JPH10120593A - 抗真菌外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗真菌効果を増強し、特に水虫などの表在性
真菌症の治癒を促進する抗真菌外用剤を提供する。 【解決手段】 抗真菌薬（例、クロトリマゾール、トル
ナフテート）およびタキキニン類放出物質を含有するこ
とを特徴とする抗真菌外用剤。および、タキキニン類放
出物質がカプサイシン、トウガラシエキスまたはノニル
酸ワニリルアミドである上記の抗真菌外用剤。剤型とし
ては、軟膏剤、貼付剤など。基剤としては、マクロゴー
ル軟膏、粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘
着剤など。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗真菌外用剤に関
し、特に、表在性真菌症の治療のための外用剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】真菌類が体表の角質や爪に寄生して発症
する表在性真菌症に対する治療は、病原の真菌の除去を
目的として、主に抗真菌作用をもつ薬物を、液剤や軟膏
剤などの外用剤として局所的に投与して行われる。この
経皮的に投与されている薬物としては、脂肪酸系、サリ
チル酸系、含硫有機化合物、タール、抗生物質類、イミ
ダゾール系、その他がある。このうち、イミダゾール系
薬物が抗真菌作用の効果が比較的優れることから汎用さ
れている。

【０００３】これらの薬物には、単に外用製剤化して投
与するのみならず、真菌の生息する角質層に薬物を大量
に到達させるための薬物吸収促進技術（特開平５−３０
６２２３号公報参照）、組成を改良したり貼付剤化して
皮膚への付着時間を持続させる技術（特開平７−２４２
５６７号公報、特開平７−３０９７５５号公報参照）な
ど、薬物の抗真菌作用を最大限に発揮させるための種々
の製剤化技術が提案されている。

【０００４】しかしながら、その治療効果は必ずしも満
足されるものではなく、いわゆる水虫、その他として知
られる表在性真菌症は、特に多湿な日本においては、い
まだ悩み多い疾病となっている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的は、抗真菌効果を増強し
治癒を促進する抗真菌外用剤を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】請求項１記載の抗真菌外
用剤は、抗真菌薬およびタキキニン類放出物質を含有す
ることを特徴とする。

【０００７】請求項２記載の抗真菌外用剤は、タキキニ
ン類放出物質がカプサイシン、トウガラシエキスまたは
ノニル酸ワニリルアミドである請求項１記載の抗真菌外
用剤である。

【０００８】上記抗真菌薬とは、抗真菌作用をもち、外
用使用可能な薬物であれば特に限定されないが、例え
ば、脂肪酸系（ウンデシレン酸など）、サリチル酸系
（サリチル酸など）、含硫有機化合物、タール系、抗真
菌性抗生物質類（シッカニン、トリコマイシン、ナイス
タチン、ピロールニトリン、バリオチンなど）、イミダ
ゾール系（クロコナゾール、チネコナゾール、クロトリ
マゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、エコナゾ
ール、オキシコナゾール、スルコナゾール、ミコナゾー
ル、チオコナゾール、ビフォナゾール、ラノコナゾール
など）、チオカルバミン酸系（トルナフテート、ロルシ
クラートなど）、アリルアミン系（ナフテフィンな
ど）、ポリエン系（アンフォテリシンＢなど）、ベンズ
アミド系（エキサレミドなど）などが挙げられる。ま
た、これらの薬物は、塩として用いることも可能であ
る。また、これらは、単独で又は２種以上混合して使用
できる。

【０００９】本発明の抗真菌外用剤中の抗真菌薬の含有
量は、抗真菌薬の種類によっても異なるが、０．１〜１
０重量％が好ましく、上記外用剤が、例えば、軟膏剤の
ような支持体を用いない剤型の場合には、０．５〜５重
量％がより好ましく、上記外用剤が、例えば、貼付剤の
ような支持体を用いる剤型の場合は、１〜８重量％がよ
り好ましい。なお、支持体を用いる剤型の場合、上記の
含有量は、支持体を除いた部分（いわゆる、粘着剤中に
薬物を溶解または混合分散させたものからなる層；以
下、膏体層という）中の含有量である。

【００１０】上記タキキニン類放出物質とは、生体にお
いてサブスタンスＰなどのタキキニン類の放出を誘導す
るものであれば特に限定されないが、例えば、カプサイ
シン；トウガラシエキス；ノニル酸ワニリルアミド；カ
プサイシン、トウガラシエキスおよびノニル酸ワニリル
アミドなどの誘導体；トウガラシ粉砕物などが挙げられ
る。これらのうち、カプサイシン、トウガラシエキスま
たはノニル酸ワニリルアミドが好ましい。

【００１１】本発明の抗真菌外用剤中のタキキニン類放
出物質の含有量は、上記外用剤が、例えば、軟膏剤のよ
うな支持体を用いない剤型の場合には、含有量が低くな
ると十分な効果が得られ難くなり、高くなると放出され
たタキキニン類により炎症などが惹起され易くなるの
で、一般的に、０．０００５〜５重量％が好ましく、
０．００１〜０．２５重量％がより好ましい。上記外用
剤が、例えば、貼付剤のような支持体を用いる剤型の場
合は、含有量が低くなると十分な効果が得られ難くな
り、高くなると放出されたタキキニン類により炎症など
が惹起され易くなるので、一般的に、０．０００５〜２
０重量％が好ましく、０．００１〜０．５重量％がより
好ましい。なお、支持体を用いる剤型の場合、上記の含
有量は、膏体層中の含有量である。

【００１２】本発明の抗真菌外用剤の剤型は、特に限定
されるものではなく、例えば、基剤中に上記薬物（抗真
菌薬、タキキニン類放出物質）を溶解または混合分散さ
せて液状、ゲル状、クリーム状、ペースト状等の形状に
なされたもの（液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤
等）、基剤中に上記薬物を溶解または混合分散させたも
のを支持体上に展延したもの（パップ剤等）、膏体層を
支持体上に展延したもの（プラスター剤、テープ剤等の
貼付剤）などが挙げられる。

【００１３】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤等
の基剤として従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスター
チ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキス
トリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコ
ール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−
無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビ
ニルピロリドン等のポリマー；ミツロウ、オリーブ油、
カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ
油、牛油、豚油、ラノリン等の油脂類；白色ワセリン；
パラフィン；ハイドロカーボンゲル軟膏（例えば、商品
名プラスチベース、大正製薬社製）；ステアリン酸等の
高級脂肪酸；セチルアルコール、オクチルドデカノー
ル、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ポリエ
チレングリコール；モノステアリン酸グリセリン；ポリ
オキシエチレンセチルエーテル；自己乳化型プロピレン
グリコールモノステアレート、トリエタノールアミン；
水などが挙げられる。

【００１４】上記基剤に、さらに必要に応じて、薬物の
経皮吸収促進剤；薬物を皮膚に保持させる添加剤；酸化
防止剤；防腐剤；痒み止め剤または抗炎症剤などが配合
されてもよい。

【００１５】前記支持体は、その剤型（例えば、パップ
剤、プラスター剤、テープ剤等）に応じて適宜選択され
るが、薬物が不透過又は難透過性で柔軟なものが好まし
く、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニ
ル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチ
レン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ
塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹
脂フィルム、アルミニウムシート、織布、不織布など、
及びこれらの積層シートが挙げられる。上記樹脂フィル
ムは発泡していてもよい。また、支持体には、通気のた
めの孔が設けられてもよい。

【００１６】前記膏体層に用いられる粘着剤は、皮膚に
付着する粘着力を有し薬学的に許容しうるものであれば
よく、従来公知のものを用いることができ、例えば、ア
クリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤等が
挙げられる。また上記支持体上に展延する際には、粘着
剤の性状としては、溶剤系、エマルジョン系、ホットメ
ルト系等の任意のものを用いることができる。

【００１７】上記アクリル系粘着剤としては、アルキル
（メタ）アクリレートの重合体または共重合体などが挙
げられる。上記アルキル（メタ）アクリレートモノマー
としては、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メ
タ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシ
ル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸
２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチ
ル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イ
ソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アク
リル酸ステアリルが挙げられる。また、アルキル（メ
タ）アクリレートモノマーに、その他の官能性モノマー
を共重合させたものも用いられ得る。官能性モノマーと
しては、水酸基、カルボキシル基、アミド基、アミノ
基、ピロリドン環を有するモノマーが挙げられる。

【００１８】上記ゴム系粘着剤としては、スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体、天然ゴムまたは
合成ゴムが挙げられる。上記シリコン系粘着剤として
は、ポリメチルシロキサンなどを主成分とする粘着剤が
用いられる。

【００１９】このような粘着剤の他に、ポリビニルエー
テルのような親水性粘着剤も用いられ得る。

【００２０】このような粘着剤には、粘着力、安定性、
透湿性促進、薬物の皮膚への移行促進などの目的に応じ
て、テルペン系の樹脂、脂環族系合成樹脂、ロジン系樹
脂、ポリブテン類、流動パラフィン、長鎖脂肪酸類、高
級アルコール類、カオリン、ベントナイト、酸化チタ
ン、亜鉛華、酸化防止剤、防腐剤、痒み止め剤または抗
炎症剤などが配合されてもよい。

【００２１】また、膏体層の上には、この層を保護する
目的で、剥離紙が貼付されてもよい。

【００２２】本発明の抗真菌外用剤の製造方法を説明す
る。液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤などについて
は、それぞれについての従来の一般的な製造法と同様で
ある。それぞれ製造法は、薬物の極性、溶解性および基
剤の調製方法により異なり、限定されるわけではない
が、以下にその例を示す。すなわち、液剤であれば、所
定量の抗真菌薬およびタキキニン類放出物質を所定量の
エタノールやプロピレングリコール等の溶媒に溶解、分
散し、所定量の水と混合して製する。ゲル剤であれば、
所定量の抗真菌薬およびタキキニン類放出物質を所定量
のエタノールやプロピレングリコール等の溶媒に溶解、
分散し、水などに溶解、分散したポリアクリル酸などの
ゲル化剤と均一に混合し、トリエタノールアミンなどの
ｐＨ調節剤でゲル化ｐＨに調整して製する。クリーム剤
であれば、界面活性剤を溶解した水に抗真菌薬およびタ
キキニン類放出物質を溶解、分散した後、スクワランな
どの油性成分を添加しながら乳化する。また、軟膏剤で
あれば、例えば、所定量の局方マクロゴール軟膏（ポリ
エチレングリコール４００とポリエチレングリコール４
０００を等重量％含有する基剤）を加熱して溶解した
後、所定量の抗真菌薬およびタキキニン類放出物質など
を添加して溶解、分散する。

【００２３】貼付剤については、従来の一般的な貼付剤
の製造法と同様である。すなわち、膏体層の成分を適当
な溶媒に均一に溶解または分散させた膏体液を、支持体
上に均一に展延した後、溶媒を除去して製する。また、
膏体液を剥離紙上に展延した後、溶媒を除去して膏体露
出面に支持体を貼り合わせて製する。あるいは、膏体層
の熱溶融成分を熱で溶融させ、全ての成分を均一に混合
または分散させた膏体液を、溶融させたまま支持体また
は剥離紙上に展延して同様に製する。

【００２４】本発明の抗真菌外用剤は、通常、液剤、ゲ
ル剤、クリーム剤、軟膏剤などについては、１日に数
回、適量を患部に塗布する。貼付剤の場合は、通常、１
日１枚を患部に塗布する。

【００２５】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。 （実施例１〜１５及び比較例１〜７）表１に示した所定
量（重量％）の日局マクロゴール軟膏をとり、７０℃で
溶解し、抗真菌薬として、クロトリマゾール、トルナフ
テートの、表１に示した所定量（重量％）を加え溶解し
た。その後、７０℃で溶融下で、タキキニン類放出物質
として表１に示した所定量（重量％）のカプサイシン、
トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドを加えて均
一に混合し、冷却して抗真菌外用剤（軟膏剤）を得た。

【００２６】

【表１】

【００２７】性能評価 実施例１〜１５及び比較例１〜７で得られた軟膏剤を被
験試料として、以下のようにして性能評価した。モルモ
ット背部皮膚（約１５ｃｍ² ）を剃毛し、粘着テープで
角質層を剥離した後、生理食塩水に懸濁した白せん菌
（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）５×１０⁵ 個を
接種した。接種後の４日目から毎日、被験試料の経皮投
与を行った。被験試料は、約４５ｍｇを患部（白せん菌
の接種部）に均一に塗布し、ガーゼで覆い絆創膏で固定
した。塗布開始後、８日目に患部の皮膚を摘出し、摘出
皮膚から、ほぼ均等な皮膚片１０個を調整した。これら
の皮膚片を１個ずつサブロー寒天平板上に置き（合計１
０個の平板で試験）、２８℃で１４日間培養した。以上
の操作を各被験試料について繰り返し数３でおこなった
（すなわち、試験した総皮膚片としては３０個とな
る）。上記培養終了後、各サブロー寒天平板上での皮膚
片からの白せん菌コロニーの生育を観察し、白せん菌コ
ロニーが認められなかった皮膚片の数の、総皮膚片数に
対する割合（％）を陰性化率として抗真菌効果の指標と
し、表１に示した。

【００２８】表１より、抗真菌薬および、タキキニン類
放出物質であるカプサイシン、トウガラシエキスまたは
ノニル酸ワニリルアミドを含有する軟膏では、抗真菌薬
のみを含有する軟膏と比較して顕著に陰性化率が高く、
抗真菌効果が増強されていることがわかる。

【００２９】（実施例１６〜２３及び比較例８〜１１）
表２に示した所定量（重量部）のアクリル系粘着剤（ア
クリル酸２エチルヘキシル８５重量部およびビニルピロ
リドン１５重量部からなる共重合体を２０重量％の割合
で含有する酢酸エチル溶液）、ミリスチン酸イソプロピ
ル、抗真菌薬としてクロトリマゾ−ルおよびタキキニン
類放出物質としてカプサイシン、トウガラシエキスを、
混合・溶解し、膏体溶液とした。この膏体溶液を、厚さ
４０μｍのポリエチレンフィルム上に、乾燥後の厚さが
５０μｍとなるように塗工し、６０℃で約２０分間乾燥
し、抗真菌外用剤（貼付剤）を得た。

【００３０】（実施例２４〜２７及び比較例１２〜１
５）表３に示した所定量（重量部）のゴム系粘着剤（ス
チレンイソプレンスチレンブロック共重合体）、脂肪族
飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン（表３に示した量の
半量）および抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン）
を配合し、１３０℃で加熱溶融混合して均一にした後、
抗真菌薬としてクロトリマゾ−ルおよびタキキニン類放
出物質としてノニル酸ワニリルアミドを、流動パラフィ
ン（表３に示した量の半量）に溶解して添加し、均一に
混合して膏体を調製した。この膏体を溶融状態のまま、
シリコン処理済ポリエチレン被覆紙製の剥離紙の上に展
延し、室温になった後に支持体（レーヨン不織布）を重
ね合わせて、抗真菌外用剤（貼付剤）を得た。

【００３１】

【表２】

【００３２】

【表３】

【００３３】性能評価 実施例１６〜２７及び比較例８〜１５で得られた貼付剤
を被験試料として、以下のようにして性能評価した。モ
ルモット背部皮膚（約１５ｃｍ² ）を剃毛し、粘着テー
プで角質層を剥離した後、生理食塩水に懸濁した白せん
菌（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）５×１０⁵ 個
を接種した。接種後の４日目から毎日、被験試料の経皮
投与を行った。被験試料は、接種部分を覆うことができ
るように２０ｃｍ² に整形したものを貼付し、ガーゼで
覆い絆創膏で固定した。塗布開始後、８日目に患部の皮
膚を摘出し、摘出皮膚から、ほぼ均等な皮膚片１０個を
調整した。これらの皮膚片を１個ずつサブロー寒天平板
上に置き（合計１０個の平板で試験）、２８℃で１４日
間培養した。以上の操作を各被験試料について繰り返し
数３でおこなった（すなわち、試験した総皮膚片として
は３０個となる）。上記培養終了後、各サブロー寒天平
板上での皮膚片からの白せん菌コロニーの生育を観察
し、白せん菌コロニーが認められなかった皮膚片の数
の、総皮膚片数に対する割合（％）を陰性化率として抗
真菌効果の指標とし、表２および表３に示した。

【００３４】表２および３より、抗真菌薬および、タキ
キニン類放出物質であるカプサイシン、トウガラシエキ
スまたはノニル酸ワニリルアミドを含有する貼付剤で
は、抗真菌薬のみを含有する貼付剤と比較して顕著に陰
性化率が高く、抗真菌効果が増強されていることがわか
る。

【００３５】

【発明の効果】請求項１記載の抗真菌外用剤の構成は、
上述の通りであり、抗真菌薬およびタキキニン類放出物
質を含有するので、抗真菌効果を増強し、特に水虫など
の表在性真菌症の治癒を促進する抗真菌外用剤を提供す
る。

【００３６】請求項２記載の抗真菌外用剤の構成は、上
述の通りであり、タキキニン類放出物質がカプサイシ
ン、トウガラシエキスまたはノニル酸ワニリルアミドで
ある請求項１記載の抗真菌外用剤であるので、抗真菌効
果を増強し、特に水虫などの表在性真菌症の治癒を一層
促進する抗真菌外用剤を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｒ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗真菌薬およびタキキニン類放出物質を
   含有することを特徴とする抗真菌外用剤。
2. 【請求項２】 タキキニン類放出物質がカプサイシン、
   トウガラシエキスまたはノニル酸ワニリルアミドである
   請求項１記載の抗真菌外用剤。