KR100403246B1 - ４-메틸렌피페리딘의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 이소니페코틴산 에스테르에, 염기의 존재하 또는 비존재하에 화학식 II 또는 식 II'의 아실화제를 작용시키고, 얻어진 하기 화학식 III의 에스테르를 메탄올을 함유하는 유기 용매 중에서 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬으로 환원시켜 얻어진 알콜에 용매 없이 또는 유기 용매 중에서 염기의 존재하 또는 비존재하에 할로겐화제를 작용시키며, 유기 용매 중에서 얻어진 할로겐화물에 탈할로겐화 수소제를 작용시키고, 얻어진 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물을 물 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 강알칼리로 가수 분해시키는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 VII의 4-메틸렌피페리딘의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
R2X
<화학식 II'>
(R2)2O
<화학식 III>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
상기 식 중, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며, R2는 벤조일기 또는 아세틸기를 나타내고, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.

Description

4-메틸렌피페리딘의 제조 방법
4-메틸렌피페리딘의 합성법으로 4-브로모퀴누클리딘의 수용액을 가열하는 방법 (피. 브렌네이센 (P.Brenneisen) 등의 문헌 [Helv. Chim. Acta 48(1)권, 146 내지 156 페이지(1965년)] 참조), N-벤질-4-피페리돈에 위티히 시약(Wittig reagent)을 작용시키고 이어서 탈벤질화하여 얻는 방법 (엠. 미무라 (M.Mimura) 등의 문헌[Chem.Pharm.Bull. 41(11)권, 1971 내지 1986 페이지(1993년)] 참조)이 알려져 있는데, 원료를 입수하기 어렵거나 또는 위티히 시약 등 고가인 시약을 사용하기 때문에 어떤 방법을 사용하여도 대량의 4-메틸렌피페리딘을 값싸게 제조하기는 곤란하다.
본 발명의 목적은 4-메틸렌피페리딘을 값싸고 대량으로 입수 가능한 원료로부터 짧은 공정으로 효율좋게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
<발명의 개시>
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 값싸고 용이하게 입수할 수 있는 이소니페코틴산 에스테르를 원료로 사용하는 값싼 4-메틸렌피페리딘의 제조 방법을 알아내었다.
본 발명은 하기 화학식 V의 할로겐화물에 유기 용매 중에서 탈할로겐화 수소제를 작용시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물의 제조 방법,
하기 화학식 III의 에스테르를 메탄올을 함유하는 유기 용매 중에서 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬으로 환원시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 IV의 알콜의 제조 방법,
하기 화학식 IV의 알콜에 용매 없이 또는 유기 용매 중에서 염기의 존재하 또는 비존재하에 할로겐화제를 작용시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 V의 할로겐화물의 제조 방법,
하기 화학식 III의 에스테르를 메탄올을 함유하는 유기 용매 중에서 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬으로 환원시키고, 얻어진 하기 화학식 IV의 알콜에 용매 없이 또는 유기 용매 중에서 염기의 존재하 또는 비존재하에 할로겐화제를 작용시키며, 얻어진 하기 화학식 V의 할로겐화물에 유기 용매 중에서 탈할로겐화 수소제를 작용시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물의 제조 방법,
하기 화학식 I의 이소니페코틴산 에스테르에 염기의 존재하 또는 비존재하에 화학식 II 또는 식 II'의 아실화제를 작용시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 III의 에스테르의 제조 방법,
하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물을 물 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 강알칼리로 가수 분해시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 VII의 4-메틸렌피페리딘의 제조 방법, 및
하기 화학식 I의 이소니페코틴산 에스테르에 염기의 존재하 또는 비존재하에, 화학식 II 또는 식 II'의 아실화제를 작용시키고, 얻어진 하기 화학식 III의 에스테르를 메탄올을 함유하는 유기 용매 중에서 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬으로 환원시키며, 얻어진 하기 화학식 IV의 알콜에 용매 없이 또는 유기 용매 중에서 염기의 존재하 또는 비존재하에 할로겐화제를 작용시키고, 얻어진 하기 화학식 V의 할로겐화물에 유기 용매 중에서 탈할로겐화 수소제를 작용시키며, 얻어진 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물을 물 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 강알칼리로 가수 분해시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 VII의 4-메틸렌피페리딘의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 II]
R2X
[화학식 II']
(R2)2O
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
상기 식 중, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R2는 벤조일기 또는 아세틸기를 나타내며,
X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.
<발명의 바람직한 실시 형태>
이하에서 본 발명의 방법을 공정에 따라 설명한다. 본 발명의 각각의 공정은 g 수준에서 100 kg 수준의 범위의 여하한 양의 출발 화합물을 사용하여도 실시할 수가 있으며, 사용하는 출발 화합물의 양에 따라 용매의 양을 결정하면 된다.
하기 화학식 I의 이소니페코틴산 에스테르에 염기의 존재하 또는 비존재하에, 화학식 II 또는 식 II'의 아실화제를 작용시켜 하기 화학식 III의 에스테르를 얻는다.
<화학식 I>
<화학식 II>
R2X
<화학식 II'>
(R2)2O
<화학식 III>
상기 식 중, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R2는 벤조일기 또는 아세틸기를 나타내며,
X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.
이소니페코틴산 에스테르는 시판중인 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 도꾜 가세이 고교(주)로부터 입수할 수 있다. 반응에 사용되는 아실화제(II)로서 바람직한 것은 산할로겐화물인 벤조일클로라이드 및 아세틸클로라이드, 산무수물인 무수아세트산 및 무수벤조산이며, 특히 값싸게 입수 가능하고 생성물을 정제하기 쉽다는 점에서 벤조일클로라이드가 바람직하다. 아실화제(II)의 사용량은 이소니페코틴산 에스테르(I)에 대하여 1 내지 2 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.2 몰당량이다. 염기가 사용되는 경우는 피리딘, 트리에틸아민 또는 모르폴린 등의 유기 염기 또는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 수소 나트륨 등의 무기염기를 사용한다. 염기의 사용량은 이소니페코틴산 에스테르(I)에 대하여 등량 내지 과량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량이다.
반응은 용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 이루어진다. 용매의 예로서 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 헥산 등의 탄화 수소계 용매, 아세트산 에틸 및 아세트산 부틸 등의 에스테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디이소프로필에테르 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소계 용매, 2종 이상의 상기 용매의 혼합물 및 1종 이상의 상기 용매와 물과의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 냉각하, 실온 또는 필요한 경우 가열하에서 반응 온도 -20 ℃ 내지 100 ℃에서 이루어진다. 반응 시간은 1 내지 24시간이다. 또 반응은 어떠한 압력하에서도 행할 수 있는데, 통상 상압에서 이루어진다. 또 얻어진 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제하여도 좋다.
이어서, 에스테르(III)를 메탄올을 함유하는 유기 용매 중에서 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬으로 환원시키고, 하기 화학식 IV의 알콜을 얻는다.
<화학식 IV>
상기 식 중, R2는 상기와 같다.
수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬의 사용량은 에스테르(III)에 대하여 1 내지 2 몰당량이다. 메탄올의 사용량은 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬에 대하여 1 내지 3몰당량, 바람직하게는 3몰당량이다. 사용되는 유기 용매로 디옥산 및 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, tert-부탄올 등의 3급 알콜계 용매 및 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있다. 메탄올과 유기 용매의 비율은 1:3 내지 1:10(v/v)이다.
에스테르(III) 및 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬을 유기 용매에 첨가한 반응액에 냉각 하에서 (0 ℃ 내지 30 ℃) 2 내지 6시간에 걸쳐 메탄올을 첨가하고, 수소 기체의 발생이 약해진 후 교반하에서 냉각하에 (0 ℃ 내지 20 ℃) 0.5 내지 2시간, 실온에서 1시간 내지 하룻밤 반응시키고, 마지막으로 반응을 완결시키기 위하여 교반하에 40 ℃ 내지 60 ℃에서 1 내지 6시간 반응시킨다. 또, 반응은 어떠한 압력하에서도 행할 수 있는데, 통상 상압에서 반응시킨다.
상기 반응에서 메탄올을 에탄올, 프로판올 등의 저급 알콜로 바꾸어도 마찬가지로 반응을 행할 수가 있다. 또한 얻어진 화합물을 통상적인 방법에 따라 정제시켜도 좋다.
이어서, 알콜(IV)에 용매 없이 또는 유기 용매 중에서 염기의 존재하 또는 비존재하에 할로겐화제를 작용시켜 하기 화학식 V의 할로겐화물을 얻는다.
<화학식 V>
상기 식 중, X 및 R2는 상기와 같다.
할로겐화제로서 예를 들어 티오닐클로라이드, 5염화인, 3브롬화인 및 옥시염화인 등을 들 수 있다. 특히 염기를 첨가하지 않고 티오닐클로라이드를 사용하는 방법이 반응후 효율좋게 처리할 수 있으므로 적합하다. 할로겐화제의 사용량은 알콜(IV)에 대하여 1 내지 2몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량이다. 염기를 사용하는 경우, 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 유기 아민이 사용된다. 사용되는 유기 용매로서 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 클로로벤젠 등의 방향족계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소계 용매 및 n-헥산과 시클로헥산 등의 탄화 수소계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용되는 용매의 비점 사이에서 적절히 결정된다. 반응 시간은 1 내지 24시간이다. 또 반응은 어떠한 압력하에서도 행할 수 있는데, 통상 상압에서 이루어진다. 또한 얻어진 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제하여도 좋다.
이어서, 할로겐화물(V)에 유기 용매 중에서 탈할로겐화 수소제를 작용시켜 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물을 얻는다.
<화학식 VI>
상기 식 중, R2는 상기와 같다.
탈할로겐화 수소제로서 예를 들어 칼륨-tert-부톡시드, 나트륨-tert-부톡시드, 나트륨메톡시드 또는 나트륨에톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드가 반응성이 높고, 값싸게 입수할 수 있으므로 적합하다. 탈할로겐화 수소제의 사용량은 할로겐화물(V)에 대하여 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 1 내지 4 몰당량이다. 사용하는 유기 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등이 적합하다. 반응 시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 5 시간이다. 반응온도는 -10 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이다. 또한 반응은어떠한 압력하에서도 행할 수 있는데, 통상 상압에서 이루어진다. 또한 얻어진 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제하여도 좋다.
이어서, 메틸렌 화합물(VI)을 물 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 강알칼리로 가수 분해시켜 하기 화학식 VII의 4-메틸렌피페리딘을 얻는다.
<화학식 VII>
사용되는 강알칼리로서 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨 등을 들 수 있다. 강알칼리의 사용량은 메틸렌 화합물(VI)에 대하여 1 내지 3 몰당량이다. 사용되는 유기 용매로서 에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜 등의 고비점의 알콜이 적합하다. 물과 유기 용매의 비율은 1:20 내지 1:1(v/v)이다. 반응 온도는 80 내지 150 ℃이며, 반응 시간은 1 내지 6 시간이다. 반응 후 4-메틸렌피페리딘은 상압 또는 감압하에 증류에 의해 반응 혼합물에서 단리된다. 또 반응은 어떠한 압력하에서도 행할 수 있는데, 통상 상압에서 이루어진다. 또한 얻어진 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제하여도 좋다.
상기와 같이 얻어진 4-메틸렌피페리딘은 통상 20 내지 70 중량%의 물을 함유하고 있는데, 필요에 따라 시클로헥산을 첨가하여 공비 탈수시키면 함수율 20 중량% 이하의 4-메틸렌피페리딘 또는 무수 4-메틸렌피페리딘을 얻을 수도 있다. 또한 예를 들어 염산 또는 황산 등의 산을 첨가하여 중화시키고, 물을 증류시켜 제거하면 산과의 염을 얻을 수도 있다.
이하에 실시예로 본 발명의 방법을 구체적으로 설명하겠는데, 본 발명을 여기에 한정시키는 것은 아니다. 이하에 기재하는 "%"는 다른 언급이 없는한 "중량%"를 의미한다. 반응은 상압에서 행하였다.
<실시 예 1>
N-벤조일이소니페코틴산 에틸(B)의 합성
이소니페코틴산 에틸(A) 157.21 g(1 몰)에 피리딘 79.10 g(1 몰) 및 톨루엔 1 ℓ를 첨가하여 9 ℃로 냉각시킨 후, 벤조일클로라이드 147.6 g(1.05 몰)을 냉각하에 10 내지 20 ℃에서 30분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 다시 빙냉하에 1시간, 실온에서 1시간 교반한 후, 물 500 ㎖를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 100 ㎖, 5 % 탄산 수소 나트륨 수용액 200 ㎖로 순차 세정시키고 무수 황산 마그네슘 10 g을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 증류시켜 제거하였다. N-벤조일이소니페코틴산 에틸(B) 262.48 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 이하에 그 결과를 나타낸다.
<실시예 2>
N-벤조일-4-히드록시메틸피페리딘(C)의 합성
실시예 1에서 얻어진 N-벤조일이소니페코틴산 에틸(B) 261.48 g(1 몰)에 디옥산 800 ㎖을 첨가하여 용해시키고, 8 ℃로 냉각시켰다. 냉각하에 수소화 붕소 나트륨 75.67 g(2 몰)을 첨가하고, 이어서 발포에 의해 반응액이 넘치지 않도록 냉각하에 메탄올 243 ㎖을 15 내지 18 ℃에서 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 20 ℃ 이하로 냉각시키면서 0.5 시간, 실온에서 하루밤 교반시킨 후, 교반하에 45 ℃에서 6시간 가열하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고 빙수 700 ㎖를 첨가하여 3 N 염산으로 중화시켰다(400 ㎖이 필요했음). 이어서 감압하에서 디옥산을 증류시켜 제거하고 물 200 ㎖ 및 디클로로메탄 300 ㎖를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 100 ㎖으로 2회 추출하여 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘 10 g으로 건조시켜 N-벤조일-4-히드록시메틸피페리딘(C)을 약 1 몰 함유하는 디클로로메탄 용액 약 800 ㎖을 얻었다. 이 용액을 그대로 다음 공정(실시예 3)에 사용하였다. 용액의 일부를 분취하여 용매를 증류시켜 제거한 후 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 이하에 그 결과를 나타낸다.
<실시예 3>
N-벤조일-4-클로로메틸피페리딘(D)의 합성
실시예 2에서 얻어진 N-벤조일-4-히드록시메틸피페리딘(C)의 디클로로메탄 용액 800 ㎖(N-벤조일-4-히드록시메틸피페리딘 약 1 몰 함유)에 티오닐클로라이드 109 ㎖ (1.5 몰)을 반응 온도 25 내지 30 ℃를 유지하면서 2시간에 걸쳐 적하하였다. 이어서 얻어진 반응액을 실온에서 1시간, 35 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매 및 과잉의 티오닐클로라이드를 증류시켜 제거하여 황갈색의 유상물로서 N-벤조일-4-클로로메틸피페리딘(D) 248.96 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 이하에 그 결과를 나타낸다.
<실시예 4>
N-벤조일-4-메틸렌피페리딘(E)의 합성
실시예 3에서 얻어진 N-벤조일-4-클로로메틸피페리딘(D) 248.96 g(약 1 몰)을 N,N-디메틸포름아미드 1 ℓ에 용해시키고, 얻어진 용액을 5 ℃로 냉각시킨 후칼륨-tert-부톡시드 168.32 g(1.5 몰)을 10 내지 20 ℃에서 약 1시간에 걸쳐 5회로 나누어 첨가하였다. 첨가 후 10 내지 20 ℃에서 40분간 교반시킨 후 반응액을 1 N 염산 500 ㎖과 분쇄 얼음 500 g의 혼합액 중에 넣었다. 이어서 톨루엔 200 ㎖을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 톨루엔 200 ㎖로 추출하고 유기층을 합하여 물 500 ㎖로 세정시킨 후 감압하에 용매를 증류시켜 제거하였다. 황갈색의 유상물로서 N-벤조일-4-메틸렌피페리딘(E) 193.78 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 이하에 그 결과를 나타낸다.
<실시예 5>
4-메틸렌피페리딘(F)의 합성
실시예 4에서 얻어진 N-벤조일-4-메틸렌피페리딘(E) 193.78 g(약 1 몰)에 에틸렌글리콜 300 ㎖, 수산화 칼륨 84.17 g(1.5 몰), 물 30 ㎖을 첨가하여 교반하 110 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 종료후 물 170 ㎖을 첨가하여 실온까지 냉각시킨 후 톨루엔 150 ㎖을 첨가하고 농축 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하였다(186 ㎖이 필요했음). 석출한 벤조산의 결정을 여과시키고, 여과액을 1 N 수산화 나트륨 수용액으로 pH 4로 조정한 후, 감압하에 물을 증류시켜 제거하였다. 이어서, 잔류액에 수산화 칼륨 56 g(1 몰)을 첨가하여 증류시켰다. 비점 97 내지 110 ℃에서 유출된 유출분을 모아 4-메틸렌피페리딘(F) 118 g을 얻었다. 이 유출액 중에는 무수 4-메틸렌피페리딘이 63 % 함유되어 있었다 (0.1 N HCl 적정에 의해 산출). 실시예 1의 이소니페코틴산 에틸(A)로부터의 통산 수율은 76 %였다. 얻어진 화합물의 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 이하에 얻어진 결과를 나타낸다.
<실시예 6>
N-벤조일-4-클로로메틸피페리딘(D)의 합성
N-벤조일-4-히드록시메틸피페리딘(C) 2.19 g(10 mmol)을 클로로포름 10 ㎖에 용해시키고, 피리딘 0.81 ㎖(10 mmol) 및 옥시염화인 1.4 ㎖(15 mmol)을 첨가하여 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 종료 후, 클로로포름 10 ㎖을 첨가하여 빙수 20 ㎖중에 넣어 유기층을 분리시키고, 유기층을 물 20 ㎖로 세정시키고 무수 황산 마그네슘 3 g으로 건조시킨 후 용매를 증류시켜 제거하여 유상물 3.18 g을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 (고정상: 실리카겔 60(메르크사 제품) 40 g) 1:1의 헥산: 아세트산 에틸 (v/v)로 용출되는 분획을 모으고, 얻어진 분획에서 용매를 증류시켜 제거하였다. 무색 결정으로서 N-벤조일-4-클로로메틸피페리딘(D) 1.27 g을 얻었다. 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 3의 생성물의 NMR 스펙트럼과 일치하였다.
<실시예 7>
N-벤조일-4-클로로메틸피페리딘(D)의 합성
N-벤조일-4-히드록시메틸피페리딘(C) 2.19 g(10 mmol)을 클로로포름 20 ㎖에 용해시키고, 5염화인 2.08 g(10 mmol)을 첨가하여 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 종료 후, 클로로포름 20 ㎖을 첨가하고 빙수 50 ㎖ 중에 넣어 유기층을 분리하고, 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 50 ㎖로 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘 4 g으로 건조시키고 그 후 용매를 증류시켜 제거하여 유상물 3.03 g을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 (고정상: 실리카겔 60(메르크사 제품) 50 g) 1:1의 헥산: 아세트산 에틸 (v/v)로 용출되는 분획을 모으고, 얻어진 분획에서 용매를 증류시켜 제거하였다. 무색 결정으로서 N-벤조일-4-클로로메틸피페리딘(D) 1.33 g을 얻었다. 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 3의 생성물의 NMR 스펙트럼과 일치하였다.
<실시예 8>
N-벤조일-4-메틸렌피페리딘(E)의 합성
N-벤조일-4-클로로메틸피페리딘(D) 1.50 g(6.32 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해시키고, 얻어진 용액을 5 ℃로 냉각시킨 후 나트륨메톡시드 1.36 g(25.28 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 반응액을 실온까지 냉각시켜 톨루엔 40 ㎖ 및 빙수 40 ㎖의 혼합액 중에 넣었다. 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘 2 g으로 건조시킨 후 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 (고정상: 실리카겔 60(메르크사 제품) 50 g) 2:1의 헥산: 아세트산 에틸 (v/v)로 용출되는 분획을 모으고, 얻어진 분획에서 용매를 증류시켜 제거하였다. 무색 결정으로서 N-벤조일-4-메틸렌피페리딘(E) 1.00 g을 얻었다. 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 4의 생성물의 NMR 스펙트럼과 일치하였다.
본 발명은 항진균제로서 유용하다는 것이 알려져 있는 하기 화학식 VIII의 화합물(국제 공개 제 94/26734호 팜플렛(1994)의 실시예 1에 기재된 화합물)의 합성 중간체인 4-메틸렌피페리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 VIII]
본 발명에 따라 짧은 공정으로 효율좋게 항진균제의 합성 중간체인 4-메틸렌피페리딘을 값싸게 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 유기 용매 중에서 하기 화학식 V의 할로겐화물에 탈할로겐화 수소제를 작용시키는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식 중, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며, R2는 벤조일기 또는 아세틸기를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 III의 에스테르를 메탄올을 함유하는 유기 용매 중에서 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬으로 환원시키고, 얻어진 하기 화학식 IV의 알콜에 용매 없이 또는 유기 용매 중에서 염기의 존재하 또는 비존재하에 할로겐화제를 작용시키며, 얻어진 하기 화학식 V의 할로겐화물에 유기 용매 중에서 탈할로겐화 수소제를 작용시키는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식 중, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며, R2는 벤조일기 또는 아세틸기를 나타내고, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.
  3. 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물을 물 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 강알칼리로 가수 분해시키는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 VII의 4-메틸렌피페리딘의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식 중, R2는 벤조일기 또는 아세틸기를 나타낸다.
  4. 하기 화학식 I의 이소니페코틴산 에스테르에, 염기의 존재하 또는 비존재하에 화학식 II 또는 식 II'의 아실화제를 작용시키고, 얻어진 하기 화학식 III의 에스테르를 메탄올을 함유하는 유기 용매 중에서 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 리튬으로 환원시키며, 얻어진 하기 화학식 IV의 알콜에 용매 없이 또는 유기 용매 중에서 염기의 존재하 또는 비존재하에 할로겐화제를 작용시키고, 얻어진 하기 화학식 V의 할로겐화물에 유기 용매 중에서 탈할로겐화 수소제를 작용시키며, 얻어진 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물을 물 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 강알칼리로 가수 분해시키는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 VII의 4-메틸렌피페리딘의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    R2X
    <화학식 II'>
    (R2)2O
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식 중, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며, R2는 벤조일기 또는 아세틸기를 나타내고, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.
  5. 하기 화학식 V의 할로겐화물에 유기 용매 중에서 탈할로겐화 수소제를 작용시키고, 얻어진 하기 화학식 VI의 메틸렌 화합물을 물 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 강알칼리로 가수분해시키는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 VII의 4-메틸렌피페리딘의 제조 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식 중, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며, R2는 벤조일기 또는 아세틸기를 나타낸다.
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