JPH10128076A - 溶剤系溶液の膜処理方法 - Google Patents
溶剤系溶液の膜処理方法Info
- Publication number
- JPH10128076A JPH10128076A JP30584396A JP30584396A JPH10128076A JP H10128076 A JPH10128076 A JP H10128076A JP 30584396 A JP30584396 A JP 30584396A JP 30584396 A JP30584396 A JP 30584396A JP H10128076 A JPH10128076 A JP H10128076A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】エンドトキシンを完全に除去した信頼性の高い
原料末を容易に製造できる溶剤系溶液の膜処理方法を提
供する。 【解決手段】エンドトキシンで汚染された溶剤系溶液を
分画分子量が５０〜５０，０００の膜モジュ−ルで処理
してエンドトキシンを除去する。
原料末を容易に製造できる溶剤系溶液の膜処理方法を提
供する。 【解決手段】エンドトキシンで汚染された溶剤系溶液を
分画分子量が５０〜５０，０００の膜モジュ−ルで処理
してエンドトキシンを除去する。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明はエンドトキシンで汚
染された溶剤系溶液の処理方法に関し、製薬工程におい
て合成や発酵で生成される有効成分の精製に有用な方法
である。
染された溶剤系溶液の処理方法に関し、製薬工程におい
て合成や発酵で生成される有効成分の精製に有用な方法
である。
【０００２】
【従来の技術】製薬工程においては、通常、合成や発酵
によって有効成分を生成させ、この有効成分を精製して
原料末としている。この場合、有効成分が脂溶性であれ
ば、有効成分を溶剤で分離・抽出し、この溶剤系溶液の
溶剤をエバポレ−ションやフリ−ズドライにより除去し
て有効成分を得ている。
によって有効成分を生成させ、この有効成分を精製して
原料末としている。この場合、有効成分が脂溶性であれ
ば、有効成分を溶剤で分離・抽出し、この溶剤系溶液の
溶剤をエバポレ−ションやフリ−ズドライにより除去し
て有効成分を得ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】周知の通り、血液中に
混入すると発熱やショック症状を引き起こす発熱性物質
（パイロジェン）中、グラム陰性桿菌の菌体内毒素であ
るエンドトキシンは、微量でも重度の症状を誘引するか
ら、薬剤原料末中に微量であっても含有させてはなら
ず、完全除去が不可欠である。而して、従来では、原料
末の段階でエンドトキシン検出試薬（ＬＡＬ試薬）でエ
ンドトキシンの含有の有無を検査し、含有していること
を確認すれば、エンドトキシンフリ−に適合するように
調製し直している。この場合、汚染源の特定が困難であ
るため、最初の工程から調製し直しており、その労力は
多大である。
混入すると発熱やショック症状を引き起こす発熱性物質
（パイロジェン）中、グラム陰性桿菌の菌体内毒素であ
るエンドトキシンは、微量でも重度の症状を誘引するか
ら、薬剤原料末中に微量であっても含有させてはなら
ず、完全除去が不可欠である。而して、従来では、原料
末の段階でエンドトキシン検出試薬（ＬＡＬ試薬）でエ
ンドトキシンの含有の有無を検査し、含有していること
を確認すれば、エンドトキシンフリ−に適合するように
調製し直している。この場合、汚染源の特定が困難であ
るため、最初の工程から調製し直しており、その労力は
多大である。
【０００４】上記のエンドトキシンに関しては、耐熱性
に著しく優れており通常の滅菌処理では破壊できないこ
と、通常の細菌濾過器は通過すること等が知られてい
る。而るに、本発明者等において、エンドトキシンで汚
染された溶剤、例えばエタノ−ルを多孔質膜で処理する
ことを試みたところ、分画分子量が５０，０００以下の
多孔質膜であれば、エタノ−ルからエンドトキシンを分
離できることを知った。すなわち、エンドトキシン含有
溶剤液に対する多孔質膜のエンドトキシン阻止性が分画
分子量５０，０００を境界値として発揮されることを知
った。この多孔質膜の分画分子量が５０，０００よりも
小になるにつれ、溶剤に溶解された溶質の通過も膜で阻
止されるようになるが、溶質が充分に膜を通過し得る分
画分子量と上記分画分子量５０，０００との間に充分な
巾があれば、エンドトキシンと上記溶質とを有効に分離
できる。而るに、本発明者等においてはこの分離が可能
であることを確認した。
に著しく優れており通常の滅菌処理では破壊できないこ
と、通常の細菌濾過器は通過すること等が知られてい
る。而るに、本発明者等において、エンドトキシンで汚
染された溶剤、例えばエタノ−ルを多孔質膜で処理する
ことを試みたところ、分画分子量が５０，０００以下の
多孔質膜であれば、エタノ−ルからエンドトキシンを分
離できることを知った。すなわち、エンドトキシン含有
溶剤液に対する多孔質膜のエンドトキシン阻止性が分画
分子量５０，０００を境界値として発揮されることを知
った。この多孔質膜の分画分子量が５０，０００よりも
小になるにつれ、溶剤に溶解された溶質の通過も膜で阻
止されるようになるが、溶質が充分に膜を通過し得る分
画分子量と上記分画分子量５０，０００との間に充分な
巾があれば、エンドトキシンと上記溶質とを有効に分離
できる。而るに、本発明者等においてはこの分離が可能
であることを確認した。
【０００５】本発明の目的は、上記の知見に基づき、エ
ンドトキシンを完全に除去した信頼性の高い原料末を容
易に製造できる溶剤系溶液の膜処理方法を提供すること
にある。
ンドトキシンを完全に除去した信頼性の高い原料末を容
易に製造できる溶剤系溶液の膜処理方法を提供すること
にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明に係る溶剤系溶液
の膜処理方法は、エンドトキシンで汚染された溶剤系溶
液を分画分子量が５０〜５０，０００の膜モジュ−ルで
処理してエンドトキシンを除去することを特徴とする構
成である。
の膜処理方法は、エンドトキシンで汚染された溶剤系溶
液を分画分子量が５０〜５０，０００の膜モジュ−ルで
処理してエンドトキシンを除去することを特徴とする構
成である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明における溶剤系溶液の溶剤
としては、例えば、エタノ−ル、メタノ−ル、イソプロ
ピルアルコ−ル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチル
ケトン等を挙げることができる。本発明において膜モジ
ュ−ルには、耐溶剤性のものが使用され、全ての使用部
材が、例えば、エタノ−ルに第１３改正日本薬局方一般
試験方４５『プラスチック製医薬品試験法』と同等の９
００cm2/３００mlの比率で２５℃にて１日浸漬したとき
の蒸発残分が１ｍｇ以下であることが望ましく、好適な
多孔質膜としては、例えば、ポリテトラフルオロエチレ
ン系、ポリスルホン系、ポリプロピレン系、ポリイミド
系等の多孔質膜、ポリアミド系複合膜、ポリビニ-ル系
複合膜等を挙げることができる。
としては、例えば、エタノ−ル、メタノ−ル、イソプロ
ピルアルコ−ル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチル
ケトン等を挙げることができる。本発明において膜モジ
ュ−ルには、耐溶剤性のものが使用され、全ての使用部
材が、例えば、エタノ−ルに第１３改正日本薬局方一般
試験方４５『プラスチック製医薬品試験法』と同等の９
００cm2/３００mlの比率で２５℃にて１日浸漬したとき
の蒸発残分が１ｍｇ以下であることが望ましく、好適な
多孔質膜としては、例えば、ポリテトラフルオロエチレ
ン系、ポリスルホン系、ポリプロピレン系、ポリイミド
系等の多孔質膜、ポリアミド系複合膜、ポリビニ-ル系
複合膜等を挙げることができる。
【０００８】上記膜モジュ−ルの形式としては、高アル
カリ液による脱パイロジェン処理を容易に行い得るもの
を使用することが好ましい。而して、スパイラル型、中
空糸膜型、チュ−ブラ型、プレ−ト＆フレ−ム型（多数
枚の膜ユニットを重ね、その両端に押えフレ−ムを配
し、これらの押えフレ−ムで多数枚の膜ユニットを締め
付けてなる形式）中、プレ−ト＆フレ−ム型において
は、膜ユニットを予め積層一体化して脱パイロジェン処
理を行い、ついで両端に押えフレ−ムを配し、この両フ
レ−ムをボルトで締結することにより組立て得、脱パイ
ロジェン処理から組立てまでの時間を短くして容易にエ
ンドトキシンの再汚染を排除できるから、プレ−ト＆フ
レ−ム型の使用が有利である。
カリ液による脱パイロジェン処理を容易に行い得るもの
を使用することが好ましい。而して、スパイラル型、中
空糸膜型、チュ−ブラ型、プレ−ト＆フレ−ム型（多数
枚の膜ユニットを重ね、その両端に押えフレ−ムを配
し、これらの押えフレ−ムで多数枚の膜ユニットを締め
付けてなる形式）中、プレ−ト＆フレ−ム型において
は、膜ユニットを予め積層一体化して脱パイロジェン処
理を行い、ついで両端に押えフレ−ムを配し、この両フ
レ−ムをボルトで締結することにより組立て得、脱パイ
ロジェン処理から組立てまでの時間を短くして容易にエ
ンドトキシンの再汚染を排除できるから、プレ−ト＆フ
レ−ム型の使用が有利である。
【０００９】図１は本発明で使用するプレ−ト＆フレ−
ム型膜分離装置の一例を示し、多数枚の膜ユニットｕ
（膜ユニットｕにおいては、図２に示すように支持板１
の両側に膜２，２を添付し、原液主通路孔３１に原液主
通路用スペ−サ４１を装着し、濃縮液を主通路孔３２に
濃縮液主通路用スペ−サ４２を装着し、濾過液主通路用
孔３３に濾過液主通路用スペ−サ４３を装着し、周囲に
パッキング５を装着してある）を重ね、その両端に押え
フレ−ム６を配し、これらの押えフレ−ム６，６をボル
ト７で締結することにより全膜ユニットの原液主通路用
孔を液密に連合して原液主通路３１０を形成し、同じく
全膜ユニットの濃縮液主通路用孔を液密に連合して濃縮
液主通路３２０を形成し、同じく全膜ユニットの濾過液
主通路用孔を液密に連合して濾過液主通路３３０を形成
してある。
ム型膜分離装置の一例を示し、多数枚の膜ユニットｕ
（膜ユニットｕにおいては、図２に示すように支持板１
の両側に膜２，２を添付し、原液主通路孔３１に原液主
通路用スペ−サ４１を装着し、濃縮液を主通路孔３２に
濃縮液主通路用スペ−サ４２を装着し、濾過液主通路用
孔３３に濾過液主通路用スペ−サ４３を装着し、周囲に
パッキング５を装着してある）を重ね、その両端に押え
フレ−ム６を配し、これらの押えフレ−ム６，６をボル
ト７で締結することにより全膜ユニットの原液主通路用
孔を液密に連合して原液主通路３１０を形成し、同じく
全膜ユニットの濃縮液主通路用孔を液密に連合して濃縮
液主通路３２０を形成し、同じく全膜ユニットの濾過液
主通路用孔を液密に連合して濾過液主通路３３０を形成
してある。
【００１０】このプレ−ト＆フレ−ム型膜分離装置にお
いて、原液は、一方の押えフレ−ムに設けた原液入口３
１１⇒原液主通路３１０⇒各膜ユニットの原液主通路用
スペ−サの原液連通孔４１１⇒膜ユニット相互間の原液
間隙流路ｂ⇒各膜ユニットの濃縮液主通路用スペ−サの
濃縮液連通孔４２１⇒濃縮液主通路３２０⇒他方の押え
フレ−ムに設けた濃縮液出口３２１の経路で流動し、膜
ユニット間の原液間隙流路ｂを原液が流動する間に原液
中の溶媒が膜を透過し、その透過した溶媒、すなわち濾
過液が、膜ユニット内の濾過液室ａ⇒濾過液主通路用ス
ペ−サの濾過液連通孔４３１⇒濾過液主通路用孔３３０
⇒一方の押えフレ−ムに設けた濾過液取出口３３１から
取出されていく。
いて、原液は、一方の押えフレ−ムに設けた原液入口３
１１⇒原液主通路３１０⇒各膜ユニットの原液主通路用
スペ−サの原液連通孔４１１⇒膜ユニット相互間の原液
間隙流路ｂ⇒各膜ユニットの濃縮液主通路用スペ−サの
濃縮液連通孔４２１⇒濃縮液主通路３２０⇒他方の押え
フレ−ムに設けた濃縮液出口３２１の経路で流動し、膜
ユニット間の原液間隙流路ｂを原液が流動する間に原液
中の溶媒が膜を透過し、その透過した溶媒、すなわち濾
過液が、膜ユニット内の濾過液室ａ⇒濾過液主通路用ス
ペ−サの濾過液連通孔４３１⇒濾過液主通路用孔３３０
⇒一方の押えフレ−ムに設けた濾過液取出口３３１から
取出されていく。
【００１１】上記のプレ−ト＆フレ−ム型膜分離装置を
組み立てるには、上記全膜ユニットの枚数を多数枚Ｙ
（図１では１６枚）とすると、その多数枚をｎグル−プ
（図１では２グル−プ）に分けたｙ枚（図１では８枚）
の膜ユニットを積層し、膜ユニットの支持板端部に挿通
したボルト７１の締結により一体化し、この積層一体化
物Ｅを高アルカリで脱パイロジェン処理し、更にオ−ト
クレ−ブによる蒸気処理により除菌・滅菌し、この脱パ
イロジェン及び除菌・滅菌処理した膜ユニット積層一体
化物をｎ箇（図１では２箇）重ね、その両端に押えフレ
−ム６，６を配し、両押えフレ−ムを６，６ボルト７に
より締結し、これにてプレ−ト＆フレ−ム型膜分離装置
の組立てを終了する。
組み立てるには、上記全膜ユニットの枚数を多数枚Ｙ
（図１では１６枚）とすると、その多数枚をｎグル−プ
（図１では２グル−プ）に分けたｙ枚（図１では８枚）
の膜ユニットを積層し、膜ユニットの支持板端部に挿通
したボルト７１の締結により一体化し、この積層一体化
物Ｅを高アルカリで脱パイロジェン処理し、更にオ−ト
クレ−ブによる蒸気処理により除菌・滅菌し、この脱パ
イロジェン及び除菌・滅菌処理した膜ユニット積層一体
化物をｎ箇（図１では２箇）重ね、その両端に押えフレ
−ム６，６を配し、両押えフレ−ムを６，６ボルト７に
より締結し、これにてプレ−ト＆フレ−ム型膜分離装置
の組立てを終了する。
【００１２】上記の膜モジュ−ルの処理運転方式には、
処理の安定上、通常クロスフロ−方式が使用されるが、
全量濾過方式の使用も可能である。
処理の安定上、通常クロスフロ−方式が使用されるが、
全量濾過方式の使用も可能である。
【００１３】本発明においては、エンドトキシンで汚染
された溶剤系溶液が膜モジュ−ルの多孔質膜に接し、こ
の多孔質膜の分画分子量が５０，０００以下であるため
にエンドトキシンの膜通過が阻止され、同膜の分画分子
量が５０以上であるために、溶剤系溶液の溶質が溶媒
（溶剤）と共に膜を容易に通過し、その結果、溶質から
エンドトキシンが分離される。
された溶剤系溶液が膜モジュ−ルの多孔質膜に接し、こ
の多孔質膜の分画分子量が５０，０００以下であるため
にエンドトキシンの膜通過が阻止され、同膜の分画分子
量が５０以上であるために、溶剤系溶液の溶質が溶媒
（溶剤）と共に膜を容易に通過し、その結果、溶質から
エンドトキシンが分離される。
【００１４】本発明に係る溶剤系溶液の膜処理方法は、
製薬分野における原料末の精製に好適に使用される。本
発明を使用して原料末を精製するには、合成や発酵で有
効成分を生成させ、更にその有効成分を溶剤に溶解して
分離・抽出し、この溶剤溶液を多孔質膜の分画分子量が
５０〜５０，０００の膜モジュ−ルで処理し、膜を通過
した溶剤溶液の溶剤をエバポレ−ションやフリ−ズドラ
イにより除去して有効成分を得る。この場合、合成や発
酵工程や分離・抽出工程でエンドトキシン汚染があって
も、このエンドトキシンの膜通過を阻止できるから、エ
ンドトキシンを完全に除去した信頼性の高い原料末を得
ることができる。
製薬分野における原料末の精製に好適に使用される。本
発明を使用して原料末を精製するには、合成や発酵で有
効成分を生成させ、更にその有効成分を溶剤に溶解して
分離・抽出し、この溶剤溶液を多孔質膜の分画分子量が
５０〜５０，０００の膜モジュ−ルで処理し、膜を通過
した溶剤溶液の溶剤をエバポレ−ションやフリ−ズドラ
イにより除去して有効成分を得る。この場合、合成や発
酵工程や分離・抽出工程でエンドトキシン汚染があって
も、このエンドトキシンの膜通過を阻止できるから、エ
ンドトキシンを完全に除去した信頼性の高い原料末を得
ることができる。
【００１５】
【実施例】膜モジュ−ルには、膜が分画分子量約５０，
０００、膜面積０．７ｍ2のホリスルホン限外濾過膜で
あり、全ての部材が『プラスチック製医薬品試験法』と
同等の３３cm2/mリットルの比率で２５℃にて１日浸漬
したときの蒸発残分が１ｍｇ以下の低溶出性のプレ−ト
＆フレ−ム型膜モジュ−ルを使用した。原液には濃度２
×１０2EU/mリットルのエンドトキシンで汚染されたエ
タノ−ル溶液を使用した。この原液を上記膜モジュ−ル
で、入口圧力０．５kg/cm2、入口流量５リットル／分、
回収率５０％のクロスフロ−方式で処理し、通液循環３
時間後に、濾過液を採取し、エンドトキシンの有無を調
べたが、エンドトキシンは検出されなかった。ただし、
エンドトキシンの検出は、パイロジェンフリ−水置換
後、リムルスESIIシングルテストワコ−（Lot.DMM178
1、感度4.9×1/103EU/mリットル）によった。
０００、膜面積０．７ｍ2のホリスルホン限外濾過膜で
あり、全ての部材が『プラスチック製医薬品試験法』と
同等の３３cm2/mリットルの比率で２５℃にて１日浸漬
したときの蒸発残分が１ｍｇ以下の低溶出性のプレ−ト
＆フレ−ム型膜モジュ−ルを使用した。原液には濃度２
×１０2EU/mリットルのエンドトキシンで汚染されたエ
タノ−ル溶液を使用した。この原液を上記膜モジュ−ル
で、入口圧力０．５kg/cm2、入口流量５リットル／分、
回収率５０％のクロスフロ−方式で処理し、通液循環３
時間後に、濾過液を採取し、エンドトキシンの有無を調
べたが、エンドトキシンは検出されなかった。ただし、
エンドトキシンの検出は、パイロジェンフリ−水置換
後、リムルスESIIシングルテストワコ−（Lot.DMM178
1、感度4.9×1/103EU/mリットル）によった。
【００１６】
【発明の効果】本発明に係る溶剤系溶液の膜処理方法よ
れば、エンドトキシンで汚染された溶剤系溶液を膜モジ
ュ−ルで処理することで溶剤系溶液からエンドトキシン
を完全に除去でき、製薬における原料末の精製に使用す
れば、信頼性の高い原料末を得ことができる。また、膜
処理工程が途中に介在するために工程が増えるが、原料
末でエンドトキシンを検出すれば全工程の調製のし直し
が余儀なくされる従来法に較べ、総合的に製造の能率化
を図ることができる。
れば、エンドトキシンで汚染された溶剤系溶液を膜モジ
ュ−ルで処理することで溶剤系溶液からエンドトキシン
を完全に除去でき、製薬における原料末の精製に使用す
れば、信頼性の高い原料末を得ことができる。また、膜
処理工程が途中に介在するために工程が増えるが、原料
末でエンドトキシンを検出すれば全工程の調製のし直し
が余儀なくされる従来法に較べ、総合的に製造の能率化
を図ることができる。
【図１】本発明において使用されるプレ−ト＆フレ−ム
型膜モジュ−ルの一例を示す図面である。
型膜モジュ−ルの一例を示す図面である。
【図２】図１の膜モジュ−ルの膜ユニットを示す図面で
ある。
ある。
ｕ 膜ユニット ６ 押えフレ−ム ７ ボルト
Claims (3)
- 【請求項１】エンドトキシンで汚染された溶剤系溶液を
分画分子量が５０，０００以下の膜モジュ−ルで処理し
てエンドトキシンを除去することを特徴とする溶剤系溶
液の膜処理方法。 - 【請求項２】膜モジュ−ルの膜の分画分子量が５０〜５
０，０００である請求項１記載の溶剤系溶液の膜処理方
法。 - 【請求項３】膜モジュ−ルとして、プレ−ト＆フレ−ム
型膜モジュ−ルを使用する請求項１または２記載の溶剤
系溶液の膜処理方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30584396A JPH10128076A (ja) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | 溶剤系溶液の膜処理方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30584396A JPH10128076A (ja) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | 溶剤系溶液の膜処理方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10128076A true JPH10128076A (ja) | 1998-05-19 |
Family
ID=17950043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30584396A Pending JPH10128076A (ja) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | 溶剤系溶液の膜処理方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10128076A (ja) |
-
1996
- 1996-10-31 JP JP30584396A patent/JPH10128076A/ja active Pending
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