JPH101495A - 腫瘍および炎症性疾患治療用の新規プロドラッグ - Google Patents
腫瘍および炎症性疾患治療用の新規プロドラッグInfo
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- JPH101495A JPH101495A JP9055983A JP5598397A JPH101495A JP H101495 A JPH101495 A JP H101495A JP 9055983 A JP9055983 A JP 9055983A JP 5598397 A JP5598397 A JP 5598397A JP H101495 A JPH101495 A JP H101495A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 腫瘍および炎症性治療用の新規プロドラッグ
の提供。 【解決手段】 式Ｉ グリコシル−〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-Z-C(=Y)−活性化合物 (Ｉ) 〔式中、グリコシルは酵素により開裂されうる糖類であ
り、Ｗは５−〜１４−員芳香族基、複素環式基、アルキ
ル、アルケニルまたはシクロアルキルであり、Ｒは水
素、アルキル、フェニル、メトキシ、カルボキシル、メ
チルオキシカルボニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、ハ
ロゲン、スルホニル、スルホンアミドまたはスルホンア
ルキルアミドであり、Ｘは酵素、−ＮＨ−、メチレンオ
キシ、メチレンアミノ、メチレンアルキルアミノ、アル
キルアミノまたはシクロアルキルアミノであり、Ｙは酵
素原子または−ＮＨ−であり、Ｚはアルキルアミノ、−
Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−ＮＨ−、−ＣＨ(ＣＨ3)−
ＮＨ、−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｎ(Ｒ2)−、−ＮＨであり、活性
化合物は酸素基、アミノ基またはイミノ基を介して結合
された生物学的作用を有する化合物であり、ｐは０また
は１でありそしてｎは０、１、２または３である〕で表
される化合物の提供により解決される。
の提供。 【解決手段】 式Ｉ グリコシル−〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-Z-C(=Y)−活性化合物 (Ｉ) 〔式中、グリコシルは酵素により開裂されうる糖類であ
り、Ｗは５−〜１４−員芳香族基、複素環式基、アルキ
ル、アルケニルまたはシクロアルキルであり、Ｒは水
素、アルキル、フェニル、メトキシ、カルボキシル、メ
チルオキシカルボニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、ハ
ロゲン、スルホニル、スルホンアミドまたはスルホンア
ルキルアミドであり、Ｘは酵素、−ＮＨ−、メチレンオ
キシ、メチレンアミノ、メチレンアルキルアミノ、アル
キルアミノまたはシクロアルキルアミノであり、Ｙは酵
素原子または−ＮＨ−であり、Ｚはアルキルアミノ、−
Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−ＮＨ−、−ＣＨ(ＣＨ3)−
ＮＨ、−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｎ(Ｒ2)−、−ＮＨであり、活性
化合物は酸素基、アミノ基またはイミノ基を介して結合
された生物学的作用を有する化合物であり、ｐは０また
は１でありそしてｎは０、１、２または３である〕で表
される化合物の提供により解決される。
Description
【０００１】薬物（ドラッグ）の作用は、ある種の疾患
において病理学的に過発現される酵素、サイトカインま
たは他のファクターの疾患促進活性を抑制することにあ
ることが極めて多い。しかし、ドラッグのこの抑制作用
は患部組織中の薬理学的標的構造（酵素、サイトカイ
ン、ファクター）に達するのみならず、さらにまた健康
組織に存在する活性をも抑制する。これにより、多くの
ドラッグについて観察される望ましくない副作用が生起
する。ドラッグの副作用を軽減するために、患部組織中
にドラッグをより選択的に放出しうる実験系が開発され
た。このタイプの系を以下に簡単に述べる。
において病理学的に過発現される酵素、サイトカインま
たは他のファクターの疾患促進活性を抑制することにあ
ることが極めて多い。しかし、ドラッグのこの抑制作用
は患部組織中の薬理学的標的構造（酵素、サイトカイ
ン、ファクター）に達するのみならず、さらにまた健康
組織に存在する活性をも抑制する。これにより、多くの
ドラッグについて観察される望ましくない副作用が生起
する。ドラッグの副作用を軽減するために、患部組織中
にドラッグをより選択的に放出しうる実験系が開発され
た。このタイプの系を以下に簡単に述べる。
【０００２】ＡＤＥＰＴ系（抗体指向性酵素プロドラッ
グ治療、Begshawe 1987, Br. J. Cancer 56：531〜532)
は２段階系であり、第１段階では抗体−酵素複合体（Ａ
ＥＣ）が静脈内注射される。ＡＥＣはその腫瘍選択性の
ために腫瘍内に保持されるが、しかし健康な組織からは
２〜７日中に排出される。第２段階で静脈内注射された
プロドラッグ（無毒性ドラッグプレカーサ）が腫瘍内で
ＡＥＣの酵素活性により活性化されると有毒なドラッグ
になる。この腫瘍特異性プロドラッグ活性化の結果とし
て、標準的治療と比べた場合に増加したドラッグ濃度
（５〜５０倍）が腫瘍内に、そして低下したドラッグ濃
度が健康な組織内に観察される。このことはヒト腫瘍異
種移植片モデル（Sharma, S. K. et al. 1991, Disease
Markers 9：225〜231)においてより優れた許容性およ
びより優れた治療効果をもたらす。
グ治療、Begshawe 1987, Br. J. Cancer 56：531〜532)
は２段階系であり、第１段階では抗体−酵素複合体（Ａ
ＥＣ）が静脈内注射される。ＡＥＣはその腫瘍選択性の
ために腫瘍内に保持されるが、しかし健康な組織からは
２〜７日中に排出される。第２段階で静脈内注射された
プロドラッグ（無毒性ドラッグプレカーサ）が腫瘍内で
ＡＥＣの酵素活性により活性化されると有毒なドラッグ
になる。この腫瘍特異性プロドラッグ活性化の結果とし
て、標準的治療と比べた場合に増加したドラッグ濃度
（５〜５０倍）が腫瘍内に、そして低下したドラッグ濃
度が健康な組織内に観察される。このことはヒト腫瘍異
種移植片モデル（Sharma, S. K. et al. 1991, Disease
Markers 9：225〜231)においてより優れた許容性およ
びより優れた治療効果をもたらす。
【０００３】ＦＭＰＡ概念（融合タンパク質媒介プロド
ラッグ活性化）はＡＤＥＰＴ系と同様に作用し、そこで
は異種間のかつそれ故に免疫原性ＡＥＣの代りに非免疫
原性ヒト融合タンパク質が腫瘍選択性プロドラッグ活性
化に用いられる（Bosslet etal. 1994, Cancer Res. 5
4：2151〜2159）。
ラッグ活性化）はＡＤＥＰＴ系と同様に作用し、そこで
は異種間のかつそれ故に免疫原性ＡＥＣの代りに非免疫
原性ヒト融合タンパク質が腫瘍選択性プロドラッグ活性
化に用いられる（Bosslet etal. 1994, Cancer Res. 5
4：2151〜2159）。
【０００４】ＶＤＥＰＴ系（ベクター依存性酵素プロド
ラッグ治療、Trinh et al. CancerRes. 55：4808〜481
2)では、２段階組み換えＤＮＡ混合物のプロドラッグも
また、ベクターを注入しそして酵素をコードする構造遺
伝子を発現させた後に腫瘍選択的手法で活性化される。
ラッグ治療、Trinh et al. CancerRes. 55：4808〜481
2)では、２段階組み換えＤＮＡ混合物のプロドラッグも
また、ベクターを注入しそして酵素をコードする構造遺
伝子を発現させた後に腫瘍選択的手法で活性化される。
【０００５】強力な抗腫瘍および抗炎症性の薬理効果に
関連した壊死性腫瘍および炎症性作用におけるプロドラ
ッグ（グルクロニル−スペーサー−アントラサイクリ
ン、Jacquessy et al. 1991, WO 92/19639）の内因性活
性化は、初めてＰＭＴ（プロドラッグ単一治療）として
Bosslet et al. 1994, Cancer Res. 54：2151〜2159お
よび1995, Tumor Targeting 1, 45〜50に記載された。
このＰＭＴ系の薬理作用においては、自己排除性スペー
サーの化学的性質とドラッグ成分の親水性およびモル細
胞障害性との両者が生体内効能に非常に重要であるとい
うことが分かっている。ＰＭＴでのさらに進んだ効能増
加は壊死を惹起させる物質との併用で観察された（ＥＰ
０６９６４５６ Ａ２参照）。特に、ＶＥＧＦ／ＶＥＧ
Ｆ受容体複合体に対する特異性を有しかつ凝固性タンパ
ク質例えば切形の組織ファクターと共有結合した抗体複
合体の使用は、薬理学的な生体内モデルにおいて適当な
プロドラッグと併用した場合に特に良好な活性を示す。
関連した壊死性腫瘍および炎症性作用におけるプロドラ
ッグ（グルクロニル−スペーサー−アントラサイクリ
ン、Jacquessy et al. 1991, WO 92/19639）の内因性活
性化は、初めてＰＭＴ（プロドラッグ単一治療）として
Bosslet et al. 1994, Cancer Res. 54：2151〜2159お
よび1995, Tumor Targeting 1, 45〜50に記載された。
このＰＭＴ系の薬理作用においては、自己排除性スペー
サーの化学的性質とドラッグ成分の親水性およびモル細
胞障害性との両者が生体内効能に非常に重要であるとい
うことが分かっている。ＰＭＴでのさらに進んだ効能増
加は壊死を惹起させる物質との併用で観察された（ＥＰ
０６９６４５６ Ａ２参照）。特に、ＶＥＧＦ／ＶＥＧ
Ｆ受容体複合体に対する特異性を有しかつ凝固性タンパ
ク質例えば切形の組織ファクターと共有結合した抗体複
合体の使用は、薬理学的な生体内モデルにおいて適当な
プロドラッグと併用した場合に特に良好な活性を示す。
【０００６】意外なことに、本発明者等は今や、適当な
内因性酵素活性化の後に、ＥＰ ０５１１９１７ Ａ１お
よびＥＰ ０５９５１３３ Ａ２に記載されたプロドラッ
グよりも遥かに有意に高い生体内活性を有するプロドラ
ッグの合成に成功した。この優れた活性は一方ではスペ
ーサーの新規かつ有利な化学的性質により決定される
が、しかし他方ではまた使用するドラッグ成分の高いモ
ル細胞障害性によっても決定される。このスペーサーの
新規で有利な化学的性質は、１個のヒドロキシル基を介
してスペーサーに結合している活性化合物に関して特
に、酵素によるグリコシル開裂後の活性化合物の放出が
スペーサーの環化および排除によってなされる点に特徴
がある。このことは同時に酵素による良好な開裂性も兼
ね備えたプロドラッグの改善された安定性が獲得される
ことを意味する。本発明によるプロドラッグは活性化合
物をさほど迅速に放出しないので、生理学的条件の下で
は知られたプロドラッグよりもさらに安定性が高い。
内因性酵素活性化の後に、ＥＰ ０５１１９１７ Ａ１お
よびＥＰ ０５９５１３３ Ａ２に記載されたプロドラッ
グよりも遥かに有意に高い生体内活性を有するプロドラ
ッグの合成に成功した。この優れた活性は一方ではスペ
ーサーの新規かつ有利な化学的性質により決定される
が、しかし他方ではまた使用するドラッグ成分の高いモ
ル細胞障害性によっても決定される。このスペーサーの
新規で有利な化学的性質は、１個のヒドロキシル基を介
してスペーサーに結合している活性化合物に関して特
に、酵素によるグリコシル開裂後の活性化合物の放出が
スペーサーの環化および排除によってなされる点に特徴
がある。このことは同時に酵素による良好な開裂性も兼
ね備えたプロドラッグの改善された安定性が獲得される
ことを意味する。本発明によるプロドラッグは活性化合
物をさほど迅速に放出しないので、生理学的条件の下で
は知られたプロドラッグよりもさらに安定性が高い。
【０００７】本発明は式Ｉ グリコシル-Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-Z-C(=Y)−活性化合物 (Ｉ) 〔式中、グリコシルは酵素により開裂されうる多糖、オ
リゴ糖または単糖であり、 Ｗは1) ５−〜１４−員芳香族基、 2) ナフチル、 3) インデニル、 4) アンスリル、 5) フェナンスリル、 6) 酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される
１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５−〜１４
−員複素環式基、 7) (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 8) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、 9) (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは 10) フェニルであり、 Ｒは1) 水素原子、 2) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 3) フェニル、 4) メトキシ、 5) カルボキシル、 6) メチルオキシカルボニル、 7) −ＣＮ、 8) −ＯＨ、 9) −ＮＯ2、 10) ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 11) スルホニル、 12) スルホンアミドまたは 13) スルホン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミドであり、
ｐは０または１であり、ｎは０、１、２または３であ
り、 Ｘは1) 酸素原子、 2) −ＮＨ−、 3) メチレンオキシ、 4) メチレンアミノ、 5) メチレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、 6) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノまたは 7) (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルアミノであり、Ｙは酸
素原子または−ＮＨ−であり、 Ｚは1) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、 2) −Ｎ(ＣＨ3)−、 3) −Ｃ(ＣＨ3)2−ＮＨ−、 4) −ＣＨ(ＣＨ3)−ＮＨ−、 5) −Ｃ(ＣＨ3)2−Ｎ(Ｒ2)−（ここでＲ2は（Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルである）または 6) −ＮＨ−（但しＷが（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである
場合）であり、そして活性化合物は酸素基、第１級もし
くは第２級アミノ基またはイミノ基を介して結合された
生物学的作用を有する化合物である〕で表される化合物
および／またはその生理学的に許容されうる塩に関す
る。
リゴ糖または単糖であり、 Ｗは1) ５−〜１４−員芳香族基、 2) ナフチル、 3) インデニル、 4) アンスリル、 5) フェナンスリル、 6) 酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される
１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５−〜１４
−員複素環式基、 7) (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 8) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、 9) (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは 10) フェニルであり、 Ｒは1) 水素原子、 2) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 3) フェニル、 4) メトキシ、 5) カルボキシル、 6) メチルオキシカルボニル、 7) −ＣＮ、 8) −ＯＨ、 9) −ＮＯ2、 10) ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 11) スルホニル、 12) スルホンアミドまたは 13) スルホン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミドであり、
ｐは０または１であり、ｎは０、１、２または３であ
り、 Ｘは1) 酸素原子、 2) −ＮＨ−、 3) メチレンオキシ、 4) メチレンアミノ、 5) メチレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、 6) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノまたは 7) (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルアミノであり、Ｙは酸
素原子または−ＮＨ−であり、 Ｚは1) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、 2) −Ｎ(ＣＨ3)−、 3) −Ｃ(ＣＨ3)2−ＮＨ−、 4) −ＣＨ(ＣＨ3)−ＮＨ−、 5) −Ｃ(ＣＨ3)2−Ｎ(Ｒ2)−（ここでＲ2は（Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルである）または 6) −ＮＨ−（但しＷが（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである
場合）であり、そして活性化合物は酸素基、第１級もし
くは第２級アミノ基またはイミノ基を介して結合された
生物学的作用を有する化合物である〕で表される化合物
および／またはその生理学的に許容されうる塩に関す
る。
【０００８】ｎが２または３の整数である場合、基Ｒは
互いに独立していて前記Ｒ1)〜Ｒ13)に記載の意味を有
する。アルキルまたはアルケニルの用語は、その炭素原
子が直鎖状、分枝鎖状または環状であることができ、そ
の二重結合は数回存在することもできる基を意味するも
のと解される。環状アルキル基は例えば３〜６員の単環
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルである。「酸素、窒素および硫黄
からなる群より選択される１、２、３または４個のヘテ
ロ原子を有する５−〜１４−員複素環式基」の用語は例
えばピロール、アゼピン、ピロリン、ピリジン、イミダ
ゾール、ピリミジン、トリアジン、フラン、１,２−ジ
アゼピン、オキサゾール、ピラジン、イソオキサゾー
ル、イソオキサゾリン、チアゾール、イソチアゾール、
イソチアゾリン、インドール、キノリン、イソキノリ
ン、ベンズイミダゾール、インダゾール、プリン、プテ
リジン、チオピランまたはチオフェンから誘導される基
を意味する。
互いに独立していて前記Ｒ1)〜Ｒ13)に記載の意味を有
する。アルキルまたはアルケニルの用語は、その炭素原
子が直鎖状、分枝鎖状または環状であることができ、そ
の二重結合は数回存在することもできる基を意味するも
のと解される。環状アルキル基は例えば３〜６員の単環
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルである。「酸素、窒素および硫黄
からなる群より選択される１、２、３または４個のヘテ
ロ原子を有する５−〜１４−員複素環式基」の用語は例
えばピロール、アゼピン、ピロリン、ピリジン、イミダ
ゾール、ピリミジン、トリアジン、フラン、１,２−ジ
アゼピン、オキサゾール、ピラジン、イソオキサゾー
ル、イソオキサゾリン、チアゾール、イソチアゾール、
イソチアゾリン、インドール、キノリン、イソキノリ
ン、ベンズイミダゾール、インダゾール、プリン、プテ
リジン、チオピランまたはチオフェンから誘導される基
を意味する。
【０００９】式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる適当
な塩は例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
びアンモニウム塩例えば有機アンモニウム塩基の塩であ
る。
な塩は例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
びアンモニウム塩例えば有機アンモニウム塩基の塩であ
る。
【００１０】単糖の用語はＤ−グルクロニル、Ｌ−イズ
ロニル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシ
ル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル
−Ｄ−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたは
Ｌ−フコピラノシルのような基を意味するものとして解
される。オリゴ糖または多糖類は前記単糖２〜２０個か
らなり、それらは互いにα−またはβ−Ｏ−グリコシド
結合で結合している。単糖と基Ｙとの間の結合はα−ま
たはβ−グリコシド結合である。基Ｙからのグリコシル
基開裂を行う適当な酵素はイズロニダーゼ、グルコシダ
ーゼ、ガラクシトシダーゼ、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミニダーゼ、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニダー
ゼ、マンノシダーゼ、フコシダーゼまたはグルクロニダ
ーゼ、好ましくはβ−グルクロニダーゼである。
ロニル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシ
ル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル
−Ｄ−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたは
Ｌ−フコピラノシルのような基を意味するものとして解
される。オリゴ糖または多糖類は前記単糖２〜２０個か
らなり、それらは互いにα−またはβ−Ｏ−グリコシド
結合で結合している。単糖と基Ｙとの間の結合はα−ま
たはβ−グリコシド結合である。基Ｙからのグリコシル
基開裂を行う適当な酵素はイズロニダーゼ、グルコシダ
ーゼ、ガラクシトシダーゼ、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミニダーゼ、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニダー
ゼ、マンノシダーゼ、フコシダーゼまたはグルクロニダ
ーゼ、好ましくはβ−グルクロニダーゼである。
【００１１】適当な活性化合物は例えばアントラサイク
リン好ましくはドキソルビシン、４′−エピドキソルビ
シン、４−または４′−デオキシドキソルビシンまたは
好ましくは下記化合物：エトポシド、Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）−４−ヒドロキシアニリン、４−ヒドロキ
シシクロホスファミド、ビンデシン、ビンブラスチン、
ビンクリスチン、テルフェナジン、テルブタリン、フェ
ノテロール、サルブタモール、ムカンリン、オキシフェ
ンブタゾン、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−
フルオロウラシル、５−フルオロシチジン、５−フルオ
ロウリジン、メトトレキセート、ジクロフェナック、フ
ルフェナム酸、４−メチルアミノフェナゾン、テオフィ
リン、ニフェジピン、マイトマイシンＣ、ミトキサント
ロン、カンプトテシン、ｍ−ＡＭＳＡ、タキソール、ノ
コダゾール、コルヒチン、シクロホスファミド、ラケル
マイシン、シスプラチン、メルファラン、ベロマイシ
ン、ナイトロジエンマスタードガス、ホスホルアミドマ
スタードガス、ケルセチン、ゲニステイン、エルブスタ
チン、チルホスチン、ロヒツキン（rohitukin）誘導体
((−)−シス−５,７−ジヒドロキシ−２−（２−クロロ
フェニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン；ＥＰ０３６６０６１）、レチノリック酸(retinolic
acid)、酪酸、ホルボルエステル(phorbol ester)、ア
クラシノマイシン、プロゲステロン、ブセレリン、タモ
キシフェン、ミフェプリストン、オナプリストン、Ｎ−
（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレン−
スルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−２−オン、
キノリルオキサゾロン−２−オン、イソキノリルオキサ
ゾロン−２−オン、スタウロスポリン、ベラパミル、ホ
ルスコリン、１,９−ジデオキシホルスコリン、キニ
ン、キニジン、レセルピン、１８−Ｏ−（３,５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）レセルペート、ロ
ニダミン、ブチオニンスルホキシミン、ジエチルジチオ
カルバメート、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ク
ロラムブシル、Ｎ−（４−トリフルオロメチル）−フェ
ニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（Ｗ
Ｏ ９１１７７４８）、１５−デオキシスペルグアリ
ン、ＦＫ ５０６、イソプロフェン、インドメタシン、
アスピリン、スルファサラジン、ペニシリナミン、クロ
ロキン、デキサメタソン、プレドニソロン、リドカイ
ン、プロパフェノン、プロカイン、メフェナム酸、パラ
セタモール、４−アミノフェナゾン、ムスコシン、オル
シプレナリン、イソプレナリン、アミロリド、ｐ−ニト
ロフェニルグアニジンベンゾエートまたはさらにヒドロ
キシル基、アミノ基またはイミノ基の１個またはそれ以
上で置換されたその誘導体からなる群より選択される化
合物のような化合物である。
リン好ましくはドキソルビシン、４′−エピドキソルビ
シン、４−または４′−デオキシドキソルビシンまたは
好ましくは下記化合物：エトポシド、Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）−４−ヒドロキシアニリン、４−ヒドロキ
シシクロホスファミド、ビンデシン、ビンブラスチン、
ビンクリスチン、テルフェナジン、テルブタリン、フェ
ノテロール、サルブタモール、ムカンリン、オキシフェ
ンブタゾン、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−
フルオロウラシル、５−フルオロシチジン、５−フルオ
ロウリジン、メトトレキセート、ジクロフェナック、フ
ルフェナム酸、４−メチルアミノフェナゾン、テオフィ
リン、ニフェジピン、マイトマイシンＣ、ミトキサント
ロン、カンプトテシン、ｍ−ＡＭＳＡ、タキソール、ノ
コダゾール、コルヒチン、シクロホスファミド、ラケル
マイシン、シスプラチン、メルファラン、ベロマイシ
ン、ナイトロジエンマスタードガス、ホスホルアミドマ
スタードガス、ケルセチン、ゲニステイン、エルブスタ
チン、チルホスチン、ロヒツキン（rohitukin）誘導体
((−)−シス−５,７−ジヒドロキシ−２−（２−クロロ
フェニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン；ＥＰ０３６６０６１）、レチノリック酸(retinolic
acid)、酪酸、ホルボルエステル(phorbol ester)、ア
クラシノマイシン、プロゲステロン、ブセレリン、タモ
キシフェン、ミフェプリストン、オナプリストン、Ｎ−
（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレン−
スルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−２−オン、
キノリルオキサゾロン−２−オン、イソキノリルオキサ
ゾロン−２−オン、スタウロスポリン、ベラパミル、ホ
ルスコリン、１,９−ジデオキシホルスコリン、キニ
ン、キニジン、レセルピン、１８−Ｏ−（３,５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）レセルペート、ロ
ニダミン、ブチオニンスルホキシミン、ジエチルジチオ
カルバメート、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ク
ロラムブシル、Ｎ−（４−トリフルオロメチル）−フェ
ニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（Ｗ
Ｏ ９１１７７４８）、１５−デオキシスペルグアリ
ン、ＦＫ ５０６、イソプロフェン、インドメタシン、
アスピリン、スルファサラジン、ペニシリナミン、クロ
ロキン、デキサメタソン、プレドニソロン、リドカイ
ン、プロパフェノン、プロカイン、メフェナム酸、パラ
セタモール、４−アミノフェナゾン、ムスコシン、オル
シプレナリン、イソプレナリン、アミロリド、ｐ−ニト
ロフェニルグアニジンベンゾエートまたはさらにヒドロ
キシル基、アミノ基またはイミノ基の１個またはそれ以
上で置換されたその誘導体からなる群より選択される化
合物のような化合物である。
【００１２】プロドラッグはそこでの活性化合物が細胞
増殖抑制剤であり、抗代謝物質であるものが好ましい。
すなわち活性化合物が５−フルオロウラシル、５−フル
オロシチジン、５−フルオロウリジン、シトシンアラビ
ノシドまたはメトトレキセートであるもの；活性化合物
が、ＤＮＡ中に挿入する物質であるもの；活性化合物が
ドキソルビシン、ダウノマイシン、イダルビシン、エピ
ルビシンまたはミトキサントロンであるもの；活性化合
物がトポイソメラーゼＩおよびIIを阻害するもの；活性
化合物がカンプトテシン、エトポシドまたはｍ−ＡＭＳ
Ａであるもの；活性化合物がチューブリン阻害剤である
もの、活性化合物がビンクリスチン、ビンブラスチン、
ビンデシン、タキソール、ノコダゾールまたはコルヒチ
ンであるもの；活性化合物がアルキル化剤であるもの；
活性化合物がシクロホスファミド、マイトマイシンＣ、
ラケルマイシン、シスプラチン、ホスホルアミドマスタ
ードガス、メルファラン、ブレオマイシン、ナイトロジ
エンマスタードガスまたはＮ−ビス（２−クロロエチ
ル）−４−ヒドロキシアニリンであるもの；活性化合物
がネオカルシノスタチン、カリケアミシン、ディネミシ
ンまたはエスペラミシンＡであるもの；活性化合物がリ
ボソームを不活化する化合物であるもの；活性化合物が
ベルルカリンＡであるもの；活性化合物がチロシンホス
キナーゼ阻害剤であるもの；活性化合物がケルセチン、
ゲミステイン、エルブスタチン、チルホスチンまたはロ
ヒツキン誘導体であるもの；活性化合物が分化誘導剤で
あるもの；活性化合物がレチノリック酸、酪酸、ホルボ
ルエステルまたはアクラシノマイシンであるもの；活性
化合物はホルモン、ホルモンアゴニストまたはホルモン
アンタゴニストであるもの；活性化合物がプロゲステロ
ン、ブセレリン、タモキシフェン、ミフェプリストンま
たはオナプリストンであるもの；活性化合物が細胞増殖
抑制剤への多面的耐性を変える物質であるもの；活性化
合物がカルモデュリン阻害剤であるもの；活性化合物が
タンパク質キナーゼＣ阻害剤であるもの；活性化合物が
Ｐ−糖タンパク質阻害剤であるもの；活性化合物がミト
コンドリア結合されたヘキソキナーゼのモジュレーター
であるもの；活性化合物がγ−グルタミルシステインシ
ンセターゼまたはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラー
ゼの阻害剤であるもの；活性化合物が過酸化物ジスムタ
ーゼの阻害剤であるもの；活性化合物が分裂細胞の細胞
核中のＭＡｂ Ｋｉ６７により定義される増殖関連タン
パク質の阻害剤であるもの；活性化合物が免疫抑制効果
を奏する物質であるもの；活性化合物が標準的な免疫抑
制剤であるもの；活性化合物がマクロライドであるも
の；活性化合物がシクロスポリンＡ、ラパマイシン、Ｆ
Ｋ ５０６であるもの；活性化合物がアゾチオプリン、
メトトキセート、シクロホスファミドまたはクロラムブ
シルであるもの；活性化合物が、抗炎症作用を有する物
質であるもの；活性化合物が非ステロイド性抗炎症性物
質であるもの；活性化合物が“遅作用抗リウマチ性薬”
であるもの；活性化合物がステロイドであるもの；活性
化合物が抗炎症性、鎮痛性または解熱性の作用を有する
物質であるもの；活性化合物が有機酸の誘導体であるも
の；活性化合物が非酸性鎮痛／抗炎症剤であるもの；活
性化合物がオキシフェンブタゾンであるもの；活性化合
物が局所麻酔剤であるもの；活性化合物が抗不整脈剤で
あるもの；活性化合物がＣａ++アンタゴニストであるも
の；活性化合物が抗ヒスタミン剤であるもの；活性化合
物が交換神経興奮剤であるもの；または活性化合物がヒ
トウロキナーゼに抑制作用を有する物質であるもの、お
よび活性化合物が前記活性化合物の誘導体であるものが
好ましい。ここで活性化合物は１個の酸素基、−ＮＨ基
またはイミノ基を介して式Ｉの化合物の基Ｙに結合して
いる。
増殖抑制剤であり、抗代謝物質であるものが好ましい。
すなわち活性化合物が５−フルオロウラシル、５−フル
オロシチジン、５−フルオロウリジン、シトシンアラビ
ノシドまたはメトトレキセートであるもの；活性化合物
が、ＤＮＡ中に挿入する物質であるもの；活性化合物が
ドキソルビシン、ダウノマイシン、イダルビシン、エピ
ルビシンまたはミトキサントロンであるもの；活性化合
物がトポイソメラーゼＩおよびIIを阻害するもの；活性
化合物がカンプトテシン、エトポシドまたはｍ−ＡＭＳ
Ａであるもの；活性化合物がチューブリン阻害剤である
もの、活性化合物がビンクリスチン、ビンブラスチン、
ビンデシン、タキソール、ノコダゾールまたはコルヒチ
ンであるもの；活性化合物がアルキル化剤であるもの；
活性化合物がシクロホスファミド、マイトマイシンＣ、
ラケルマイシン、シスプラチン、ホスホルアミドマスタ
ードガス、メルファラン、ブレオマイシン、ナイトロジ
エンマスタードガスまたはＮ−ビス（２−クロロエチ
ル）−４−ヒドロキシアニリンであるもの；活性化合物
がネオカルシノスタチン、カリケアミシン、ディネミシ
ンまたはエスペラミシンＡであるもの；活性化合物がリ
ボソームを不活化する化合物であるもの；活性化合物が
ベルルカリンＡであるもの；活性化合物がチロシンホス
キナーゼ阻害剤であるもの；活性化合物がケルセチン、
ゲミステイン、エルブスタチン、チルホスチンまたはロ
ヒツキン誘導体であるもの；活性化合物が分化誘導剤で
あるもの；活性化合物がレチノリック酸、酪酸、ホルボ
ルエステルまたはアクラシノマイシンであるもの；活性
化合物はホルモン、ホルモンアゴニストまたはホルモン
アンタゴニストであるもの；活性化合物がプロゲステロ
ン、ブセレリン、タモキシフェン、ミフェプリストンま
たはオナプリストンであるもの；活性化合物が細胞増殖
抑制剤への多面的耐性を変える物質であるもの；活性化
合物がカルモデュリン阻害剤であるもの；活性化合物が
タンパク質キナーゼＣ阻害剤であるもの；活性化合物が
Ｐ−糖タンパク質阻害剤であるもの；活性化合物がミト
コンドリア結合されたヘキソキナーゼのモジュレーター
であるもの；活性化合物がγ−グルタミルシステインシ
ンセターゼまたはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラー
ゼの阻害剤であるもの；活性化合物が過酸化物ジスムタ
ーゼの阻害剤であるもの；活性化合物が分裂細胞の細胞
核中のＭＡｂ Ｋｉ６７により定義される増殖関連タン
パク質の阻害剤であるもの；活性化合物が免疫抑制効果
を奏する物質であるもの；活性化合物が標準的な免疫抑
制剤であるもの；活性化合物がマクロライドであるも
の；活性化合物がシクロスポリンＡ、ラパマイシン、Ｆ
Ｋ ５０６であるもの；活性化合物がアゾチオプリン、
メトトキセート、シクロホスファミドまたはクロラムブ
シルであるもの；活性化合物が、抗炎症作用を有する物
質であるもの；活性化合物が非ステロイド性抗炎症性物
質であるもの；活性化合物が“遅作用抗リウマチ性薬”
であるもの；活性化合物がステロイドであるもの；活性
化合物が抗炎症性、鎮痛性または解熱性の作用を有する
物質であるもの；活性化合物が有機酸の誘導体であるも
の；活性化合物が非酸性鎮痛／抗炎症剤であるもの；活
性化合物がオキシフェンブタゾンであるもの；活性化合
物が局所麻酔剤であるもの；活性化合物が抗不整脈剤で
あるもの；活性化合物がＣａ++アンタゴニストであるも
の；活性化合物が抗ヒスタミン剤であるもの；活性化合
物が交換神経興奮剤であるもの；または活性化合物がヒ
トウロキナーゼに抑制作用を有する物質であるもの、お
よび活性化合物が前記活性化合物の誘導体であるものが
好ましい。ここで活性化合物は１個の酸素基、−ＮＨ基
またはイミノ基を介して式Ｉの化合物の基Ｙに結合して
いる。
【００１３】活性化合物はまた実施例に記載されるナイ
トロジエンマスタードガス化合物、キニンまたはジピリ
ダモルであるのが好ましい。好ましいプロドラッグは式
Ｉにおいてグリコシルが酵素により開裂されうるグルク
ロン酸であり、Ｗがフェニルであり、Ｒが水素原子、Ｃ
Ｎ、ニトロ、フッ素、塩素、臭素であり、ｐが０であ
り、ｎが０、１または２の整数であり、Ｙが酸素原子で
あり、Ｚが−Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−ＮＨ−、−
ＣＨ(ＣＨ3)−ＮＨ−、−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキル）−、−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)アルキル）
−でありそして活性化合物が１個のヒドロキシル基、ア
ミノ基またはイミノ基を介して結合した。生物学的作用
を有する化合物である、プロドラッグである。
トロジエンマスタードガス化合物、キニンまたはジピリ
ダモルであるのが好ましい。好ましいプロドラッグは式
Ｉにおいてグリコシルが酵素により開裂されうるグルク
ロン酸であり、Ｗがフェニルであり、Ｒが水素原子、Ｃ
Ｎ、ニトロ、フッ素、塩素、臭素であり、ｐが０であ
り、ｎが０、１または２の整数であり、Ｙが酸素原子で
あり、Ｚが−Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−ＮＨ−、−
ＣＨ(ＣＨ3)−ＮＨ−、−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキル）−、−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)アルキル）
−でありそして活性化合物が１個のヒドロキシル基、ア
ミノ基またはイミノ基を介して結合した。生物学的作用
を有する化合物である、プロドラッグである。
【００１４】特に好ましい化合物は下記のとおりであ
る。２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−（Ｎ,Ｎ′−ビス
（２−クロロエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニ
ル〕−アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルク
ロン酸、２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−（Ｎ,Ｎ′−
ビス（２−ヨードエチル）アミノ）フェニルオキシカル
ボニル〕アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グル
クロン酸。
る。２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−（Ｎ,Ｎ′−ビス
（２−クロロエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニ
ル〕−アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルク
ロン酸、２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−（Ｎ,Ｎ′−
ビス（２−ヨードエチル）アミノ）フェニルオキシカル
ボニル〕アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グル
クロン酸。
【化２】
【００１５】本発明はまた式Ｉのプロドラッグの製造方
法にも関する。その方法は式II グリコシル−Ｙ〔−Ｃ(＝Ｙ)−Ｘ−〕p−Ｗ(Ｒ)n−Ｚ (II) （式中、グリコシル、Ｙ、Ｘ、ｐ、Ｗ、Ｒ、ｎおよびＺ
は式Ｉで定義した意味を有する）の化合物をアセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミドおよびアセトンからなる群よ
り選択される溶媒の存在下で、活性化カルボキシル基、
アミノ基またはイミノ基を有する活性化合物と反応させ
次いで保護基を加水分解的に除去することからなる。
法にも関する。その方法は式II グリコシル−Ｙ〔−Ｃ(＝Ｙ)−Ｘ−〕p−Ｗ(Ｒ)n−Ｚ (II) （式中、グリコシル、Ｙ、Ｘ、ｐ、Ｗ、Ｒ、ｎおよびＺ
は式Ｉで定義した意味を有する）の化合物をアセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミドおよびアセトンからなる群よ
り選択される溶媒の存在下で、活性化カルボキシル基、
アミノ基またはイミノ基を有する活性化合物と反応させ
次いで保護基を加水分解的に除去することからなる。
【００１６】活性化合物の活性化は例えばH. J. Marle
y, Chem. Soc. Chem. Communication(1987) pages 112
〜113またはH. Hagemann Angew. Chem., 93(1981) page
s 813〜814に従って実施される。保護基の除去は例えば
アルカリ金属水酸化物溶液、アルカリ金属炭酸塩、アル
カリ金属シアン化物、酸化バリウム、ピペリジンまたは
モルホリンをメタノール、エタノールまたは水の存在下
で用いて実施される。
y, Chem. Soc. Chem. Communication(1987) pages 112
〜113またはH. Hagemann Angew. Chem., 93(1981) page
s 813〜814に従って実施される。保護基の除去は例えば
アルカリ金属水酸化物溶液、アルカリ金属炭酸塩、アル
カリ金属シアン化物、酸化バリウム、ピペリジンまたは
モルホリンをメタノール、エタノールまたは水の存在下
で用いて実施される。
【００１７】本発明はまた有効量の少なくとも１種の式
Ｉ（ここでグリコシル、Ｙ、Ｘ、ｐ、Ｗ、Ｒ、ｎ、Ｚお
よび活性化合物は前述の定義を有する）の化合物および
／またはその生理学的に許容しうる塩を製薬的に適当で
ありかつ生理学的に許容しうる賦形剤、添加剤および／
または他の活性化合物および補助剤とともに含有する医
薬に関する。
Ｉ（ここでグリコシル、Ｙ、Ｘ、ｐ、Ｗ、Ｒ、ｎ、Ｚお
よび活性化合物は前述の定義を有する）の化合物および
／またはその生理学的に許容しうる塩を製薬的に適当で
ありかつ生理学的に許容しうる賦形剤、添加剤および／
または他の活性化合物および補助剤とともに含有する医
薬に関する。
【００１８】薬理学的性質のために本発明化合物は、疾
患の進行中に、グリコシル基を開裂させうる細胞内酵素
が過発現されそして／または放出されまたは細胞破壊に
より利用されうるようになるような疾患全ての予防およ
び治療に極めて適している。これらは特に癌、自己免疫
疾患または炎症性、免疫学的または代謝的関連のある急
性および慢性の関節炎および関節症、特に癌性疾患およ
び慢性関節リウマチのような疾患である。
患の進行中に、グリコシル基を開裂させうる細胞内酵素
が過発現されそして／または放出されまたは細胞破壊に
より利用されうるようになるような疾患全ての予防およ
び治療に極めて適している。これらは特に癌、自己免疫
疾患または炎症性、免疫学的または代謝的関連のある急
性および慢性の関節炎および関節症、特に癌性疾患およ
び慢性関節リウマチのような疾患である。
【００１９】本発明はさらに癌性疾患、自己免疫疾患お
よび慢性炎症性疾患例えば慢性関節リウマチの予防およ
び治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関す
る。本発明はまた少なくとも１種の式Ｉの化合物を、製
薬的に適当でありかつ生理学的に許容しうる賦形剤およ
び適切な場合には、さらに適当な活性化合物、添加剤ま
たは補助剤を用いて適当な投与形態にすることからなる
医薬の製造方法に関する。
よび慢性炎症性疾患例えば慢性関節リウマチの予防およ
び治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関す
る。本発明はまた少なくとも１種の式Ｉの化合物を、製
薬的に適当でありかつ生理学的に許容しうる賦形剤およ
び適切な場合には、さらに適当な活性化合物、添加剤ま
たは補助剤を用いて適当な投与形態にすることからなる
医薬の製造方法に関する。
【００２０】適当な製剤としては例えば、その製剤中に
慣用の補助剤例えば賦形剤、結合剤、膨潤剤または潤滑
剤および溶解剤が使用される注射液がある。よく用いら
れる補助剤の例としては炭酸マグネシウム、二酸化チタ
ン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、
ラクトプロテイン、ゼラチン、デンプン、セルロースお
よびその誘導体、動物性および植物性の油例えばタラ肝
油、ヒマワリ油、落花生油またはゴマ油、ポリエチレン
グリコールおよび溶剤例えば滅菌水および１価アルコー
ルまたは多価アルコール例えばグリセロールを挙げるこ
とができる。リポソームまたはヒトタンパク質もまた賦
形剤として用いることができる。
慣用の補助剤例えば賦形剤、結合剤、膨潤剤または潤滑
剤および溶解剤が使用される注射液がある。よく用いら
れる補助剤の例としては炭酸マグネシウム、二酸化チタ
ン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、
ラクトプロテイン、ゼラチン、デンプン、セルロースお
よびその誘導体、動物性および植物性の油例えばタラ肝
油、ヒマワリ油、落花生油またはゴマ油、ポリエチレン
グリコールおよび溶剤例えば滅菌水および１価アルコー
ルまたは多価アルコール例えばグリセロールを挙げるこ
とができる。リポソームまたはヒトタンパク質もまた賦
形剤として用いることができる。
【００２１】医薬製剤は各投与量単位がある一定投与量
の本発明による式Ｉの化合物を活性成分として含有する
投与量単位で調製しかつ投与するのが好ましい。注射液
の場合、約７０kg体重の成人患者に対するこの投与量は
約１０ｇまでであることができ、約３ｇ〜５ｇであるの
が好ましい。しかし、ある状況下ではより多いかまたは
より少ない１日当たりの投与量が適切であることがあ
る。１日当たりの投与量の投与は、個々の投与量単位あ
るいはまたいくつかのより少ない投与量単位の形態での
単一投与並びに細分した投与量の一定間隔での多数回投
与の両方により実施できる。
の本発明による式Ｉの化合物を活性成分として含有する
投与量単位で調製しかつ投与するのが好ましい。注射液
の場合、約７０kg体重の成人患者に対するこの投与量は
約１０ｇまでであることができ、約３ｇ〜５ｇであるの
が好ましい。しかし、ある状況下ではより多いかまたは
より少ない１日当たりの投与量が適切であることがあ
る。１日当たりの投与量の投与は、個々の投与量単位あ
るいはまたいくつかのより少ない投与量単位の形態での
単一投与並びに細分した投与量の一定間隔での多数回投
与の両方により実施できる。
【００２２】また本発明によるプロドラッグはマクロフ
ァージ、顆粒球および血小板が特に活性化状態で生ずる
ような非腫瘍学的疾患の全てに用いることもできる。こ
の活性化状態において前記細胞は原則的に細胞内酵素を
分泌し、それにより本発明によるプロドラッグの部位特
異的活性化が可能になる。
ァージ、顆粒球および血小板が特に活性化状態で生ずる
ような非腫瘍学的疾患の全てに用いることもできる。こ
の活性化状態において前記細胞は原則的に細胞内酵素を
分泌し、それにより本発明によるプロドラッグの部位特
異的活性化が可能になる。
【００２３】腫瘍学的適応では、本発明によるプロドラ
ッグの活性化は死にかかっている腫瘍細胞から放出され
る細胞内酵素により行なわれる。この現象は特により大
きな腫瘍（直径０.３cm以上）の場合に起こるが、しか
しまたイムノトキシン、細胞増殖抑制剤、放射線、融合
タンパク質または抗体−酵素複合体により腫瘍を損傷さ
せた後にも起こる。本発明によるプロドラッグのグリコ
シル部分は、それが異常病態生理学的条件下で局所的に
放出される酵素からのみ除去されうるように選択される
ので、脂肪親和性ドラッグは同様に標的組織中でのみ放
出され、そこでその細胞障害性作用を示す。
ッグの活性化は死にかかっている腫瘍細胞から放出され
る細胞内酵素により行なわれる。この現象は特により大
きな腫瘍（直径０.３cm以上）の場合に起こるが、しか
しまたイムノトキシン、細胞増殖抑制剤、放射線、融合
タンパク質または抗体−酵素複合体により腫瘍を損傷さ
せた後にも起こる。本発明によるプロドラッグのグリコ
シル部分は、それが異常病態生理学的条件下で局所的に
放出される酵素からのみ除去されうるように選択される
ので、脂肪親和性ドラッグは同様に標的組織中でのみ放
出され、そこでその細胞障害性作用を示す。
【００２４】１つの細胞障害性ドラッグ成分を有する本
発明プロドラッグのより優れた作用は、それを別の細胞
障害性ドラッグ成分を有する本発明プロドラッグと組合
せることにより増加されうる。プロドラッグの組合せは
相異なる作用機序を有する各細胞障害性成分を用いる本
発明において有利であり、多化学療法に相当する。ＤＮ
Ａ中に非常に有効な一本鎖および二本鎖の切断をもたら
す活性化合物、例えばカリケアミシンの使用は特に適し
ているように思われる。しかし、特に有利なのは、一方
のドラッグが細胞毒性ポテンシャルを有するが、しかし
他方は多剤耐性を遮断するような本発明によるプロドラ
ッグの組合せである。
発明プロドラッグのより優れた作用は、それを別の細胞
障害性ドラッグ成分を有する本発明プロドラッグと組合
せることにより増加されうる。プロドラッグの組合せは
相異なる作用機序を有する各細胞障害性成分を用いる本
発明において有利であり、多化学療法に相当する。ＤＮ
Ａ中に非常に有効な一本鎖および二本鎖の切断をもたら
す活性化合物、例えばカリケアミシンの使用は特に適し
ているように思われる。しかし、特に有利なのは、一方
のドラッグが細胞毒性ポテンシャルを有するが、しかし
他方は多剤耐性を遮断するような本発明によるプロドラ
ッグの組合せである。
【００２５】本発明はさらに式Ｉの化合物および抗体−
酵素複合体を含有する医薬に関する。抗体−酵素複合体
は抗体断片を介して腫瘍組織または炎症組織に特異的に
結合しそして式Ｉの化合物のグリコシル基を開裂させう
る酵素断片を有する化合物を意味するものと解される。
このような化合物の例はＥＰ ０５０１２１５号、ＥＰ
０３９０５３０号またはＥＰ ０６２３３５２号に記載
されている。
酵素複合体を含有する医薬に関する。抗体−酵素複合体
は抗体断片を介して腫瘍組織または炎症組織に特異的に
結合しそして式Ｉの化合物のグリコシル基を開裂させう
る酵素断片を有する化合物を意味するものと解される。
このような化合物の例はＥＰ ０５０１２１５号、ＥＰ
０３９０５３０号またはＥＰ ０６２３３５２号に記載
されている。
【００２６】実施例１ ナイトロジエンマスタードガス誘導体プロドラッグ(Ｆ
３７３；化合物１１）
３７３；化合物１１）
【化３】 上記化合物は以下のようにして合成された。この合成の
ための出発物質は２−アミノ−４−ニトロフェノール
（化合物１）であった。化合物１を最初にヨウ化メチル
でモノメチル化し（化合物２）次いでアミノ官能をＢＯ
Ｃ誘導体として保護した（化合物３）。化合物３に保護
されたグルクロン酸を、その臭化物（化合物４）と化合
物３とを酸化銀を用いて結合させることにより導入して
化合物５を得た。ＢＯＣ保護基をＨＣｌで除去した後に
アミン（化合物６）を得た。化合物７を反応させてクロ
ロホルメート（化合物８）を得、これを化合物６と縮合
させて化合物９を得た。化合物３のグルクロン酸部分を
エステルを２段階（ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、次にＮａＯ
Ｈ水溶液）で開裂させた後にプロドラッグ（化合物１
１）が化合物１０を経て得られた。
ための出発物質は２−アミノ−４−ニトロフェノール
（化合物１）であった。化合物１を最初にヨウ化メチル
でモノメチル化し（化合物２）次いでアミノ官能をＢＯ
Ｃ誘導体として保護した（化合物３）。化合物３に保護
されたグルクロン酸を、その臭化物（化合物４）と化合
物３とを酸化銀を用いて結合させることにより導入して
化合物５を得た。ＢＯＣ保護基をＨＣｌで除去した後に
アミン（化合物６）を得た。化合物７を反応させてクロ
ロホルメート（化合物８）を得、これを化合物６と縮合
させて化合物９を得た。化合物３のグルクロン酸部分を
エステルを２段階（ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、次にＮａＯ
Ｈ水溶液）で開裂させた後にプロドラッグ（化合物１
１）が化合物１０を経て得られた。
【００２７】
【化４】
【００２８】化合物２ ２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ニトロフェノール(２) メタノール（１０ml）中に溶解した２−アミノ−４−ニ
トロフェノール(１)（１.５４ｇ、１０mmol）およびヨ
ウ化メチル（１ml、１６mmol）の溶液にトリエチルアミ
ン（２ml、１４.４mmol）を加えた。４０℃で１時間経
過後に、さらにヨウ化メチル（１ml）およびトリエチル
アミン（１ml）を加え、その混合物を４０℃でさらに２
時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、残留
物を２Ｎ酢酸ナトリウム水溶液に加えそして混合物を酢
酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離
剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）。収量８
８０mg（５２％）。 Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ3： 計算値 Ｃ：５０.０２ Ｈ：４.７６ Ｎ：１６.７３ 実測値 Ｃ：５０.００ Ｈ：４.８０ Ｎ：１６.６６ 融点：１４８℃（トルエン）1 H NMR（250 MHz, DMSO)：δ7.44(dd, Jortho＝9 Hz, J
meta＝3.0 Hz, 1H),7.13(d, J=3 Hz, 1H), 6.77(d, J=
9 Hz, 1H), 2.76(s, 3H) IR(KBr)：ν（cm-1) 3363(OH), 1538, 1338(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：169
トロフェノール(１)（１.５４ｇ、１０mmol）およびヨ
ウ化メチル（１ml、１６mmol）の溶液にトリエチルアミ
ン（２ml、１４.４mmol）を加えた。４０℃で１時間経
過後に、さらにヨウ化メチル（１ml）およびトリエチル
アミン（１ml）を加え、その混合物を４０℃でさらに２
時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、残留
物を２Ｎ酢酸ナトリウム水溶液に加えそして混合物を酢
酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離
剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）。収量８
８０mg（５２％）。 Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ3： 計算値 Ｃ：５０.０２ Ｈ：４.７６ Ｎ：１６.７３ 実測値 Ｃ：５０.００ Ｈ：４.８０ Ｎ：１６.６６ 融点：１４８℃（トルエン）1 H NMR（250 MHz, DMSO)：δ7.44(dd, Jortho＝9 Hz, J
meta＝3.0 Hz, 1H),7.13(d, J=3 Hz, 1H), 6.77(d, J=
9 Hz, 1H), 2.76(s, 3H) IR(KBr)：ν（cm-1) 3363(OH), 1538, 1338(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：169
【００２９】化合物３ ２−（Ｎ−ＢＯＣ，Ｎ−メチルアミノ）−４−ニトロフ
ェノール(３) テトラヒドロフラン（５０ml）中に溶解した２−Ｎ−メ
チル−アミノ−４−ニトロフェノール(２)（４.１８
ｇ、２４.９mmol）の溶液にジ−tert−ブチルジカルボ
ネート（１４ｇ、６４.１５mmol）、炭酸カリウム（１
７ｇ、１２３mmol）および水（５０ml）を加え、その混
合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空中で濃縮した。
粗生成物をメタノール（１００ml）中で２時間炭酸カリ
ウム（１７ｇ、１２３mmol）とともに撹拌し、その混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液で酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして真
空中で濃縮した。生成物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９７.５／２.５）。収量６.２ｇ（９３％）。 Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ5： 計算値 Ｃ：５３.７２ Ｈ：６.０１ Ｎ：１０.４４ 実測値 Ｃ：５３.６４ Ｈ：６.２０ Ｎ：１０.３６ 融点：１９７℃（トルエン／石油エーテル）1 H NMR（250 MHz, DMSO)：δ8.10〜8.00(2H), 7.03(d,
J=8.5 Hz, 1H), 3.04(s, 3H), 1.40〜1.30(9H) IR(KBr)：ν（cm-1) 3129(OH), 1672(CO), 1529, 1339
(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：269, 〔M＋H−C
4H8〕+：213, 〔M＋H−C4H8OCO〕+：169
ェノール(３) テトラヒドロフラン（５０ml）中に溶解した２−Ｎ−メ
チル−アミノ−４−ニトロフェノール(２)（４.１８
ｇ、２４.９mmol）の溶液にジ−tert−ブチルジカルボ
ネート（１４ｇ、６４.１５mmol）、炭酸カリウム（１
７ｇ、１２３mmol）および水（５０ml）を加え、その混
合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空中で濃縮した。
粗生成物をメタノール（１００ml）中で２時間炭酸カリ
ウム（１７ｇ、１２３mmol）とともに撹拌し、その混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液で酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして真
空中で濃縮した。生成物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９７.５／２.５）。収量６.２ｇ（９３％）。 Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ5： 計算値 Ｃ：５３.７２ Ｈ：６.０１ Ｎ：１０.４４ 実測値 Ｃ：５３.６４ Ｈ：６.２０ Ｎ：１０.３６ 融点：１９７℃（トルエン／石油エーテル）1 H NMR（250 MHz, DMSO)：δ8.10〜8.00(2H), 7.03(d,
J=8.5 Hz, 1H), 3.04(s, 3H), 1.40〜1.30(9H) IR(KBr)：ν（cm-1) 3129(OH), 1672(CO), 1529, 1339
(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：269, 〔M＋H−C
4H8〕+：213, 〔M＋H−C4H8OCO〕+：169
【００３０】化合物５ メチル２−（Ｎ−ＢＯＣ，Ｎ−メチルアミノ）−４−ニ
トロフェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルクロネート(５) アセトニトリル（５ml）中に溶解したメチル２,３,４−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロネートブロミド
(４)（１２６mg、０.３１７mmol）の溶液に酸化銀（０.
２３ｇ、０.９９２mmol）および２−（Ｎ−ＢＯＣ，Ｎ
−メチルアミノ）−４−ニトロフェノール(３)を加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、セライトを通し
て濾過し次いで真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル
でのクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメ
タン／メタノール ９７.５／２.５）。収量１６５mg
（８９％）。 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ14： 計算値 Ｃ：５１.３７ Ｈ：５.５２ Ｎ：４.７９ 実測値 Ｃ：５１.７９ Ｈ：５.７２ Ｎ：４.６６ 融点：８０℃（トルエン／石油エーテル） 〔α〕D 20＝−３９°（ｃ＝１.０２，ＣＨＣｌ3中）1 H NMR（250 MHz, CDCl3)：δ8.14(dd, Jortho=9 Hz, J
meta=2.5 Hz, 1H), 8.15〜8.05(1H), 7.30〜7.20(1H),
5.45〜5.30(4H), 4.25(d, J=9 Hz, 1H), 3.73(s, 3H),
3.13(s, 3H), 2.15〜2.05(9H), 1.65〜1.40(9H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 1760(CO, エステル), 1699(CO,
カルバメート),1529,1349(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋NH4〕+：602
トロフェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルクロネート(５) アセトニトリル（５ml）中に溶解したメチル２,３,４−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロネートブロミド
(４)（１２６mg、０.３１７mmol）の溶液に酸化銀（０.
２３ｇ、０.９９２mmol）および２−（Ｎ−ＢＯＣ，Ｎ
−メチルアミノ）−４−ニトロフェノール(３)を加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、セライトを通し
て濾過し次いで真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル
でのクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメ
タン／メタノール ９７.５／２.５）。収量１６５mg
（８９％）。 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ14： 計算値 Ｃ：５１.３７ Ｈ：５.５２ Ｎ：４.７９ 実測値 Ｃ：５１.７９ Ｈ：５.７２ Ｎ：４.６６ 融点：８０℃（トルエン／石油エーテル） 〔α〕D 20＝−３９°（ｃ＝１.０２，ＣＨＣｌ3中）1 H NMR（250 MHz, CDCl3)：δ8.14(dd, Jortho=9 Hz, J
meta=2.5 Hz, 1H), 8.15〜8.05(1H), 7.30〜7.20(1H),
5.45〜5.30(4H), 4.25(d, J=9 Hz, 1H), 3.73(s, 3H),
3.13(s, 3H), 2.15〜2.05(9H), 1.65〜1.40(9H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 1760(CO, エステル), 1699(CO,
カルバメート),1529,1349(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋NH4〕+：602
【００３１】化合物６ メチル２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ニトロフェニル
−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロネ
ート(６) 酢酸エチル（６０ml）中の２.１２Ｍ塩酸に溶解したメ
チル２−（Ｎ−ＢＯＣ，Ｎ−メチルアミノ）−４−ニト
ロフェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルクロネート(５)（３ｇ、５.１３mmol）の溶液を室
温で１時間撹拌した。この溶液を過剰の飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に加え、その混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮し
た。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７.５／２.
５）。収量２.１４mg（８６％）、黄色固形物。 Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ12： 計算値 Ｃ：４５.５９ Ｈ：４.９９ Ｎ：５.７８ 実測値 Ｃ：４９.８１ Ｈ：５.１２ Ｎ：４.８０ 融点：１２０℃（トルエン） 〔α〕D 20＝−５８°（ｃ＝１.０４，ＣＨＣｌ3中）1 H NMR（300 MHz, CDCl3)：δ7.53(dd, Jortho=8.5 Hz,
Jmeta=2.5 Hz, 1H),7.37(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.91(d,
J=8.5 Hz, 1H), 5.45〜5.30(1H), 5.16(d, J=7 Hz, b,
1H), 4.50(d, J=5 Hz, 1H), 4.24(d, J=9 Hz, 1H), 3.7
5(s, 3H), 2.90(d, J=5 Hz, 1H), 2.10〜2.05(9H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 3443(NH), 1758(CO), 1553, 134
6(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：485
−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロネ
ート(６) 酢酸エチル（６０ml）中の２.１２Ｍ塩酸に溶解したメ
チル２−（Ｎ−ＢＯＣ，Ｎ−メチルアミノ）−４−ニト
ロフェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルクロネート(５)（３ｇ、５.１３mmol）の溶液を室
温で１時間撹拌した。この溶液を過剰の飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に加え、その混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮し
た。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７.５／２.
５）。収量２.１４mg（８６％）、黄色固形物。 Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ12： 計算値 Ｃ：４５.５９ Ｈ：４.９９ Ｎ：５.７８ 実測値 Ｃ：４９.８１ Ｈ：５.１２ Ｎ：４.８０ 融点：１２０℃（トルエン） 〔α〕D 20＝−５８°（ｃ＝１.０４，ＣＨＣｌ3中）1 H NMR（300 MHz, CDCl3)：δ7.53(dd, Jortho=8.5 Hz,
Jmeta=2.5 Hz, 1H),7.37(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.91(d,
J=8.5 Hz, 1H), 5.45〜5.30(1H), 5.16(d, J=7 Hz, b,
1H), 4.50(d, J=5 Hz, 1H), 4.24(d, J=9 Hz, 1H), 3.7
5(s, 3H), 2.90(d, J=5 Hz, 1H), 2.10〜2.05(9H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 3443(NH), 1758(CO), 1553, 134
6(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：485
【００３２】化合物８ ４−〔Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)アミノ〕フェニ
ルクロロホルメート(８) テトラヒドロフラン（３０ml）中に懸濁した４−〔Ｎ,
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フェノール塩酸
塩(７)（１.８５mmol）の懸濁液にトルエン中のホスゲ
ン（１.９３Ｍ)(８ml、１５.４mmol）を加え、その混合
物を０℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１m
l、７.１７mmol）の添加後に混合物を０℃でさらに１時
間撹拌した。次にその懸濁液を濾過し、真空中で室温に
おいて濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンを用いる
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより生
成物を無色液体として得、それを直ちに次の反応に用い
た。収率７０％。1 H NMR（250 MHz, CDCl3)：δ7.10(d, J=9 Hz, 2H), 6.
66(d, J=9 Hz, 2H), 3.73(t, J=6.5 Hz, 4H), 3.63(t,
J=6.5 Hz, 4H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 1779(CO), 1514(芳香族) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：296, 〔M＋2＋H〕+：29
8
ルクロロホルメート(８) テトラヒドロフラン（３０ml）中に懸濁した４−〔Ｎ,
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フェノール塩酸
塩(７)（１.８５mmol）の懸濁液にトルエン中のホスゲ
ン（１.９３Ｍ)(８ml、１５.４mmol）を加え、その混合
物を０℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１m
l、７.１７mmol）の添加後に混合物を０℃でさらに１時
間撹拌した。次にその懸濁液を濾過し、真空中で室温に
おいて濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンを用いる
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより生
成物を無色液体として得、それを直ちに次の反応に用い
た。収率７０％。1 H NMR（250 MHz, CDCl3)：δ7.10(d, J=9 Hz, 2H), 6.
66(d, J=9 Hz, 2H), 3.73(t, J=6.5 Hz, 4H), 3.63(t,
J=6.5 Hz, 4H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 1779(CO), 1514(芳香族) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：296, 〔M＋2＋H〕+：29
8
【００３３】化合物９ メチル２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（Ｎ,Ｎ′−ビス
（２−クロロエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニ
ル〕アミノ〕−４−ニトロフェニル−２,３,４−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロネート(９) テトラヒドロフラン（１５ml）およびジイソプロピルエ
チルアミン（０.２５ml、１.４４mmol）中に溶解した４
−〔Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フェニ
ルクロロホルメート(８)（０.３１ｇ、１.０４mmol）の
溶液にメチル２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ニトロフ
ェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グル
クロネート(６)（０.５０ｇ、１.０３mmol）を加え、そ
の混合物を２時間還流した。室温に冷却後それを濃縮し
た。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
（（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７.５／
２.５）。収量４８７mg（６４％）。 Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ14Ｃｌ2： 計算値 Ｃ：５０.００ Ｈ：４.７４ Ｎ：５.６４ Ｃｌ：９.５２ 実測値 Ｃ：４９.９０ Ｈ：４.８２ Ｎ：５.６２ Ｃｌ：９.７８ 融点：１０１℃（メタノール） 〔α〕D 20＝−４７°（ｃ＝１.１０，ＣＨＣｌ3中）1 H NMR（300 MHz, CDCl3)：δ8.25〜8.15(2H), 7.45〜
7.35(1H), 7.25〜7.05(1H), 6.95〜6.85(1H), 6.70〜6.
55(2H), 5.45〜5.25(4H), 4.28(d, J=9 Hz, 1H), 3.80
〜3.55(11H), 3.38(s, 2ジアステレオマーのカルバメー
ト(40／60) 3H),3.27(s), 2.20〜2.00(9H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 1760(CO, エステル), 1722(CO,
カルバメート), 1530,1350(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：744,〔M＋2＋H〕+：74
6,〔M＋Na〕+：766,〔M＋2＋Na〕+：768
（２−クロロエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニ
ル〕アミノ〕−４−ニトロフェニル−２,３,４−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロネート(９) テトラヒドロフラン（１５ml）およびジイソプロピルエ
チルアミン（０.２５ml、１.４４mmol）中に溶解した４
−〔Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フェニ
ルクロロホルメート(８)（０.３１ｇ、１.０４mmol）の
溶液にメチル２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ニトロフ
ェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グル
クロネート(６)（０.５０ｇ、１.０３mmol）を加え、そ
の混合物を２時間還流した。室温に冷却後それを濃縮し
た。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
（（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７.５／
２.５）。収量４８７mg（６４％）。 Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ14Ｃｌ2： 計算値 Ｃ：５０.００ Ｈ：４.７４ Ｎ：５.６４ Ｃｌ：９.５２ 実測値 Ｃ：４９.９０ Ｈ：４.８２ Ｎ：５.６２ Ｃｌ：９.７８ 融点：１０１℃（メタノール） 〔α〕D 20＝−４７°（ｃ＝１.１０，ＣＨＣｌ3中）1 H NMR（300 MHz, CDCl3)：δ8.25〜8.15(2H), 7.45〜
7.35(1H), 7.25〜7.05(1H), 6.95〜6.85(1H), 6.70〜6.
55(2H), 5.45〜5.25(4H), 4.28(d, J=9 Hz, 1H), 3.80
〜3.55(11H), 3.38(s, 2ジアステレオマーのカルバメー
ト(40／60) 3H),3.27(s), 2.20〜2.00(9H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 1760(CO, エステル), 1722(CO,
カルバメート), 1530,1350(NO2) MS(DCl, NH3)：m／z〔M＋H〕+：744,〔M＋2＋H〕+：74
6,〔M＋Na〕+：766,〔M＋2＋Na〕+：768
【００３４】化合物１０ メチル２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（Ｎ,Ｎ′−ビス
（２−クロロエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニ
ル〕アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロ
ネート(１０) メタノール（５ml）中に懸濁したメチル２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔４−（Ｎ,Ｎ′−ビス（２−クロロエチル）
アミノ）フェニルオキシカルボニル〕アミノ〕−４−ニ
トロフェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルクロネート(９)（６８mg、０.０９１５mmol）の
懸濁液にナトリウムメトキシド（２mg、０.０３７mmo
l）を−１５℃で加え、その混合物を−１５℃で６時間
撹拌した。イオン交換体（Amberlite ＩＲＣ−５０Ｓ)
で中和し、濾過した後に溶液を濃縮し次いで溶離剤とし
て酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかけた。収量５０mg（８９％）。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ11Ｃｌ2：〔欠文〕1 H NMR（300 MHz, CDCl3)：δ8.22(sl, 1H), 8.16(d, J
=8.5 Hz, 1H), 7.25(d, 1H), 7.15〜6.90(2H), 6.80〜
6.45(2H), 5.06(1H), 4.09(1H), 4.20〜3.15(17H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 3601, 3448(OH), 1714(CO), 152
8, 1349(NO2) MS(ES)：m／z〔M＋Na〕+：640,〔M＋2＋Na〕+：642
（２−クロロエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニ
ル〕アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロ
ネート(１０) メタノール（５ml）中に懸濁したメチル２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔４−（Ｎ,Ｎ′−ビス（２−クロロエチル）
アミノ）フェニルオキシカルボニル〕アミノ〕−４−ニ
トロフェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルクロネート(９)（６８mg、０.０９１５mmol）の
懸濁液にナトリウムメトキシド（２mg、０.０３７mmo
l）を−１５℃で加え、その混合物を−１５℃で６時間
撹拌した。イオン交換体（Amberlite ＩＲＣ−５０Ｓ)
で中和し、濾過した後に溶液を濃縮し次いで溶離剤とし
て酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかけた。収量５０mg（８９％）。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ11Ｃｌ2：〔欠文〕1 H NMR（300 MHz, CDCl3)：δ8.22(sl, 1H), 8.16(d, J
=8.5 Hz, 1H), 7.25(d, 1H), 7.15〜6.90(2H), 6.80〜
6.45(2H), 5.06(1H), 4.09(1H), 4.20〜3.15(17H) IR(CDCl3)：ν（cm-1) 3601, 3448(OH), 1714(CO), 152
8, 1349(NO2) MS(ES)：m／z〔M＋Na〕+：640,〔M＋2＋Na〕+：642
【００３５】化合物１１ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（Ｎ,Ｎ′−ビス（２−
クロロエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニル〕−
アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロン酸
(１１) アセトン（４ml）中に溶解した化合物１０（５０mg、
０.０８０９mmol）の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液０.３mlを−１５℃で加えた。混合物を−１５℃で２
時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液で中和し次いで真空中（Ｔ
＜４０°）で濃縮した。生成物をアセトニトリル／水
（９／１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー
にかけた。収量は４５mg（８９％）であった。 Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ11Ｃｌ2：〔欠文〕1 H NMR（250 MHz, CD3OD)：δ8.30(sl, 1H), 8.24(dd,
Jortho=9 Hz, Jmeta=2.5 Hz, 1H), 7.25(d, J=9 Hz, 1
H), 6.99(d, J=9 Hz, 2H), 6.69(d, J=9 Hz, 2H), 5.23
(1H), 3.89(d, J=9 Hz, 1H), 3.80〜3.33(1H) IR(KR)：ν（cm-1) 3418(OH), 1705(CO), 1516, 1349(N
O2) MS(ES)：m／z〔M＋H〕+：603, 〔M＋2−H〕+：605
クロロエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニル〕−
アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロン酸
(１１) アセトン（４ml）中に溶解した化合物１０（５０mg、
０.０８０９mmol）の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液０.３mlを−１５℃で加えた。混合物を−１５℃で２
時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液で中和し次いで真空中（Ｔ
＜４０°）で濃縮した。生成物をアセトニトリル／水
（９／１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー
にかけた。収量は４５mg（８９％）であった。 Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ11Ｃｌ2：〔欠文〕1 H NMR（250 MHz, CD3OD)：δ8.30(sl, 1H), 8.24(dd,
Jortho=9 Hz, Jmeta=2.5 Hz, 1H), 7.25(d, J=9 Hz, 1
H), 6.99(d, J=9 Hz, 2H), 6.69(d, J=9 Hz, 2H), 5.23
(1H), 3.89(d, J=9 Hz, 1H), 3.80〜3.33(1H) IR(KR)：ν（cm-1) 3418(OH), 1705(CO), 1516, 1349(N
O2) MS(ES)：m／z〔M＋H〕+：603, 〔M＋2−H〕+：605
【００３６】実施例２ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−（Ｎ,Ｎ′−ビス（２
−ヨードエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニル〕
アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロン酸
(１２) 化合物１２
−ヨードエチル）アミノ）フェニルオキシカルボニル〕
アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロン酸
(１２) 化合物１２
【化５】 合成は実施例１と類似の方法で実施した。
【００３７】実施例３ 化合物１３：キニンプロドラッグ（Ｆ ３９１）
【化６】 合成は実施例１と類似の方法で実施した。
【００３８】実施例４ 化合物１４：ジピリダモルプロドラッグ（Ｆ ３９２）
【化７】 合成は実施例１と類似の方法で実施した。
【００３９】実施例５ 酵素によるＦ ３７３の開裂 β−グルコニダーゼとともにインキュベーションする
と、プロドラッグ３７３（化合物１１）は酵素により開
裂して芳香族のナイトロジエンマスタードガス誘導体
（４−〔Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フ
ェノール）（化合物７）、グルクロン酸およびスペーサ
ーになった。
と、プロドラッグ３７３（化合物１１）は酵素により開
裂して芳香族のナイトロジエンマスタードガス誘導体
（４−〔Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フ
ェノール）（化合物７）、グルクロン酸およびスペーサ
ーになった。
【化８】 プロドラッグＦ ３７３は無水ＤＭＳＯ中において溶液
状態で安定である。開裂能力を調査するためにＦ ３７
３溶液（５mg／ml、ＤＭＳＯ中）を０.０２Ｍホスフェ
ートバッファーpH７.２、１８０μｌおよびE. Coli β
−グルクロニダーゼ（Sigma社製)(３３０μｇ／ml）１
０μｌで処理し、その混合物を３７℃でインキュベート
した。各バッチ２５μｌを０.１Ｍホスフェートバッフ
ァー、pH３.０（８５％）２２５μｌおよびアセトニト
リル（１５％）で希釈し次いで直ちに以下のＨＰＬＣ系
を用いて分析した。 ＨＰＬＣ系 使用するＨＰＬＣ系は勾配ポンプ(Gynkotek, Model 48
0)、オートサンプラー(Abimed, Model 231／401）、UV
検出器（Beckman, Model 166, 検出波長212 nm）および
分析ユニット（Beckman, System Gold）からなった。分
離はＲＰカラム（Zorbak SB-C 18, ５μｍ, 125×4.6m
m)で実施した。移動相は以下のスキーム： Ａ−アセトニトリル Ｂ−０.０２ＭホスフェートバッファーpH３.０ ０分：１５％Ａ，８５％Ｂ １５分：７５％Ａ，２５％Ｂ ２５分：７５％Ａ，２５％Ｂ ２７分：１５％Ａ，８５％Ｂ ３５分：１５％Ａ，８５％Ｂ による２成分から得られた。検出されたピーク面積は下
記のとおりであった。
状態で安定である。開裂能力を調査するためにＦ ３７
３溶液（５mg／ml、ＤＭＳＯ中）を０.０２Ｍホスフェ
ートバッファーpH７.２、１８０μｌおよびE. Coli β
−グルクロニダーゼ（Sigma社製)(３３０μｇ／ml）１
０μｌで処理し、その混合物を３７℃でインキュベート
した。各バッチ２５μｌを０.１Ｍホスフェートバッフ
ァー、pH３.０（８５％）２２５μｌおよびアセトニト
リル（１５％）で希釈し次いで直ちに以下のＨＰＬＣ系
を用いて分析した。 ＨＰＬＣ系 使用するＨＰＬＣ系は勾配ポンプ(Gynkotek, Model 48
0)、オートサンプラー(Abimed, Model 231／401）、UV
検出器（Beckman, Model 166, 検出波長212 nm）および
分析ユニット（Beckman, System Gold）からなった。分
離はＲＰカラム（Zorbak SB-C 18, ５μｍ, 125×4.6m
m)で実施した。移動相は以下のスキーム： Ａ−アセトニトリル Ｂ−０.０２ＭホスフェートバッファーpH３.０ ０分：１５％Ａ，８５％Ｂ １５分：７５％Ａ，２５％Ｂ ２５分：７５％Ａ，２５％Ｂ ２７分：１５％Ａ，８５％Ｂ ３５分：１５％Ａ，８５％Ｂ による２成分から得られた。検出されたピーク面積は下
記のとおりであった。
【００４０】
【表１】
【００４１】実施例６ β−グルクロニダーゼの存在下および不在下での腫瘍細
胞におけるＦ ３７３、３９１および３９２の細胞毒性 ９６ウエルマイクロタイタープレート中の１００μｌの
ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳの中にウエル当たり２×１０3個
のＬｏＶｏ細胞を接種した。２４時間後に各供試物質を
培地１００μｌ中に所望の濃度で加え、次いで場合によ
りさらにβ−グルクロニダーゼ（５０μｇ／ml、最終濃
度；Sigma Ｇ ７８９６）を加えた。各グループは４個
のウエルからなり、対照物は培地とともにインキュベー
トしただけであった。６５時間後にＭＴＴ（２.５mg／m
l、ＰＢＳ中）５０μｌを加え、その上澄み液を３時間
後に除去した。生細胞により生成された色素を、ウエル
当たりＤＭＳＯ １００μｌを加えることにより溶解し
た。マルチスキャン光度計３４０ CC(Flow社製）を用い
て４９２nmで各ウエルについて吸光度を測定した。グル
ープ当たり４個のウエルの各値を平均し、これにより投
与量−応答曲線およびＩＣ50をＧｒａＦｉｔ ３.０ソフ
トウエアを用いて計算した。
胞におけるＦ ３７３、３９１および３９２の細胞毒性 ９６ウエルマイクロタイタープレート中の１００μｌの
ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳの中にウエル当たり２×１０3個
のＬｏＶｏ細胞を接種した。２４時間後に各供試物質を
培地１００μｌ中に所望の濃度で加え、次いで場合によ
りさらにβ−グルクロニダーゼ（５０μｇ／ml、最終濃
度；Sigma Ｇ ７８９６）を加えた。各グループは４個
のウエルからなり、対照物は培地とともにインキュベー
トしただけであった。６５時間後にＭＴＴ（２.５mg／m
l、ＰＢＳ中）５０μｌを加え、その上澄み液を３時間
後に除去した。生細胞により生成された色素を、ウエル
当たりＤＭＳＯ １００μｌを加えることにより溶解し
た。マルチスキャン光度計３４０ CC(Flow社製）を用い
て４９２nmで各ウエルについて吸光度を測定した。グル
ープ当たり４個のウエルの各値を平均し、これにより投
与量−応答曲線およびＩＣ50をＧｒａＦｉｔ ３.０ソフ
トウエアを用いて計算した。
【００４２】
【表２】 プロドラッグＦ ３７３における有毒化合物は化合物７
（実施例５、第２５頁）であり、単独で試験した場合に
は５μmolのＩＣ50を示す。プロドラッグＦ ３９１にお
ける有毒化合物はキニンであり、単独で試験した場合に
は１０３μmolのＩＣ50を示す。プロドラッグＦ ３９２
における有毒化合物はジピリダモルであり、単独で試験
した場合には４３μmolのＩＣ50を示す。
（実施例５、第２５頁）であり、単独で試験した場合に
は５μmolのＩＣ50を示す。プロドラッグＦ ３９１にお
ける有毒化合物はキニンであり、単独で試験した場合に
は１０３μmolのＩＣ50を示す。プロドラッグＦ ３９２
における有毒化合物はジピリダモルであり、単独で試験
した場合には４３μmolのＩＣ50を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ ＡＧＢ ＡＧＢ (72)発明者 マンフレート・ゲルケン ドイツ連邦共和国35041マルブルク．ラー ンブリク13 (72)発明者 ライナー・シユトラウプ ドイツ連邦共和国35037マルブルク．リー ビヒシユトラーセ42 (72)発明者 クロード・モネレ フランス国75012パリ．アヴエヌラモリシ エール９ (72)発明者 ジヤン−クロード・フロラン フランス国91940レジユリ．リユデコーゼ 23 (72)発明者 フレデリツク・シユミツト フランス国94300ヴアンサンネ．ブルヴア ールドウラリブレシオイ32
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉ グリコシル-Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-Z-C(=Y)−活性化合物 (Ｉ) 〔式中、 グリコシルは酵素により開裂されうる多糖、オリゴ糖ま
たは単糖であり、 Ｗは1) ５−〜１４−員芳香族基、 2) ナフチル、 3) インデニル、 4) アンスリル、 5) フェナンスリル、 6) 酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される
１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５−〜１４
−員複素環式基、 7) (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 8) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、 9) (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは 10) フェニルであり、 Ｒは1) 水素原子、 2) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 3) フェニル、 4) メトキシ、 5) カルボキシル、 6) メチルオキシカルボニル、 7) −ＣＮ、 8) −ＯＨ、 9) −ＮＯ2、 10) ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 11) スルホニル、 12) スルホンアミドまたは 13) スルホン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミドであり、 ｐは０または１であり、 ｎは０、１、２または３であり、 Ｘは1) 酸素原子、 2) −ＮＨ−、 3) メチレンオキシ、 4) メチレンアミノ、 5) メチレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、 6) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノまたは 7) (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルアミノであり、 Ｙは酸素原子または−ＮＨ−であり、 Ｚは1) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、 2) −Ｎ(ＣＨ3)−、 3) −Ｃ(ＣＨ3)2−ＮＨ−、 4) −ＣＨ(ＣＨ3)−ＮＨ−、 5) −Ｃ(ＣＨ3)2−Ｎ(Ｒ2)−（ここでＲ2は（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルである）または 6) −ＮＨ−（但しＷが（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである
場合）であり、そして活性化合物は酸素基、第１級もし
くは第２級アミノ基またはイミノ基を介して結合された
生物学的作用を有する化合物である〕で表される化合物
および／またはその生理学的に許容されうる塩。 - 【請求項２】 式中、 グリコシルが酵素により開裂されうるグルクロン酸であ
り、 Ｗがフェニルであり、 Ｒが水素原子、ＣＮ、ニトロ、フッ素、塩素、臭素であ
り、 ｐが０であり、 ｎが０、１または２の整数であり、 Ｙが酸素原子であり、 Ｚが−Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−ＮＨ−、−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)−ＮＨ−、−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル）−、−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）−
である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 式Ｉの化合物が２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（４−（Ｎ,Ｎ′−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ）フェニルオキシ−カルボニル〕アミノ〕−４−ニト
ロフェニル−β−Ｄ−グルクロン酸、 ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−（Ｎ,Ｎ′−ビス（２
−ヨードエチル）アミノ）フェニルオキシ−カルボニ
ル〕アミノ〕−４−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロ
ン酸、 【化１】 である請求項１または２記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 式II グリコシル−Ｙ〔−Ｃ(＝Ｙ)−Ｘ−〕p−Ｗ(Ｒ)n−Ｚ (II) （式中、グリコシル、Ｙ、Ｘ、ｐ、Ｗ、Ｒ、ｎおよびＺ
は請求項１記載の式Ｉで定義した意味を有する）の化合
物をアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよびアセ
トンからなる群より選択される溶媒の存在下で、活性化
カルボキシル基、アミノ基またはイミノ基を有する活性
化合物と反応させ次いで保護基を加水分解的に除去する
ことからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれか１項に記載され
た少なくとも１種の式Ｉ（式中、グリコシル、Ｙ、Ｘ、
ｐ、Ｗ、Ｒ、ｎ、Ｚおよび活性化合物は請求項１記載の
式Ｉで定義されたとおりである）の化合物の有効量を製
薬的に適当でありかつ生理学的に許容しうる賦形剤、添
加剤および／または他の活性化合物および補助剤と一緒
に含有する医薬。 - 【請求項６】 癌性疾患、自己免疫疾患および慢性炎症
性疾患例えば慢性関節リウマチの予防および治療用医薬
を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項７】 請求項１に記載された少なくとも１種の
式Ｉの化合物を、製薬的に適当でありかつ生理学的に許
容しうる賦形剤および適切な場合には、さらに適当な活
性化合物、添加剤または補助剤を用いて適当な投与形態
にすることからなる医薬の製造方法。 - 【請求項８】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式
Ｉの化合物および式Ｉ中のグリコシル基を酵素により開
裂させることができる抗体−酵素複合体を含有する医薬
製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE96103866:8 | 1996-03-12 | ||
| EP96103866 | 1996-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH101495A true JPH101495A (ja) | 1998-01-06 |
| JPH101495A5 JPH101495A5 (ja) | 2005-01-20 |
| JP4392065B2 JP4392065B2 (ja) | 2009-12-24 |
Family
ID=8222555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05598397A Expired - Fee Related JP4392065B2 (ja) | 1996-03-12 | 1997-03-11 | 腫瘍および炎症性疾患治療用の新規プロドラッグ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935995A (ja) |
| EP (1) | EP0795334B1 (ja) |
| JP (1) | JP4392065B2 (ja) |
| KR (1) | KR100466467B1 (ja) |
| CN (1) | CN1168733C (ja) |
| AT (1) | ATE316799T1 (ja) |
| AU (1) | AU708202B2 (ja) |
| BG (1) | BG61900B1 (ja) |
| BR (1) | BRPI9701248B1 (ja) |
| CA (1) | CA2199664C (ja) |
| CZ (1) | CZ297994B6 (ja) |
| DE (1) | DE59712561D1 (ja) |
| DK (1) | DK0795334T3 (ja) |
| ES (1) | ES2257756T3 (ja) |
| HU (1) | HU228764B1 (ja) |
| NO (1) | NO320322B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ314368A (ja) |
| PL (1) | PL189604B1 (ja) |
| RO (1) | RO120951B1 (ja) |
| RU (1) | RU2191021C2 (ja) |
| SG (1) | SG50011A1 (ja) |
| SI (1) | SI0795334T1 (ja) |
| TR (1) | TR199700178A2 (ja) |
| UA (1) | UA50719C2 (ja) |
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