JPH10152437A

JPH10152437A - サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤

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Publication number: JPH10152437A
Application number: JP9265694A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Chihiro; 正利千尋; Noriyuki Matsuzaki; 敬之松▲崎▼; Takashi Nagamoto; 尚長本; Goro Tsuda; 悟朗都田; Shinobu Sueyoshi; 忍末吉; Toyoki Mori; 豊樹森; Kazuyoshi Kitano; 和良北野; Isao Takemura; 勲竹村; Hiroshi Yamashita; 博司山下; Muneaki Kurimura; 宗明栗村
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-09-30
Filing date: 1997-09-30
Publication date: 1998-06-09
Anticipated expiration: 2017-09-30
Also published as: JP4300373B2

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、サイトカイン産生抑制剤及び接着
抑制剤を提供することを課題とする。【解決手段】本発明のサイトカイン産生抑制剤及び接
着抑制剤は、一般式【化１】〔式中Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニル基を示す。Ｒ²は基【化２】［ここでＲ³は、同一又は異なって、カルボキシル基、
低級アルコキシ基等をを示す。ｍは１〜３の整数を示
す。］等を示す。〕で表されるチアゾール誘導体及びそ
の塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する
ものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はサイトカイン産生抑
制剤及び接着抑制剤に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】生体の免疫応答、炎症
反応、造血反応等の生体機能の発現を抑制する蛋白因子
として数多くのサイトカインが発見され、その構造や作
用が解明されるにつれて、該サイトカインの作用が免疫
系に限らず、生体の様々な機能に影響を及ぼし、生体の
発生、分化、恒常性維持や病態生理とも関連深いことが
明らかにされつつある。

【０００３】サイトカインとしては、ＴＮＦ−α、ＩＬ
−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ等多数知られており、各
種薬理作用を有することも知られている。

【０００４】上記サイトカインの内でＴＮＦ（Tumor Ne
crosis Factor:腫瘍壊死因子）−αは、抗腫瘍性のサイ
トカインとして発見され、抗癌剤として期待されたが、
その後、悪液質誘発因子であるカケクチンと同一である
ことが判明し、ＩＬ−１等の他のサイトカインの産生刺
激作用や、線維芽細胞に対する増殖作用、エンドトキシ
ンショック誘発作用、内皮細胞の白血球接着蛋白である
ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２（Intercellular adhesion
molecules）、ＥＬＡＭ（Endothelial Leukocyte adhe
sion molecule-1 ）等を増加させて白血球が内皮細胞に
付着するのを促進する作用、骨吸収の作用、軟骨破壊作
用等の関節炎の成因作用等が報告されている〔Beutler,
B., et al., Nature, 316, 552-554(1985) : Peetre,
C., et al., J.Clin.Invest., 78, 1694-1700(1986) :
Kurt-Jones,E.A., et al., J.Immunol., 139, 2317-232
4(1987) : Bevilacqua,M.P., et al., Science, 241, 1
160-1165(1989) : Akatu,K. & Suda,T., Medical Pract
ice, 8 (9) 1393-1396(1991)〕。

【０００５】更に、細菌や寄生虫の感染症では、血液中
や髄液中のＴＮＦの濃度が上昇すると報告されている
〔Mituyama,M.,医学のあゆみ, 159 (8) 467-470(1991)
: Nakao,M., 医学のあゆみ, 159 (8) 471-474(1991)
〕。

【０００６】また、慢性関節リウマチ（Rheumatoid Art
hritis; RA）でも、関節液中や血清中にＴＮＦ活性が認
められ、この活性はＴＮＦ−α活性であると報告されて
いる〔Saxne,T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041
(1988) : Chu,C.Q., et al.,Arthritis Rheum.,34, 112
5-1132(1991) : Macnaul,K.L., et al., J.Immunol., 1
45, 4154-4166(1990) : Brennan,F.M., et al., J.Immu
nol.,22, 1907-1912(1992) : Brennan,F.M., et al., B
ri.J.Rheum., 31, 293-298(1992) 〕。

【０００７】また、重篤な呼吸器疾患であるＡＲＤＳ
（Acute Respiratory Distress Syndrom: 急性呼吸促迫
症候群）患者の喀痰中でもＴＮＦ濃度が上昇しているこ
とが報告され〔Millar,A.B., et al., Nature, 324, 73
(1986)〕、ウィルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦが関与す
るとされている〔Muto,Y., et al., Lancet, ii, 72-74
(1986)〕。

【０００８】また、急性心筋梗塞のような心筋虚血時に
血液中のＴＮＦ−αの濃度が高くなっていることが報告
されており〔Latini,R.,et.al.,J.Cardiovasc.Pharmaco
l.,23,1-6(1994)〕、このような病態におけるＴＮＦ−
αの関与が示唆されている〔Lefer,A.M.,et.al.,Scienc
e,249 ,61-64(1990)〕。更に最近、ＴＮＦ−αが心筋収
縮力を抑制することが報告されている〔Finkel,M.S.,e
t.al.,Science, 257 ,387-389(1992);Pagani,D.F.,et.a
l.,J.Clin.Invest., 90,389-398(1992)〕。

【０００９】しかるに、現在、上記慢性関節リウマチ、
エンドトキシンショックやＡＲＤＳ等の各疾患に対して
満足できる結果を奏する化学療法剤は、未だ開発されて
おらず、ステロイド剤や抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、
抗生物質等が対症療法的に適用されているに過ぎない。
また、上記の通り、これら各疾患と、ＴＮＦ−αの濃度
上昇や活性上昇とが、深い関連を持つことが示唆される
に至り、最近ＴＮＦ−α抗体等のこれらの疾患治療への
適用も試みられつつあるが、これらも尚、満足な結果を
得られるには至っておらず、斯かる各疾患の治療のため
の、殊にＴＮＦ−αの過剰産生を抑制できる新しい作用
機序による薬剤の開発が当業界で要望される現状にあ
る。

【００１０】ＩＬ−６は、抗原刺激により、活性化され
たＢ細胞は増殖し、抗体産生細胞へと分化するが、その
分化に関与するサイトカインとして知られている。

【００１１】該ＩＬ−６は、Ｂ細胞の抗体産生系に重要
な役割を果たしているだけでなく、Ｔ細胞に増殖分化誘
導することや、肝細胞に作用して急性期の蛋白の合成を
誘導すること、造血系細胞に対して多分化能コロニー形
成を促すこと等、免疫系だけでなく造血系、神経系、肝
等の生体防御系の重要な因子であることが明らかであ
る。

【００１２】ＩＬ−６が関与していると考えられる疾患
としては、高γグロブリン血症、慢性関節リウマチ、全
身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）等一連の自己免疫疾
患、モノクローナルＢ細胞異常症（ミエローマ等）、ポ
リクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン
（Castleman）症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュ
ウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、
乾癬、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症等
が挙げられる。

【００１３】ＩＬ−１βは多様な生理活性が知られてお
り、斯かる活性としては具体的には、腫瘍細胞抑制作
用、活性化Ｔ細胞よりのサイトカイン産生亢進作用、繊
維芽細胞、滑膜細胞及び血管内皮の増殖作用、細胞の異
化作用及び発熱作用、活性化Ｂ細胞の分化作用、ＮＫ活
性の増強作用、好中球接着作用、炎症に対する作用、放
射線障害防止作用等が挙げられる。

【００１４】ＩＬ−１βの産生が亢進し、過剰に生産さ
れる状態になった場合、種々の疾患の原因となることが
考えられる。例えば、慢性関節リウマチ、種々の慢性炎
症性疾患等が挙げられる。

【００１５】ＩＦＮには種々の生物活性が知られてお
り、実際、ＩＦＮは、多くの疾患で組織中や血液中に検
出される。ＩＦＮが病態形成に強く関与していると考え
られる疾患には、ウィルス感染症、ウィルス以外の微生
物による感染症、慢性関節リウマチ、ＳＬＥ等の膠原
病、Ｉ型アレルギー、ブドウ膜炎、ベーチェット病、サ
ルコイドーシス、動脈硬化、糖尿病、劇症肝炎、悪性腫
瘍、川崎病、皮膚・粘膜の創傷治癒等が挙げられる〔医
学のあゆみ、174(14),p1077,1995〕。

【００１６】また、好中球は生体において侵入した外敵
に対し、遊走反応、貧食作用、活性酸素の産生、リソゾ
ーム酵素の放出によって殺菌作用を発現する。ところ
が、各組織の虚血・再灌流時或いは急性の炎症時におい
て、好中球が血管内皮細胞に接着し組織に浸潤すること
が、その後の組織障害の発端となることが知られてい
る。

【００１７】上記のようにサイトカインの異常産生等に
より、各種サイトカインが過剰な状態になった場合には
種々の疾患の原因となることが知られており、サイトカ
インの異常な状態を改善して各種の疾患を予防乃至治療
することが望まれている。

【００１８】また、好中球の血管内皮細胞の接着による
組織障害を抑制する薬剤が望まれている。

【００１９】一般式

【００２０】

【化３】

【００２１】〔式中Ｒ¹はフェニル環上に置換基として
低級アルコキシ基を有することのあるフェニル基を示
す。Ｒ²は基

【００２２】

【化４】

【００２３】［ここでＲ³は、同一又は異なって、カル
ボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級
アルケニル基、基−（Ａ）_l−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ａは低級アル
キレン基を示す。Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なって水素
原子又は低級アルキル基を示す。ｌは０又は１を示
す。）、水酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基
置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アル
コキシカルボニル基又はカルボキシル基置換低級アルコ
キシ基を示す。ｍは１〜３の整数を示す。］又は窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原
子を１〜２個有する複素環残基を示す。該複素環上に
は、カルボキシル基及び低級アルコキシ基なる群より選
ばれた基が１〜３個置換していてもよい。〕で表される
チアゾール誘導体及びその塩のうち一部の化合物は、例
えば特開平５−５１３１８号公報や特開平６−６５２２
２号公報に記されているように公知の化合物であり、ま
た斯かるチアゾール誘導体又はその塩が活性酸素抑制剤
として有用であることもよく知られた事実である。

【００２４】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記当
業界の要望に合致するサイトカインの異常産生を抑制し
又は好中球の血管内皮細胞の接着を抑制する薬剤、即ち
サイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤を提供すること
にある。

【００２５】本発明者は、上記一般式（１）で表される
チアゾール誘導体及びその塩の薬理作用につき更に検討
を重ねた結果、これらチアゾール誘導体及びその塩が上
記本発明の目的に合致する作用機序によるサイトカイン
産生抑制剤又は接着抑制剤になり得ることを見い出し
た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであ
る。

【００２６】本発明によれば、上記一般式（１）で表さ
れるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれ
た少なくとも１種を含有することを特徴とするサイトカ
イン産生抑制剤が提供される。

【００２７】また、本発明によれば、上記一般式（１）
で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より
選ばれた少なくとも１種を含有することを特徴とする接
着抑制剤が提供される。

【００２８】また、本発明によれば、上記一般式（１）
で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より
選ばれた少なくとも１種を含有することを特徴とするＴ
ＮＦ−α産生抑制剤が提供される。

【００２９】上記一般式（１）で表されるチアゾール誘
導体の中でも、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
が好適である。

【００３０】

【発明の実施の形態】本発明サイトカイン産生抑制剤及
び接着抑制剤において、有効成分とする一般式（１）で
表わされるチアゾール誘導体及びその塩のうちのある種
の化合物並びにこれらの製法については、上記した通り
特開平５−５１３１８号公報や特開平６−６５２２２号
公報に記載されており、該チアゾール誘導体が活性酸素
抑制剤として有用であることも公知である。しかるに、
本発明に係わるサイトカイン産生抑制効果及び接着抑制
効果は、上記チアゾール誘導体の活性酸素抑制作用とは
関連がなく、勿論、該活性酸素抑制作用からは予測でき
るものではない。

【００３１】本発明のサイトカイン産生抑制剤又は接着
抑制剤は、サイトカイン産生異常、特にＴＮＦ−α、Ｉ
Ｌ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ等の産生異常に伴う各
種疾患又は接着作用の亢進状態に伴う各種疾患に有効で
ある。特に慢性関節リウマチ、エンドトキシンショッ
ク、胃液等の誤飲や毒性ガス又は敗血症等に起因するＡ
ＲＤＳ、熱傷、喘息等の各疾患、心筋虚血状態である心
筋梗塞、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋
症、虚血性心筋症等の慢性心不全等の予防乃至治療剤と
して、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）時や人工心肺使
用時の虚血再灌流障害、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候
群）からの臓器不全（重症急性膵炎、ＤＩＣ等）への移
行、肝臓癌等の肝切除後の肝不全や重傷急性膵炎等に起
因する多臓器不全、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症
性腸疾患、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデ
ス（ＳＬＥ）、多発性硬化症等一連の自己免疫疾患、癌
転移抑制、移植時による拒絶反応抑制、モノクローナル
Ｂ細胞異常症（ミエローマ等）、ポリクローナルＢ細胞
異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球
体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レ
ンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに
伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、糖尿病、敗血
症、動脈硬化、血管炎、肝炎等の炎症性疾患の予防乃至
治療剤として、好適に使用され得る。

【００３２】適応症に関する文献を以下に列挙する。

【００３３】（１）移植に関する文献（ａ）Kojima, Y. et al., (1993) Cardiovasc. Surg.,
1,577-582 （ｂ）Yamataka, T et al., (1993) J. Pediatr. Sur
g., 28,1451-1457 （ｃ）Stepkowshi, S.M. et al., (1994) J Immunol.,
153,5336-5346。

【００３４】（２）喘息に関する文献（ａ）Ohkawara, Y. et al., (1995) Am J. Respir. Ce
ll Mol. Biol., 12,4-12 （ｂ）Chihara, J. et al., (1995) Immunol. Lett., 4
6,241-244 （ｃ）Hakansson, L. et al., (1995) J. Allergy Cli
n. Immunol., 96,941-950。

【００３５】（３）動脈硬化に関する文献（ａ）Poston, R.N. et al., (1992) Am. J. Pathol.,
140,665-673 （ｂ）Ross,P., (1993) Nature, 362,801-809 （ｃ）Li, H. et al., (1993) Arterioscler. & Throm
b., 13,197-204 （ｄ）Walpola, P.L. et al., (1995) Artherioscler.
Thromb. Vasc. Biol.,15,2-10。

【００３６】（４）癌転移に関する文献（ａ）Garofalo, A. et al., (1995) Cancer Res., 55,
414-419 （ｂ）Gardner, M.J. et al., (1995) Cancer Lett., 9
1,229-234。

【００３７】（５）糖尿病に関する文献（ａ）McLeod, D.S. et al., (1995) Am. J. Pathol, 1
47,642-653 （ｂ）Schmidt, A.M. et al., (1995) J. Clin. Inves
t., 96,1395-1403 （ｃ）Jakubowski, A. et al., (1995) J.Immunol., 15
5,938-946。

【００３８】（６）多発性硬化症に関する文献（ａ）Dore-Duffy, P. et al., (1993) Adv.Exp. Med.
Biol., 331,243-248 （ｂ）Mizobuchi, M. and Iwasaki, Y., (1994) Nippon
Rinsho, 52,2830-2836 （ｃ）Cannella, B. and Raine, C.S., (1995) Ann. Ne
urol., 37,424-435。

【００３９】（７）多臓器不全に関する文献（ａ）Law, M.M. et al., (1994) J.Trauma., 37,100-1
09 （ｂ）Anderson, J.A. et al, (1996) J. Clin. Inves
t., 97, 1952-1959。

【００４０】（８）アトピー性皮膚炎に関する文献（ａ）Meng, H. et al., (1995) J. Cell Physiol., 16
5,40-53 （ｂ）Santamaria, L.F. et al., (1995) Int. Arch. A
llergy Immunol., 107,359-362 （ｃ）Wakita, H. et al., (1994) J.Cutan. Pathol.,
21, 33-39。

【００４１】（９）乾癬に関する文献（ａ）Groves, R.W. et al., (1993) J. Am. Acad. Der
matol., 29,67-72 （ｂ）Uyemura, K., (1993) J.Invest. Dermatol., 10
1,701-705 （ｃ）Lee, M.L. et al, (1994) Australas J. Dermato
l., 35,65-70 （ｄ）Wakita, H. and Takigawa, M., (1994) Arch. De
rmatol., 130,457-463。

【００４２】（１０）慢性関節リウマチに関する文献（ａ）Hale, P.L. et al., (1993) Arthritis Rheum.,
32,22-30 (b)Iigo Y. et al., (1991) J.Immunol., 147,4167-417
1。

【００４３】（１１）急性呼吸促迫症候群に関する文献（ａ） Tate, R.M. and Repine, J.E., (1983) Am. Re
v. Respir. Dis., 128,552-559 （ｂ）Beutler, B., Milsark, I.W. and Cerami, A.C.,
(1985) Science, 229,869-871 （ｃ）Holman, R.G. and Maier, R.V., (1988) Arch.Su
rg., 123,1491-1495 （ｄ）Windsor, A. et al, (1993) J. Clin. Invest, 9
1,1459-1468 （ｅ）van der Poll, T. and Lowry, S.F., (1995) Pro
g. Surg. Basel. Karger, 20,18-32 。

【００４４】（１２）虚血再灌流障害に関する文献（ａ）Yamazaki, T. et al., (1993) Am. J.Pathol., 1
43,410-418 （ｂ）Vaage, J. and Valen, G., (1993) Acand. J. Th
orac. Cardiovasc. Surg. Suppl., 41 （ｃ）McMillen, M.A. et al, (1993) Am. J. Surg., 1
66,557-562 （ｄ）Bevilacqua, M.P. et al (1994) Annu. Rev. Me
d., 45,361-378 （ｅ）Panes, J. and Granger, D.N., (1994) Dig. Di
s., 12,232-241。

【００４５】（１３）炎症性腸疾患に関する文献（ａ）Mahida, Y.R. et al., (1989) Gut, 30,835-838 （ｂ）Nakamura, S. et al., (1993) Lab. Invest., 6
9,77-85 （ｃ）Beil, W.J. et al., (1995) J. Luekocyte Bio.,
58,284-298 （ｄ）Jones, S.C. et al., (1995) Gut, 36,724-730。

【００４６】（１４）ＳＩＲＳに関する文献（ａ）K.Mori, M.Ogawa, (1996) Molecular Medicine,
33, 9,1080-1088 （ｂ）Dinarello, C.A. et al., (1993) JAMA, 269, 18
29。

【００４７】上記一般式（１）に示される各基はより具
体的にはそれぞれ次の通りである。

【００４８】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニル基としては、例えばフ
ェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３
−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソ
プロポキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４
−ヘキシルオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、２，３−ジ
メトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、２，
５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニ
ル、３−プロポキシ−４−メトキシフェニル、３，５−
ジメトキシフェニル、３，４−ジペンチルオキシフェニ
ル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−メトキシ
−４−エトキシフェニル基等のフェニル環上に置換基と
して炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１
〜３個有することのあるフェニル基を挙げることができ
る。

【００４９】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００５０】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を
挙げることができる。

【００５１】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることが
できる。

【００５２】基−（Ａ）_l−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ａは低級アルキ
レン基を示す。Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を示す。ｌは０又は１を示す。）と
しては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルア
ミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、メチルプロピルアミノ、アミノメチル、２−アミ
ノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５
−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメ
チル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロ
ピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロ
ピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ペンチルアミ
ノメチル、ヘキシルアミノメチル、ジメチルアミノメチ
ル、２−ジメチルアミノエチル等の基−（Ａ）_l−ＮＲ⁴
Ｒ⁵（Ａは炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ⁴及び
Ｒ⁵は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。ｌは０又は１を
示す。）を挙げることができる。

【００５３】水酸基置換低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒ
ドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒド
ロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロ
ピル基等の水酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００５４】低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシメトキシ、３−メトキシプロポ
キシ、エトキシメトキシ、４−エトキシブトキシ、６−
プロポキシヘキシルオキシ、５−イソプロポキシペンチ
ルオキシ、１，１−ジメチル−２−ブトキシエトキシ、
２−メチル−３−tert−ブトキシプロポキシ、２−ペン
チルオキシエトキシ、ヘキシルオキシメトキシ基等のア
ルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基であるアルコキシアルコキシ基を挙げることがで
きる。

【００５５】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例
示できる。

【００５６】低級アルコキシ基置換低級アルコキシカル
ボニル基としては、例えばメトキシメトキシカルボニ
ル、３−メトキシプロポキシカルボニル、エトキシメト
キシカルボニル、４−エトキシブトキシカルボニル、６
−プロポキシヘキシルオキシカルボニル、５−イソプロ
ポキシペンチルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−
２−ブトキシエトキシカルボニル、２−メチル−３−te
rt−ブトキシプロポキシカルボニル、２−ペンチルオキ
シエトキシカルボニル、ヘキシルオキシメトキシカルボ
ニル基等のアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシ置換アルコキシカ
ルボニル基を挙げることができる。

【００５７】カルボキシル基置換低級アルコキシ基とし
ては、例えばカルボキシメトキシ、２−カルボキシエト
キシ、１−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポ
キシ、４−カルボキシブトキシ、５−カルボキシペンチ
ルオキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、１，１−ジ
メチル−２−カルボキシエトキシ、２−メチル−３−カ
ルボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるカルボキシル
基置換アルコキシ基を挙げることができる。

【００５８】窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群よ
り選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する複素環残基とし
ては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリノ、ピリジル、１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジル、チエニル、キノリル、１，４−ジヒドロ
キノリル、ベンゾチアゾリル、ピラジル、ピリミジル、
ピリダジル、ピロリル、カルボスチリル、３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル、１，２，３，４−テトラヒドロキ
ニリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリ
ジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、カルバゾリル、アク
リジニル、クロマニル、イソインドリニル、イソクロマ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、フ
ェノチアジニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ
〔ｂ〕フリル、ベンゾチエニル、フェノキサチイニル、
フェノキサジニル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ−インダゾ
リル、フェナジニル、キサンテニル、チアントレニル、
２−イミダゾリニル、２−ピロリニル、フリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、ピラニル、２−ピラゾリニル、キヌクリジニル、
１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，４−ベンゾチアジ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、
１，３−ジチア−２，４−ジヒドロナフタレニル、フェ
ナントリジニル、１，４−ジチアナフタレニル基等を挙
げることができる。

【００５９】カルボキシル基及び低級アルコキシ基なる
群より選ばれた基が１〜３個置換していてもよい、窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ
原子を１〜２個有する複素残基としては、例えば４−カ
ルボキシ−２−フリル、５−カルボキシ−２−フリル、
４−カルボキシ−２−ピリジル、６−カルボキシ−２−
ピリジル、４−メトキシ−５−カルボキシ−２−チオフ
ェニル、４−カルボキシ−２−チアゾール、２−カルボ
キシ−４−ピリジル、４−カルボキシ−２−ピリミジル
基等を挙げることができる。

【００６０】本発明の一般式（１）で表わされるチアゾ
ール誘導体のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬
理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸
としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素
酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタン
スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸
を例示できる。

【００６１】また本発明の一般式（１）で表わされるチ
アゾール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的
に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等
を挙げることができる。

【００６２】尚、本発明は光学異性体も当然に包含する
ものである。

【００６３】一般式（１）の化合物は通常、一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。こ
の医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知
られている各種のものを広く使用することができる。そ
の例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有
効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸
濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、
これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。

【００６４】本発明の医薬製剤中に含有されるべき有効
成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適
宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％
とするのがよい。

【００６５】本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。

【００６６】本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重
１ｋｇ当り、約０．２〜２００ｍｇ程度とするのがよ
い。

【００６７】

【実施例】以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製
剤例を掲げる。

【００６８】参考例１２−エトキシカルボニル−３−アセチルオキシ−６−ア
セチルピリジン０．８８ｇの酢酸８．８ｍｌ溶液に臭素
０．１９ｍｌを滴下し、７５℃にて５分間加熱攪拌し
た。０．７７ｇの２−エトキシカルボニル−３−ヒドロ
キシ−６−（２−ブロモアセチル）ピリジン・臭化水素
酸塩を得る。

【００６９】参考例２２−メトキシカルボニル−５−アセチルフランを出発原
料として用い、参考例１と同様にして、２−メトキシカ
ルボニル−５−（２−ブロモアセチル）フランを得る。

【００７０】参考例３３，４−ジエトキシベンゾニトリル２９ｇ、チオアセト
アミド２３ｇを１０％塩酸−ジメチルホルムアミド１２
０ｍｌに溶解し、３時間９０℃にて加熱する。更に、１
３０℃にて５時間反応後、溶媒を留去し、残留物をジエ
チルエーテル１００ｍｌで２回洗浄する。同様に水１０
０ｍｌで洗浄後、結晶を濾取、乾燥して、３，４−ジエ
トキシチオベンズアミド２１．７ｇ得る。

【００７１】参考例４３−プロポキシ−４−メトキシ−ベンズニトリルを出発
原料として用い、参考例３と同様にして、３−プロポキ
シ−４−メトキシ−チオベンズアミドを得る。

【００７２】参考例５２−メトキシカルボニル−５−（２−ブロモアセチル）
フラン８７７ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解後、３−
プロポキシ−４−メトキシ−チオベンズアミド８００ｍ
ｇを加え、１時間加熱還流する。反応液を約１／４に濃
縮し、ジエチルエーテルを加え氷浴上放置する。析出晶
を瀘取し、褐色粉末として、２−（３−プロポキシ−４
−メトキシフェニル）−４−（５−メトキシカルボニル
−２−フリル）チアゾール１．０５ｇを得る。

【００７３】融点：１４１．０−１４２．０℃。

【００７４】参考例６〜３６適当な出発原料を用い、上記参考例と同様にして、表１
〜表６に記載の各化合物を得る。

【００７５】

【表１】

【００７６】

【表２】

【００７７】

【表３】

【００７８】

【表４】

【００７９】

【表５】

【００８０】

【表６】

【００８１】上記で得られる化合物のＮＭＲスペクトル
は、以下の通りである。

【００８２】ＮＭＲ（１）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．９５（３
Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．３６（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【００８３】ＮＭＲ（２）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７４−
２．０４（３Ｈ，ｍ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ）、３．５８−３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．８９
（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【００８４】ＮＭＲ（３）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、
３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
５．０２−５．２１（２Ｈ，ｍ）、５．９１−６．１９
（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【００８５】ＮＭＲ（４）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．２７（６Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、２．９５（２
Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，
ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２
２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．００（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）。

【００８６】ＮＭＲ（５）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ，ｂｒ−
ｓ）、２．７５−３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３
Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．０８−４．２９
（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，
ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【００８７】ＮＭＲ（６）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７１−１．９８（３
Ｈ，ｍ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
３．６９−３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，
ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４
０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、
８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【００８８】ＮＭＲ（７）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３０（６
Ｈ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，
ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４
３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、
８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【００８９】ＮＭＲ（８）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９０（３
Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，
ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２
２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）。

【００９０】ＮＭＲ（９）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．１９（３Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．０１
（１Ｈ，ｓ）、３．０７（１Ｈ，ｄ，、Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ）、３．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｓ）、３．９７（１
Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、
７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【００９１】ＮＭＲ（１０）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．９
７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２
１−５．３８（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ）。

【００９２】ＮＭＲ（１１）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；１．４１−１．５９（９Ｈ，ｍ）、
１．９４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、６．２２−６．５１（１Ｈ，ｍ）、６．６８−
６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

【００９３】ＮＭＲ（１２）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｓ）、４．１
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、５．００−５．１９（２Ｈ，ｍ）、５．９１
−６．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）。

【００９４】ＮＭＲ（１３）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８
２−２．０５（５Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、
３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
６．２２−６．５１（１Ｈ，ｍ）、６．６５−６．８３
（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）。

【００９５】ＮＭＲ（１４）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７
８（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．８５（３
Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，
ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３
９（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、
８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【００９６】ＮＭＲ（１５）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９０−２．１４
（１Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、
４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ）。

【００９７】ＮＭＲ（１６）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔｅ
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（１
Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【００９８】ＮＭＲ（１７）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９
７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，
ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．２１（２Ｈ，ｓ）。

【００９９】ＮＭＲ（１８）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８
７（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，
ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．２８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。

【０１００】実施例１メタノール３０ｍｌに２−（３−プロポキシ−４−メト
キシフェニル）−４−（５−メトキシカルボニル−２−
フリル）チアゾール９７０ｍｇを懸濁し、ジオキサン２
０ｍｌ及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、
３時間加熱還流する。反応液を約１／１０に減圧濃縮
後、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層に５
Ｎ塩酸を適当量加え酸性とした後酢酸エチル抽出する。
有機層を合わせ、水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル
にて再結晶することにより、２−（３−プロポキシ−４
−メトキシフェニル）−４−（５−カルボキシ−２−フ
リル）チアゾールを白色粉末として４２０ｍｇ得る。

【０１０１】融点：１９１．０−１９２．０℃。

【０１０２】実施例２〜３５適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして表７〜表
１２に記載の化合物を得る。

【０１０３】

【表７】

【０１０４】

【表８】

【０１０５】

【表９】

【０１０６】

【表１０】

【０１０７】

【表１１】

【０１０８】

【表１２】

【０１０９】上記で得られる化合物のＮＭＲスペクトル
は、以下の通りである。

【０１１０】ＮＭＲ（１）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ；１．１４（３Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，
ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，
ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２
１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，
ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４
４（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、
８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【０１１１】ＮＭＲ（２）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δｐｐｍ；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．７
４（３Ｈ，ｓ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３
Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２９−
４．５６（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、７．３５−７．７２（２Ｈ，ｍ）、８．１６
（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１０．
９５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。

【０１１２】薬理試験１（接着抑制作用１）試験化合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし、９倍
量のＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１
ｍＭ溶液を調製する。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／
ＰＢＳ（１：９）で順次希釈して０．１ｍＭ、０．０１
ｍＭ溶液を調製し、これらをＲＰＭＩ−１６４０培地
（１０％ＦＣＳ：牛胎児血清を含む）で４０倍希釈した
ものを用意する。また、Ｎ−ホルミルメチオニルロイシ
ルフェニルアラニン（ｆＭＬＰ）（２ｍＭジメチルホル
ムアミド保存液）をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣ
Ｓ）で希釈し、０．２５ｍＭ溶液を用意する。

【０１１３】好中球は健常人全血からデキストラン沈
降、フィコール−パック−密度勾配遠心、赤血球溶血を
経て精製した後、ＰＢＳ（３ｍｌ）に浮遊させ、蛍光標
識試薬（ＢＣＥＣＦ−ＡＭ：同人化学研究所製）５０μ
ｌを加え室温で１時間標識する。ヒト血管内皮細胞（Ｈ
ＵＶＥＣ：クローンティクス社製）が２４ウェルの培養
プレートでコンフルエントになった時点で実験を行う。

【０１１４】培養液を除いた後ＲＰＭＩ−１６４０（１
０％ＦＣＳ）又は試験化合物溶液を０．２ｍｌ、ｆＭＬ
Ｐ溶液を０．２ｍｌずつ加え、最後に蛍光標識した好中
球を１０⁶個ずつ加え３７℃で３０分静置する。接着及
び非接着好中球をそれぞれ回収して蛍光強度を測定す
る。別途に作成しておいた好中球数と蛍光強度の標準直
線から細胞数を計算し、５０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀）
を求める。

【０１１５】結果を表１３に示す。

【０１１６】

【表１３】

【０１１７】薬理試験２（接着抑制作用２）血管内皮作用の接着分子ＩＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１
の発現に対する作用試験化合物を０．１Ｍ水酸化ナトリ
ウムに溶かし、９倍量のＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカ
ラ社製）を加えて１ｍＭ溶液を調製する。次に０．１Ｍ
水酸化ナトリウム／ＰＢＳ（１：９）で順次希釈して３
００μＭ、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ溶
液を作成し、ＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）で１
０倍して希釈して、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、
３μＭ、１μＭ、０．３μＭの反応溶液を作成する。

【０１１８】ＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄシステムズ社製、１０
μｇ／ｍｌ保存液）をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣ
Ｓ）で希釈し、６ｎｇ／ｍｌ溶液を調製する。ヒト大動
脈血管内皮細胞（ＨＡＥＣ）及びさい帯静脈血管内皮細
胞（ＨＵＶＥＣ）を９６ウェルの培養プレートで培養
し、コンフルエントになった時点で培養液を除き、上記
で作成した各種反応溶液を５０μｌずつ加える。ポジテ
ィブ及びネガティブコントロールウェルには培養液のみ
それぞれ５０μｌ、１００μｌを加える。３７℃で３０
分間静置後ＴＮＦ−α溶液をネガティブコントロール以
外の全てのウェルに５０μｌずつ加える。３７℃で２４
時間培養後、培養液を除き、パラホルムアルデヒド（２
％ＰＢＳ溶液）を１００μｌ加え、室温で１０分間固定
する。生理食塩水で６回洗浄後、０．１％ＢＳＡ／ＰＢ
Ｓで室温、１時間ブロックする。ブロック液を除き１次
抗体溶液（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０００倍希釈し
たもの）を１００μｌ加え、４℃にて１８時間反応させ
る。生理食塩水で５回洗浄後、２次抗体溶液（０．１％
ＢＳＡ／ＰＢＳで１０００倍希釈したもの）を１００μ
ｌ加え、室温で２時間反応させる。次に生理食塩水で５
回洗浄後、パーオキシダーゼ標識アビディン（ＤＡＫＯ
社製、０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０００倍に希釈した
もの）を１００μｌ加え室温で１時間反応させる。生理
食塩水で５回洗浄後、ＯＰＤ基質溶液１００μｌ加え３
７℃で発色させ、４９２／６９２ｎｍの吸光度を測定す
る。５０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀）を求める。

【０１１９】試験化合物として実施例２の化合物を用い
た。また１次抗体及び２次抗体は各々次の通りである。

【０１２０】１次抗体：マウス抗−ヒトＩＣＡＭ−１（ベクトンディキン
ソン社製）マウス抗−ヒトＶＣＡＭ−１（ベクトンディキン
ソン社製）２次抗体：ラビット抗−マウスイムノグロブリン（ＤＡＫＯ社
製）結果を表１４に示す。

【０１２１】

【表１４】

【０１２２】薬理試験３（ＴＮＦ−α産生抑制作用）試験化合物０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし９倍量の
ＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１ｍＭ
溶液を調製する。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／ＰＢ
Ｓ（１：９）で順次希釈して０．１ｍＭ、０．０１ｍ
Ｍ、１μＭ，０．１μＭ、０．０１μＭ溶液を用意す
る。

【０１２３】リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の５０μ
ｇ／ｍｌ溶液をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）で
調製する。２４ウェルの培養プレートを用い、ＬＰＳ非
刺激コントロールウェルにＲＰＭＩ−１６４０（１０％
ＦＣＳ）１．３５ｍｌ、ＬＰＳ刺激コントロールウェル
にＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．３２ｍｌを
加える。試験化合物処理サンプルウェルにはＲＰＭＩ−
１６４０（１０％ＦＣＳ）１．１７ｍｌ及び試験化合物
希釈溶液０．１５ｍｌを加える。次に全てのウェルにヒ
ト全血０．１５ｍｌを加え、３７℃で３０分保温する。
最後にＬＰＳ非刺激ウェルを除く全てのウェルにＬＰＳ
溶液０．０３ｍｌを加え、３７℃で２４時間保温する。
低速遠心後の上清を回収し、ＴＮＦ−α産生量を市販の
ＥＬＩＳＡキットで定量する。５０％産生を抑制する濃
度（ＩＣ₅₀）を求める。

【０１２４】結果を表１５に示す。

【０１２５】

【表１５】

【０１２６】薬理試験４（ＩＬ−１産生抑制作用）薬理試験３と同様にして、ＩＬ−１の産生量を測定
し、５０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀）を求める。試験化合
物として実施例２の化合物を用いた場合、ＩＣ₅₀値は８
０μＭであった。

【０１２７】薬理試験５（ＩＬ−６産生抑制作用）薬理試験３と同様にしてＩＬ−６の産生量を測定し、５
０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀）を求める。試験化合物とし
て実施例２の化合物を用いた場合、ＩＣ₅₀値は１００μ
Ｍ以上であった。

【０１２８】薬理試験６（ＩＦＮ−γ産生抑制作用）試験化合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし９倍量
のＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１ｍ
Ｍ溶液を調製する。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／Ｐ
ＢＳ（１：９）で順次希釈して０．１ｍＭ、０．０１ｍ
Ｍ、１μＭ，０．１μＭ、０．０１μＭ溶液を用意す
る。

【０１２９】コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ，生化学工業
製）５ｍｇ／ｍｌ溶液をＲＰＭＩ−１６４０（１０％Ｆ
ＣＳ）で調製する。２４ウェルの培養プレートを用い、
ＣｏｎＡ非刺激ウェルにＲＰＭＩ−１６４０（１０％Ｆ
ＣＳ）１．３５ｍｌ、ＣｏｎＡ刺激ウェルにＲＰＭＩ−
１６４０（１０％ＦＣＳ）１．３２ｍｌ加える。他のウ
ェルにはＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．１７
ｍｌ及び試験化合物希釈溶液０．１５ｍｌを加える。次
に全てのウェルにヒト全血０．１５ｍｌを加え、３７℃
で３０分間保温する。最後にＣｏｎＡ非刺激ウェルを除
く全てのウェルにＣｏｎＡ溶液０．０３ｍｌを加え、３
７℃で４８時間保温する。低速遠心後の上清を回収し、
ＩＦＮ−γ産生量を市販のＥＬＩＳＡキットで定量す
る。５０％産生を抑制する濃度（ＩＣ₅₀）を求める。試
験化合物として実施例２の化合物を用いた場合、ＩＣ₅₀
値は５μＭであった。

【０１３０】製剤例１実施例１の化合物１５０ｇアビセル（商標名、旭化成社製）４０ｇコーンスターチ３０ｇステアリン酸マグネシウム２ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇポリエチレングリコール−６０００３ｇヒマシ油４０ｇエタノール４０ｇ本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍ
ｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。

【０１３１】製剤例２実施例２の化合物１５０ｇクエン酸１．０ｇラクトース３３．５ｇリン酸ニカルシウム７０．０ｇプルロニックＦ−６８３０．０ｇラウリル硫酸ナトリウム１５．０ｇポリビニルピロリドン１５．０ｇポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）４．５ｇポリエチレングリコール（カルボワックス６０００）４５．０ｇコーンスターチ３０．０ｇ乾燥ステアリン酸ナトリウム３．０ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム３．０ｇエタノール適量本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。

【０１３２】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオープンで
１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。

【０１３３】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。

【０１３４】製剤例３実施例２の化合物５ｇポリエチレングリコール（分子量：４０００）０．３ｇ塩化ナトリウム０．９ｇポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート０．４ｇメタ重亜硫酸ナトリウム０．１ｇメチル−パラベン０．１８ｇプロピル−パラベン０．０２ｇ注射用蒸留水１０．０ｍｌ上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/425 ＡＢＳＡ６１Ｋ 31/425 ＡＢＳＡＢＸＡＢＸＡＣＪＡＣＪＡＣＴＡＣＴＡＤＡＡＤＡＡＤＰＡＤＰＡＤＵＡＤＵ 31/44 ＡＢＧ 31/44 ＡＢＧ 31/505 ＡＣＤ 31/505 ＡＣＤＣ０７Ｄ 277/22 Ｃ０７Ｄ 277/22 277/24 277/24 277/28 277/28 277/30 277/30 417/04 ２１３ 417/04 ２１３２３９２３９３０７３０７３３３３３３ (72)発明者末吉忍アメリカ合衆国カリフォルニア 94002 ベルモントノースハンプトンレーン 136 (72)発明者森豊樹徳島県鳴門市撫養町北浜字宮の西101−８ (72)発明者北野和良徳島県鳴門市大麻町桧字西山田１−53 (72)発明者竹村勲東京都大田区南雪谷１丁目15番７号キャッスルマンション雪ヶ谷306号 (72)発明者山下博司徳島県板野郡北島町江尻字山王宮22−17 (72)発明者栗村宗明徳島県鳴門市撫養町小桑島字前浜252 鳴門グランドハイツ503号 (72)発明者田房不二男徳島県板野郡北島町新喜来字下竿１−65

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニル基を示す。Ｒ²は基【化２】［ここでＲ³は、同一又は異なって、カルボキシル基、
低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル
基、基−（Ａ）_l−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ａは低級アルキレン基を
示す。Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なって水素原子又は低
級アルキル基を示す。ｌは０又は１を示す。）、水酸基
置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコ
キシ基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルボキシル基置換低級アルコキシ基を示す。
ｍは１〜３の整数を示す。］又は窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有
する複素環残基を示す。該複素環上には、カルボキシル
基及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基が１〜３
個置換していてもよい。〕で表されるチアゾール誘導体
及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含
有することを特徴とするサイトカイン産生抑制剤。
【請求項２】請求項１に記載のチアゾール誘導体及び
その塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有す
ることを特徴とする接着抑制剤。
【請求項３】請求項１に記載のチアゾール誘導体及び
その塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有す
ることを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項４】チアゾール誘導体が６−［２−（３，４
−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジ
ン−２−カルボン酸である請求項１に記載のサイトカイ
ン産生抑制剤。
【請求項５】チアゾール誘導体が６−［２−（３，４
−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジ
ン−２−カルボン酸である請求項２に記載の接着抑制
剤。
【請求項６】チアゾール誘導体が６−［２−（３，４
−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジ
ン−２−カルボン酸である請求項３に記載のＴＮＦ−α
産生抑制剤。