JPH10114772A

JPH10114772A - １−（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH10114772A
Application number: JP9303145A
Authority: JP
Inventors: Kiyoto Oguro; 清人小黒; Shunichi Oga; 俊一大賀; Takahito Tokunaga; 敬人徳永; Jun Mitsui; 順光井; Ryozo Oda; 亮三織田
Original assignee: Toyo Kasei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Toyo Kasei Kogyo Co Ltd
Priority date: 1996-03-21
Filing date: 1997-11-05
Publication date: 1998-05-06
Anticipated expiration: 2016-09-11
Also published as: JP3521304B2

Abstract

(57)【要約】【課題】有機錫化合物を使用することなく、反応の制
御が容易で、副反応を抑え、安価な原料で、１−（テト
ラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体を収率
よく、容易、且つ安全に製造することのできる方法を提
供する。【解決手段】１−（シアノビフェニルメチル）イミダ
ゾール誘導体と無機アジ化塩とを、アミン塩の存在下で
芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、必要に応じて
得られた化合物を加水分解させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたアンジオテ
ンシンII拮抗作用を有する公知のビフェニルテトラゾー
ル誘導体の製造に有用な中間体であるテトラゾール誘導
体を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】一般式
（４）で表される１−（シアノビフェニルメチル）イミ
ダゾール誘導体から一般式（５）で表される１−（テト
ラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体を製造
する方法としては、有機錫アジドを用いて芳香族炭化水
素溶媒中または極性溶媒中で反応させる方法が知られて
いる（特開平７−５３４８９号公報）。

【０００３】

【化３】

【０００４】

【化４】

【０００５】特開平７−５３４８９号公報には、例え
ば、予めトリブチル錫クロリドとナトリウムアジドとか
らトリブチル錫アジドを合成した後にこのトリブチル錫
アジドと一般式（４）で表される１−（シアノビフェニ
ルメチル）イミダゾール誘導体とをトルエン溶媒中で反
応させるか、またはトルエン溶媒中でトリブチル錫クロ
リドとナトリウムアジドと一般式（４）で表される１−
（シアノビフェニルメチル）イミダゾール誘導体とを反
応させた後、希水酸化ナトリウム水溶液で加水分解した
後に水層を酸で中和し、一般式（５）で表される１−
（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体
を収率５４％で得る方法が示されている。

【０００６】しかしながら、この方法には以下のような
問題がある。

【０００７】(1) トリブチル錫化合物と１−（テトラゾ
リルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体とを完全に
分離することが困難であるために、純粋な１−（テトラ
ゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体を得るこ
とが難しい。

【０００８】(2) １−（テトラゾリルビフェニルメチ
ル）イミダゾール誘導体に微量の錫が混入しても医薬用
途としては使用できない可能性があるので、トリブチル
錫化合物を除去するために精製を充分に行う必要があ
る。

【０００９】(3) 有機錫化合物は一般に毒性が高く、取
扱いに注意を要する。

【００１０】(4) 有機錫化合物は高価であるにもかかわ
らず、１−（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾ
ール誘導体の生成量に対して多くの使用量が必要であ
る。

【００１１】(5) 工業的には、有機錫化合物を使用した
後の洗浄のために多くの時間と有機溶剤等を要し、しか
も有機錫化合物を含む廃液処理の問題がある。

【００１２】以上のように、有機錫アジドを使用する従
来の方法は種々の問題を有している。

【００１３】本発明の目的は、上記のような従来技術の
問題を解決し得て、有機錫化合物を使用することなく、
反応の制御が容易で、副反応を抑え、安価な原料で、一
般式（５）で表される１−（テトラゾリルビフェニルメ
チル）イミダゾール誘導体を収率よく、容易、且つ安全
に製造することのできる方法を提供することにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するために、工業的に有利な方法を鋭意研究した
ところ、溶媒として芳香族炭化水素を使用し、無機アジ
化塩とアミン塩類とを反応させることにより、アミンの
アジ化水素塩が生成し、これが芳香族炭化水素溶媒に溶
解することを見い出した。さらに、このアミンのアジ化
水素塩を一般式（４）で表される１−（シアノビフェニ
ルメチル）イミダゾール誘導体と反応させ、必要に応じ
て得られた化合物を加水分解させることにより、一般式
（５）で表される１−（テトラゾリルビフェニルメチ
ル）イミダゾール誘導体が、高純度、高収率で、しかも
簡単な処理方法で得られ、且つ溶媒と未反応原料の再利
用が可能であると同時に廃水処理も容易であることを見
い出し、本発明を完成するに至った。

【００１５】本発明は、一般式（４）で表される１−
（シアノビフェニルメチル）イミダゾール誘導体と一般
式（２）で表される無機アジ化塩とを、アミン塩の存在
下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、必要に応
じて得られた化合物を加水分解させることを特徴とする
一般式（５）で表される１−（テトラゾリルビフェニル
メチル）イミダゾール誘導体の製造方法である。

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜
４のアルキル基である。）Ｍ（Ｎ₃）_n （２）（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であ
り、ｎは１または２である。）

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中、Ｒ²は水素原子または炭素数１〜
４のアルキル基である。）

【００２０】

【発明の実施の形態】一般式（４）で表される１−（シ
アノビフェニルメチル）イミダゾール誘導体としては、
式中のＲ¹が炭素数１〜４のアルキル基であるものが好
ましく、Ｒ¹がメチル基またはエチル基であるものがよ
り好ましい。

【００２１】本発明において、一般式（４）で表される
１−（シアノビフェニルメチル）イミダゾール誘導体
は、どのような方法で製造されたものであってもよい。
製造法の一例が、特開平７−５３４８９号公報に示され
ている。

【００２２】無機アジ化塩としては、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属のアジ化物が挙げられる
が、好適にはアルカリ金属のアジ化物であり、アジ化ナ
トリウムが工業的に特に好適である。

【００２３】無機アジ化塩の使用量は、一般式（４）で
表される１−（シアノビフェニルメチル）イミダゾール
誘導体１モルに対し、アジ化水素換算で通常１〜５モル
の範囲、好ましくは２〜４モルの範囲である。特に、ア
ミン塩と等モル量を使用するのが好ましい。

【００２４】本発明で使用するアミン塩は、アミンと酸
とから形成される。アミンとしては、第１級、第２級、
第３級アミンのいずれでもよいが、特に脂肪族アミンが
好ましい。アミン塩としては、例えば、メチルアミン
塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ブチルアミン
塩、アミルアミン塩、ヘキシルアミン塩、シクロヘキシ
ルアミン塩、ヘプチルアミン塩、オクチルアミン塩、ア
リルアミン塩、ベンジルアミン塩、α−フェニルエチル
アミン塩、β−フェニルエチルアミン塩などの第１級ア
ミン塩；ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ジプロ
ピルアミン塩、ジブチルアミン塩、ジアミルアミン塩、
ジヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジア
リルアミン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、ヘキサメ
チレンイミン塩などの第２級アミン塩；トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、ト
リブチルアミン塩、トリアミルアミン塩、トリヘキシル
アミン塩、トリアリルアミン塩、ピリジン塩、トリエタ
ノールアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン塩、Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチレン
ジアミン塩、４−ジメチルアミノピリジン塩などの第３
級アミン塩等が挙げられるが、これらに限定されるわけ
ではない。また、これらのアミン塩の２種以上を併用し
てもよい。

【００２５】塩を形成する酸としては、基本的にアミン
と塩を生成する酸であればよい。酸としては、例えば、
塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、アジ化
水素、塩素酸、炭酸、硫化水素等の無機酸；蟻酸、酢
酸、トリフロロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸
等の有機酸等が挙げられるが、これらに限定されるわけ
ではない。好ましい酸は、塩酸、臭化水素、硫酸、アジ
化水素、酢酸、トリフロロ酢酸等である。

【００２６】好ましいアミン塩は、トリエチルアミン塩
酸塩である。

【００２７】アミン塩は、市販のものを使用してもよい
し、または反応系内でアミンと酸を反応させて塩を合成
して作用させてもよい。

【００２８】アミン塩の使用量は、一般式（４）で表さ
れる１−（シアノビフェニルメチル）イミダゾール誘導
体１モルに対し、アミン換算で通常１〜５モルの範囲、
好ましくは２〜４モルの範囲である。アミン塩のモル比
は、反応速度、反応生成率に影響する。特に、無機アジ
化塩と等モル量を使用するのが好ましい。

【００２９】反応溶媒としては、反応に不活性な芳香族
炭化水素が好ましい。特に、工業的に好適、且つ反応に
好適な芳香族炭化水素としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロ
ロベンゼン、ニトロベンゼン、クメン、クロロトルエン
等が挙げられ、特にトルエン、キシレンが好ましい。ま
た、これらの芳香族炭化水素を２種以上混合して反応溶
媒として用いることも可能である。芳香族炭化水素の使
用量は、反応が進行するのに必要な最低限度量でよい
が、一般式（４）で表される１−（シアノビフェニルメ
チル）イミダゾール誘導体の１ｇに対し、通常１〜１０
０ｍｌの範囲、好ましくは２〜５０ｍｌの範囲である。
なお、反応溶媒に水が５％程度まで含まれていてもよ
い。

【００３０】反応温度は特に限定されず、原料ニトリル
類、アミン塩、溶媒の組み合わせにより、２０〜１５０
℃の広範囲で反応を行うことができる。好ましくは、７
０〜１４０℃である。

【００３１】反応時間は、特に限定されないが、通常１
〜１２０時間であり、好ましくは３〜５０時間である。

【００３２】本発明においては反応速度が速く、副生物
の生成が少ない。従って、反応効率がよく、従来の方法
に比べて収率が高い。

【００３３】一般式（４）において、Ｒ¹がアルキル基
である１−（シアノビフェニルメチル）イミダゾール誘
導体を原料とする場合には、反応終了後に、アルカリ金
属やアルカリ土類金属の水酸化物と水とを用いて、エス
テル部分を加水分解してもよい。アルカリ金属の水酸化
物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸
化カリウムが使用され、水酸化ナトリウムが好ましい。
また、アルカリ土類金属の水酸化物としては、水酸化バ
リウムや水酸化カルシウムが使用され、水酸化カルシウ
ムが好ましい。加水分解における反応温度は特に限定さ
れないが、好ましくは１０〜４０℃である。加水分解に
おける反応時間も特に限定されないが、好ましくは１〜
５時間である。

【００３４】加水分解終了後に、水層を芳香族炭化水素
等の有機溶媒で洗浄した後にｐＨを酸性側に調整するこ
とにより、一般式（５）において、Ｒ²が水素原子であ
る１−（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール
誘導体を析出させて得ることができる。得られた１−
（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体
は、必要に応じてアルコール等で洗浄することができ
る。

【００３５】反応後に、未反応の一般式（４）で表され
る１−（シアノビフェニルメチル）イミダゾール誘導体
が芳香族炭化水素溶媒に溶解して残存するので、分液す
ることにより、芳香族炭化水素溶媒と共に除去、回収す
ることが可能である。芳香族炭化水素は、蒸留により回
収が容易で、再使用が可能である。

【００３６】また、有機錫化合物を使用しないので、一
般式（５）で表される１−（テトラゾリルビフェニルメ
チル）イミダゾール誘導体に錫が混入することがない。
従って、後処理および精製工程が簡便であり、高品質の
１−（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘
導体が容易に得られる。このように、処理方法が容易で
あり、安全且つ安価に、一般式（５）で表される１−
（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体
を単離することが可能であるのが、本発明の特徴の一つ
である。

【００３７】従って、本発明は、有機錫化合物を使用す
る場合に比べて、安全性、毒性、取扱い性、価格、処理
方法の簡便性、収率等において優れている。

【００３８】以上のように、本発明は、工業的に一般式
（５）で表される１−（テトラゾリルビフェニルメチ
ル）イミダゾール誘導体を製造するのに非常に有利な方
法である。

【００３９】

【実施例】以下、本発明を、実施例によりさらに具体的
に説明する。本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００４０】実施例１還流冷却器、温度計および撹拌機を設けた５００ｍｌの
フラスコに、１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステル４３．５ｇ（０．１０モル）、アジ化ナトリ
ウム１９．５ｇ（０．３０モル）、トリエチルアミン塩
酸塩４１．３ｇ（０．３０モル）およびトルエン２０６
ｍｌを入れ、撹拌しながら９５〜１００℃に加熱して２
４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、その
反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−
プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステルが生成していることを確認した
（反応率８７％）。以下に、反応を化学式で示す。

【００４１】

【化７】

【００４２】実施例２還流冷却器、温度計および撹拌機を設けた５００ｍｌの
フラスコに、１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステル４３．５ｇ（０．１０モル）、アジ化ナトリ
ウム１９．５ｇ（０．３０モル）、トリエチルアミン塩
酸塩４１．３ｇ（０．３０モル）およびトルエン２０６
ｍｌを入れ、撹拌しながら９５〜１００℃に加熱して２
４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、４８
重量％ＮａＯＨ水溶液３５．０ｇ（０．４２モル）およ
び水３３５ｍｌを添加し、室温で２時間撹拌した後に分
液した。水層にトルエン１０３ｍｌを加え、洗浄、分液
した。３６重量％塩酸で水層のｐＨを２〜３．５に調整
し、結晶を析出させ、濾取して乾燥させた。次に、結晶
をメタノールで加熱撹拌洗浄し、冷却して濾取し、乾燥
させた。その結果、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾ
ール−５−カルボン酸３２．６ｇ（０．０７モル）を得
た。これは収率７２．４％［１−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル基準］に相当した。以下に、反応
を化学式で示す。

【００４３】

【化８】

【００４４】実施例３実施例２と同様な装置に、１−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル４３．５ｇ（０．１０モル）、アジ
化ナトリウム１３．１ｇ（０．２０モル）、トリエチル
アミン塩酸塩３１．９ｇ（０．２３モル）およびトルエ
ン２０６ｍｌを入れ、実施例２と同様の操作で反応、処
理を行った。その結果、４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テト
ラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸２７．０ｇ（０．０６モル）
を得た。これは収率６０．０％［１−（２′−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−
カルボン酸エチルエステル基準］に相当した。

【００４５】実施例４実施例２と同様な装置に、１−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル４３．５ｇ（０．１０モル）、アジ
化ナトリウム８．５ｇ（０．１３モル）、トリエチルア
ミン塩酸塩２０．８ｇ（０．１５モル）およびトルエン
２０６ｍｌを入れ、実施例２と同様の操作で反応、処理
を行った。その結果、４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダ
ゾール−５−カルボン酸２０．３ｇ（０．０４５モル）
を得た。これは収率４５．０％［１−（２′−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−
カルボン酸エチルエステル基準］に相当した。

【００４６】

【発明の効果】本発明によって、有機錫化合物を使用す
ることなく、反応の制御が容易で、副反応を抑え、安価
な原料で、一般式（５）で表される１−（テトラゾリル
ビフェニルメチル）イミダゾール誘導体を収率よく、容
易、且つ安全に製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者光井順兵庫県高砂市曽根町2900番地東洋化成工業株式会社化成品研究所内 (72)発明者織田亮三兵庫県高砂市曽根町2900番地東洋化成工業株式会社化成品研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（４）で表される１−（シアノビ
フェニルメチル）イミダゾール誘導体と一般式（２）で
表される無機アジ化塩とを、アミン塩の存在下で芳香族
炭化水素溶媒中において反応させ、必要に応じて得られ
た化合物を加水分解させることを特徴とする一般式
（５）で表される１−（テトラゾリルビフェニルメチ
ル）イミダゾール誘導体の製造方法。【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基である。）Ｍ（Ｎ₃）_n （２）（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であ
り、ｎは１または２である。）【化２】（式中、Ｒ²は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基である。）
【請求項２】一般式（４）中のＲ¹がメチル基または
エチル基であり、一般式（５）中のＲ²が水素原子であ
ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】無機アジ化塩がアジ化ナトリウムである
ことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】アミン塩がトリエチルアミン塩酸塩であ
ることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載
の方法。
【請求項５】芳香族炭化水素溶媒がトルエンまたはキ
シレンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか
１項に記載の方法。