはＮＨ基又は硫黄原
子、ｎは０又は１である。）で表わされる４−アミノ−
５−ピリミジンカルボン酸誘導体又はその医薬的に許容
される塩を有効成分とする抗菌剤。 【効果】一般式（Ｉ）で示される化合物は、ヘリコバク
ター・ピロリに対して、優れた抗菌作用を有している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヘリコバクター・ピロ
リ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、以下Ｈ
Ｐと略称する。）に起因する疾患、特に消化性潰瘍の再
発を予防及び治療するための抗菌剤、更に詳しくは、４
−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体又はその医
薬的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の有効成分である４−アミノ−５
−ピリミジンカルボン酸誘導体の製法は、特開平５−１
１２５５９号公報及び特開平５−２６２７６３号公報に
記載されており、それらが抗消化性潰瘍薬として有用で
あることも開示されている。しかし、それらの化合物が
ＨＰに対して有用であることは記載されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＨＰはヒト胃粘膜表層
部から分離された微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であ
り、ヒトの胃及び十二指腸疾患に深く関与していること
が指摘されている。特にＨＰの感染が消化性潰瘍の治癒
の遷延と難治化および再発の大きな要因であることが明
らかにされるに従って、消化性潰瘍の治療をする上でＨ
Ｐの除菌を試みることが必須であると考えられるように
なった。現在のところ、ＨＰを除菌するために、ペニシ
リン系、セファロスポリン系、テトラサイクリン系、ニ
ューキノロン系、マクロライド系等の抗生物質と、プロ
トンポンプインヒビター、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗
剤、プラウノトール、ソファルコン、塩酸ベネキサー
ト、ビスマス製剤等の抗潰瘍剤とを組み合わせて投与す
る方法が試みられている。しかしながら、ＨＰに対して
未だ充分な除菌効果が得られていないのが現状で、より
有効な抗菌剤が望まれている。したがって、本発明は、
特に消化性潰瘍の治癒に深く関与していると考えられて
いるＨＰに対して優れた除菌効果を示し、臨床上有用性
の高い抗菌剤を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは上
記課題について鋭意研究を行ってきた結果、前記公報
（特開平５−１１２５５９号及び特開平５−２６２７６
３号）に記載された化合物がＨＰに対して優れた抗菌作
用を有することを見いだして本発明を完成することがで
きた。

【０００５】すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は相異なって水
素原子、低級アルキル基、ハロゲン化された低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。
Ｒ³はＲ⁵ＮＲ⁶で示されるアミノ基（Ｒ⁵、Ｒ⁶は同一又は
相異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を
示す。）、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基又はモル
ホリノ基を意味する。Ｒ４は低級アルキル基を意味す
る。ＸはＮＨ基又は硫黄原子を意味する。ｎは０又は１
を意味する。］で表わされる４−アミノ−５−ピリミジ
ンカルボン酸誘導体又はその医薬的に許容される塩を有
効成分とする抗菌剤に関する。

【０００８】上記一般式（Ｉ）で表される４−アミノ−
５−ピリミジンカルボン酸誘導体〔以下、化合物（Ｉ）
と略称する〕の具体例としては、例えば下記の表１及び
表２に示す誘導体を挙げることができる。

【０００９】

【表１】

【００１０】

【表２】

【００１１】また、化合物（Ｉ）の医薬的に許容される
塩は、弱塩基性のベンズイミダゾール基と酸付加塩を形
成するに充分な酸性度の酸を用いて製造し得る。例え
ば、このような酸としては塩酸、硫酸等の無機酸、酢
酸、マレイン酸等の有機酸が挙げられる。更に、化合物
によっては、ナトリウム、カリウム、亜鉛等との金属塩
を挙げることができる。

【００１２】更に、化合物（Ｉ）は、水和物、立体異性
体及び溶媒和物を包含するものである。

【００１３】化合物（Ｉ）又はその医薬的に許容される
塩は、ＨＰに対して優れた抗菌作用を示し、安全性も高
いことから、特にヒト又は動物の消化性潰瘍の再発の予
防及び治療に効果が期待できる。

【００１４】化合物（Ｉ）又はその医薬的に許容される
塩は、患者の症状、年齢等により、１日あたり約５〜１
５００ｍｇ、好ましくは２０〜８００ｍｇの範囲で適宜
増減し、１日１〜数回に分けて投与できる。

【００１５】投与剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、シロップ剤又は注射剤等が挙げられ
る。製剤化に際しては、通常の製剤担体を用い、当該技
術分野における常法に従って製造できる。

【００１６】経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に
賦形剤及び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法に従って錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形剤としては、
例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビ
ット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられ
る。また結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガンド、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロ
リドンなどが用いられる。また、滑沢剤としては、例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール、硬化植物油等が、崩壊剤としては、
例えば澱粉、結晶セルロース、炭酸水素ナトリウム、デ
キストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム等が用いられる。矯味矯臭剤としては、
例えばココア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いら
れる。また、錠剤、顆粒剤については、糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングを施すことは何
等差し支えない。非経口投与のための注射剤を調製する
場合には、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安
定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤とすることができる。

【００１７】

【実施例】以下に、実施例及び試験例を記載し、本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。

【００１８】〔実施例１〕化合物（表１の化合物番号
１）及び乳糖を粉砕、混合し、この混合物に乳糖、微結
晶セルロース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム及びタルクを加えて、さらに均
一に混合し、打錠機を用いて加圧成型して２００ｍｇ／
錠の錠剤を製造した。 化合物（表１の化合物番号１） ５０ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ 微結晶セルロース ３０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 ２００ｍｇ

【００１９】〔実施例２〕実施例１で得た錠剤に下記組
成の腸溶性コーティング液を用いてコーティングし、腸
溶性錠剤を製造した。 腸溶性コーティング液の組成 オイドラギッドＬ−３０Ｄ ６９．０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ６．２ｍｇ タルク ２．１ｍｇ ツイーン８０ １．０ｍｇ 水 ０．２８ｍｌ

【００２０】〔実施例３〕下記成分を混合し、打錠機を
用いて加圧成型して２２５ｍｇ／錠の錠剤を製造した。 化合物（表１の化合物番号１） １００ｍｇ 微結晶セルロース ５５ｍｇ 乳糖 ４９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム １５ｍｇ タルク ２ｍｇ 合計 ２２５ｍｇ

【００２１】〔実施例４〕化合物（表１の化合物番号
１）及び乳糖を粉砕、混合し、この混合物を乳糖、コー
ンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及び軽質無水ケイ酸を加えて、さらに均一に混合し
た。これを１カプセルあたり２００ｍｇの割合で３号ゼ
ラチン硬カプセルに充填してカプセル剤を製造した。 化合物（表１の化合物番号１） ５０ｍｇ 乳糖 １１５ｍｇ コーンスターチ ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ

【００２２】〔実施例５〕下記成分をよく混合した後、
湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押し出し
造粒機で造粒し、直ちにマルメライザーで整粒した後、
乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの顆粒剤を製造し
た。 顆粒剤２００ｍｇ中の組成 化合物（表１の化合物番号１） ５０ｍｇ 乳糖 ５９ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ 微結晶セルロース ３９ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ 合計 ２００ｍｇ

【００２３】〔実施例６〕化合物（表１の化合物番号
１）、ポリエチレングリコール４０００、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート、塩化ナトリウムを約半
量の蒸留水に加温しながら溶解し、次に注射用蒸留水を
加えて最終容量に調製した。 化合物１（表１の化合物番号１） １ｇ ポリエチレングリコール４０００ ０．０６ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ０．０８ｇ 塩化ナトリウム ０．１５ｇ 注射用蒸留水を加えて全量１０ｍｌとする。

【００２４】〔試験例１〕 ヘリコバクター・ピロリに
対する抗菌活性試験 寒天希釈法を用い、それぞれのヘリコバクター・ピロリ
（標準菌株 ＡＴＣＣ４３５０４ 及び ＡＴＣＣ ４
３５２６）に対する抗菌活性を測定した。試験に先立っ
て、５％馬脱繊血を含むトリプチケ−ス ソイ 寒天
（Tripticase soyagar）斜面培地上、ＨＰ菌を１０％
ＣＯ₂ ／９０％ air 条件下、３７℃で４日間前培養し
た。その後、２mlのブルセラ液体培地（Brucella brot
h）を加え、軽くピペッティングすることによりＨＰ菌
液を回収した。次に、得られた菌液の１００μｌを９６
穴マルチウエルプレートに取り、６５０ｎｍにおける濁
度を測定し、マックファーランド（MacFarland）Ｎｏ．
２［衛生検査技術講座 ４，微生物学（第５版），３３
８−３３９（１９６９）］の濁度（ＯＤ６５０ 約０．
１４８）になるようにブルセラ液体培地で調製した。一
方、被検化合物（化合物番号１〜１９）をジメチルスル
ホキシドに溶解し、この溶媒の最終濃度が１％以下にな
るように滅菌蒸留水を加え、５μｇ／ｍｌから８０ｍｇ
／ｍｌの２倍希釈系列の被検薬液を調製した。この被検
薬液８０μｌをオートクレーブ滅菌後、４８℃に保温し
た１０％無菌馬血清を含むミューラー ヒントン 寒天
培地（Mueller Hintone agar）８ｍｌに加え、充分に混
合した後、直径６０ｍｍのシャーレに注ぎ、放冷固化し
て試験培地とした。次に、この試験培地にブルセラ液体
培地で調製したＨＰ菌液５μｌをマイクロプランターで
接種し、ガスパックジャー中、微好気下に３７℃で３日
間培養し、肉眼で可視的発育を示さない最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ値）を求めた。なお、対照薬として、ストレ
プトマイシン、オメプラゾール、プラウノトールを使用
し、被検化合物と同様に操作してそれぞれのＭＩＣ値を
求めた。これらの結果を表３に示した。

【００２５】

【表３】

【００２６】上記の結果から、本発明に係わる化合物
は、ＨＰに対してストレプトマイシン及びプラウノトー
ルと同等の抗菌作用を示し、オメプラゾールよりも強い
抗菌作用を有することが明らかとなった。

【００２７】〔試験例２〕 急性毒性試験 表１及び２に記載の化合物（５００ｍｇ／ｋｇ）を０．
５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁
し、２４時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（５週令、一
群５匹）に経口投与した。投与後７日間にわたって観察
したところ、いずれの化合物投与群についても一般症状
に何ら異常はなく、死亡例も認められなかった。

【００２８】

【発明の効果】本発明の有効成分である４−アミノ−５
−ピリミジンカルボン誘導体又はその医薬的に許容され
る塩は、安全性が高く、且つＨＰに対して優れた抗菌作
用を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235:28 239:42） (Ｃ０７Ｄ 417/12 239:42 277:74） (Ｃ０７Ｄ 417/12 239:42 277:76）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は相異なって水素原子、低級
   アルキル基、ハロゲン化された低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。Ｒ³はＲ⁵ＮＲ
   ⁶で示されるアミノ基（Ｒ⁵、Ｒ⁶は同一又は相異なって水
   素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示す。）、１
   −ピロリジニル基、ピペリジノ基又はモルホリノ基を意
   味する。Ｒ⁴は低級アルキル基を意味する。ＸはＮＨ基
   又は硫黄原子を意味する。ｎは０又は１を意味する。］
   で表わされる４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘
   導体又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする抗
   菌剤。