JPH10204000A

JPH10204000A - 経皮吸収促進剤

Info

Publication number: JPH10204000A
Application number: JP980297A
Authority: JP
Inventors: Kazuya Morisawa; 和也守沢
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1997-01-22
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 1998-08-04

Abstract

(57)【要約】【課題】経皮吸収促進効果に優れた親水性薬物用の経皮
吸収促進剤を提供する。【解決手段】特定のアミノ酸誘導体を有効成分として含
む経皮吸収促進剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、親水性薬物用の経
皮吸収促進剤に関する。さらに詳しくは、親水性薬物を
皮膚の保護外層を通じ、下にある組織へまたは全身循環
へ放出するのに適した経皮吸収促進剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】体内に薬物を投与する一般的な方法とし
て、経口投与や皮下、筋肉内、静脈内への注射による投
与、直腸や口腔内の粘膜への投与などが知られている。
これらの投与方法においては、血中薬物濃度が治療域に
ある時間が短い上、血中濃度が毒性域まで達するという
好ましくない事態を招来することが多い。このため、薬
物の徐放制御方法が種々検討されており、その一つとし
て経皮投与法が試みられている。しかしながら、この経
皮投与法においては、腸・肝での薬物の代謝回避、更に
刺激性の薬効成分の場合はその投与による胃腸傷害など
の副作用の軽減、薬効持続性の向上など多くの利点があ
るものの、皮膚は本来、外からの異物の侵入を阻止する
作用を有し、その角質層がバリアーとして機能すること
から、薬物の吸収が悪く、血中濃度が有効治療域に達す
るような薬物は極めて限られており、使用し得る薬物が
制限される。

【０００３】かかる薬物の経皮吸収性を改善するため
に、これまで種々の方法が試みられている。例えば、
（１）薬物の修飾によるプロドラッグ化やコンプレック
スの形成、（２）電気的経皮吸収促進においてはイオン
トフォレシス、エレクトロポレーションなどの方法であ
る。しかし、これらの方法はいずれも個々の薬物につい
て十分な検討が必要であって、多くの時間と多大の投資
を必要とする。一方、皮膚のバリアー性を低下させて、
薬物の経皮吸収性を向上させる化学的吸収促進剤の開発
も盛んに行われており、このような吸収促進剤を用いる
ことによって、薬物の種類はあまり限定されず、多くの
ものを使用しうることが期待されている。この経皮吸収
促進剤は、これまでの研究から皮膚中で作用することが
知られており、この要求性能の中で、人体に対する毒性
や刺激性が重要となる。このような経皮吸収促進剤とし
て、これまで種々のものが知られているが、経皮吸収促
進効果及び安全性の両方を十分に満足させるものはいま
だ見い出されていない。例えば、経皮吸収促進効果の高
いものとして、硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−ドデシルアザシ
クロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ）などがあるが、
これらは人体に対する毒性や刺激性が大きいという欠点
を有している。特開平４−２７５２３４号公報には、ア
ミノ酸エステル誘導体からなる経皮吸収促進剤が開示さ
れているが、溶剤にエタノールやグリコールを使用した
主に親油性薬物用の経皮吸収促進剤である。親水性薬物
用の経皮吸収促進剤は開示されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
従来の経皮吸収促進剤が有する欠点を改善し、親水性薬
物用の経皮吸収促進効果に優れ、かつ人体に対する毒性
や刺激性の低い親水性薬物の経皮吸収促進剤を提供する
ことにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、経皮吸収
促進効果が高く、かつ人体に対する毒性や刺激性の低い
親水性薬物用の経皮吸収促進剤について鋭意研究を重ね
た結果、生体内に存在するアミノ酸を基本骨格とした特
定のアミノ酸誘導体が生体内で加水分解酵素により、生
体に害を与えない物質に分解されることに着目し、ある
種のアミノ酸誘導体が経皮吸収促進効果が高く、かつ人
体に対して安全であることを見い出し、この知見に基づ
いて本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
下記の一般式（Ｉ）：

【化３】［ただし、式中、Ｒ¹は、水酸基で置換されていてもよ
い炭素数が５〜２４の直鎖もしくは分枝状の飽和炭化水
素基又はアシル基、もしくは水酸基で置換されていても
よい炭素数が５〜２４の直鎖もしくは分枝状の２重結合
が１〜３個有する不飽和炭化水素基又はアシル基を表
し、Ｒ²は、水素原子又は下記式（II）

【化４】で表される基であり、ｎは１又は２の整数、Ｒ³は、水
素原子、メチル基、イソプロピル基、２−メチルプロピ
ル基又は１−メチルプロピル基を表し、Ｍは、ナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、アミン、又はアルギニン
を表す）で表されるアミノ酸誘導体からなる親水性薬物
用の経皮吸収促進剤である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明で用いる特定のアミノ酸誘
導体としては、例えば、グリシン−Ｎ−ヘキシル−モノ
ソジュウム塩、グリシン−Ｎ−カプリリル−モノソジュ
ウム塩、グリシン−Ｎ−デシル−モノソジュウム塩、グ
リシン−Ｎ−ドデシル−モノソジュウム塩、グリシン−
Ｎ−テトラデシル−モノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−
セチル−モノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−オクタデシ
ル−モノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−オレイル−モノ
ソジュウム塩、グリシン−Ｎ−リノレイル−モノソジュ
ウム塩、グリシン−Ｎ−リノレニル−モノソジュウム
塩、グリシン−Ｎ−ベヘニル−モノソジュウム塩、

【０００７】グリシン−Ｎ−ヘキシル−モノカリウム
塩、グリシン−Ｎ−カプリリル−モノカリウム塩、グリ
シン−Ｎ−デシル−モノカリウム塩、グリシン−Ｎ−ド
デシル−モノカリウム塩、グリシン−Ｎ−ベヘニル−モ
ノカリウム塩、グリシン−Ｎ−ヘキシル−モノアンモニ
ウム塩、グリシン−Ｎ−カプリリル−モノアンモニウム
塩、グリシン−Ｎ−デシル−モノアンモニウム塩、グリ
シン−Ｎ−ドデシル−モノアンモニウム塩、グリシン−
Ｎ−ベヘニル−モノアンモニウム塩、グリシン−Ｎ−ド
デシル−モノモノエタノールアミン塩、グリシン−Ｎ−
テトラデシル−モノモノエタノールアミン塩、グリシン
−Ｎ−セチル−モノモノエタノールアミン塩、グリシン
−Ｎ−オクタデシル−モノモノエタノールアミン塩、グ
リシン−Ｎ−オレイル−モノモノエタノールアミン塩、
グリシン−Ｎ−ドデシル−モノジエタノールアミン塩、
グリシン−Ｎ−テトラデシル−モノジエタノールアミン
塩、グリシン−Ｎ−セチル−モノジエタノールアミン
塩、グリシン−Ｎ−オクタデシル−モノジエタノールア
ミン塩、グリシン−Ｎ−オレイル−モノジエタノールア
ミン塩、グリシン−Ｎ−ドデシル−モノトリエタノール
アミン塩、グリシン−Ｎ−リノレイル−モノトリエタノ
ールアミン塩、グリシン−Ｎ−リノレニル−モノトリエ
タノールアミン塩、グリシン−Ｎ−ベヘニル−モノトリ
エタノールアミン塩、グリシン−Ｎ−ドデシル−モノト
リメチルアミン塩、グリシン−Ｎ−テトラデシル−モノ
トリメチルアミン塩、グリシン−Ｎ−セチル−モノトリ
メチルアミン塩、グリシン−Ｎ−オクタデシル−モノト
リメチルアミン塩、グリシン−Ｎ−オレイル−モノトリ
メチルアミン塩、グリシン−Ｎ−ドデシル−モノトリエ
チルアミン塩、グリシン−Ｎ−テトラデシル−モノトリ
エチルアミン塩、グリシン−Ｎ−セチル−モノトリエチ
ルアミン塩、グリシン−Ｎ−オクタデシル−モノトリエ
チルアミン塩、グリシン−Ｎ−オレイル−モノトリエチ
ルアミン塩、

【０００８】グリシン−Ｎ−ドデシル−モノアルギニン
塩、グリシン−Ｎ−テトラデシル−モノアルギニン塩、
グリシン−Ｎ−セチル−モノアルギニン塩、グリシン−
Ｎ−オクタデシル−モノアルギニン塩、グリシン−Ｎ−
オレイル−モノアルギニン塩、

【０００９】β−アラニン−Ｎ−ヘキシル−モノソジュ
ウム塩、β−アラニン−Ｎ−カプリリル−モノソジュウ
ム塩、β−アラニン−Ｎ−デシル−モノソジュウム塩、
β−アラニン−Ｎ−ドデシル−モノソジュウム塩、β−
アラニン−Ｎ−テトラデシル−モノソジュウム塩、β−
アラニン−Ｎ−セチル−モノソジュウム塩、β−アラニ
ン−Ｎ−オクタデシル−モノソジュウム塩、β−アラニ
ン−Ｎ−オレイル−モノソジュウム塩、β−アラニン−
Ｎ−リノレイル−モノソジュウム塩、β−アラニン−Ｎ
−リノレニル−モノソジュウム塩、β−アラニン−Ｎ−
ベヘニル−モノソジュウム塩、β−アラニン−Ｎ−ドデ
シル−モノカリウム塩、β−アラニン−Ｎ−ドデシル−
モノアンモニウム塩、β−アラニン−Ｎ−ドデシル−モ
ノモノエタノールアミン塩、β−アラニン−Ｎ−ドデシ
ル−モノジエタノールアミン塩、β−アラニン−Ｎ−ド
デシル−モノトリエタノールアミン塩、β−アラニン−
Ｎ−ドデシル−モノトリメチルアミン塩、β−アラニン
−Ｎ−ドデシル−モノトリエチルアミン塩、β−アラニ
ン−Ｎ−オレイル−モノトリエチルアミン塩、β−アラ
ニン−Ｎ−ドデシル−モノアルギニン塩、

【００１０】グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ
−ヘキシル−モノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｎ−カプリリル−モノソジュウム塩、
グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−デシル−モ
ノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｎ−ドデシル−モノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−
（カルボキシメチル）−Ｎ−テトラデシル−モノソジュ
ウム塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−セ
チル−モノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシ
メチル）−Ｎ−オクタデシル−モノソジュウム塩、グリ
シン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−オレイル−モノ
ソジュウム塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｎ−リノレイル−モノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−
（カルボキシメチル）−Ｎ−リノレニル−モノソジュウ
ム塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−ベヘ
ニル−モノソジュウム塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシ
メチル）−Ｎ−ドデシル−モノカリウム塩、グリシン−
Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−ヘキシル−モノアンモ
ニウム塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−
ドデシル−モノアンモニウム塩、グリシン−Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｎ−ベヘニル−モノアンモニウム塩、
グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−ドデシル−
モノモノエタノールアミン塩、グリシン−Ｎ−（カルボ
キシメチル）−Ｎ−ドデシル−モノジエタノールアミン
塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−ドデシ
ル−モノトリエタノールアミン塩、グリシン−Ｎ−（カ
ルボキシメチル）−Ｎ−ドデシル−モノトリメチルアミ
ン塩、グリシン−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−ドデ
シル−モノトリエチルアミン塩、グリシン−Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｎ−ドデシル−モノアルギニン塩、

【００１１】β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチ
ル）−Ｎ−ヘキシル−モノソジュウム塩、β−アラニン
−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−カプリリル−モ
ノソジュウム塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシ
エチル）−Ｎ−デシル−モノソジュウム塩、β−アラニ
ン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ドデシル−モ
ノソジュウム塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシ
エチル）−Ｎ−テトラデシル−モノソジュウム塩、β−
アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−セチル
−モノソジュウム塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボ
キシエチル）−Ｎ−オクタデシル−モノソジュウム塩、
β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−オ
レイル−モノソジュウム塩、β−アラニン−Ｎ−（２−
カルボキシエチル）−Ｎ−リノレイル−モノソジュウム
塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ
−リノレニル−モノソジュウム塩、β−アラニン−Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ベヘニル−モノソジュ
ウム塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）
−Ｎ−ヘキシル−モノカリウム塩、β−アラニン−Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−Ｎ−カプリリル−モノカリ
ウム塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）
−Ｎ−デシル−モノカリウム塩、β−アラニン−Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ドデシル−モノカリウ
ム塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−
Ｎ−ドデシル−モノアンモニウム塩、β−アラニン−Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ドデシル−モノエタ
ノールアミン塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシ
エチル）−Ｎ−ドデシル−モノジエタノールアミン塩、
β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ド
デシル−モノトリエタノールアミン塩、β−アラニン−
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−リノレイル−モノ
トリエタノールアミン塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カ
ルボキシエチル）−Ｎ−リノレニル−モノトリエタノー
ルアミン塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチ
ル）−Ｎ−ベヘニル−モノトリエタノールアミン塩、β
−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ドデ
シル−モノトリメチルアミン塩、β−アラニン−Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ドデシル−モノトリエ
チルアミン塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエ
チル）−Ｎ−テトラデシル−モノトリエチルアミン塩、
β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−セ
チル−モノトリエチルアミン塩、β−アラニン−Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシル−モノト
リエチルアミン塩、β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキ
シエチル）−Ｎ−オレイル−モノトリエチルアミン塩、
β−アラニン−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ド
デシル−モノアルギニン塩などを挙げることができる。
これらの１種又は２種以上を配合して使用することがで
きる。

【００１２】本発明の経皮吸収促進剤が適用される親水
性薬物は、０．０１以上の溶解度を有するものであれば
特に制限はなく、従来、経皮吸収法に使用しうる薬物と
して知られているもの、例えば、ステロイド系抗炎症
剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、中枢神
経作用剤、ホルモン剤、抗高血圧症剤、強心剤、抗不整
脈用剤、冠血管拡張剤、局所麻酔剤、催眠剤・鎮静剤、
鎮痛剤、抗生物質、抗真菌剤、抗悪性腫瘍剤、利尿剤、
副交感神経遮断剤、抗パーキンソン病剤、サルファ剤、
さらにはビタミン類、プロスタグランジン類、美白剤お
よび抗痙攣剤などのうちの親水性のものを挙げることが
できる。

【００１３】このような親水性薬物の具体例としては、
例えば、プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリ
ウム、ヒドロコルチゾン；ジクロフェナクナトリウム、
トラネキサム酸、サリチル酸メチル、サリチル酸ナトリ
ウム、臭化プロパンテリン；塩酸シプロヘプタジン、ｄ
ｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミ
ン、プロメタジン塩酸塩；塩酸クロルプロマジン；アテ
ノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸ラベタロール、
塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、α−メチルド
バ、硫酸グアネチジン；塩酸プロプラノロール、塩酸プ
ロカインアミド、アジマリン；塩酸パパペリン；塩酸プ
ロカイン、塩酸ジブカイン；チオペンタールナトリウ
ム、テオフィリン、フェノバルビタール、シクロバルビ
タール；アスピリン、アセトアニリド、ｐ−アミノ安息
香酸エチル、アミノフィリン、アンチピリン、リン酸コ
デイン、フェノプロフェンカルシウム、塩酸モルヒネ；
イソニアジド、塩酸クリンダマイシン、塩酸リンコマイ
シン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、ク
ロラミン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ストレプトマイシ
ン、セファレキシン、セフォキシチンナトリウム、テト
ラサイクリン、ベンジルぺニシリンカリウム、ホスホマ
イシンナトリウム；塩化ベンザルコニウム；５−フルオ
ロウラシル、アクチノマイシンＤ、塩酸ブレオマイシ
ン、マイトマイシンＣ；ヒドロクロロチアジド；硫酸ア
トロピン、臭化水素酸スコポラミン；メプロパメート；
アルブチン、コウジ酸、ヒドロキノン、塩酸カルテオロ
ール、マレイン酸チモロール、メシル酸ベタヒスチン；
臭化ブチルスコポラミンなどが挙げられる。

【００１４】これらの親水性薬物は、本発明の経皮吸収
促進剤に配合して皮膚に塗布することにより、速やかに
皮膚に吸収される。局所作用を目的とする親水性薬物で
あれば、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全
身作用を目的とする親水性薬物であれば、親水性薬物が
血中に移行するので同様に優れた効果を発揮する。使用
対象は人だけではなく、家畜、犬、猫などの温血動物な
どにも適用できる。親水性薬物の配合量は、薬効を発揮
するに十分な量であればよく、親水性薬物の種類、患者
の体重、症状などによって異なる。経皮吸収促進剤の配
合量は、一般には親水性薬物１重量部に対して、経皮吸
収促進剤１．２５×１０^-5〜１０⁴重量部、より好まし
くは、２×１０^-4〜５×１０²重量部配合する。

【００１５】本発明の経皮吸収促進剤を皮膚外用剤とし
て用いる場合は、経皮吸収促進剤、親水性薬物、賦型剤
さらに任意の添加剤からなる。本発明の経皮吸収促進剤
の使用様式については特に制限はなく、親水性薬物を適
宜混合してそのまま用いてもよいが、さらに、使用感触
や適用のしやすさなどを勘案して、従来皮膚外用剤とし
て慣用されている剤型、例えば、軟膏剤、クリーム剤、
ゲル剤、ローション剤、乳剤、液剤、スプレー剤、パッ
プ剤、テープ剤、パッチ剤など任意の剤型にする賦型剤
を加えて皮膚外用剤にして使用することができる。

【００１６】前記の皮膚外用剤中の経皮吸収促進剤およ
び親水性薬物の配合量は、薬物の種類によって異なる
が、好ましい配合量範囲は概ね以下の通りである。即
ち、皮膚外用剤１重量部に対して、経皮吸収促進剤１０
^-5〜１０^-1重量部、より好ましくは１０^-4〜５×１０^-2
重量部、薬物１０^-5〜８×１０^-1重量部、より好ましく
は１０^-4〜５×１０^-1重量部配合する。

【００１７】前記の軟膏剤、クリーム剤の基材として
は、例えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、
プラスチべース、グリコール類、高級脂肪酸、アルカ
リ、界面活性剤、高級アルコールなどが挙げられる。

【００１８】ローション剤の場合は、基材として、例え
ばエタノール、グリセリン、グリコールなどが挙げられ
る。また、乳剤、液剤の場合は、基材として、例えば、
エタノール、精製水、グリコールなどが挙げられる。

【００１９】また、パップ剤の基材としては、例えば、
ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、ト
ラガントガム、カゼインなどの天然ボリマー；メチルセ
ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース
系；デキストラン、カルボキシメチルデンプンなどのデ
ンプン系；ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテルな
どの合成ポリマーなどが用いられる。

【００２０】また、テープ剤やパッチ剤に使用される粘
着剤としては、例えばアクリル系、ゴム系、シリコーン
系などが挙げられる。また、これらの粘着剤は、その中
に薬物又はこれと水とを含む水溶性高分子化合物を分散
して、マイクロリザーバー型とすることもできるし、逆
にパップ剤で薬物を含む粘着剤を分散させることも可能
である。

【００２１】アクリル系粘着剤としては、主成分とし
て、例えば、（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メ
タ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブ
チルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、
（メタ）アクリル酸オクチルエステルなどの（メタ）ア
クリル酸エステルの単独重合体が挙げられる。また、前
記の（メタ）アクリル酸エステルとさらには（メタ）ア
クリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル
酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含
有（メタ）アクリル酸エステル；（メタ）アクリルアミ
ド、ジメチル（メタ）アクリルアミドなどのアミド基含
有単量体などとの共重合体も好ましく挙げられる。この
アクリル系粘着剤は、一般に溶剤型とエマルション型に
大別され、溶剤型は、通常前記アクリル系ポリマー、溶
剤、架橋剤および粘着付与剤などから構成されており、
架橋システムとしてはメチロール基縮合、イオン架橋、
ウレタン架橋、エポキシ架橋などが利用できる。一方、
エマルション型は、通常前記アクリル系ポリマー、界面
活性剤、親水性溶媒、粘着付与剤などから構成されてい
る。

【００２２】ゴム系粘着剤としては、主成分として、例
えば、天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレ
ン、ポリブタジエンゴム、スチレン−ブタジエン−スチ
レンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレ
ンブロック共重合体などの中から選ばれた少なくとも一
種を含有するものが用いられる。また、形態としては、
通常溶剤型や前記ゴムのラテックスを用いたエマルショ
ン型のものが、好ましく用いられる。

【００２３】シリコン系粘着剤としては、例えば、主成
分としてポリジメチルシロキサンやポリジフェニルシロ
キサンを含有する溶剤型のものが好ましく用いられる。

【００２４】さらに、テープ製剤に用いられる基材とし
ては、例えばポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリプロ
ピレン、ポリエチレン、ポリウレタンなどの合成樹脂か
らなるシートやフイルム、さらには種々の材料から成る
不織布、織布、編布などが挙げられる。

【００２５】任意の剤型の皮膚外用剤には、前記の必須
構成成分の他に、一般的に、医薬品、医薬部外品、化粧
料などに配合される任意成分を配合することができる。
このような任意成分の具体例としては、プロピレングリ
コール、グリセリンなどの保湿剤；界面活性剤、乳化
剤、キレート剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、懸濁化剤粉
末、防腐防ばい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、老化防
止剤などの安定剤；モンモリナイトなどの粘土鉱物；カ
オリン、ベントナイト、亜鉛華などの無機充填剤；ポリ
テルペン系樹脂、ロジン系樹脂などの天然樹脂や石油樹
脂、クマロンインデン樹脂、キシレン樹脂などの合成樹
脂などの粘着性付与剤が挙げられる。さらに、可塑剤、
水溶性高分子、アルコール、油分、ワックス、酸、アル
カリ、溶媒、香料、顔料、染料および色素などを挙げら
れる。

【００２６】

【発明の効果】本発明の親水性薬物用の経皮吸収促進剤
は、特定のアミノ酸誘導体からなるもので、経皮吸収促
進効果が高く、また、人体に対する毒性及び刺激が極め
て少ないなどの特徴を有している。この親水性薬物を本
発明の経皮吸収促進剤と併用することにより、親水性薬
物を経皮吸収型製剤として使用することができる。

【００２７】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。なお、以下の例において「％」は特にことわ
らない限り「重量％」を示す。なおまた、アミノ酸誘導
体の薬物経皮吸収促進性は、フランツ型拡散セルによる
ｉｎｖｉｔｒｏ及びヘアレスラットを用いたｉｎｖｉ
ｖｏ試験により調べた。

【００２８】実施例１−１（ｉｎｖｉｔｒｏ法）有効拡散面積が０．７８５ｃｍ²であるフランツ型拡散
セルに、７週齢のヘアレスラットより摘出し、脂肪を取
り除いた腹部皮膚を装着した。ドナー溶液として５−フ
ルオロウラシルを２０ｍｇ/ｍｌ及びグリシン−Ｎ−ド
デシル−モノソジュウム塩２ｍＭ水溶液を、透過側溶液
にはｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用いて、５−フルオロ
ウラシルの透過テストを行い、透過した５−フルオロウ
ラシル濃度を経時的にＨＰＬＣにより測定し、またブラ
ンク（コントロール）としてグリシン−Ｎ−ドデシル−
モノソジュウム塩を添加しないドナー溶液を用い、同様
な操作を行い、透過した５−フルオロウラシル濃度を経
時的に測定した。１０時間後の累積透過量について、ブ
ランクに対する比を算出し、経皮吸収性比として、経皮
吸収促進性を求めた。結果を表１に示した。

【００２９】実施例１−２（ｉｎｖｉｔｒｏ法）実施例１−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩の代わりにグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
モノエタノールアミン塩を用いて同様な試験を行った。
結果を表１に示した。

【００３０】実施例１−３（ｉｎｖｉｔｒｏ法）実施例１−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩の代わりにグリシン−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−Ｎ−ドデシル−モノアンモニウム塩を用いて同
様な試験を行った。結果を表１に示した。

【００３１】実施例１−４（ｉｎｖｉｔｒｏ法）実施例１−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩の代わりにβ−アラニン−Ｎ−ドデシル−
モノソジュウム塩を用いて同様な試験を行った。結果を
表１に示した。

【００３２】実施例１−５（ｉｎｖｉｔｒｏ法）実施例１−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩の代わりにβ−アラニン−Ｎ−（２−カル
ボキシエチル）−Ｎ−オクタデシル−モノトリエチルア
ミン塩を用いて同様な試験を行った。結果を表１に示し
た。

【００３３】比較例１−１（ｉｎｖｉｔｒｏ法）実施例１−１で用いたグリシン−Ｎ−ドデシル−モノソ
ジュウム塩２ｍＭ水溶液の代わりにグリシンオクチルエ
ステル懸濁水溶液を用いて同様な試験を行った。結果を
表１に示した。

【００３４】

【表１】

【００３５】表１より、本発明の経皮吸収促進剤は、ブ
ランク（経皮吸収促進剤無し）に較べ、顕著に優れた経
皮吸収性を示すことがわかる。また、比較例１−１の懸
濁水溶液では効果がないことがわかる。

【００３６】実施例２−１（ｉｎｖｉｖｏ法）３μｍ径の細孔を有するポリカーボネート膜で裏打ちし
たシリコン製パッキンの表側にプラスチック板を張り、
パッキン中に注射針で本発明の経皮吸収促進剤であるグ
リシン−Ｎ−ドデシル−モノソジュウム塩と薬物のジク
ロフェナクナトリウムとを含んだ水溶液を充填し、ポリ
カーボネート膜側をヘアレスラットの腹部の皮膚に、瞬
間接着剤で固定した。その後伸縮性粘着包帯でさらに固
定した。薬物の定量は所定時間毎に採血を行い、遠心分
離によって血清を採取し、除蛋白質後ＨＰＬＣで行っ
た。最大血中濃度を求め、ブランク（経皮吸収促進剤無
し）の最大血中濃度との比を算出し、経皮吸収性比とし
て、経皮吸収促進性を求めた。結果を表２に示した。

【００３７】実施例２−２（ｉｎｖｉｖｏ法）実施例２−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩の代わりにグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
モノエタノールアミン塩を用いて同様な試験を行った。
結果を表２に示した。

【００３８】実施例２−３（ｉｎｖｉｖｏ法）実施例２−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩の代わりにグリシン−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−Ｎ−ドデシル−モノアンモニウム塩を用いて同
様な試験を行った。結果を表２に示した。

【００３９】実施例２−４（ｉｎｖｉｖｏ法）実施例２−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩の代わりにβ−アラニン−Ｎ−ドデシル−
モノソジュウム塩を用いて同様な試験を行った。結果を
表２に示した。

【００４０】実施例２−５（ｉｎｖｉｖｏ法）実施例２−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩の代わりにβ−アラニン−Ｎ−オレイル−
モノトリエチルアミン塩を用いて同様な試験を行った。
結果を表２に示した。

【００４１】比較例２−１（ｉｎｖｉｖｏ法）実施例２−１で使用したグリシン−Ｎ−ドデシル−モノ
ソジュウム塩と薬物のジクロフェナクナトリウムとを含
んだ水溶液の代わりにグリシンステアリルエステルと薬
物のジクロフェナクナトリウムとを含んだ懸濁水溶液を
用いて同様な試験を行った。結果を表２に示した。

【００４２】

【表２】

【００４３】表２より、本発明の経皮吸収促進剤は、ブ
ランク（経皮吸収促進剤無し）に較べ、顕著に優れた経
皮吸収性を示すことがわかる。比較例２−１の懸濁水溶
液では効果がないことがわかる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）：【化１】［ただし、式中、Ｒ¹は、水酸基で置換されていてもよ
い炭素数が５〜２４の直鎖もしくは分枝状の飽和炭化水
素基又はアシル基、もしくは水酸基で置換されていても
よい炭素数が５〜２４の直鎖もしくは分枝状の２重結合
が１〜３個を有する不飽和炭化水素基又はアシル基を表
し、Ｒ²は、水素原子又は下記式（II）【化２】で表される基であり、ｎは１又は２の整数、Ｒ³は、水
素原子、メチル基、イソプロピル基、２−メチルプロピ
ル基又は１−メチルプロピル基を表し、Ｍは、ナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、アミン、又はアルギニン
を表す。］で表されるアミノ酸誘導体からなる親水性薬
物用の経皮吸収促進剤。