JPH10152487A - Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 - Google Patents
Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤Info
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- JPH10152487A JPH10152487A JP9085937A JP8593797A JPH10152487A JP H10152487 A JPH10152487 A JP H10152487A JP 9085937 A JP9085937 A JP 9085937A JP 8593797 A JP8593797 A JP 8593797A JP H10152487 A JPH10152487 A JP H10152487A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗潰瘍作用及びヘリコバクター・ピロリに対
する抗菌作用を有する化合物を提供する。 【解決手段】一般式化１で示されるＮ−アシルピペラジ
ン誘導体及びその塩、抗菌剤、抗潰瘍剤。 【化１】 （化１中、Ｒ1はピリジルカルボニルオキシ低級アルキ
ル基、ベンゾイルアミノ低級アルキル基、ベンジル基、
カルバモイル基、ピリジル基、又はジフェニルメチル基
を意味する。Ｒ2は低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。Ｒ3は水素
原子、アルケニル基、又はベンジル基を意味し、ｍは１
〜３の整数を意味する。）
する抗菌作用を有する化合物を提供する。 【解決手段】一般式化１で示されるＮ−アシルピペラジ
ン誘導体及びその塩、抗菌剤、抗潰瘍剤。 【化１】 （化１中、Ｒ1はピリジルカルボニルオキシ低級アルキ
ル基、ベンゾイルアミノ低級アルキル基、ベンジル基、
カルバモイル基、ピリジル基、又はジフェニルメチル基
を意味する。Ｒ2は低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。Ｒ3は水素
原子、アルケニル基、又はベンジル基を意味し、ｍは１
〜３の整数を意味する。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＮ−アシルピペラジン誘
導体、特にヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用な
いし抗潰瘍作用を有するＮ−アシルピペラジン誘導体に
関する。
導体、特にヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用な
いし抗潰瘍作用を有するＮ−アシルピペラジン誘導体に
関する。
【０００２】
【従来の技術】人間における潰瘍の発生原因としては各
種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ
疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用
などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明され
ており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発
することが大きな原因といわれている。このため、酸分
泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うこ
とが重要である。
種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ
疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用
などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明され
ており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発
することが大きな原因といわれている。このため、酸分
泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うこ
とが重要である。
【０００３】一方、胃に常在する桿菌であるヘリコバク
ター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性により
アンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘液や
粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の要因
と考えられるようになってきた。従って、この菌を殺菌
することができれば、潰瘍の再発を防止できると考えら
れている。
ター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性により
アンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘液や
粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の要因
と考えられるようになってきた。従って、この菌を殺菌
することができれば、潰瘍の再発を防止できると考えら
れている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来より各種潰瘍治療
薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果
あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持
つ薬剤は少ない。本発明は前記従来技術の課題に鑑みな
されたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優
れたＮ−アシルピペラジン誘導体及びそれを主成分とす
るヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を
提供することにある。
薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果
あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持
つ薬剤は少ない。本発明は前記従来技術の課題に鑑みな
されたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優
れたＮ−アシルピペラジン誘導体及びそれを主成分とす
るヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を
提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のＮ−アシ
ルピペラジン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対す
る抗菌性ないし酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍
に有効であることを見いだし、本発明を完成するにいた
った。すなわち、本発明にかかるＮ−アシルピペラジン
誘導体及びその塩は、下記一般式化５で示されることを
特徴とする。
に本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のＮ−アシ
ルピペラジン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対す
る抗菌性ないし酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍
に有効であることを見いだし、本発明を完成するにいた
った。すなわち、本発明にかかるＮ−アシルピペラジン
誘導体及びその塩は、下記一般式化５で示されることを
特徴とする。
【０００６】
【化５】 （上記化５中、Ｒ1はピリジルカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、ベンゾイルアミノ低級アルキル基、ベンジル
基、カルバモイル基、ピリジル基、又はジフェニルメチ
ル基を意味する。Ｒ2は低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。Ｒ3は
水素原子、アルケニル基、又はベンジル基を意味し、ｍ
は１〜３の整数を意味する。）
ルキル基、ベンゾイルアミノ低級アルキル基、ベンジル
基、カルバモイル基、ピリジル基、又はジフェニルメチ
ル基を意味する。Ｒ2は低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。Ｒ3は
水素原子、アルケニル基、又はベンジル基を意味し、ｍ
は１〜３の整数を意味する。）
【０００７】また、本発明化合物において、Ｒ3がアル
ケニル基であることが好適であり、さらには下記一般式
化６で示される化合物であることが好適である。
ケニル基であることが好適であり、さらには下記一般式
化６で示される化合物であることが好適である。
【化６】 （化６中、Ｒaはメチル基又はプレニル基を意味し、Ｒ1
はピリジルカルボニルオキシ低級アルキル基、ベンゾイ
ルアミノ低級アルキル基又はベンジル基を意味する。Ｒ
2、ｍ、及びｎは前記化５と同じである。） なお、前記化５においてＲ3がアルケニル基である化合
物において、ｎが１又は２であり、Ｒ2がイソブチル基
又はメトキシ基であることが好適である。
はピリジルカルボニルオキシ低級アルキル基、ベンゾイ
ルアミノ低級アルキル基又はベンジル基を意味する。Ｒ
2、ｍ、及びｎは前記化５と同じである。） なお、前記化５においてＲ3がアルケニル基である化合
物において、ｎが１又は２であり、Ｒ2がイソブチル基
又はメトキシ基であることが好適である。
【０００８】また、前記化５においてＲ3がアルケニル
基である化合物において、ｎが０であることが好適であ
る。また、本発明化合物において、Ｒ3がベンジル基、
Ｒ2が低級アルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１であるこ
とが好適であり、さらには下記一般式化７で示される化
合物であることが好適である。
基である化合物において、ｎが０であることが好適であ
る。また、本発明化合物において、Ｒ3がベンジル基、
Ｒ2が低級アルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１であるこ
とが好適であり、さらには下記一般式化７で示される化
合物であることが好適である。
【化７】 （化７中、Ｒ1はカルバモイル基、ベンジル基又はピリ
ジル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒbはハロゲン原子を意
味し、ｌは０又は１を意味する。）
ジル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒbはハロゲン原子を意
味し、ｌは０又は１を意味する。）
【０００９】なお、前記化７においてｌが１であり、Ｒ
bがフッ素原子で、且つパラ位に結合していることが好
適である。また、前記化５においてＲ3がベンジル基、
Ｒ2が低級アルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１である化
合物において、Ｒ2がイソブチル基であることが好適で
ある。また、本発明化合物において、下記一般式化８で
示される化合物であることが好適である。
bがフッ素原子で、且つパラ位に結合していることが好
適である。また、前記化５においてＲ3がベンジル基、
Ｒ2が低級アルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１である化
合物において、Ｒ2がイソブチル基であることが好適で
ある。また、本発明化合物において、下記一般式化８で
示される化合物であることが好適である。
【００１０】
【化８】 （化８中、Ｒ1はベンジル基又はジフェニルメチル基を
意味し、Ｒ2は低級アルキル基を意味する。） なお、前記化８において、Ｒ2がイソブチル基であるこ
とが好適である。また、本発明にかかるヘリコバクター
・ピロリに対する抗菌剤は、前記Ｎ−アシルピペラジン
誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とす
ることを特徴する。また、本発明にかかる抗潰瘍剤は、
前記Ｎ−アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許
容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。
意味し、Ｒ2は低級アルキル基を意味する。） なお、前記化８において、Ｒ2がイソブチル基であるこ
とが好適である。また、本発明にかかるヘリコバクター
・ピロリに対する抗菌剤は、前記Ｎ−アシルピペラジン
誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とす
ることを特徴する。また、本発明にかかる抗潰瘍剤は、
前記Ｎ−アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許
容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て説明する。本発明化合物において、Ｒ1に見られる
「ピリジルカルボニルオキシ低級アルキル基」は下記一
般式化９に示される基を意味する。
て説明する。本発明化合物において、Ｒ1に見られる
「ピリジルカルボニルオキシ低級アルキル基」は下記一
般式化９に示される基を意味する。
【化９】 なお、上記化９中、ｐは１〜４の整数を意味するが、好
ましくは２である。
ましくは２である。
【００１２】また、Ｒ1に見られる「ベンゾイルアミノ
低級アルキル基」は下記一般式化１０に示される基を意
味する。
低級アルキル基」は下記一般式化１０に示される基を意
味する。
【化１０】 なお、上記化１０中、Ｙは置換若しくは無置換のフェニ
ル基、ｑは１〜４の整数を意味するが、Ｙとして好まし
くは３，４−メチレンジオキシフェニル基であり、ｑと
して好ましくは２である。
ル基、ｑは１〜４の整数を意味するが、Ｙとして好まし
くは３，４−メチレンジオキシフェニル基であり、ｑと
して好ましくは２である。
【００１３】Ｒ1に見られるベンジル基としては、その
芳香環上に置換基を有していてもよい。このような置換
基を有するベンジル基としては例えばピペロニル基が挙
げられる。Ｒ1に見られるカルバモイル基としては、そ
の窒素原子上に置換基を有していてもよい。このような
置換基としては低級アルキル基が挙げられる。なお、こ
こでいう低級アルキル基とは後述するＲ2における定義
と同じであるが、好ましくは分岐低級アルキル基であ
り、特に好ましくはプロピル基である。
芳香環上に置換基を有していてもよい。このような置換
基を有するベンジル基としては例えばピペロニル基が挙
げられる。Ｒ1に見られるカルバモイル基としては、そ
の窒素原子上に置換基を有していてもよい。このような
置換基としては低級アルキル基が挙げられる。なお、こ
こでいう低級アルキル基とは後述するＲ2における定義
と同じであるが、好ましくは分岐低級アルキル基であ
り、特に好ましくはプロピル基である。
【００１４】Ｒ1に見られるピリジル基としては、ピリ
ジン環上に置換基を有していてもよいが、好ましくは無
置換ピリジル基である。本発明化合物において、Ｒ2に
見られる低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしく
は分岐状のアルキル基で、たとえばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、
１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルな
どを挙げることができるが、好ましくは分岐低級アルキ
ル基であり、特に好ましくはイソブチル基である。
ジン環上に置換基を有していてもよいが、好ましくは無
置換ピリジル基である。本発明化合物において、Ｒ2に
見られる低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしく
は分岐状のアルキル基で、たとえばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、
１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルな
どを挙げることができるが、好ましくは分岐低級アルキ
ル基であり、特に好ましくはイソブチル基である。
【００１５】また、Ｒ2に見られる低級アルコキシ基と
は、上記の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基
を意味するが、好ましい例はメトキシ基である。Ｒ3に
見られるアルケニル基とは、二重結合が１つ以上含まれ
る炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意
味する。なお、二重結合の立体配置についてはシス（ｃ
ｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）の二種が存在するが、
アルケニル基中のそれぞれの立体配置はこの何れであっ
てもよい。このようなアルケニル基のうち、好ましくは
分岐アルケニル基であり、特に好ましくはプレニル基、
ゲラニル基、ネリル基、ファルネシル基であり、さらに
好ましくはプレニル基、ゲラニル基である。
は、上記の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基
を意味するが、好ましい例はメトキシ基である。Ｒ3に
見られるアルケニル基とは、二重結合が１つ以上含まれ
る炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意
味する。なお、二重結合の立体配置についてはシス（ｃ
ｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）の二種が存在するが、
アルケニル基中のそれぞれの立体配置はこの何れであっ
てもよい。このようなアルケニル基のうち、好ましくは
分岐アルケニル基であり、特に好ましくはプレニル基、
ゲラニル基、ネリル基、ファルネシル基であり、さらに
好ましくはプレニル基、ゲラニル基である。
【００１６】また、Ｒ3に見られるベンジル基として
は、その芳香環上に置換基を有していてもよい。このよ
うな置換基としては、好ましくはハロゲン原子であり、
塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられるが、最も好ま
しい例はフッ素である。また、該フッ素原子はパラ位に
存在することが好適である。以下に本発明化合物の製造
方法の例を説明するが、これらに限定されるものではな
い。
は、その芳香環上に置換基を有していてもよい。このよ
うな置換基としては、好ましくはハロゲン原子であり、
塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられるが、最も好ま
しい例はフッ素である。また、該フッ素原子はパラ位に
存在することが好適である。以下に本発明化合物の製造
方法の例を説明するが、これらに限定されるものではな
い。
【００１７】まず、前記化５で示される本発明化合物
（I）のうち、Ｒ3がアルケニル基又はベンジル基である
ものは、図１に示す反応式Ａのようして合成することが
できる。反応式Ａにおいては、一般式（II）で表される
カルボン酸と一般式（III）で表される置換ピペラジン
から、混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣＣ法あるいは
アジド法などの公知のアミド結合形成反応を用いること
により、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物であるＮ
−アシルピペラジン誘導体が得られる。化合物（III）
中におけるＲ1及び化合物（II）中におけるＲ2，ｍ，ｎ
は上記化５の定義の通りであり、Ｒ3はアルケニル基又
はベンジル基を意味する。
（I）のうち、Ｒ3がアルケニル基又はベンジル基である
ものは、図１に示す反応式Ａのようして合成することが
できる。反応式Ａにおいては、一般式（II）で表される
カルボン酸と一般式（III）で表される置換ピペラジン
から、混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣＣ法あるいは
アジド法などの公知のアミド結合形成反応を用いること
により、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物であるＮ
−アシルピペラジン誘導体が得られる。化合物（III）
中におけるＲ1及び化合物（II）中におけるＲ2，ｍ，ｎ
は上記化５の定義の通りであり、Ｒ3はアルケニル基又
はベンジル基を意味する。
【００１８】混合酸無水物法の場合には、活性化剤とし
てたとえば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エ
チルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、
ピバロイルクロライドなどを用いて、カルボン酸（II）
をその対応する酸無水物へと変換した後、化合物（II
I）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であ
るトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類などが用いられている。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させればよいが、通常−１５
℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
てたとえば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エ
チルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、
ピバロイルクロライドなどを用いて、カルボン酸（II）
をその対応する酸無水物へと変換した後、化合物（II
I）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であ
るトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類などが用いられている。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させればよいが、通常−１５
℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１９】酸塩化物法の場合には、活性化剤として例
えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用い
て、カルボン酸（II）をその対応する酸塩化物へと変換
した後、化合物（III）と反応させる。添加剤として例
えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化さ
せればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。
えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用い
て、カルボン酸（II）をその対応する酸塩化物へと変換
した後、化合物（III）と反応させる。添加剤として例
えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化さ
せればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。
【００２０】ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例え
ば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等が用いられ
る。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類など
が用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド（ＨＯＮＳｕ）を添加して行ってもよい。反応
温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させ
ればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行わ
れる。
ば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等が用いられ
る。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類など
が用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド（ＨＯＮＳｕ）を添加して行ってもよい。反応
温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させ
ればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行わ
れる。
【００２１】アジド法の場合には、活性化剤として例え
ば、ジフェニルホスホリルアジドなどを用いてカルボン
酸（II）をその対応するアジドへと変換した後、化合物
（III）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基
であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどが用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが用いられる。反応温度、反応時間
は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが通
常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
ば、ジフェニルホスホリルアジドなどを用いてカルボン
酸（II）をその対応するアジドへと変換した後、化合物
（III）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基
であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどが用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが用いられる。反応温度、反応時間
は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが通
常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２２】具体的には、例えば混合酸無水物法の活性
化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピ
バロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチ
ルアミンを用いてクロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲
で反応を行うことにより目的を達する。また、化５にお
いてＲ3がアルケニル基又はベンジル基である化合物
は、図２に示す反応式Ｂのようにしても合成することが
できる。
化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピ
バロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチ
ルアミンを用いてクロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲
で反応を行うことにより目的を達する。また、化５にお
いてＲ3がアルケニル基又はベンジル基である化合物
は、図２に示す反応式Ｂのようにしても合成することが
できる。
【００２３】反応式Ｂの第一段階において、一般式（I
I）で表されるカルボン酸と、一般式（IV）で表される
保護ピペラジンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方
法を用いることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物
が得られる。化合物（II）中におけるＲ2、ｎ、ｍは上
記化５の定義の通りであり、Ｒ3はアルケニル基又はベ
ンジル基を意味する。化合物（IV）中におけるＲ4はア
ミノ保護基を表し、以後の反応において問題が起きない
限りベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカ
ルボニル基などのウレタン型保護基、ホルミル基やトシ
ル基などのアシル型保護基、あるいはトリチル基などの
アルキル型保護基を用いることができる。
I）で表されるカルボン酸と、一般式（IV）で表される
保護ピペラジンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方
法を用いることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物
が得られる。化合物（II）中におけるＲ2、ｎ、ｍは上
記化５の定義の通りであり、Ｒ3はアルケニル基又はベ
ンジル基を意味する。化合物（IV）中におけるＲ4はア
ミノ保護基を表し、以後の反応において問題が起きない
限りベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカ
ルボニル基などのウレタン型保護基、ホルミル基やトシ
ル基などのアシル型保護基、あるいはトリチル基などの
アルキル型保護基を用いることができる。
【００２４】反応式Ｂの第二段階において、一般式
（Ｖ）で表される化合物を脱保護反応に付すことによ
り、一般式（VI）で表される化合物が得られる。本脱保
護反応はアミノ保護基Ｒ4の種類により公知の各種の方
法を用いることができる。例えばＲ4がホルミル基の場
合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素など
が用いられる。具体的には例えば１Ｎから６Ｎの範囲の
塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で
反応を行うことにより目的を達する。
（Ｖ）で表される化合物を脱保護反応に付すことによ
り、一般式（VI）で表される化合物が得られる。本脱保
護反応はアミノ保護基Ｒ4の種類により公知の各種の方
法を用いることができる。例えばＲ4がホルミル基の場
合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素など
が用いられる。具体的には例えば１Ｎから６Ｎの範囲の
塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で
反応を行うことにより目的を達する。
【００２５】反応式Ｂの第三段階において、一般式（V
I）で表される化合物と一般式（VII）で表されるハロゲ
ン化物とを塩基の存在下で反応させることにより、一般
式（I-a）で表される本発明化合物であるＮ−アシルピ
ペラジン誘導体が得られる。化合物（VII）中における
Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ1は上記化５の定義のとお
りである。なお、塩基として例えば、炭酸カリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムな
どの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基が用いられる。具体的には例えば塩基として炭酸カリ
ウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、ベンゼンなどの溶媒中にて、０℃
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的
を達する。
I）で表される化合物と一般式（VII）で表されるハロゲ
ン化物とを塩基の存在下で反応させることにより、一般
式（I-a）で表される本発明化合物であるＮ−アシルピ
ペラジン誘導体が得られる。化合物（VII）中における
Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ1は上記化５の定義のとお
りである。なお、塩基として例えば、炭酸カリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムな
どの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基が用いられる。具体的には例えば塩基として炭酸カリ
ウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、ベンゼンなどの溶媒中にて、０℃
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的
を達する。
【００２６】また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ1
がベンゾイルアミノ低級アルキル基である化合物、例え
ば化６で示される化合物は反応式Ｃのようにして合成す
ることができる。反応式Ｃの第１段階において、上述の
反応式Ｂの第１段階で合成した化合物（V）を還元反応
に付すことにより、アミン（XVIII）が得られる。な
お、Ｒ4’はシアノアルキル基を表す。
がベンゾイルアミノ低級アルキル基である化合物、例え
ば化６で示される化合物は反応式Ｃのようにして合成す
ることができる。反応式Ｃの第１段階において、上述の
反応式Ｂの第１段階で合成した化合物（V）を還元反応
に付すことにより、アミン（XVIII）が得られる。な
お、Ｒ4’はシアノアルキル基を表す。
【００２７】本反応のシアノ基の還元においては公知の
方法が用いられ、例えばBirch還元法、金属水素錯化合
物による還元法、ラネーニッケルを用いる方法などを使
用することができる。Birch還元の場合は、触媒として
主にナトリウムやリチウムなどを用い、液体アンモニア
とメタノール、エタノールなどのアルコールとの混合溶
媒中で反応を行うことができる。金属水素錯化合物を用
いる場合は、試薬として水素化アルミニウムリチウムや
水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが使
用できる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、
エタノール、ブタノールなどのアルコール類などが使用
される。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は触媒と
してラネーニッケル、塩化アルミニウムや塩化コバルト
などを使用することができる。ラネーニッケルを用いる
場合は、アンモニア飽和メタノールを溶媒として加圧
下、水素添加を行なうことにより目的を達する。いずれ
の反応においても反応温度、反応時間は使用する原料化
合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の
還流温度の範囲で行われる。
方法が用いられ、例えばBirch還元法、金属水素錯化合
物による還元法、ラネーニッケルを用いる方法などを使
用することができる。Birch還元の場合は、触媒として
主にナトリウムやリチウムなどを用い、液体アンモニア
とメタノール、エタノールなどのアルコールとの混合溶
媒中で反応を行うことができる。金属水素錯化合物を用
いる場合は、試薬として水素化アルミニウムリチウムや
水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが使
用できる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、
エタノール、ブタノールなどのアルコール類などが使用
される。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は触媒と
してラネーニッケル、塩化アルミニウムや塩化コバルト
などを使用することができる。ラネーニッケルを用いる
場合は、アンモニア飽和メタノールを溶媒として加圧
下、水素添加を行なうことにより目的を達する。いずれ
の反応においても反応温度、反応時間は使用する原料化
合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の
還流温度の範囲で行われる。
【００２８】具体的には、例えば水素化アルミニウムリ
チウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、
そこへ化合物（V）を滴下し、０℃から溶媒の還流温度
の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナト
リウム水溶液などで処理することにより目的を達する。
チウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、
そこへ化合物（V）を滴下し、０℃から溶媒の還流温度
の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナト
リウム水溶液などで処理することにより目的を達する。
【００２９】反応式Ｃの第２段階において、化合物（XV
II）とＡ−ＣＯ−Ｙとをアミド化させることにより本発
明化合物（II-b）が得られる。なお、Ｙは前記化１０の
定義と同じであり、Ａはヒドロキシル基、ハロゲン、ま
たは−ＯＣＯＹを示す。本アミド化反応は、前記反応式
Ａにおける反応条件と同様にして行うことができる。ま
た、本発明化合物（I）において、Ｒ3がベンジル基であ
る化合物、例えば前記化７で示される化合物は、図４に
示す反応式Ｄのようにして合成することができる。
II）とＡ−ＣＯ−Ｙとをアミド化させることにより本発
明化合物（II-b）が得られる。なお、Ｙは前記化１０の
定義と同じであり、Ａはヒドロキシル基、ハロゲン、ま
たは−ＯＣＯＹを示す。本アミド化反応は、前記反応式
Ａにおける反応条件と同様にして行うことができる。ま
た、本発明化合物（I）において、Ｒ3がベンジル基であ
る化合物、例えば前記化７で示される化合物は、図４に
示す反応式Ｄのようにして合成することができる。
【００３０】反応式Ｄの第一段階において、一般式（VI
II）で表されるカルボン酸と一般式（III）で表される
置換ピペラジンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方
法を用いることにより、一般式（IX）で表される化合物
が得られる。化合物（III）中におけるＲ1、及び化合物
（VIII）中におけるＲ2は上記化５の定義の通りであ
る。又、化合物（VIII）中におけるＲ5はフェノール性
水酸基の保護基を表し、以後の反応において問題を起こ
さない限りベンジル基、各種の置換ベンジル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基あるいは第三ブチルオキシカルボ
ニル基等を用いることができる。
II）で表されるカルボン酸と一般式（III）で表される
置換ピペラジンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方
法を用いることにより、一般式（IX）で表される化合物
が得られる。化合物（III）中におけるＲ1、及び化合物
（VIII）中におけるＲ2は上記化５の定義の通りであ
る。又、化合物（VIII）中におけるＲ5はフェノール性
水酸基の保護基を表し、以後の反応において問題を起こ
さない限りベンジル基、各種の置換ベンジル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基あるいは第三ブチルオキシカルボ
ニル基等を用いることができる。
【００３１】反応式Ｄの第二段階において、一般式 (I
X) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、
Ｒ5が水素原子である化合物 (XIX) が得られる。本脱保
護反応は保護基Ｒ5の種類により公知の各種の方法が用
いることができる。例えばＲ5がベンジル基の場合、還
元的な除去又は酸処理による除去法が用いられる。具体
的には、例えば接触還元条件下、触媒としてパラジウム
−炭素を用い、エタノール等の溶媒中にて室温から溶媒
の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達す
る。
X) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、
Ｒ5が水素原子である化合物 (XIX) が得られる。本脱保
護反応は保護基Ｒ5の種類により公知の各種の方法が用
いることができる。例えばＲ5がベンジル基の場合、還
元的な除去又は酸処理による除去法が用いられる。具体
的には、例えば接触還元条件下、触媒としてパラジウム
−炭素を用い、エタノール等の溶媒中にて室温から溶媒
の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達す
る。
【００３２】反応式Ｄの第三段階において、一般式 (XI
X) で表される化合物と一般式 (X)で表される適当に置
換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させるこ
とにより、Ｒ3がベンジル基である本発明化合物 (I-c)
が得られる。化合物 (X) 中におけるＲb、ｌは上記化７
の定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。本反
応における塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用い
られる。具体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを
用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶
媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行な
うことにより目的を達する。
X) で表される化合物と一般式 (X)で表される適当に置
換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させるこ
とにより、Ｒ3がベンジル基である本発明化合物 (I-c)
が得られる。化合物 (X) 中におけるＲb、ｌは上記化７
の定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。本反
応における塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用い
られる。具体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを
用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶
媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行な
うことにより目的を達する。
【００３３】なお、この反応式Ｄと同様にすれば、本発
明化合物（I）においてＲ3が水素原子又はベンジル基で
あって、ｎ＝ｍ＝１でない化合物も合成することが可能
である。また、本発明化合物（I）においてＲ3が水素原
子であり、且つＲ1がベンジル基あるいはジメチルフェ
ニル基である化合物、例えば前記化８で示される化合物
は図５に示す反応式Ｅのようにして合成することができ
る。
明化合物（I）においてＲ3が水素原子又はベンジル基で
あって、ｎ＝ｍ＝１でない化合物も合成することが可能
である。また、本発明化合物（I）においてＲ3が水素原
子であり、且つＲ1がベンジル基あるいはジメチルフェ
ニル基である化合物、例えば前記化８で示される化合物
は図５に示す反応式Ｅのようにして合成することができ
る。
【００３４】反応式Ｅの第１段階において、一般式（VI
II）で示される化合物を脱保護反応に付すことにより、
一般式（XX）で表される化合物が得られる。本脱保護反
応は前記反応式Ｄの第２段階の反応条件と同様に行うこ
とができる。反応式Ｅの第２段階において、一般式（X
X）で示されるカルボン酸と、一般式（III）で表される
置換ピペラジンから反応式Ａにおいて記述した縮合方法
を用いることにより、本発明化合物(I-d)が得られる。
化合物（III）中におけるＲ1及び化合物（VIII)中にお
けるＲ2は上記化８の定義の通りである。次に、各原料
化合物の製造方法について説明する。
II）で示される化合物を脱保護反応に付すことにより、
一般式（XX）で表される化合物が得られる。本脱保護反
応は前記反応式Ｄの第２段階の反応条件と同様に行うこ
とができる。反応式Ｅの第２段階において、一般式（X
X）で示されるカルボン酸と、一般式（III）で表される
置換ピペラジンから反応式Ａにおいて記述した縮合方法
を用いることにより、本発明化合物(I-d)が得られる。
化合物（III）中におけるＲ1及び化合物（VIII)中にお
けるＲ2は上記化８の定義の通りである。次に、各原料
化合物の製造方法について説明する。
【００３５】まず、反応式Ａ及びＢにおいて一般式 (I
I) で表される原料化合物は、商業上入手可能である
か、又は公知の合成方法を用いて製造することが可能で
ある。例えば、原料化合物（II）においてＲ3がベンジ
ル基で、ｎ＝ｍ＝１である化合物（II-a）は図６に示す
反応式Ｆによって製造することができる。
I) で表される原料化合物は、商業上入手可能である
か、又は公知の合成方法を用いて製造することが可能で
ある。例えば、原料化合物（II）においてＲ3がベンジ
ル基で、ｎ＝ｍ＝１である化合物（II-a）は図６に示す
反応式Ｆによって製造することができる。
【００３６】反応式Ｆの第一段階において、一般式 (X
I) で表される化合物と一般式 (X)で表される適当に置
換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させるこ
とにより、一般式 (XII)で表される化合物が得られる。
化合物 (XI) 中におけるＲ2は上記化５の定義の通りで
あり、化合物 (X) 中におけるＲb、ｌは上記化７の定義
のとおりである。化合物 (X) 中におけるＸはハロゲン
原子を表す。また、化合物 (XI) 中におけるＲ6はカル
ボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こ
さない限り、メチル基、エチル基、第三ブチル基等の低
級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル
基等を用いることができる。
I) で表される化合物と一般式 (X)で表される適当に置
換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させるこ
とにより、一般式 (XII)で表される化合物が得られる。
化合物 (XI) 中におけるＲ2は上記化５の定義の通りで
あり、化合物 (X) 中におけるＲb、ｌは上記化７の定義
のとおりである。化合物 (X) 中におけるＸはハロゲン
原子を表す。また、化合物 (XI) 中におけるＲ6はカル
ボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こ
さない限り、メチル基、エチル基、第三ブチル基等の低
級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル
基等を用いることができる。
【００３７】本反応における塩基として例えば、炭酸カ
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基とし
て炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の
範囲で反応を行なうことにより目的を達する。反応式Ｆ
の第二段階において、一般式 (XII) で表される化合物
を脱保護反応に付すことにより、一般式 (II-a) で表さ
れるカルボン酸が得られる。
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基とし
て炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の
範囲で反応を行なうことにより目的を達する。反応式Ｆ
の第二段階において、一般式 (XII) で表される化合物
を脱保護反応に付すことにより、一般式 (II-a) で表さ
れるカルボン酸が得られる。
【００３８】本脱保護反応は保護基Ｒ6の種類により公
知の各種の方法が用いられる。例えばＲ6がメチル基、
エチル基の場合には公知のエステル加水分解によって脱
保護される。具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の無機塩基を用い、水、メタノール、エ
タノール等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行なうことにより目的を達する。
知の各種の方法が用いられる。例えばＲ6がメチル基、
エチル基の場合には公知のエステル加水分解によって脱
保護される。具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の無機塩基を用い、水、メタノール、エ
タノール等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００３９】また、前記反応式Ａ及びＢで用いる原料化
合物（II）のうち、例えばＲ3がアルケニル基である化
合物（II-b）は、例えば図５に示す反応式Ｇのようにし
て合成することができる。反応Ｇ中、化合物（XIII）に
おいてＲ2、ｍ、ｎは上記化５の定義のとおりであり、
Ｒ7はカルボキシル保護基を表し、以後の反応において
問題を起こさない限りメチル基、エチル基、第３ブチル
基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロ
ロエチル基等を用いることができる。化合物(XIV)にお
けるＲ3はアルケニル基、Ｘはハロゲン原子を表す。
合物（II）のうち、例えばＲ3がアルケニル基である化
合物（II-b）は、例えば図５に示す反応式Ｇのようにし
て合成することができる。反応Ｇ中、化合物（XIII）に
おいてＲ2、ｍ、ｎは上記化５の定義のとおりであり、
Ｒ7はカルボキシル保護基を表し、以後の反応において
問題を起こさない限りメチル基、エチル基、第３ブチル
基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロ
ロエチル基等を用いることができる。化合物(XIV)にお
けるＲ3はアルケニル基、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００４０】反応式Ｇにおいて、（XIV）で表されるア
ルケニルハライドを、塩基存在下で（XIII）で表される
化合物と反応させ、ついで加水分解することによりカル
ボン酸（II-b）を合成することができる。本反応の一段
階めは塩基の存在下に行うことができ、ナトリウムアミ
ド、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、酸化バリウム、酸化銀などが用
いられる。また、触媒量のヨウ化カリウムを加えること
もできる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノー
ル、ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトンなど
のケトン類などが使用される。反応温度、反応時間は使
用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０
℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
ルケニルハライドを、塩基存在下で（XIII）で表される
化合物と反応させ、ついで加水分解することによりカル
ボン酸（II-b）を合成することができる。本反応の一段
階めは塩基の存在下に行うことができ、ナトリウムアミ
ド、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、酸化バリウム、酸化銀などが用
いられる。また、触媒量のヨウ化カリウムを加えること
もできる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノー
ル、ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトンなど
のケトン類などが使用される。反応温度、反応時間は使
用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０
℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４１】具体的には例えば化合物（XIII）をテトラ
ヒドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解
し、塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した
後、アルケニルハライドを加えて室温から溶媒の還流温
度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
ヒドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解
し、塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した
後、アルケニルハライドを加えて室温から溶媒の還流温
度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００４２】また、２段階めの反応では、エステル化合
物（XV）を酸あるいは塩基の存在下で加水分解すること
により、カルボン酸（II-b）を合成することができる。
酸としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩
基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウ
ムｔ−ブトキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ
酸、酢酸などのカルボン酸類、メタノール、エタノール
などのアルコール類、水あるいはこれらの混合溶媒など
が使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合
物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還
流温度の範囲で行われる。
物（XV）を酸あるいは塩基の存在下で加水分解すること
により、カルボン酸（II-b）を合成することができる。
酸としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩
基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウ
ムｔ−ブトキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ
酸、酢酸などのカルボン酸類、メタノール、エタノール
などのアルコール類、水あるいはこれらの混合溶媒など
が使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合
物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還
流温度の範囲で行われる。
【００４３】具体的には、例えばエステル化合物（XV）
をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解
し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を
加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を
達する。なお、反応式Ｇで用いた原料化合物（XIV）は
図８に示す反応式Ｈのようにして合成することができ
る。反応式Ｈ中、Ｘ及びＲ3は上記反応式Ｇにおける定
義のとおりである。本反応において一般式（XVI）で表
されるアルコールをハロゲン化することにより一般式
（XIV）で表されるアルケニルハライドを得ることがで
きる。
をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解
し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を
加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を
達する。なお、反応式Ｇで用いた原料化合物（XIV）は
図８に示す反応式Ｈのようにして合成することができ
る。反応式Ｈ中、Ｘ及びＲ3は上記反応式Ｇにおける定
義のとおりである。本反応において一般式（XVI）で表
されるアルコールをハロゲン化することにより一般式
（XIV）で表されるアルケニルハライドを得ることがで
きる。
【００４４】本反応は水酸基のハロゲン化反応として一
般的な方法を用いることができる。例えばハロゲン化の
試薬として、塩酸や臭化水素酸などの強酸、三臭化リ
ン、三塩化リン、五塩化リンなどのリン化合物、塩化チ
オニル、N-ハロゲノスクシンイミドとジメチルスルフィ
ド、トリフェニルホスフィンとハロゲン化炭化水素、塩
化メタンスルホニルとリチウムハライドなどを用いて実
施することができる。溶媒としては、例えばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ
る。
般的な方法を用いることができる。例えばハロゲン化の
試薬として、塩酸や臭化水素酸などの強酸、三臭化リ
ン、三塩化リン、五塩化リンなどのリン化合物、塩化チ
オニル、N-ハロゲノスクシンイミドとジメチルスルフィ
ド、トリフェニルホスフィンとハロゲン化炭化水素、塩
化メタンスルホニルとリチウムハライドなどを用いて実
施することができる。溶媒としては、例えばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ
る。
【００４５】具体的には例えば塩化リチウムとトリエチ
ルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド等を用
い、アセトン等の溶媒中において0℃から室温の範囲で
反応を行うことにより目的を達する。また、反応式Ａま
たはＤにおいて一般式 (III) で表される原料化合物は
商業上入手可能であるか、または図９に示す反応式Ｉに
よって製造することができる。
ルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド等を用
い、アセトン等の溶媒中において0℃から室温の範囲で
反応を行うことにより目的を達する。また、反応式Ａま
たはＤにおいて一般式 (III) で表される原料化合物は
商業上入手可能であるか、または図９に示す反応式Ｉに
よって製造することができる。
【００４６】反応式Ｉの第一段階において、一般式 (I
V) で表される保護ピペラジンと一般式 (VII) で表され
る適当なハライドを塩基存在下で反応させることによ
り、一般式 (XVII) で表される化合物が得られる。化合
物 (IV) 中におけるＲ4はアミノ保護基を表し、以後の
反応において問題が起きない限りベンジルオキシカルボ
ニル基、第三ブチルオキシカルボニル基等のウレタン型
保護基、ホルミル基やトシル基等のアシル型保護基、あ
るいはトリチル基等のアルキル型保護基を用いることが
できる。化合物 (VII) 中におけるＸはハロゲン原子を
表す。
V) で表される保護ピペラジンと一般式 (VII) で表され
る適当なハライドを塩基存在下で反応させることによ
り、一般式 (XVII) で表される化合物が得られる。化合
物 (IV) 中におけるＲ4はアミノ保護基を表し、以後の
反応において問題が起きない限りベンジルオキシカルボ
ニル基、第三ブチルオキシカルボニル基等のウレタン型
保護基、ホルミル基やトシル基等のアシル型保護基、あ
るいはトリチル基等のアルキル型保護基を用いることが
できる。化合物 (VII) 中におけるＸはハロゲン原子を
表す。
【００４７】なお、塩基として例えば、炭酸カリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム
などの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基が用いられる。具体的には例えば塩基として炭酸カ
リウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、ベンゼンなどの溶媒中にて、０℃
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的
を達する。
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム
などの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基が用いられる。具体的には例えば塩基として炭酸カ
リウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、ベンゼンなどの溶媒中にて、０℃
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的
を達する。
【００４８】反応式Ｉの第二段階において、一般式 (XV
II) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、
一般式 (III) で表される化合物が得られる。本脱保護
反応はアミノ保護基Ｒ4の種類により公知の各種の方法
を用いることができる。例えばＲ4がホルミル基の場
合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素等が
用いられる。具体的には、例えば１Ｎから６Ｎの範囲の
塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で
反応を行なうことにより目的を達する。なお、上記の各
反応式において用いられている原料化合物で、製造法を
記述していない化合物、例えば(IV)、 (VII)、(VIII)、
(X)等は商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法
を用い、容易に合成することができる。
II) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、
一般式 (III) で表される化合物が得られる。本脱保護
反応はアミノ保護基Ｒ4の種類により公知の各種の方法
を用いることができる。例えばＲ4がホルミル基の場
合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素等が
用いられる。具体的には、例えば１Ｎから６Ｎの範囲の
塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で
反応を行なうことにより目的を達する。なお、上記の各
反応式において用いられている原料化合物で、製造法を
記述していない化合物、例えば(IV)、 (VII)、(VIII)、
(X)等は商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法
を用い、容易に合成することができる。
【００４９】また、本発明化合物であるＮ−アシルピペ
ラジン誘導体（I）の酸付加塩としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プ
ロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、
フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有
機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法によ
り容易に製造することができる。
ラジン誘導体（I）の酸付加塩としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プ
ロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、
フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有
機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法によ
り容易に製造することができる。
【００５０】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導
体は、強力な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑
制作用を有し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバ
クター・ピロリに対する抗菌作用を有し、しかも安全性
が高い。このため、人または動物の消化性潰瘍の治療・
予防剤として有用である。このように、胃酸分泌抑制作
用及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に
有する化合物は従来殆ど認められておらず、本発明化合
物が潰瘍の予防、治療のみならず、再発防止にも有効で
あることが示される。
体は、強力な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑
制作用を有し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバ
クター・ピロリに対する抗菌作用を有し、しかも安全性
が高い。このため、人または動物の消化性潰瘍の治療・
予防剤として有用である。このように、胃酸分泌抑制作
用及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に
有する化合物は従来殆ど認められておらず、本発明化合
物が潰瘍の予防、治療のみならず、再発防止にも有効で
あることが示される。
【００５１】本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤
として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、
また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投
与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰
瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあ
り得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状
況に適合するように調節しなければならない。通常成人
１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．
０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kg
を１日１〜数回に分けて投与する。
として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、
また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投
与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰
瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあ
り得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状
況に適合するように調節しなければならない。通常成人
１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．
０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kg
を１日１〜数回に分けて投与する。
【００５２】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に
許容しうる添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固
形製剤を調整する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。
法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に
許容しうる添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固
形製剤を調整する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。
【００５３】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が、着色剤としては医薬品に添加することが許されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、
芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングすることが可能である。
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が、着色剤としては医薬品に添加することが許されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、
芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングすることが可能である。
【００５４】注射剤を調整する場合には、必要により主
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とす
る。以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。まず、各実
施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について
説明する。
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とす
る。以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。まず、各実
施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について
説明する。
【００５５】ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験 ＜意義＞ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。 ＜方法＞６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳ
ｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、
一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に
溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経
口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０
分後にラットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水
槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラ
ットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガ
スで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液
１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩
衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿
って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微
鏡下にで測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を
潰瘍係数とした。
ｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、
一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に
溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経
口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０
分後にラットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水
槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラ
ットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガ
スで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液
１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩
衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿
って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微
鏡下にで測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を
潰瘍係数とした。
【００５６】＜判定基準＞被験薬物１００mg/kg投与時
の効果を、潰瘍発生抑制率（％）として表した。潰瘍発
生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対象群の潰瘍
係数))×100
の効果を、潰瘍発生抑制率（％）として表した。潰瘍発
生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対象群の潰瘍
係数))×100
【００５７】ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ） ＜意義＞細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また
作用機序の検討に用いることができる。 ＜方法＞まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白
色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタールTMで麻酔死
させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を
切除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面
に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流し
たのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁
を粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌
・粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷
冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、
はさみで２〜３mm3に細切した。さらに栄養液で２回洗
浄した。栄養液の組成は、ＮａＣｌ １３２．４ｍＭ，
ＫＣｌ ５．４ｍＭ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ５ｍ
Ｍ，ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ １ｍＭ，ＭｇＳＯ4 １．
２ｍＭ，ＣａＣｌ2 １ｍＭ，ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ，
ｇｌｕｃｏｓｅ ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌ
である。コラゲナーゼ １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０
ｍｌに細切した粘膜片を分散させ、三角フラスコに入れ
て３７℃で４０−６０分間スターラーで激しく撹拌し
た。この間、１００％Ｏ2を栄養液表面に吹き付けてお
き、またｐＨを適 宜測定して、低下していたら直ちに
アルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加
えて約２００ｍｌとし、メッシュでろ過して５０ｍｌの
遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させ
た。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静
置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペ
ッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ
入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウン
トし、１．６×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。
ｏ） ＜意義＞細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また
作用機序の検討に用いることができる。 ＜方法＞まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白
色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタールTMで麻酔死
させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を
切除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面
に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流し
たのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁
を粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌
・粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷
冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、
はさみで２〜３mm3に細切した。さらに栄養液で２回洗
浄した。栄養液の組成は、ＮａＣｌ １３２．４ｍＭ，
ＫＣｌ ５．４ｍＭ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ５ｍ
Ｍ，ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ １ｍＭ，ＭｇＳＯ4 １．
２ｍＭ，ＣａＣｌ2 １ｍＭ，ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ，
ｇｌｕｃｏｓｅ ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌ
である。コラゲナーゼ １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０
ｍｌに細切した粘膜片を分散させ、三角フラスコに入れ
て３７℃で４０−６０分間スターラーで激しく撹拌し
た。この間、１００％Ｏ2を栄養液表面に吹き付けてお
き、またｐＨを適 宜測定して、低下していたら直ちに
アルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加
えて約２００ｍｌとし、メッシュでろ過して５０ｍｌの
遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させ
た。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静
置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペ
ッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ
入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウン
トし、１．６×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。
【００５８】次に［14Ｃ］−アミノピリンの取り込み実
験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０-5Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０μ
ｌ（最終濃度１０-5Ｍ）、栄養液で希釈した［14Ｃ］−
アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍ
ｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０μｌ
を加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。
３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにと
り、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブ
の蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に
乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。次
いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０℃
で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。
上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト４
ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活
性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを加えて水
素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱
の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラ
ップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本
実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０-5Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０μ
ｌ（最終濃度１０-5Ｍ）、栄養液で希釈した［14Ｃ］−
アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍ
ｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０μｌ
を加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。
３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにと
り、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブ
の蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に
乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。次
いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０℃
で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。
上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト４
ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活
性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを加えて水
素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱
の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラ
ップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本
実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【００５９】ここで、原理について簡単に説明する。遊
離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄
積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中
性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性
溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できな
くなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にア
ミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリ
ンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。 Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活
性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量）） ＜判定基準＞最終濃度１０-5Ｍにおける被験薬物の効果
は、酸分泌抑制率（％）で表した。 酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群の
Ｒ））×１００
離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄
積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中
性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性
溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できな
くなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にア
ミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリ
ンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。 Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活
性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量）） ＜判定基準＞最終濃度１０-5Ｍにおける被験薬物の効果
は、酸分泌抑制率（％）で表した。 酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群の
Ｒ））×１００
【００６０】ＡＨＰ：ヘリコバクター・ピロリに対する
抗菌性試験 ＜意義＞潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するとい
われているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム
陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する
化合物を見出す。
抗菌性試験 ＜意義＞潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するとい
われているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム
陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する
化合物を見出す。
【００６１】＜方法＞ＭＩＣは寒天希釈法にて測定し
た。すなわち、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ ＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株（−８０℃）を市
販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元さ
せ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、
培養条件は、３７℃，５％Ｏ2・１０％ＣＯ2・８５％Ｎ
2で行った。
た。すなわち、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ ＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株（−８０℃）を市
販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元さ
せ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、
培養条件は、３７℃，５％Ｏ2・１０％ＣＯ2・８５％Ｎ
2で行った。
【００６２】次に被験薬物の１０００μｇ／ｍｌ溶液を
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製
水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０7ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
2希釈し、接種用菌液（１０5ｃｆｕ／ｍｌ）とした。菌
の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０3ｃｆｕ／ｍ
ｌ）を分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行っ
た。菌を接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件
下で７日間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定
した。
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製
水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０7ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
2希釈し、接種用菌液（１０5ｃｆｕ／ｍｌ）とした。菌
の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０3ｃｆｕ／ｍ
ｌ）を分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行っ
た。菌を接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件
下で７日間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定
した。
【００６３】＜判定基準＞ＨＰのコロニーを認めない
か、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度を
ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として数値で表示した。なお、
ＭＩＣ値が１００μｇ／ｍｌ以上であったものについて
は、被験薬物濃度２５０ｍＭの溶液で同様に調製したＭ
ＩＣ測定用培地と、被験薬物を含有しない溶液で同様に
調製したＭＩＣ測定用培地（コントロール）を用い、同
様に菌を接種して、比較を行った。そして、コントロー
ルのＨＰコロニー数に対する薬物含有培地のコロニー数
が９０％未満であった場合は＋、９０％以上であった場
合は−で表示した。
か、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度を
ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として数値で表示した。なお、
ＭＩＣ値が１００μｇ／ｍｌ以上であったものについて
は、被験薬物濃度２５０ｍＭの溶液で同様に調製したＭ
ＩＣ測定用培地と、被験薬物を含有しない溶液で同様に
調製したＭＩＣ測定用培地（コントロール）を用い、同
様に菌を接種して、比較を行った。そして、コントロー
ルのＨＰコロニー数に対する薬物含有培地のコロニー数
が９０％未満であった場合は＋、９０％以上であった場
合は−で表示した。
【００６４】ＡＴ：単回投与毒性予備試験 ＜方法＞５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３
〜５匹で用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食
（摂水は自由）し、０．５％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０
００mg/10ml/kgを経口投与した。なお、対照には基剤の
みを投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時
間、３時間の各時点で行動・症状観察を行い、一週間後
まで毎日経過観察した。体重は、絶食前・絶食後毎日同
じ時刻に測定した。死亡例については直ちに剖検し、臓
器の肉眼的観察を行った。生存例についても、投与一週
間後にエーテルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的
観察を行った。
〜５匹で用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食
（摂水は自由）し、０．５％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０
００mg/10ml/kgを経口投与した。なお、対照には基剤の
みを投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時
間、３時間の各時点で行動・症状観察を行い、一週間後
まで毎日経過観察した。体重は、絶食前・絶食後毎日同
じ時刻に測定した。死亡例については直ちに剖検し、臓
器の肉眼的観察を行った。生存例についても、投与一週
間後にエーテルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的
観察を行った。
【００６５】＜判定基準＞被験薬物２０００mg/kg単回
投与時の毒性を５段階に分類して表した。 ５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。 ４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ない
し体重増加に若干の毒性を認める。 ３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性
を認めない。 ２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。 １：全例死亡
投与時の毒性を５段階に分類して表した。 ５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。 ４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ない
し体重増加に若干の毒性を認める。 ３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性
を認めない。 ２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。 １：全例死亡
【００６６】ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験 ＜意義＞細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細
胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適
当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬
物の作用が毒性によるものではないことを確認すること
ができる。
胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適
当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬
物の作用が毒性によるものではないことを確認すること
ができる。
【００６７】＜方法＞雄性日本白色種家兎（２．５〜３
kg）をネンブタールTMで麻酔死させ、直ちに胃を摘出し
た。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨ
ＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄したの
ち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭
部を取り除き、胃体部粘膜をスバチラではがし、ＢＭＥ
（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm3に細切した後、
ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５０U/
ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５分間
１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃
度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更
した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanced S
alt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含有Ｍ
ＥＭ（Minimum Essential Medium）で５分間３７℃で振
盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナ
ーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６
０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その
後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ
ＧTMを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０6Cells/mlと
し、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。３７℃
・５％ＣＯ2・９５％airで３日間インキュベートしてコ
ンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用い
た。
kg）をネンブタールTMで麻酔死させ、直ちに胃を摘出し
た。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨ
ＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄したの
ち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭
部を取り除き、胃体部粘膜をスバチラではがし、ＢＭＥ
（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm3に細切した後、
ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５０U/
ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５分間
１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃
度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更
した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanced S
alt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含有Ｍ
ＥＭ（Minimum Essential Medium）で５分間３７℃で振
盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナ
ーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６
０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その
後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ
ＧTMを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０6Cells/mlと
し、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。３７℃
・５％ＣＯ2・９５％airで３日間インキュベートしてコ
ンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用い
た。
【００６８】被験薬物は１０-2ＭとなるようにＤＭＳＯ
に溶解し、最終濃度１０-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒ
ｏｃｅｒ ＧTM含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群と
し、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１
０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ2・９５％airで４時
間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エ
タノール１００μlを加えてＭＴＴホルマザンを溶解
し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−
６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアの
みによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変
わる現象を利用した方法である。
に溶解し、最終濃度１０-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒ
ｏｃｅｒ ＧTM含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群と
し、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１
０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ2・９５％airで４時
間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エ
タノール１００μlを加えてＭＴＴホルマザンを溶解
し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−
６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアの
みによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変
わる現象を利用した方法である。
【００６９】＜判定基準＞最終濃度１０-4Ｍにおける被
験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率
（％）として表した。 細胞障害率(%)=（1-（被験薬物群の吸光度／対照群の吸
光度））×100 従って、数字が小さい方が好ましい。
験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率
（％）として表した。 細胞障害率(%)=（1-（被験薬物群の吸光度／対照群の吸
光度））×100 従って、数字が小さい方が好ましい。
【００７０】以上の効果試験及び安全性試験に基づき、
本発明の実施例にかかる化合物の抗潰瘍作用、ＨＰに対
する抗菌作用及び安全性を調べた。化合物群１ 本化合物群１のＮ−アシルピペラジン誘導体は前記化５
においてＲ3がアルケニル基の化合物である。本化合物
群１のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の実施
例化合物を試験した。
本発明の実施例にかかる化合物の抗潰瘍作用、ＨＰに対
する抗菌作用及び安全性を調べた。化合物群１ 本化合物群１のＮ−アシルピペラジン誘導体は前記化５
においてＲ3がアルケニル基の化合物である。本化合物
群１のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の実施
例化合物を試験した。
【００７１】［実施例１］
【化１１】 ［実施例２］
【化１２】 ［実施例３］
【化１３】 ［実施例４］
【化１４】 ［実施例５］
【化１５】 ［実施例６］
【化１６】 ［実施例７］
【化１７】
【００７２】
【表１】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 抗ヘリコハ゛クター試験 安全性 実施例 WIS CAP AHP MTT ──────────────────────────────────── １ 81 100.5 3.13μg/ml＞ 21 ──────────────────────────────────── ２ 99.4 22 ──────────────────────────────────── ３ 101.1 -24 ──────────────────────────────────── ４ 43 ＋ -29 ──────────────────────────────────── ５ 99.2 ＋ -50 ──────────────────────────────────── ６ 99.5 -16 ──────────────────────────────────── ７ 99.6 -44 ────────────────────────────────────
【００７３】上記表１より明らかなように、本化合物群
１の化合物は優れた抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用を有し
ており、ヘリコバクター・ピコリに対する高い抗菌性も
併有している。また、安全性も高いことが理解される。
１の化合物は優れた抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用を有し
ており、ヘリコバクター・ピコリに対する高い抗菌性も
併有している。また、安全性も高いことが理解される。
【００７４】化合物群２ 本化合物群２にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体は、
前記化５において、Ｒ3がベンジル基、Ｒ2が低級アルキ
ル基であり、且つｎ＝ｍ＝１である化合物である。本化
合物群２のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の
実施例化合物を試験した。
前記化５において、Ｒ3がベンジル基、Ｒ2が低級アルキ
ル基であり、且つｎ＝ｍ＝１である化合物である。本化
合物群２のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の
実施例化合物を試験した。
【００７５】［実施例８］
【化１８】 ［実施例９］
【化１９】 ［実施例１０］
【化２０】
【００７６】
【表２】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 抗ヘリコハ゛クター試験 安全性 実施例 CAP AHP MTT AT ──────────────────────────────────── ８ 36.9 3.13μg/ml＞ -93 ──────────────────────────────────── ９ 94.6 ＋ -32 ──────────────────────────────────── 10 96.0 -34 5 ────────────────────────────────────
【００７７】上記表２より明らかなように、Ｒ3に置換
ベンジル基をもち、隣接位にアルキル基をもつ本化合物
群２のＮ−アシルピペラジン誘導体において、高い抗潰
瘍作用、酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに
対する高い抗菌性を有し、また、非常に安全性が高いこ
とが理解される。
ベンジル基をもち、隣接位にアルキル基をもつ本化合物
群２のＮ−アシルピペラジン誘導体において、高い抗潰
瘍作用、酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに
対する高い抗菌性を有し、また、非常に安全性が高いこ
とが理解される。
【００７８】化合物群３ 本化合物群３にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体は、
前記化５においてＲ3が水素原子、Ｒ2が低級アルキル基
であり、且つｎ＝ｍ＝１である化合物である。本化合物
群３のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の実施
例化合物を試験した。
前記化５においてＲ3が水素原子、Ｒ2が低級アルキル基
であり、且つｎ＝ｍ＝１である化合物である。本化合物
群３のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の実施
例化合物を試験した。
【００７９】［実施例１１］
【化２１】 ［実施例１２］
【化２２】
【００８０】
【表３】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 抗ヘリコハ゛クター試験 安全性 実施例 CAP AHP MTT ──────────────────────────────────── 11 93.1 3.13μg/ml＞ 5 ──────────────────────────────────── 12 41.9 ＋ -12 ────────────────────────────────────
【００８１】上記表３より明らかなように、本化合物群
３のＮ−アシルピペラジン誘導体は高い抗潰瘍作用、酸
分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対する高い
抗菌性を有し、また、安全性も高いことが示された。
３のＮ−アシルピペラジン誘導体は高い抗潰瘍作用、酸
分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対する高い
抗菌性を有し、また、安全性も高いことが示された。
【００８２】
【実施例】以下に本発明化合物の実施例の製造方法を示
す。実施例１ 1-(4-ゲラニルオキシ）ベンゾイル-4-[2-（ピペロニロ
イルアミノ）エチル]ピペラジンの合成 実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 5.4
9ｇと、シアノメチルピペラジン2.75ｇとの縮合反応に
付することにより、7.19ｇのアミド体を得た。このアミ
ド体2.29ｇをメタノールに溶解し、氷冷下塩化コバルト
2.86ｇ、及び水素化ホウ素ナトリウム2.27ｇを加えて２
０分室温で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、濾過した。濃縮によりアミン体
1.12ｇを得た。
す。実施例１ 1-(4-ゲラニルオキシ）ベンゾイル-4-[2-（ピペロニロ
イルアミノ）エチル]ピペラジンの合成 実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 5.4
9ｇと、シアノメチルピペラジン2.75ｇとの縮合反応に
付することにより、7.19ｇのアミド体を得た。このアミ
ド体2.29ｇをメタノールに溶解し、氷冷下塩化コバルト
2.86ｇ、及び水素化ホウ素ナトリウム2.27ｇを加えて２
０分室温で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、濾過した。濃縮によりアミン体
1.12ｇを得た。
【００８３】アミン体1.12ｇを塩化メチレンに溶解し、
トリエチルアミン0.45ｇを加えて氷冷した。ピペロニロ
イルクロライド0.41ｇを加えて０℃で３時間撹拌した。
炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濾過濃縮後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製して、淡黄色オイル状の標題化合物0.27
g（23%）を得た。
トリエチルアミン0.45ｇを加えて氷冷した。ピペロニロ
イルクロライド0.41ｇを加えて０℃で３時間撹拌した。
炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濾過濃縮後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製して、淡黄色オイル状の標題化合物0.27
g（23%）を得た。
【００８４】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.37(2H, d, J=8.8H
z), 7.31-7.24(2H, m), 6.91(2H, d,J=8.8Hz), 6.84(1
H, d, J=8.8Hz), 6.57(1H, s), 6.03(2H, s), 5.48(1H,
t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.56(2H, d, J=
6.4Hz), 3.80-3.50(4H, bs), 3.53(2H, q, J=5.4Hz),
2.62(2H, t, J=5.9Hz), 2.17-2.03(4H, m), 1.74(3H,
s), 1.68(3H, s), 1.61(3H,s).
z), 7.31-7.24(2H, m), 6.91(2H, d,J=8.8Hz), 6.84(1
H, d, J=8.8Hz), 6.57(1H, s), 6.03(2H, s), 5.48(1H,
t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.56(2H, d, J=
6.4Hz), 3.80-3.50(4H, bs), 3.53(2H, q, J=5.4Hz),
2.62(2H, t, J=5.9Hz), 2.17-2.03(4H, m), 1.74(3H,
s), 1.68(3H, s), 1.61(3H,s).
【００８５】実施例２ 1-(4-ゲラニルオキシ-3-イソブチル）ベンゾイル-4-[2-
（ピペロニロイルアミノ）エチル]ピペラジンの合成 実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ-3-イソブチ
ル安息香酸 1.51ｇをN-ヒドロキシエチルピペラジン0.6
5ｇとの縮合反応に付することにより、1.95ｇ（94%)の
アミド体を得た。このアミド体1.95gとピペロニロイル
クロライド0.93ｇとを反応させることにより、淡黄色オ
イル状の標題化合物1.92g（68%）を得た。
（ピペロニロイルアミノ）エチル]ピペラジンの合成 実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ-3-イソブチ
ル安息香酸 1.51ｇをN-ヒドロキシエチルピペラジン0.6
5ｇとの縮合反応に付することにより、1.95ｇ（94%)の
アミド体を得た。このアミド体1.95gとピペロニロイル
クロライド0.93ｇとを反応させることにより、淡黄色オ
イル状の標題化合物1.92g（68%）を得た。
【００８６】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.63(1H, d, J=8.3H
z), 7.45(1H, s), 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H,
s), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 6.
04(1H, s), 5.45(1H, t, J=6.8Hz), 5.10(1H, t, J=6.4
Hz), 4.55(2H, d, J=5.8Hz), 4.42(2H, t, J=5.8Hz),
3.82-3.40(4H, bs), 2.79(2H, t, J=5.8Hz), 2.58(4H,
s),2.49(2H, d, J=6.8Hz), 2.18-2.04(4H, m), 1.91(1
H, n, J=6.4), 1.72(3H, s), 1.68(3H,s), 1.61(3H,
s), 0.88(6H, d, J=6.4Hz).
z), 7.45(1H, s), 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H,
s), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 6.
04(1H, s), 5.45(1H, t, J=6.8Hz), 5.10(1H, t, J=6.4
Hz), 4.55(2H, d, J=5.8Hz), 4.42(2H, t, J=5.8Hz),
3.82-3.40(4H, bs), 2.79(2H, t, J=5.8Hz), 2.58(4H,
s),2.49(2H, d, J=6.8Hz), 2.18-2.04(4H, m), 1.91(1
H, n, J=6.4), 1.72(3H, s), 1.68(3H,s), 1.61(3H,
s), 0.88(6H, d, J=6.4Hz).
【００８７】実施例３ 1-(4-ゲラニルオキシ）ベンゾイル-4-（2-イソニコチニ
ルエチル）ピペラジンの合成 実施例８と同様にして4-ゲラニルオキシ安息香酸8.23g
をN-ヒドロキシエチルピペラジン3.91gとの縮合反応に
付すことによりアミド体11.6gを得た。このアミド体1.9
3gを、イソニコチノイルクロライド0.89ｇと反応させる
ことにより、標題化合物1.13g（46%）を得た。
ルエチル）ピペラジンの合成 実施例８と同様にして4-ゲラニルオキシ安息香酸8.23g
をN-ヒドロキシエチルピペラジン3.91gとの縮合反応に
付すことによりアミド体11.6gを得た。このアミド体1.9
3gを、イソニコチノイルクロライド0.89ｇと反応させる
ことにより、標題化合物1.13g（46%）を得た。
【００８８】m.p. 52.5-55.0℃1 H-NMR (CDCl3)δ： 8.79(2H, d, J=5.8Hz), 7.84(2H,
d, J=5.4Hz), 7.36(2H,d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=
8.8Hz), 5.47(1H, t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.8H
z), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 4.50(2H, t, J=5.4Hz), 3.
85-3.40(4H, bs), 2.81(2H, t, J=5.4) 2,58(4H, s),
2.19-2.06(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3
H, s).
d, J=5.4Hz), 7.36(2H,d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=
8.8Hz), 5.47(1H, t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.8H
z), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 4.50(2H, t, J=5.4Hz), 3.
85-3.40(4H, bs), 2.81(2H, t, J=5.4) 2,58(4H, s),
2.19-2.06(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3
H, s).
【００８９】実施例４ 1-(4-ゲラニルオキシ）ベンゾイル-4-ピペロニルピペラ
ジンの合成 実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.1
0ｇをN-ピペロニルピペラジン0.97ｇとの縮合反応に付
することにより、標題化合物1.85g（96%）を得た。
ジンの合成 実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.1
0ｇをN-ピペロニルピペラジン0.97ｇとの縮合反応に付
することにより、標題化合物1.85g（96%）を得た。
【００９０】実施例５ 1-ベンジル-4-(3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオキシ）ベ
ンゾイルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオ
キシ安息香酸をN-ベンジルピペラジンとの縮合反応に付
することにより、標題化合物を得た。
ンゾイルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオ
キシ安息香酸をN-ベンジルピペラジンとの縮合反応に付
することにより、標題化合物を得た。
【００９１】実施例６ 1-ベンジル-4-(3,4,5-トリプレニルオキシ）ベンゾイル
ピペラジンの合成 実施例８と同様にして、3,4,5-トリプレニルオキシ安息
香酸1.12gをN-ベンジルピペラジン0.57gとの縮合反応に
付することにより、標題化合物1.14g(72%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ： 7.27-7.32(2H, s), 6.60(2H,s),
5.52-5.60(1H, m), 5.44-5.52(2H, m), 4.54(4H, d, J=
6.3Hz), 4.50(2H, d, J=6.3Hz), 3.50-3.77(4H,m), 3.5
3(2H, s), 2.41-2.55(4H, m), 1.71- 1.76(18H, m).
ピペラジンの合成 実施例８と同様にして、3,4,5-トリプレニルオキシ安息
香酸1.12gをN-ベンジルピペラジン0.57gとの縮合反応に
付することにより、標題化合物1.14g(72%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ： 7.27-7.32(2H, s), 6.60(2H,s),
5.52-5.60(1H, m), 5.44-5.52(2H, m), 4.54(4H, d, J=
6.3Hz), 4.50(2H, d, J=6.3Hz), 3.50-3.77(4H,m), 3.5
3(2H, s), 2.41-2.55(4H, m), 1.71- 1.76(18H, m).
【００９２】実施例７ 1-ベンジル-4-(3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオキシ）ベ
ンゾイルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオ
キシ安息香酸1.00gをN-ベンジルピペラジン0.56gとの縮
合反応に付することにより、標題化合物1.29g(87%)を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ： 7.26-7.32(5H, m), 6.62(2H,s),
5.45-5.53(1H, m), 5.04-5.12(1H, m), 4.58(2H, d, J=
6.4Hz), 3.85(6H, s), 3.45-3.90(4H, m), 3.54(2H ,
s), 2.35-2.59(4H, m), 2.05-2.10(4H, m), 1.72(3H,
s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).
ンゾイルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオ
キシ安息香酸1.00gをN-ベンジルピペラジン0.56gとの縮
合反応に付することにより、標題化合物1.29g(87%)を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ： 7.26-7.32(5H, m), 6.62(2H,s),
5.45-5.53(1H, m), 5.04-5.12(1H, m), 4.58(2H, d, J=
6.4Hz), 3.85(6H, s), 3.45-3.90(4H, m), 3.54(2H ,
s), 2.35-2.59(4H, m), 2.05-2.10(4H, m), 1.72(3H,
s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).
【００９３】実施例８ 1-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル］ベン
ゾイル-4-（N-イソプロピルカルバモイル）ピペラジン
の合成 [4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル]安息香
酸 1.51ｇをクロロホルム 25ml、トリエチルアミン1.39
mlに溶解し、氷冷下ジフェニルホスフィニッククロライ
ド0.96mlを加えた。４０分間撹拌後、1-イソプロピルカ
ルバモイルピペラジン0.89gを加え、１.5時間室温にて
撹拌した。反応液を1N-水酸化ナトリウム水溶液、食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
後、濾液を減圧濃縮し、残渣を再結晶（n-ヘキサン−酢
酸エチル混液）することにより、標題化合物の白色結晶
1.66g（73%）を得た。
ゾイル-4-（N-イソプロピルカルバモイル）ピペラジン
の合成 [4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル]安息香
酸 1.51ｇをクロロホルム 25ml、トリエチルアミン1.39
mlに溶解し、氷冷下ジフェニルホスフィニッククロライ
ド0.96mlを加えた。４０分間撹拌後、1-イソプロピルカ
ルバモイルピペラジン0.89gを加え、１.5時間室温にて
撹拌した。反応液を1N-水酸化ナトリウム水溶液、食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
後、濾液を減圧濃縮し、残渣を再結晶（n-ヘキサン−酢
酸エチル混液）することにより、標題化合物の白色結晶
1.66g（73%）を得た。
【００９４】mp 166.8-167.9 ℃1 H-NMR (CDCl3)δ： 7.39(2H, dd, J=8.8, 5.4Hz), 7.
28-7.22(1H, m), 7.18(1H,s), 7.09(1H, t, J=8.8Hz),
6.89(1H, d, J=8.3Hz), 5.06(2H, s), 4.23(1H,d, J=7.
3Hz), 3.98(1H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.50(4H, bs), 3.3
9(4H, t, J=5.4Hz), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.02-1.85
(1H, m), 1.17(6H, d, J=6.8Hz), 0.89(6H, d, J=6.4H
z).
28-7.22(1H, m), 7.18(1H,s), 7.09(1H, t, J=8.8Hz),
6.89(1H, d, J=8.3Hz), 5.06(2H, s), 4.23(1H,d, J=7.
3Hz), 3.98(1H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.50(4H, bs), 3.3
9(4H, t, J=5.4Hz), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.02-1.85
(1H, m), 1.17(6H, d, J=6.8Hz), 0.89(6H, d, J=6.4H
z).
【００９５】実施例９ 1-(4-ベンジルオキシ-3-イソブチル）ベンゾイル-4-ベ
ンジルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、4-ベンジルオキシ-3-イソブチ
ル安息香酸をN-ベンジルピペラジンとの縮合反応に付す
ることにより、標題化合物を得た。
ンジルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、4-ベンジルオキシ-3-イソブチ
ル安息香酸をN-ベンジルピペラジンとの縮合反応に付す
ることにより、標題化合物を得た。
【００９６】実施例１０ 1-[4-(4-フルオロベンジルオキシ）-3-イソブチル]ベン
ゾイル-4-(2-ピリジル）ピペラジンの合成 実施例８と同様にして、4-(4-フルオロベンジルオキ
シ）-3-イソブチル安息香酸をN-(2-ピリジル）ピペラジ
ンとの縮合反応に付することにより、標題化合物を得
た。
ゾイル-4-(2-ピリジル）ピペラジンの合成 実施例８と同様にして、4-(4-フルオロベンジルオキ
シ）-3-イソブチル安息香酸をN-(2-ピリジル）ピペラジ
ンとの縮合反応に付することにより、標題化合物を得
た。
【００９７】実施例１１ 1-(2-ヒドロキシ-3-イソブチル）ベンゾイル-4-ピペロ
ニルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、2-ヒドロキシ-3-イソブチル安
息香酸 0.50ｇを、N-ピペロニルピペラジン0.62ｇとの
縮合反応に付することにより、標題化合物0.64g（62.7
%）を得た。
ニルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、2-ヒドロキシ-3-イソブチル安
息香酸 0.50ｇを、N-ピペロニルピペラジン0.62ｇとの
縮合反応に付することにより、標題化合物0.64g（62.7
%）を得た。
【００９８】1H-NMR (CDCl3)δ： 9,76(1H, s), 7.14
(1H, d, J=7.4Hz), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 6.85(1H,
s), 6.71-6.77(3H, m), 5.95(2H, s), 3.73(4H, brt, J
=5.0Hz),3.45(2H, s), 2.52(2H, d, J=7.2Hz), 2.48(4
H, brt, J=5.0Hz), 1.92-2.04(1H, m), 0.92(6H, d, J=
6.6Hz).
(1H, d, J=7.4Hz), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 6.85(1H,
s), 6.71-6.77(3H, m), 5.95(2H, s), 3.73(4H, brt, J
=5.0Hz),3.45(2H, s), 2.52(2H, d, J=7.2Hz), 2.48(4
H, brt, J=5.0Hz), 1.92-2.04(1H, m), 0.92(6H, d, J=
6.6Hz).
【００９９】実施例１２ 1-ジフェニルメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-イソブチル）
ベンゾイルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、3-ヒドロキシ-4-イソブチル安
息香酸をN-ジフェニルメチルピペラジンとの縮合反応に
付することにより、標題化合物を得た。
ベンゾイルピペラジンの合成 実施例８と同様にして、3-ヒドロキシ-4-イソブチル安
息香酸をN-ジフェニルメチルピペラジンとの縮合反応に
付することにより、標題化合物を得た。
【０１００】
【発明の効果】以上説明したように本発明にかかるＮ−
アシルピペラジン誘導体は、優れた抗潰瘍効果及びヘリ
コバクター・ピロリに対する抗菌作用と、高い安全性を
有する。
アシルピペラジン誘導体は、優れた抗潰瘍効果及びヘリ
コバクター・ピロリに対する抗菌作用と、高い安全性を
有する。
【図１】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
製造行程の一例を示す説明図である。
製造行程の一例を示す説明図である。
【図２】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
製造行程の一例を示す説明図である。
製造行程の一例を示す説明図である。
【図３】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
製造行程の一例を示す説明図である。
製造行程の一例を示す説明図である。
【図４】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
製造行程の一例を示す説明図である。
製造行程の一例を示す説明図である。
【図５】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
製造行程の一例を示す説明図である。
製造行程の一例を示す説明図である。
【図６】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図７】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図８】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図９】本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【手続補正書】
【提出日】平成９年１２月１９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【化４】 （化４中、Ｒ１はベンジル基又はジフェニルメチル基を
意味し、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）
意味し、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】Ｒ１に見られるベンジル基としては、その
芳香環上に置換基を有していてもよい。このような置換
基を有するベンジル基としては例えばピペロニル基が挙
げられる。Ｒ１に見られるカルバモイル基としては、そ
の窒素原子上に置換基を有していてもよい。このような
置換基としては低級アルキル基が挙げられる。なお、こ
こでいう低級アルキル基とは後述するＲ２における定義
と同じであるが、好ましくは分岐低級アルキル基であ
り、特に好ましくはイソプロピル基である。
芳香環上に置換基を有していてもよい。このような置換
基を有するベンジル基としては例えばピペロニル基が挙
げられる。Ｒ１に見られるカルバモイル基としては、そ
の窒素原子上に置換基を有していてもよい。このような
置換基としては低級アルキル基が挙げられる。なお、こ
こでいう低級アルキル基とは後述するＲ２における定義
と同じであるが、好ましくは分岐低級アルキル基であ
り、特に好ましくはイソプロピル基である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】まず、前記化５で示される本発明化合物
（Ｉ）のうち、Ｒ３がアルケニル基又はベンジル基であ
る化合物（Ｉ−ａ）は、図１に示す反応式Ａのようして
合成することができる。反応式Ａにおいては、一般式
（ＩＩ）で表されるカルボン酸と一般式（ＩＩＩ）で表
される置換ピペラジンから、混合酸無水物法、酸塩化物
法、ＤＣＣ法あるいはアジド法などの公知のアミド結合
形成反応を用いることにより、一般式（Ｉ−ａ）で表さ
れる本発明化合物であるＮ−アシルピペラジン誘導体が
得られる。化合物（ＩＩＩ）中におけるＲ１及び化合物
（ＩＩ）中におけるＲ２，ｍ，ｎは上記化５の定義の通
りであり、Ｒ３はアルケニル基又はベンジル基を意味す
る。
（Ｉ）のうち、Ｒ３がアルケニル基又はベンジル基であ
る化合物（Ｉ−ａ）は、図１に示す反応式Ａのようして
合成することができる。反応式Ａにおいては、一般式
（ＩＩ）で表されるカルボン酸と一般式（ＩＩＩ）で表
される置換ピペラジンから、混合酸無水物法、酸塩化物
法、ＤＣＣ法あるいはアジド法などの公知のアミド結合
形成反応を用いることにより、一般式（Ｉ−ａ）で表さ
れる本発明化合物であるＮ−アシルピペラジン誘導体が
得られる。化合物（ＩＩＩ）中におけるＲ１及び化合物
（ＩＩ）中におけるＲ２，ｍ，ｎは上記化５の定義の通
りであり、Ｒ３はアルケニル基又はベンジル基を意味す
る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】具体的には、例えば混合酸無水物法の活性
化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピ
バロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチ
ルアミンを用いてクロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲
で反応を行うことにより目的を達する。また、化５にお
いてＲ３がアルケニル基又はベンジル基である化合物
（Ｉ−ａ）は、図２に示す反応式Ｂのようにしても合成
することができる。
化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピ
バロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチ
ルアミンを用いてクロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲
で反応を行うことにより目的を達する。また、化５にお
いてＲ３がアルケニル基又はベンジル基である化合物
（Ｉ−ａ）は、図２に示す反応式Ｂのようにしても合成
することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ１
がベンゾイルアミノ低級アルキル基である化合物、例え
ば一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は図３の反応式Ｃ
のようにして合成することができる。反応式Ｃの第１段
階において、上述の反応式Ｂの第１段階のようにして合
成できる化合物（Ｖ’）を還元反応に付すことにより、
アミン（ＸＶＩＩＩ）が得られる。なお、Ｒ４’はシア
ノアルキル基を表す。
がベンゾイルアミノ低級アルキル基である化合物、例え
ば一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は図３の反応式Ｃ
のようにして合成することができる。反応式Ｃの第１段
階において、上述の反応式Ｂの第１段階のようにして合
成できる化合物（Ｖ’）を還元反応に付すことにより、
アミン（ＸＶＩＩＩ）が得られる。なお、Ｒ４’はシア
ノアルキル基を表す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】具体的には、例えば水素化アルミニウムリ
チウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、
そこへ化合物（Ｖ’）を滴下し、０℃から溶媒の還流温
度の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナ
トリウム水溶液などで処理することにより目的を達す
る。
チウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、
そこへ化合物（Ｖ’）を滴下し、０℃から溶媒の還流温
度の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナ
トリウム水溶液などで処理することにより目的を達す
る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】反応式Ｃの第２段階において、化合物（Ｘ
ＶＩＩ）とＡ−ＣＯ−Ｙとをアミド化させることにより
本発明化合物（Ｉ−ｂ）が得られる。なお、Ｙは前記化
１０の定義と同じであり、Ａはヒドロキシ基、ハロゲ
ン、または−ＯＣＯＹを示す。本アミド化反応は、前記
反応式Ａにおける反応条件と同様にして行うことができ
る。また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ３がベンジ
ル基である化合物、例えば前記化７で示される化合物
は、図４に示す反応式Ｄのようにして合成することがで
きる。
ＶＩＩ）とＡ−ＣＯ−Ｙとをアミド化させることにより
本発明化合物（Ｉ−ｂ）が得られる。なお、Ｙは前記化
１０の定義と同じであり、Ａはヒドロキシ基、ハロゲ
ン、または−ＯＣＯＹを示す。本アミド化反応は、前記
反応式Ａにおける反応条件と同様にして行うことができ
る。また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ３がベンジ
ル基である化合物、例えば前記化７で示される化合物
は、図４に示す反応式Ｄのようにして合成することがで
きる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】なお、この反応式Ｄと同様にすれば、本発
明化合物（Ｉ）においてＲ３が水素原子又はベンジル基
であって、ｎ＝ｍ＝１でない化合物も合成することが可
能である。また、本発明化合物（Ｉ）においてＲ３が水
素原子であり、且つＲ１がベンジル基あるいはジフェニ
ルメチル基である化合物、例えば前記化８で示される化
合物は図５に示す反応式Ｅのようにして合成することが
できる。
明化合物（Ｉ）においてＲ３が水素原子又はベンジル基
であって、ｎ＝ｍ＝１でない化合物も合成することが可
能である。また、本発明化合物（Ｉ）においてＲ３が水
素原子であり、且つＲ１がベンジル基あるいはジフェニ
ルメチル基である化合物、例えば前記化８で示される化
合物は図５に示す反応式Ｅのようにして合成することが
できる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】また、前記反応式Ａ及びＢで用いる原料化
合物（ＩＩ）のうち、例えばＲ３がアルケニル基である
化合物（ＩＩ−ｂ）は、例えば図７に示す反応式Ｇのよ
うにして合成することができる。反応式Ｇ中、化合物
（ＸＩＩＩ）においてＲ２、ｍ、ｎは上記化５の定義の
とおりであり、Ｒ７はカルボキシル保護基を表し、以後
の反応において問題を起こさない限りメチル基、エチル
基、第３ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あ
るいはトリクロロエチル基等を用いることができる。化
合物（ＸＩＶ）におけるＲ３はアルケニル基、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。
合物（ＩＩ）のうち、例えばＲ３がアルケニル基である
化合物（ＩＩ−ｂ）は、例えば図７に示す反応式Ｇのよ
うにして合成することができる。反応式Ｇ中、化合物
（ＸＩＩＩ）においてＲ２、ｍ、ｎは上記化５の定義の
とおりであり、Ｒ７はカルボキシル保護基を表し、以後
の反応において問題を起こさない限りメチル基、エチル
基、第３ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あ
るいはトリクロロエチル基等を用いることができる。化
合物（ＸＩＶ）におけるＲ３はアルケニル基、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】具体的には例えば化合物（ＸＩＩＩ）をテ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等に
溶解し、塩基として水素化ナトリウム等を加えて撹拌し
た後、アルケニルハライドを加えて室温から溶媒の還流
温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等に
溶解し、塩基として水素化ナトリウム等を加えて撹拌し
た後、アルケニルハライドを加えて室温から溶媒の還流
温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５２】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に
許容しうる添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固
形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。
法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に
許容しうる添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固
形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】注射剤を調製する場合には、必要により主
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とす
る。以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。まず、各実
施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について
説明する。
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とす
る。以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。まず、各実
施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について
説明する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５８】次に［１４Ｃ］−アミノピリンの取り込み
実験を行なつた。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０−５Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０
ｐｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、栄養液で希釈した［１４
Ｃ］−アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ
／ｍｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０
μｌを加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させ
た。３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルに
とり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチュー
ブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全
に乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。
次いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０
℃で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移し
た。上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライ
トＴＭ ４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンター
で放射活性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを
加えて水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用
いて沈澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異
的にトラップされたアミノピリンの集積率を算出した。
なお、本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
実験を行なつた。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０−５Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０
ｐｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、栄養液で希釈した［１４
Ｃ］−アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ
／ｍｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０
μｌを加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させ
た。３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルに
とり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチュー
ブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全
に乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。
次いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０
℃で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移し
た。上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライ
トＴＭ ４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンター
で放射活性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを
加えて水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用
いて沈澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異
的にトラップされたアミノピリンの集積率を算出した。
なお、本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６２】次に被験薬物の１０００ｐｇ／ｍｌ溶液を
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製
水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０７ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
２希釈し、接種用菌液（１０５ｃｆｕ／ｍｌ）とした。
菌の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０３ｃｆｕ）を
分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を
接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日
間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製
水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０７ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
２希釈し、接種用菌液（１０５ｃｆｕ／ｍｌ）とした。
菌の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０３ｃｆｕ）を
分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を
接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日
間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６７】＜方法＞雄性日本白色種家兎（２．５〜３
ｋｇ）をネンブタールＴＭで麻酔死させ、直ちに胃を摘
出した。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面
をＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄したのち、氷冷したＨＢＳ
Ｓ中で実験室へ運搬した。幽門前庭部を取り除き、胃体
部粘膜をスパチラではがし、ＢＭＥ（ＢａｓａｌＭｅｄ
ｉｕｍ Ｅａｇｌｅ）中で２〜３ｍｍ３に細切した後、
ディスパーゼ２８０Ｕ／ｍｌ及びコラゲナーゼ３０〜５
０Ｕ／ｍｌ（メディウム：ＢＭＥ６０ｍｌ）にて３７℃
で１５分間１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラ
ゲナーゼ濃度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見
て適宜変更した。１ｍＭＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Ｅａｒ
ｌｅ’ｓ ＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ）で２回洗浄した後、１ｍＭＥＤＴＡ含有ＭＥＭ（Ｍ
ｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）で
５分間３７℃で振盪した。次に、前述と同濃度のディス
パーゼ・コラゲナーゼで１５分振盪させて上清を除去
し、さらに５０〜６０分間、３７℃・１２０〜１３０回
／分振盪した。その後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２
％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ ＧＴＭを含むＨａｍ Ｆ１２にて
１×１０６Ｃｅｌｌｓ／ｍｌとし、９６穴プレートに２
００μｌづつ分注した。３７℃・５％ＣＯ２・９５％ａ
ｉｒで３日間インキュベートしてコンフルエントに達し
た状態で、ＭＴＴアッセイに用いた。
ｋｇ）をネンブタールＴＭで麻酔死させ、直ちに胃を摘
出した。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面
をＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄したのち、氷冷したＨＢＳ
Ｓ中で実験室へ運搬した。幽門前庭部を取り除き、胃体
部粘膜をスパチラではがし、ＢＭＥ（ＢａｓａｌＭｅｄ
ｉｕｍ Ｅａｇｌｅ）中で２〜３ｍｍ３に細切した後、
ディスパーゼ２８０Ｕ／ｍｌ及びコラゲナーゼ３０〜５
０Ｕ／ｍｌ（メディウム：ＢＭＥ６０ｍｌ）にて３７℃
で１５分間１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラ
ゲナーゼ濃度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見
て適宜変更した。１ｍＭＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Ｅａｒ
ｌｅ’ｓ ＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ）で２回洗浄した後、１ｍＭＥＤＴＡ含有ＭＥＭ（Ｍ
ｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）で
５分間３７℃で振盪した。次に、前述と同濃度のディス
パーゼ・コラゲナーゼで１５分振盪させて上清を除去
し、さらに５０〜６０分間、３７℃・１２０〜１３０回
／分振盪した。その後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２
％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ ＧＴＭを含むＨａｍ Ｆ１２にて
１×１０６Ｃｅｌｌｓ／ｍｌとし、９６穴プレートに２
００μｌづつ分注した。３７℃・５％ＣＯ２・９５％ａ
ｉｒで３日間インキュベートしてコンフルエントに達し
た状態で、ＭＴＴアッセイに用いた。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７５】［実施例８］
【化１８】 ［実施例９］
【化１９】 ［実施例１０］
【化２０】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７７】上記表２より明らかなように、Ｒ３にベン
ジル基をもち、隣接位にアルキル基をもつ本化合物群２
のＮ−アシルピペラジン誘導体において、高い抗潰瘍作
用、酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対す
る高い抗菌性を有し、また、非常に安全性が高いことが
理解される。
ジル基をもち、隣接位にアルキル基をもつ本化合物群２
のＮ−アシルピペラジン誘導体において、高い抗潰瘍作
用、酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対す
る高い抗菌性を有し、また、非常に安全性が高いことが
理解される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８７】実施例３ １−（４−ゲラニルオキシ）ベンゾイル−４−（２−イ
ソニコチノイルオキシエチル）ピペラジンの合成 実施例８と同様にして４−ゲラニルオキシ安息香酸８．
２３ｇをＮ−ヒドロキシエチルピペラジン３．９１ｇと
の縮合反応に付すことによりアミド体１１．６ｇを得
た。このアミド体１．９３ｇを、イソニコチノイルクロ
ライド０．８９ｇと反応させることにより、標題化合物
１．１３ｇ（４６％）を得た。
ソニコチノイルオキシエチル）ピペラジンの合成 実施例８と同様にして４−ゲラニルオキシ安息香酸８．
２３ｇをＮ−ヒドロキシエチルピペラジン３．９１ｇと
の縮合反応に付すことによりアミド体１１．６ｇを得
た。このアミド体１．９３ｇを、イソニコチノイルクロ
ライド０．８９ｇと反応させることにより、標題化合物
１．１３ｇ（４６％）を得た。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９，７６
（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８
５（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７７（３Ｈ，ｍ），
５．９５（２Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（４Ｈ，ｂｒｔ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．９２−２．０４（１Ｈ，ｍ），
０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８
５（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７７（３Ｈ，ｍ），
５．９５（２Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（４Ｈ，ｂｒｔ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．９２−２．０４（１Ｈ，ｍ），
０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【手続補正２０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正内容】
【図３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ 295/14 295/14 Ａ 317/58 317/58
Claims (13)
- 【請求項１】 下記一般式化１で示されることを特徴と
するＮ−アシルピペラジン誘導体及びその塩。 【化１】 （上記化１中、Ｒ1はピリジルカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、ベンゾイルアミノ低級アルキル基、ベンジル
基、カルバモイル基、ピリジル基、又はジフェニルメチ
ル基を意味する。Ｒ2は低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。Ｒ3は
水素原子、アルケニル基、又はベンジル基を意味し、ｍ
は１〜３の整数を意味する。） - 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、Ｒ3が
アルケニル基であることを特徴とするＮ−アシルピペラ
ジン誘導体及びその塩。 - 【請求項３】 請求項２記載の化合物において、下記一
般式化２で示されることを特徴とするＮ−アシルピペラ
ジン誘導体及びその塩。 【化２】 （化２中、Ｒaはメチル基又はプレニル基を意味し、Ｒ1
はピリジルカルボニルオキシ低級アルキル基、ベンゾイ
ルアミノ低級アルキル基又はベンジル基を意味する。Ｒ
2、ｍ、及びｎは前記化１と同じである。） - 【請求項４】 請求項２又は３記載の化合物において、
ｎが１又は２であり、Ｒ2がイソブチル基又はメトキシ
基であることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体
及びその塩。 - 【請求項５】 請求項２又は３記載の化合物において、
ｎが０であることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘
導体及びその塩。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物において、Ｒ3が
ベンジル基、Ｒ2が低級アルキル基であり、且つｎ＝ｍ
＝１であることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導
体及びその塩。 - 【請求項７】 請求項６記載の化合物において、下記一
般式化３で示されることを特徴とするＮ−アシルピペラ
ジン誘導体及びその塩。 【化３】 （化３中、Ｒ1はカルバモイル基、ベンジル基又はピリ
ジル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒbはハロゲン原子を意
味し、ｌは０又は１を意味する。） - 【請求項８】 請求項７記載の化合物において、ｌが１
であり、Ｒbがフッ素原子で、且つパラ位に結合してい
ることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体及びそ
の塩。 - 【請求項９】 請求項６〜８の何れかに記載の化合物に
おいて、Ｒ2がイソブチル基であることを特徴とするＮ
−アシルピペラジン誘導体及びその塩。 - 【請求項１０】 請求項１記載の化合物において、下記
一般式化４で示されることを特徴とするＮ−アシルピペ
ラジン誘導体及びその塩。 【化４】 （化４中、Ｒ1はベンジル基又はジフェニルメチル基を
意味し、Ｒ2はイソブチル基を意味する。） - 【請求項１１】 請求項１０記載の化合物において、Ｒ
2がイソブチル基であることを特徴とするＮ−アシルピ
ペラジン誘導体及びその塩。 - 【請求項１２】 請求項１〜１１の何れかに記載のＮ−
アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許容できる
塩を有効成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗
菌剤。 - 【請求項１３】 請求項１〜１１何れかに記載のＮ−ア
シルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩
を有効成分とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08593797A JP4189043B2 (ja) | 1996-09-30 | 1997-03-18 | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
| CA002216763A CA2216763A1 (en) | 1996-09-30 | 1997-09-29 | N-acylpiperazine derivative, anti-ulcer drug, and antibacterial drug |
| US08/939,912 US5962456A (en) | 1996-09-30 | 1997-09-29 | N-acylpiperazine derivative, anti-ulcer drug, and antibacterial drug |
| AT97307709T ATE203989T1 (de) | 1996-09-30 | 1997-09-30 | N-acylpiperazinderivat, antibakterielle und gegen geschwüre wirksame medikamente |
| DE69706012T DE69706012T2 (de) | 1996-09-30 | 1997-09-30 | N-Acylpiperazinderivat, antibakterielle und gegen Geschwüre wirksame Medikamente |
| AU39322/97A AU717312B2 (en) | 1996-09-30 | 1997-09-30 | N-acylpiperazine derivative, anti-ulcer drug, and antibacterial drug |
| EP97307709A EP0832887B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-09-30 | N-acylpiperazine derivative, anti-ulcer drug, and antibacterial drug |
| KR1019970051173A KR19980025185A (ko) | 1996-09-30 | 1997-09-30 | Ｎ-아실피페라진 유도체 및 항균제, 항궤양제 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-278872 | 1996-09-30 | ||
| JP27887296 | 1996-09-30 | ||
| JP08593797A JP4189043B2 (ja) | 1996-09-30 | 1997-03-18 | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10152487A true JPH10152487A (ja) | 1998-06-09 |
| JPH10152487A5 JPH10152487A5 (ja) | 2005-02-17 |
| JP4189043B2 JP4189043B2 (ja) | 2008-12-03 |
Family
ID=26426951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08593797A Expired - Lifetime JP4189043B2 (ja) | 1996-09-30 | 1997-03-18 | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5962456A (ja) |
| EP (1) | EP0832887B1 (ja) |
| JP (1) | JP4189043B2 (ja) |
| KR (1) | KR19980025185A (ja) |
| AT (1) | ATE203989T1 (ja) |
| AU (1) | AU717312B2 (ja) |
| CA (1) | CA2216763A1 (ja) |
| DE (1) | DE69706012T2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19824865A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | Neue Harnstoffderivate |
| DE59814233D1 (de) * | 1997-08-27 | 2008-07-03 | Solvay Pharm Gmbh | Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten |
| UA75425C2 (en) | 2001-07-09 | 2006-04-17 | Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB964232A (en) * | 1962-04-16 | 1964-07-22 | Analyses Et De Rech S Biolog M | Substituted benzamides and pharmaceutical compositions containing them |
| US4208205A (en) * | 1977-10-03 | 1980-06-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal benzamides |
| JPS6058954A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-05 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ジヒドロキシベンズアミド誘導体 |
| US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
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