JPH10139759A

JPH10139759A - ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体ならびにその製造方法

Info

Publication number: JPH10139759A
Application number: JP29349696A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Nishikawa; 正浩西川
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1996-11-06
Filing date: 1996-11-06
Publication date: 1998-05-26

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性またはラセミ体の4-ヒドロキシ-2-
ピロリジノンを高収率、高純度で、かつ煩雑な分離精製
操作を行うことなく製造するために有効な4-ヒドロキシ
-2-ピロリジノン誘導体及び該誘導体の製造方法を提供
することを課題とする。【解決手段】光学活性またはラセミ体の4-ハロ-3-ter
t-ブチルオキシ酪酸エステルとアンモニアを反応させる
ことにより、有機溶媒抽出により容易に副反応生成物と
分離可能な、光学活性またはラセミ体の4-tert-ブチル
オキシ-2-ピロリジノンを収率よく得た。さらに、4-ter
t-ブチルオキシ-2-ピロリジノンを酸で処理することに
より、4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンを高純度で得た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品原料として有
用な光学活性またはラセミ体の4-ヒドロキシ-2-ピロリ
ジノン誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンは、抗菌
性抗生物質の合成中間体として用いられるなど、医薬品
などの分野において有用な化合物である。

【０００３】4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンおよびその
誘導体の製造方法としては、これまでに4-ハロ-3-ヒド
ロキシ酪酸エステルとアンモニアを反応させて一段階で
4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンへと導く方法や、4-ハロ-
3-ヒドロキシ酪酸エステルとベンジルアミンを作用させ
て、N-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンへと導く
方法などがあった（特開昭57-183756号公報、特開平7-3
24071号公報、Tetrahedron 1985, 41, 5607.、特開昭64
-45360号公報、特開平1-254658号公報等）。

【０００４】しかし、4-ハロ-3-ヒドロキシ酪酸エステ
ルとアンモニアを反応させる方法では、生成する4-ヒド
ロキシ-2-ピロリジノンが極めて高い水溶性を有するた
め、反応時に副生するハロゲン化アンモニウム等の無機
塩やその他の副反応生成物との分離にためにシリカゲル
やイオン交換樹脂によるカラムクロマトグラフィーの操
作を行う必要があった（特開昭57-183756号公報、特開
平7-324071号公報、Tetrahedron 1985, 41, 5607.
等）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は光学活性また
はラセミ体の4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンを高収率、
高純度で、かつ煩雑な分離精製操作を行うことなく製造
するために有効な4-ヒドロキシ-2-ピロリジノン誘導体
及び該誘導体の製造方法を提供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】従来の4-ハロ-3-ヒドロ
キシ酪酸エステルとアンモニアを反応させて4-ヒドロキ
シ-2-ピロリジノンを合成する方法では、生成物たる4-
ヒドロキシ-2-ピロリジノンが極めて高い水溶性を有し
ていたため、副反応生成物と分離することが困難である
という問題点を有していた。そこで、本発明者らは、4-
ヒドロキシ-2-ピロリジノンを製造する工程で副反応生
成物との分離が容易に行えるような4-ヒドロキシ-2-ピ
ロリジノン誘導体の製造について鋭意研究を行った。こ
の結果、光学活性またはラセミ体の4-ハロ-3-tert-ブチ
ルオキシ酪酸エステルとアンモニアを反応させることに
より、新規な4-ヒドロキシ-2-ピロリジノン誘導体であ
る、光学活性またはラセミ体の4-tert-ブチルオキシ-2-
ピロリジノンを収率よく得ることができ、さらにこの化
合物が有機溶媒抽出により容易に副反応生成物と分離可
能であることを見いだした。

【０００７】さらに本発明者らは、有機溶媒抽出により
精製した4-tert-ブチルオキシ-2-ピロリジノンから産業
上有用な4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンを高収率かつ高
純度で合成する方法について鋭意研究を行った。この結
果、4-tert-ブチルオキシ-2-ピロリジノンを酸で処理す
ることにより、脱tertブチル化が進行し、4-ヒドロキシ
-2-ピロリジノンが高純度で得られることを見いだし
た。

【０００８】即ち、本発明は、産業上有用な4-ヒドロキ
シ-2-ピロリジノンを高収率かつ高純度で誘導でき、か
つ、容易に精製可能な4-tert-ブチルオキシ-2-ピロリジ
ノン及びその製造方法に関し、より具体的には、（１）
式(1)

【０００９】

【化３】で表される、光学活性またはラセミ体の4-tert-ブチル
オキシ-2-ピロリジノン、（２）式(2)

【００１０】

【化４】（式(2)中、Rで表されるエステル基は、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-
ブチル基等の炭素数1-6の低級アルキル基、またはベン
ジル基、またXで表されるハロゲン原子は塩素、臭素、
ヨウ素等である）で表される、光学活性またはラセミ体
の4-ハロ-3-tert-ブチルオキシ酪酸エステルとアンモニ
アを反応させることを特徴とする、光学活性またはラセ
ミ体の4-tert-ブチルオキシ-2-ピロリジノンの製造方
法、（３）光学活性またはラセミ体の4-tert-ブチル
オキシ-2-ピロリジノンを酸と反応させて脱tert-ブチル
化することを特徴とする、4-ヒドロキシ-2-ピロリジノ
ンの製造方法、に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の出発物質である、式
（2）で示される4-ハロ-3-tert-ブチルオキシ酪酸エス
テルは、公知の方法、例えば、4-クロロ-3-ヒドロキシ
酪酸エステル、4-ブロモ-3-ヒドロキシ酪酸エステル、4
-ヨード-3-ヒドロキシ酪酸エステル等に硫酸、p-トルエ
ンスルホン酸、酸性のイオン交換樹脂（例えば、アンバ
ーリスト15(オルガノ株式会社)）等の酸触媒存在下、イ
ソブテンと反応を行うことにより得ることができる（Te
trahedron Lett. 1988, 29, 2951.等）。

【００１２】式(2)中、Rで表されるエステル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、tert-ブチル基等に代表される炭
素数1-6の低級アルキル基、またはベンジル基等が挙げ
られる。またXで表されるハロゲン原子としては、例え
ば、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

【００１３】本発明において式（1）で示される4-tert-
ブチルオキシ-2-ピロリジノンは、4-ハロ-3-tert-ブチ
ルオキシ酪酸エステルとアンモニアによる閉環反応によ
り得ることができる。この閉環反応において、使用する
アンモニアの状態としては、液体アンモニア、アンモニ
ア水、およびアンモニアガスを有機溶媒に溶解させたも
のなどが含まれる。使用されるアンモニアの量は、通常
は、4-ハロ-3-tert-ブチルオキシ酪酸エステルに対して
5〜50モル倍、好ましくは5〜25モル倍である。

【００１４】アンモニアを有機溶媒に溶解させて用いる
場合に使用される溶媒としては、例えば、メタノール、
エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、アセト
ニトリル等のニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド等
のアミド類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル類が挙げられるが、特にアルコール類が好まし
い。これらの溶媒は単独で、または任意の割合の混合物
として用いることが可能である。またこれらの溶媒に任
意の割合で水を含めて用いることも可能である。

【００１５】反応温度は、通常は、40℃から150℃の範
囲であるが、好ましくは50℃から100℃の範囲である。
反応時間は反応温度により異なるが、通常、1時間から2
4時間の範囲である。

【００１６】閉環反応終了後は、過剰のアンモニアなら
びに必要に応じて反応溶媒を留去し、その残渣から有機
溶媒−水による抽出操作を行うことにより4-tert-ブチ
ルオキシー2ーピロリジノンを単離することができる。抽
出に用いられる有機溶媒としては、例えば、酢酸エチ
ル、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル等
が挙げられる。この抽出操作を行うことにより、閉環反
応により副生するハロゲン化アンモニウム等の無機塩や
アンモニア1分子に4-ハロ-3-tert-ブチルオキシ酪酸エ
ステルが2分子以上反応した2、3級アミンなどの副生成
物を容易に除去することができる。さらに抽出により得
られた4-tert-ブチルオキシ-2-ピロリジノンは再結晶に
より精製することができる。

【００１７】本発明における4-ヒドロキシ-2-ピロリジ
ノンは、4-tert-ブチルオキシ-2-ピロリジノンを酸の存
在下に脱tert-ブチル化を行うことにより誘導すること
ができる。ここで用いられる酸としては、例えば、塩化
水素、臭化水素、硫酸等の無機酸、p-トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、酸性のイオン
交換樹脂（例えば、アンバーリスト15(オルガノ株式会
社)）等が挙げられる。

【００１８】脱tert-ブチル化反応において使用する酸
が液体の場合は、適当な溶媒の溶液として用ることの
他、酸自体を溶媒として用いることも可能である。その
他の場合には、溶媒中で反応を行う。溶媒としては、例
えば、水、メタノール、エタノール、2-プロパノール等
のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、テト
ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、トル
エン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン溶媒等が挙げられるが、特に、水やアルコー
ル類等のプロトン性の溶媒が好ましい。またこの場合、
反応系中で発生するイソブテン、またはtert-ブチルカ
チオンの捕捉剤を添加することも可能である。

【００１９】反応温度は使用する酸の種類により異なる
が、通常、0℃から100℃の範囲である。好ましくは室温
から80℃の範囲である。また、反応時間は、通常、1時
間から24時間の範囲である。

【００２０】脱tert-ブチル化の後は、必要に応じて溶
媒を留去し、再結晶を行うことで4ヒドロキシー2ーピロリ
ジノンを高純度で得ることができる。

【００２１】以下に実施例により本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２２】

【実施例】

[実施例１] (S)-4-ヨード-3-tert-ブチルオキシ酪酸エ
チルの製造 (S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸エチル(6.0 g, 36.0 mm
ol)をメチルイソブチルケトン(60 ml)に溶かし、ヨウ化
ナトリウム(6.0 g, 40.0 mmol)を加え、15時間加熱還流
した。放冷後、反応液を水、チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し、(S)-4-ヨ
ード-3-tert-ヒドロキシ酪酸エチルの淡黄色液体(9.1
g)を得た。

【００２３】(S)-4-ヨード-3-ヒドロキシ酪酸エチル(9.
1 g, 35.3 mmol)をイソブテン(14 g)のヘキサン溶液80
mlに懸濁し、ここにアンバーリスト15イオン交換樹脂(H
⁺ form, 900 mg)を加え、耐圧容器中、氷冷−室温で19
時間攪拌した。反応終了後、イオン交換樹脂を濾去し、
濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
去し、濾液を減圧濃縮して無色液体を得た。収量10.4
g。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル150 g、溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチ
ル=9:1）で分離精製して無色液体を得た。

【００２４】収量9.6 g(86.5 %)。NMR(500 MHz, CDCl₃,
δppm) 4.13(2H, m), 3.91(1H, m), 3.29(1H, dd, J=1
0.2 3.5 Hz), 3.24(1H, dd, J=10.2 7.2 Hz), 2.73(1H,
dd,J=15.2 5.4 Hz), 2.55(1H, dd, J=15.2 6.7 Hz),
1.27(3H, t, J=6.98 Hz), 1.21(9H, s)。

【００２５】[実施例２] (S)-4-tert-ブチルオキシ-2-
ピロリジノンの製造実施例１で調製した(S)-4-ヨード-3-tert-ブチルオキシ
酪酸エチル(2.0 g, 6.4 mmol)をアンモニア／メタノー
ル溶液（22 wt%、アンモニアとして24モル倍）に溶解
し、オートクレーブ中100℃で3時間加熱攪拌した。反応
終了後、過剰のアンモニアとメタノールを減圧留去し
た。残渣を水(10 ml)に溶かし、クロロホルム（20 ml×
3回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液
を減圧濃縮して得られた粗結晶をヘキサン(15 ml)で再
結晶して無色結晶を得た。

【００２６】収量0.7 g(70 %)。融点 108.8−109.9
℃。 NMR(500MHz, CDCl₃, δppm) 6.66(1H,bs), 4.40(1
H, m), 3.58(1H, dd, J=9.9 7.0 Hz), 3.23(1H, dd, J=
9.9 4.7 Hz), 2.53(1H, dd, J=17.1 7.7 Hz), 2.29(1H,
dd, J=17.1 5.8 Hz), 1.20(9H, s)。IR(KBr, cm^-1) 31
96, 2975, 1698, 1661, 1367, 1299, 1022, 1004. [α]
_D ²⁵ -17°(c=1.0, MeOH） C₈H₅NO₂の計算値：C,61.12；
H,9.62；N,8.91%．検出値：C,61.14；H,9.46；N,8.92% [実施例３] (S)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンの製造実施例２と同様にして調製した(S)-4-tert-ブチルオキ
シ-2-ピロリジノン(6.8g, 43 mmol)をエタノール(50 m
l)に溶かし、アンバーリスト15イオン交換樹脂(H⁺ for
m, 1.0 g)を加え、6時間加熱還流した。脱tert-ブチル
化反応終了後、イオン交換樹脂を濾去し、濾液を濃縮、
得られた粗結晶をエタノール(30 ml)から再結晶し、無
色結晶を得た。

【００２７】収量3.4 g(77 %)。融点 156.2−157.6
℃。 NMR(500 MHz, D₂O,δppm) 4.62(1H, m), 3.72(1
H, dd, J=5.4 11.7 Hz), 3.33(1H, dd, J=1.3 11.7 H
z), 2.77(1H, dd, J=6.4 17.7 Hz), 2.27(1H, dd, J=1.
9 17.7 Hz)。 [α]_D ²⁵ -58.5゜(c=1.01, H₂O). IR(KB
r, cm^-1) 3242, 3135, 1674, 1303, 968, 682。

【００２８】[実施例４] (RS)-4-tert-ブチルオキシ-2
-ピロリジノンの製造 (RS)-4-ヨード-3-tert-ブチルオキシ酪酸エチル(2.5 g,
8.0 mmol)をアンモニア／メタノール溶液（メタノール
20 mlにアンモニアガス3.8 gを溶解させたもの）に溶か
し、オートクレーブ中100℃で4時間加熱攪拌した。反応
終了後、過剰のアンモニアとメタノールを留去し、残渣
を水に溶かし酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃
縮し、淡黄色の結晶を得た。

【００２９】収量0.6 g(48 %)。

【００３０】この粗結晶の一部をヘキサンから再結晶
し、無色結晶を得た。

【００３１】融点 116.8−117.6℃。 NMR(500MHz, CDC
l₃, δppm) 6.66(1H,bs), 4.40(1H,m), 3.58(1H, dd, J
=9.9 7.0 Hz), 3.23(1H, dd, J=9.9 4.7 Hz), 2.53(1H,
dd, J=17.1 7.7 Hz), 2.29(1H, dd, J=17.1 5.8 Hz),
1.20(9H, s)。 IR(KBr, cm^- ¹) 3192, 2976, 1709, 165
4, 1371, 1280, 1024, 1006. C₈H₅NO₂の計算値：C,61.1
2；H,9.62；N,8.91%．検出値：C,61.29；H,9.50；N,8.9
2%

【００３２】

【発明の効果】本発明により、医薬品等として有用な4-
ヒドロキシ-2-ピロリジノンを高純度で誘導でき、かつ
副反応生成物から容易に分離可能な4-tert-ブチルオキ
シ-2-ピロリジノン及びその製造方法が提供された。ま
た、該4-tert-ブチルオキシ-2-ピロリジノンを経由する
4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンの製造方法が提供され
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(1) 【化１】で表される、光学活性またはラセミ体の4-tert-ブチル
オキシ-2-ピロリジノン。
【請求項２】式(2) 【化２】（式(2)中、Rで表されるエステル基は、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-
ブチル基等の炭素数1-6の低級アルキル基、またはベン
ジル基、またXで表されるハロゲン原子は塩素、臭素、
ヨウ素等である）で表される、光学活性またはラセミ体
の4-ハロ-3-tert-ブチルオキシ酪酸エステルとアンモニ
アを反応させることを特徴とする、光学活性またはラセ
ミ体の4-tert-ブチルオキシ-2-ピロリジノンの製造方
法。
【請求項３】光学活性またはラセミ体の4-tert-ブチ
ルオキシ-2-ピロリジノンを酸と反応させて脱tert-ブチ
ル化することを特徴とする、4-ヒドロキシ-2-ピロリジ
ノンの製造方法。