JPH10139666A

JPH10139666A - 液剤およびその製造方法

Info

Publication number: JPH10139666A
Application number: JP30481896A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Yamada; 正幸山田; Mitsuru Noto; 満能登; Susumu Oguro; 享小黒; Isao Hanasome; 功花染; Tatsuaki Soma; 達明相馬
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd; Toa Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd; Toa Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1996-11-15
Publication date: 1998-05-26

Abstract

(57)【要約】【課題】長期間に亘り、フマル酸ケトチフェンの含量
低下や液剤の着色を抑制する液剤を提供する。【解決手段】ケトチフェンまたはそのフマル酸塩と、
窒素含有水溶性ポリマーと、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及
びキレート剤から選択された少なくとも一種の安定化剤
とで構成されている。窒素含有水溶性ポリマーは、ポリ
ビニルピロリドンであってもよい。また、窒素含有水溶
性ポリマーの含有量は、液剤全体の０．１〜３０（Ｗ／
Ｖ）％である。安定化剤は、亜硫酸アルカリ金属塩、亜
硫酸水素アルカリ金属塩、エデト酸またはその塩、クエ
ン酸またはその塩から選択された少なくとも一種であっ
てもよく、安定化剤の含有量は、液剤の構成成分全体の
０．００１〜１．０（Ｗ／Ｖ）％程度であってもよい。
また、安定化剤は、窒素含有水溶性ポリマー１００重量
部に対して安定化剤の割合が０．１〜１０重量部であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ケトチフェンまた
はそのフマル酸塩含有液剤およびその製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ケトチフェンまたはそのフマル酸塩（以
下、ケトチフェンフマル酸塩を単にフマル酸ケトチフェ
ンという場合がある）は、抗アレルギー作用及び抗ヒス
タミン作用を有し、点鼻薬、点眼薬、外用薬などとして
有効性が認められている。しかし、フマル酸ケトチフェ
ンを含有する液剤は、時間の経過に従って、製剤が着色
し易いとともに、有効成分量が低減する。

【０００３】フマル酸ケトチフェン含有点眼液に関し、
特開昭６２−２７７３２３号公報には、無機塩の代わり
に、等張剤として、グリセリン、ポリエチレングリコー
ルやＤ−マンニトールなどの多価アルコールを配合し経
時安定性を向上させることが提案され、特開平７−３２
４０３４号公報には、ホウ酸、キレート剤（エデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム）、及びアミノ酸を配合
することにより、経時安定性を向上させることが提案さ
れている。さらに、特開平８−２０５３８号公報には、
水溶性の有機酸（Ｃ_1-5脂肪族カルボン酸、Ｃ_1-5ヒド
ロキシカルボン酸、Ｃ_1-10多価カルボン酸、Ｃ_1-5アミ
ノカルボン酸）及び／又はその塩を併用することによ
り、経時安定性を向上させることが提案されている。ま
た、フマル酸ケトチフェンを含有する抗アレルギー点眼
剤では、通常、塩化ベンザルコニウム、グリセリンなど
が添加されている。

【０００４】また、ＷＯ９１／０２５２８には、添加
剤として、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、ジ
ブチルヒドロキシトルエンを添加することにより、フマ
ル酸ケトチフェン含有外用製剤の経時安定性を向上させ
ることが提案されている。

【０００５】しかしながら、これらの文献では、窒素含
有水溶性ポリマーの添加による液剤の安定性（フマル酸
ケトチフェンの含量低下や薬液の着色）については、考
慮されていない。

【０００６】さらに、フマル酸ケトチフェンを含有する
アレルギー性鼻炎治療剤として、ポリビニルピロリド
ン、ピロ亜硫酸ナトリウムとアスコルビン酸とを添加し
た点鼻液が知られている。しかし、この鼻炎治療剤は、
開放系で保存すると、フマル酸ケトチフェンの安定性が
損なわれ、フマル酸ケトチフェンの有効量が経時的に大
きく低下するとともに、著しく着色する。例えば、鼻炎
治療剤を含むビン容器を開封後、鼻炎スプレーを取り付
けて、６０℃で２週間及び４週間経時変化させると、フ
マル酸ケトチフェンの含有率はそれぞれ９０％及び７６
％に低下する。また、薬液は黄色く着色する。このた
め、経時的に安定なフマル酸ケトチフェンを含有する液
剤の開発が求められている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、長期間に亘り、ケトチフェンまたはそのフマル酸塩
の、含量低下や着色を抑制できる液剤およびその製造方
法を提供することにある。また、本発明の他の目的は、
使用感に優れ、点鼻液などとして有用な液剤およびその
製造方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討した結果、ケトチフェンまたは
そのフマル酸塩に窒素含有水溶性ポリマーと亜硫酸アル
カリ金属塩、亜硫酸水素アルカリ金属塩及びキレート剤
から選択された安定化剤とを用いると、ケトチフェンま
たはそのフマル酸塩の経時安定性に優れ、着色がなく使
用感を向上できることを見出し、本発明を完成した。す
なわち、本発明の液剤は、ケトチフェンまたはそのフマ
ル酸塩と窒素含有水溶性ポリマーと亜硫酸アルカリ金属
塩、亜硫酸水素アルカリ金属塩及びキレート剤から選択
された少なくとも一種の安定化剤とで構成されている。
この液剤において、窒素含有水溶性ポリマーの含有量
は、液剤の構成成分全体の０．１〜３０（Ｗ／Ｖ）％程
度であってもよい。安定化剤は少なくとも亜硫酸アルカ
リ金属塩、亜硫酸水素アルカリ金属塩、エデト酸または
その塩、クエン酸またはその塩の少なくとも一種で構成
でき、安定化剤の含有量は、液剤の構成成分全体の０．
００１〜１．０（Ｗ／Ｖ）％程度であってもよい。ま
た、安定化剤の割合は、窒素含有水溶性ポリマー１００
重量部に対して安定化剤の割合が０．１〜１０重量部で
あってもよい。

【０００９】さらに本発明は、ケトチフェンまたはその
フマル酸塩と窒素含有水溶性ポリマーと亜硫酸アルカリ
金属塩、亜硫酸水素アルカリ金属塩、エデト酸またはそ
の塩、クエン酸またはその塩から選択された少なくとも
一種とを混合する液剤の製造方法も提供する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の液剤は、ケトチフェンま
たはそのフマル酸塩と、窒素含有水溶性ポリマーと、亜
硫酸アルカリ金属塩、亜硫酸水素アルカリ金属塩及びキ
レート剤から選択された安定化剤とで構成されている。
以下に、これらの成分について説明する。

【００１１】［ケトチフェンまたはそのフマル酸塩］本
発明では、有効成分として、ケトチフェン又はそのフマ
ル酸塩を使用する。有効成分は、遊離のケトチフェンと
して使用してもよいが、通常、フマル酸ケトチフェンと
して使用される。ケトチフェン又はそのフマル酸塩の使
用量は、点鼻液、点眼液、シロップ剤、エアゾール剤な
どの液剤の種類に応じて、例えば、０．００１〜１０
（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００５〜５（Ｗ／Ｖ）
％、さらに好ましくは０．０１〜１（Ｗ／Ｖ）％程度で
あり、通常、０．０１〜０．５（Ｗ／Ｖ）％程度であ
る。

【００１２】［窒素含有水溶性ポリマー］窒素含有水溶
性ポリマーは、窒素が含まれる水溶性ポリマーであれば
種類は特に限定されず、例えば、ポリビニルピロリド
ン、動物粘質物［コンドロイチン硫酸又はその塩（ナト
リウム塩など）、ヒアルロン酸又はその塩（ナトリウム
塩など）など］などが例示できる。これらの成分は、増
粘剤として機能させることができ、単独または２種以上
組合わせて使用できる。

【００１３】これらの窒素含有水溶性ポリマーは、液剤
の種類などに応じて選択できる。例えば、点鼻液、スプ
レー剤に使用する場合には、噴霧性がよく微細な噴霧粒
子を生成できるポリビニルピロリドンなどが好ましい。
窒素含有水溶性ポリマー（特にポリビニルピロリドン）
を点鼻液の粘性調整剤（増粘剤）として用いると、鼻粘
膜への吸着性を向上させるとともに、鼻粘膜から除去さ
れやすく、保水作用を長時間保つことができ、保護膜を
形成して外界の塵や細菌から鼻粘膜を保護できる。その
ため、窒素含有水溶性ポリマー（特に、ポリビニルピロ
リドン）を噴霧、微粒子の生成が必要な液剤（点鼻液や
スプレー剤など）に使用すると、使用感を向上させるこ
とができる。

【００１４】窒素含有水溶性ポリマーの重量平均分子量
は、所望の増粘性に応じて、例えば、０．５×１０⁴〜
１００×１０⁴、好ましくは、１×１０⁴〜５０×１０
⁴、特に１×１０⁴〜１０×１０⁴程度の範囲から選択
でき、通常、２×１０⁴〜５×１０⁴程度である。

【００１５】窒素含有水溶性ポリマーの使用量は、液剤
の目的に応じて、適宜選択できる。特に、点鼻液の場合
の窒素含有水溶性ポリマーの使用量は、噴霧性を有し、
鼻粘膜への吸着性および除去性とのバランスを図り、保
水性を有し、鼻粘膜への保護性を発揮できる範囲で適宜
選択できる。窒素含有水溶性ポリマーの使用量は、例え
ば、液剤全体に対し、０．１〜３０（Ｗ／Ｖ）％、好ま
しくは０．５〜１５（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは１
〜１０（Ｗ／Ｖ）％程度であり、特に、１〜５（Ｗ／
Ｖ）％程度である。

【００１６】窒素含有水溶性ポリマーは、他の水溶性ポ
リマー、例えば、セルロース誘導体（メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、カルメロースナトリウムなど）、カル
ボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリオ
キシアルキレングリコール（ポリエチレングリコール、
エチレンオキサイド−プロピレンオキサイドブロック共
重合体など）、植物粘質物（アルギン酸ナトリウムな
ど）などと併用してもよい。

【００１７】［安定化剤］本発明の液剤に使用する安定
化剤は、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及びキレート剤のうち
少なくとも一種を含んでいる。このような安定化剤を窒
素含有水溶性ポリマー（特にポリビニルピロリドン）と
組合わせると、窒素含有水溶性ポリマーによる使用感の
良さを維持しつつ、ケトチフェンまたはフマル酸塩の含
量の低下や着色を防止できる。亜硫酸塩、亜硫酸水素塩
は、還元作用を有することが知られている。亜硫酸塩や
亜硫酸水素塩としては、種類は特に限定されず、例え
ば、亜硫酸塩［亜硫酸アンモニウム、亜硫酸アルカリ金
属塩（Ｋ，Ｎａ，Ｌｉ塩）］、亜硫酸水素塩［亜硫酸水
素アンモニウム、亜硫酸水素アルカリ金属塩（Ｋ，Ｎ
ａ，Ｌｉ塩）］などが例示できる。

【００１８】なお、前記文献に記載のピロ亜硫酸塩やア
スコルビン酸又はその塩も亜硫酸塩や亜硫酸水素塩と同
様に、還元作用を有している。しかし、亜硫酸塩、亜硫
酸水素塩の機能は、窒素含有水溶性ポリマーと組合わせ
たとき、ピロ亜硫酸塩とアスコルビン酸又はその塩との
組合わせと異なる。例えば、空気と接触可能な状態で、
６０℃で４週間保存すると、亜硫酸塩や亜硫酸水素塩を
用いた場合には、液剤中のフマル酸ケトチフェンは９５
重量％以上残存し、殆ど着色しない。一方、ピロ亜硫酸
塩とアスコルビン酸又はその塩と窒素含有水溶性ポリマ
ーとを組合わせると、予想に反して安定性が著しく低下
し、上記保存条件でフマル酸ケトチフェンの有効量が約
７５重量％に減少し、しかも着色が著しい。

【００１９】キレート剤は、種類は特に限定されず、例
えば、ポリアミノカルボン酸類［エチレンジアミン四酢
酸又はその塩（例えば、エデト酸ナトリウムなど）な
ど］、オキシカルボン酸類（クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸などのＣ_2-6オキシカルボン酸）またはその塩（アン
モニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのＣ_2-6オ
キシカルボン酸アルカリ金属塩）などがあげられる。

【００２０】これらの安定化剤は、単独でまたは二種以
上組み合わせて使用できる。好ましい化合物には、亜硫
酸塩（亜硫酸ナトリウムなど）、亜硫酸水素塩（亜硫酸
水素ナトリウムなど）などが含まれ、好ましいキレート
剤はエチレンジアミン四酢酸塩（特に、エデト酸ナトリ
ウムなどのエデト酸アルカリ金属塩など）、クエン酸又
はその塩（クエン酸ナトリウムなど）が含まれる。

【００２１】安定化剤は、ケトチフェンまたはフマル酸
塩の含量や窒素含有水溶性ポリマーの種類や使用量を考
慮しつつ、ケトチフェンまたはフマル酸塩の含量の低下
や着色を抑制できる範囲で適当に選択できる。安定化剤
の使用量は、例えば、液剤全体の０．００１〜１．０
（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００２〜０．５（Ｗ／
Ｖ）％、さらに好ましくは０．００５〜０．３（Ｗ／
Ｖ）％程度である。また、安定化剤の使用量は、例え
ば、窒素含有水溶性ポリマー１００重量部に対して、
０．１〜１０重量部（例えば、０．２〜８重量部）、好
ましくは０．２〜５重量部程度である。

【００２２】［添加剤］本発明の液剤は、さらに等張化
剤として、多価アルコール（グリセリン、プロピレング
リコール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール
など）、ホウ酸又はその塩、塩化ナトリウム、リン酸塩
などを含んでいてもよい。等張化剤の添加量は、液剤の
種類に応じて適宜選択できる。例えば、点鼻液に使用す
る場合、液剤の浸透圧比（０．９（Ｗ／Ｖ）％塩化ナト
リウム溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比）が０．
５〜２程度になる範囲に選択できる。等張化剤の添加量
は、通常、液剤全体の０．１〜１０（Ｗ／Ｖ）％、好ま
しくは、０．５〜７（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは
０．５〜５（Ｗ／Ｖ）％程度である。また、本発明の液
剤は、さらに防腐剤として、パラオキシ安息香酸エステ
ル類、クロロブタノール、フェネチルアルコール、ソル
ビン酸やその塩、カチオン系防腐剤（塩化ベンザルコニ
ウムなどの第４級アンモニウム塩など）などを用いても
よい。防腐剤は、液剤の種類に応じて適宜選択できる。

【００２３】さらに、液剤ではｐＨ調整剤（例えば、水
酸化ナトリウムなどの塩基、塩酸などの酸）により、ｐ
Ｈ３〜７程度に調整してもよい。また、液剤の種類に応
じて、他の成分、例えば、アルコール類、界面活性剤な
どを添加してもよい。

【００２４】［製造方法］本発明の液剤は、水ととも
に、前記ケトチフェンまたはフマル酸塩、窒素含有水溶
性ポリマー、安定化剤、さらには必要に応じて、等張化
剤、防腐剤を混合し、溶解することにより調製できる。
水としては、滅菌水、精製水に制限されず、等張液（生
理食塩水やホウ酸水溶液など）や緩衝液などを用いても
よい。液剤は、通常、混合液を水酸化ナトリウムなどの
塩基や塩酸などの酸でｐＨを調整し、全量を所定量にし
た後に、濾過することにより得ることができ、滅菌処理
を施してもよい。液剤の滅菌は、濾過滅菌、高圧蒸気法
による加圧滅菌などにより行うことができる。

【００２５】［使用態様］本発明の液剤は、ケトチフェ
ンまたはフマル酸塩の活性を利用した種々の液剤、例え
ば、粘膜投与製剤（点鼻液、点眼液など）、経口液剤
（シロップ剤など）、経皮投与外用液剤（エアゾール
剤、ローション剤、クリーム剤など）などに使用するこ
とができる。特に、噴霧性、鼻粘膜への吸着性および除
去性のバランス、保水性、鼻粘膜に対する保護性に優れ
る使用感の良さなどから、特に点鼻液に使用することが
好ましい。好ましい点鼻液は、液剤全体として、フマル
酸ケトチフェンを０．０１〜１（Ｗ／Ｖ）％、ポリビニ
ルピロリドンを１〜１０（Ｗ／Ｖ）％、亜硫酸塩、亜硫
酸水素塩、エデト酸又はその塩、クエン酸又はその塩か
ら選択された少なくとも一種の安定化剤を０．００５〜
０．３（Ｗ／Ｖ）％含んでいる。

【００２６】点鼻液は、通常、容器内に密封して保存さ
れる。また、使用に際しては、通常、前記容器にスプレ
ーを取付けて、噴霧することにより使用される。本発明
の液剤（点鼻液など）は、密封状態のみならず、空気と
接触可能な状態で保存しても、長期間に亘り、フマル酸
ケトチフェンの含量は低下せず、液剤に着色は生じな
い。

【００２７】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。［窒素含有水溶性ポリマー］使用した窒素含有水溶性ポ
リマーは、ポリビニルピロリドン（ポビドン）のうち、
ポビドンＫ−１７（重量平均分子量約１×１０⁴）、
ポビドンＫ−２５（重量平均分子量約２．５×１
０⁴）、ポビドンＫ−３０（重量平均分子量約４×１
０⁴）である。

【００２８】実施例１フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−３０を２０００ｍｇ、亜硫酸水素
ナトリウム８０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを
精製水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ４．２に調節
する。全量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００２９】実施例２フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−３０を２０００ｍｇ、亜硫酸水素
ナトリウム１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを
精製水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ４．２に調節
する。全量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００３０】実施例３フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−３０を２０００ｍｇ、亜硫酸ナト
リウム２５ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを精製
水に溶解し、塩酸でｐＨ４．２に調節する。全量を１０
０ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００３１】実施例４フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−３０を２０００ｍｇ、エデト酸ナ
トリウム２５ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを精
製水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ４．２に調節す
る。全量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００３２】実施例５フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−３０を２０００ｍｇ、エデト酸ナ
トリウム１５ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを精
製水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ４．２に調節す
る。全量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００３３】実施例６フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−３０を２０００ｍｇ、クエン酸ナ
トリウム２５ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを精
製水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ４．２に調節す
る。全量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００３４】実施例７フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−３０を３０００ｍｇ、亜硫酸水素
ナトリウム５０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを
精製水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ４．２に調節
する。全量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００３５】実施例８フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−３０を４０００ｍｇ、亜硫酸水素
ナトリウム１００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇ
を精製水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ４．２に調
節する。全量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００３６】比較例１フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２８０
０ｍｇ，ポビドンＫ−１７を３５００ｍｇ、塩化ベンザ
ルコニウム１０ｍｇを精製水に溶解し、水酸化ナトリウ
ムでｐＨ４．２に調節する。全量を１００ｍｌとし、濾
過後点鼻液を得た。

【００３７】比較例２フマル酸ケトチフェン６９ｍｇ、グリセリン２５００ｍ
ｇ，ポビドンＫ−２５を２０００ｍｇ、塩化ベンザルコ
ニウム１０ｍｇを精製水に溶解し、水酸化ナトリウムで
ｐＨ５．３に調節する。全量を１００ｍｌとし、濾過後
点鼻液を得た。

【００３８】比較例３フマル酸ケトチフェン６９ｍｇ、グリセリン２５００ｍ
ｇ，ホウ酸３２０ｍｇ、ポビドンＫ−２５を２０００ｍ
ｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを精製水に溶解し、
水酸化ナトリウムでｐＨ５．３に調節する。全量を１０
０ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００３９】比較例４フマル酸ケトチフェン６９ｍｇ、グリセリン２５００ｍ
ｇ，塩化ナトリウム１５０ｍｇ、ポビドンＫ−２５を２
０００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを精製水に
溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ５．３に調節する。全
量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。

【００４０】比較例５フマル酸ケトチフェン７５．６ｍｇ、グリセリン２５０
０ｍｇ，塩化ナトリウム５００ｍｇ、ポビドンＫ−１７
を３０００ｍｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム２５ｍｇ、アス
コルビン酸５０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを
精製水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ４．２に調節
する。全量を１００ｍｌとし、濾過後点鼻液を得た。実
施例および比較例の配合の割合を表１に示す。

【００４１】

【表１】前記実施例１及至８及び比較例１及至５で得られた点鼻
液をプラスチックの点鼻容器に充填してサンプルを調製
し、６０℃で２週間及び４週間保存し、下記のようにし
て、残存率、着色性を評価することにより、経時変化を
調べた。

【００４２】［残存率］所定時間保存後のサンプルにつ
いてフマル酸ケトチフェンの残存量を液体クロマトグラ
フ法で測定した。結果を表２に示す。

【００４３】なお、液体クロマトグラフ法は、以下のよ
うに行った。試料溶液は、点鼻液２ｍｌを正確に量り、
内標準液（パラオキシ安息香酸エチルのメタノール溶
液）２ｍｌを正確に加え、さらに下記の移動相を加え
て、２０ｍｌとして調整した。一方、標準溶液は、試料
溶液に対応する定量用フマル酸ケトチフェンを量り、移
動相を加えて溶かした後、試料溶液と同様に調整した。

【００４４】移動相：０．０４３３（Ｗ／Ｖ）％の１−
オクタンスルホン酸と０．１３６（Ｗ／Ｖ）％のリン酸
二水素カリウムとを含む水溶液（ｐＨ３．３）５容量部
と、アセトニトリル２容量部との混液そして、液体クロマトグラフィー［検出波長：２８０ｎ
ｍ、カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２（内径４．
６ｍｍ、長さ１５０ｍｍに粒子径５μｍのオクタデシル
シリル化したシリカゲルを充填）、温度：４０℃］か
ら、内標準溶液に対する試料溶液および標準溶液のピー
ク面積比をそれぞれ求め、フマル酸ケトチフェンの残存
量を算出した。

【００４５】

【表２】表２から明らかなように、実施例１及至８の液剤は、比
較例に比べて、長期間に亘り、フマル酸ケトチフェンの
残存率が９５％以上と高く、フマル酸ケトチフェンを安
定化できる。

【００４６】［着色性］保存前、及び所定時間保存後の
サンプルについて着色を波長４００ｎｍで測定した。な
お、吸光度の測定は、波長４００ｎｍでの水の紫外吸光
度を「０」として行った。結果を表３に示す。

【００４７】

【表３】表３から明らかなように、実施例１乃至８の液剤は、殆
ど無色透明で、着色を生じなかったのに対し、比較例は
黄色く着色した。そのため本発明の液剤を用いると、長
期間に亘り、液剤の着色を有効に防止することができ
る。

【００４８】

【発明の効果】本発明の液剤は、ケトチフェンまたはそ
のフマル酸塩と窒素含有水溶性ポリマーと特定の安定化
剤とで構成されているので、長期間に亘りケトチフェン
またはそのフマル酸塩の含量低下や液剤の着色を大きく
抑制できる。

【００４９】また、窒素含有水溶性ポリマーを用いるの
で、使用感を向上できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｊ (72)発明者花染功富山県富山市下飯野148番地 (72)発明者相馬達明富山県魚津市相木426番地

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ケトチフェンまたはそのフマル酸塩と、
窒素含有水溶性ポリマーと、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及
びキレート剤から選択された少なくとも一種の安定化剤
とで構成されている液剤。
【請求項２】窒素含有水溶性ポリマーがポリビニルピ
ロリドンで構成されている請求項１記載の液剤。
【請求項３】安定化剤が、亜硫酸アルカリ金属塩、亜
硫酸水素アルカリ金属塩、エデト酸またはその塩、クエ
ン酸またはその塩から選択された少なくとも一種である
請求項１記載の液剤。
【請求項４】窒素含有水溶性ポリマーの含有量が、液
剤全体の０．１〜３０（Ｗ／Ｖ）％である請求項１又は
２に記載の液剤。
【請求項５】安定化剤の含有量が、液剤全体の０．０
０１〜１．０（Ｗ／Ｖ）％である請求項１又は２に記載
の液剤。
【請求項６】窒素含有水溶性ポリマー１００重量部に
対して安定化剤の割合が０．１〜１０重量部である請求
項１記載の液剤。
【請求項７】液剤全体に対して、フマル酸チトケフェ
ンを０．０１〜１（Ｗ／Ｖ）％、ポリビニルピロリドン
を１〜１０（Ｗ／Ｖ）％、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エ
デト酸又はその塩、クエン酸又はその塩から選択された
少なくとも一種の安定化剤を０．００５〜０．３（Ｗ／
Ｖ）％含む点鼻液。
【請求項８】ケトチフェンまたはそのフマル酸塩と、
窒素含有水溶性ポリマーと、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及
びキレート剤から選択された少なくとも一種の安定化剤
とを混合する液剤の製造方法。