JPS6058954A - ジヒドロキシベンズアミド誘導体 - Google Patents
ジヒドロキシベンズアミド誘導体Info
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
［式中、Ｒ□は水素原子又は低級アルキル基を示し、へ
は炭素数３〜１２の直鎖１分岐鎖又は環式アルキル基、
→Ｃ１−１２鯖Ｋ）（式中、ｎは２〜６ノイスれかの整
数を示１）又は核に置換基を有しく！するピＸはメチン
又は窒素原子を、Ｙは水素原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基又はフェニル基を承り）を示づ］ で表わされるジヒドロキシベンズアミド誘導体に関する
。
は炭素数３〜１２の直鎖１分岐鎖又は環式アルキル基、
→Ｃ１−１２鯖Ｋ）（式中、ｎは２〜６ノイスれかの整
数を示１）又は核に置換基を有しく！するピＸはメチン
又は窒素原子を、Ｙは水素原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基又はフェニル基を承り）を示づ］ で表わされるジヒドロキシベンズアミド誘導体に関する
。
更に詳しくは本発明は、一般式［Ｉ］においてＲ１が水
素原子、Ｒ２が炭素数３〜１２の直鎖１分岐鎖又は環式
アルキル基であるＮ−（アルキル）−ジヒドロキシベン
ズアミド誘導体、Ｒ１が水素原子、へが→ＣＨ＃◎ （
式中、ｎは２〜６のいずれかの整数を示す）であるＮ−
（ω−フェニルアルキル）−ジヒドロキシベンズアミド
誘導体、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が核に置換基を有し得る
ピリジル基であるヘ−（ピリジル）−ジヒドロキシベン
ズンズビペリジド誘導体、ジヒドロキシベンズビペラジ
ド誘導体に関する。
素原子、Ｒ２が炭素数３〜１２の直鎖１分岐鎖又は環式
アルキル基であるＮ−（アルキル）−ジヒドロキシベン
ズアミド誘導体、Ｒ１が水素原子、へが→ＣＨ＃◎ （
式中、ｎは２〜６のいずれかの整数を示す）であるＮ−
（ω−フェニルアルキル）−ジヒドロキシベンズアミド
誘導体、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が核に置換基を有し得る
ピリジル基であるヘ−（ピリジル）−ジヒドロキシベン
ズンズビペリジド誘導体、ジヒドロキシベンズビペラジ
ド誘導体に関する。
本発明化合物は公知の方法に準拠して合成されるが、ジ
ヒドロキシ安息香酸と種々のアミンを原料とする下記の
方法により有利に合成し得る。
ヒドロキシ安息香酸と種々のアミンを原料とする下記の
方法により有利に合成し得る。
［工ＩＩ ［ＩＶ］ ［Ｖ］
［Ｖ］ 目■工］
ここで出発原料として用いられる上記一般式［ＩＩ］で
示されるジヒドロキシ安息香゛酸としては、各種ジヒド
ロキシ体が用いられるが、特に２．５−ジヒドロキシ安
息香酸もしくは３，４−ジヒドロキシ安息香酸は薬理学
上注目される。
示されるジヒドロキシ安息香゛酸としては、各種ジヒド
ロキシ体が用いられるが、特に２．５−ジヒドロキシ安
息香酸もしくは３，４−ジヒドロキシ安息香酸は薬理学
上注目される。
又、上記一般式（［［）で示されるアミンとしては、Ｒ
工が水素原子である第１級アミン及びＲ１が低級アルキ
ル基である第２級アミンが用いられる。
工が水素原子である第１級アミン及びＲ１が低級アルキ
ル基である第２級アミンが用いられる。
第１級アミンとしては、プロピルアミン、ブチルアミン
、７１クヂルアミン、ドデシルアミン等の直鎖１分岐鎖
アルキルアミン類及びω−フェニルエチルアミン、ω−
フェニルプロピルアミン等のω−フェニルアルキルアミ
ン類、シクロヘキシルアミン類又は２−アミノピリジン
、３−アミノピリジン、 ４−アミノピリジン及びそれ
等の核に置換基を有するメチルアミノピリジン類が例示
しくｑる。
、７１クヂルアミン、ドデシルアミン等の直鎖１分岐鎖
アルキルアミン類及びω−フェニルエチルアミン、ω−
フェニルプロピルアミン等のω−フェニルアルキルアミ
ン類、シクロヘキシルアミン類又は２−アミノピリジン
、３−アミノピリジン、 ４−アミノピリジン及びそれ
等の核に置換基を有するメチルアミノピリジン類が例示
しくｑる。
第２級アミンとしてはＮ−メチルオクチルアミン、Ｎ−
メチルシクロヘキシルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチル
ビペラジン、Ｎ−フェニルピペラジン等のＮ−置換ピペ
ラジン誘導体を例示し得る。
メチルシクロヘキシルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチル
ビペラジン、Ｎ−フェニルピペラジン等のＮ−置換ピペ
ラジン誘導体を例示し得る。
化合物［■コのジヒドロキシ安息香酸に、ボ酸化カリウ
ム等のアルカリ、或いは硫酸等の酸触媒の存在下、無水
酢酸等の有機酸無水物を反応させられる。反応は、一般
に’ＩＷＡ〜５０℃の温度−ト、２分〜１時間で行なう
。得られた前記化合物［ＩＶ］と塩化チオニル、三塩化
リン５Ａキザリルクロライド等の塩素化剤とを撹拌環流
下で、１０分〜３詩間好ましくは２０〜４０分反応せし
めると化合物［Ｖ］のジアセトキシ安息香酸クロライド
を得ることができる。尚、前記反応において、長時間の
反応では副反応を伴い、目的物の収率が低下づるので留
意づべきである。
ム等のアルカリ、或いは硫酸等の酸触媒の存在下、無水
酢酸等の有機酸無水物を反応させられる。反応は、一般
に’ＩＷＡ〜５０℃の温度−ト、２分〜１時間で行なう
。得られた前記化合物［ＩＶ］と塩化チオニル、三塩化
リン５Ａキザリルクロライド等の塩素化剤とを撹拌環流
下で、１０分〜３詩間好ましくは２０〜４０分反応せし
めると化合物［Ｖ］のジアセトキシ安息香酸クロライド
を得ることができる。尚、前記反応において、長時間の
反応では副反応を伴い、目的物の収率が低下づるので留
意づべきである。
更に、化合物［Ｖ］と化合物［■］で示される第１級或
いは第２級アミン類とを有機溶媒中、塩酸捕捉剤の存在
下で反応させるとジアセトキシの化合物［ＶＩ］が得ら
れる。反応は通常３５℃以下、３０分〜２時間で行なう
。塩酸捕捉剤としては前記反応に関与しないトリエチル
アミン等の第３級アミン類を例示し得る。又、有機溶媒
としては、前記何応に朋与しない蕪ルＰ１の溶媒であれ
ば特に附定されないが、通常、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等が用いられる。
いは第２級アミン類とを有機溶媒中、塩酸捕捉剤の存在
下で反応させるとジアセトキシの化合物［ＶＩ］が得ら
れる。反応は通常３５℃以下、３０分〜２時間で行なう
。塩酸捕捉剤としては前記反応に関与しないトリエチル
アミン等の第３級アミン類を例示し得る。又、有機溶媒
としては、前記何応に朋与しない蕪ルＰ１の溶媒であれ
ば特に附定されないが、通常、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等が用いられる。
化合物［Ｖｌ ］から化合物［Ｉ］への加水分解は、例
えば（メチルアルコール−水）溶媒系で、５０℃以下好
ましくは５〜３０℃の温度で行なう。反応温度が５０℃
以上の場合、副反応を伴い易いので留意する必要がある
。反応終了後、反応混合液を公知の方法で処理すれば目
的とする本発明化合物［Ｉ］を軍配できる。
えば（メチルアルコール−水）溶媒系で、５０℃以下好
ましくは５〜３０℃の温度で行なう。反応温度が５０℃
以上の場合、副反応を伴い易いので留意する必要がある
。反応終了後、反応混合液を公知の方法で処理すれば目
的とする本発明化合物［Ｉ］を軍配できる。
尚、上記合成法は本発明の化合物を得るための一態様を
示したものであり、従って本発明の化合物の製造法はこ
れに限定されるべきでない。
示したものであり、従って本発明の化合物の製造法はこ
れに限定されるべきでない。
本発明化合物は抗炎症作用を有し、特に慢性炎症に対し
優れた治療効果を示す。即ち、本発明のジヒドロキシベ
ンズアミド誘導体は血小板凝集抑制作用、白血球遊走抑
制作用、肉芽腫抑制作用。
優れた治療効果を示す。即ち、本発明のジヒドロキシベ
ンズアミド誘導体は血小板凝集抑制作用、白血球遊走抑
制作用、肉芽腫抑制作用。
アジュバン１〜関節炎抑制作用及び自己免疫疾患動物例
えばＮＺＢ／ＷＦ０．ＭＲＬ／ｊ！マウスの病変抑制作
用を有し、又モルモット感作肺の５Ｒ８−Ａ産生抑制作
用を示す。しかもしＤ５ｏが２０００ｍａ／ｋＧ以上で
低毒性である。従って、本発明化合物はリウマチ、ＳＬ
Ｅ等の膠原病、腎炎等の慢性疾患及び喘息の予防あるい
は治療用医薬品として有用なイヒ台物である。又、本発
明化合物のジアセヂル体は生体内でジヒドロキシ体とな
るのでジアレヂルベンズアミド誘導体［ＶＩ ］も有用
である。
えばＮＺＢ／ＷＦ０．ＭＲＬ／ｊ！マウスの病変抑制作
用を有し、又モルモット感作肺の５Ｒ８−Ａ産生抑制作
用を示す。しかもしＤ５ｏが２０００ｍａ／ｋＧ以上で
低毒性である。従って、本発明化合物はリウマチ、ＳＬ
Ｅ等の膠原病、腎炎等の慢性疾患及び喘息の予防あるい
は治療用医薬品として有用なイヒ台物である。又、本発
明化合物のジアセヂル体は生体内でジヒドロキシ体とな
るのでジアレヂルベンズアミド誘導体［ＶＩ ］も有用
である。
本発明化合物は、医薬上許容される担体及び／又は補助
剤と共に組成物として種々の製剤形態で経口投与、経賜
投与もしくは注射投与づることが可能である。この際本
発明化合物は２種以上五合して用いてもよく、また他の
製薬」二の活性物質と配合して用いてもよい。
剤と共に組成物として種々の製剤形態で経口投与、経賜
投与もしくは注射投与づることが可能である。この際本
発明化合物は２種以上五合して用いてもよく、また他の
製薬」二の活性物質と配合して用いてもよい。
本発明化合物の上記組成物の製剤形態としては錠剤、舌
下錠剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤。
下錠剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤。
水性もしくは油性溶剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤、
水性もしくは油性注射剤の各種形態をとることができる
。
水性もしくは油性注射剤の各種形態をとることができる
。
また、上記担体としては、水、ゼラチン、乳糖。
でんぷん、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム。
ステアリン酸、タルク、植物油、アラビアゴム。
ポリアルキレングリコール、ワセリン、ソルビタン１−
リオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート、アルキルフェノール、脂肪族アルコール、ポリビ
ニルピロリドン等を例示し得る。
リオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート、アルキルフェノール、脂肪族アルコール、ポリビ
ニルピロリドン等を例示し得る。
さらに、上記製剤化に際して、必要に応じ、柑味料、香
味料１着色剤、保存剤、浸透圧調整用塩。
味料１着色剤、保存剤、浸透圧調整用塩。
緩衝剤等の通常の製薬補助剤を用いることも可能である
。
。
本発明化合物の製剤組成物中にお【プる含有率は適宜変
化し得るが、０．０１％〜１００％好ましくは０．０５
％〜８０％で、ある。
化し得るが、０．０１％〜１００％好ましくは０．０５
％〜８０％で、ある。
本発明の生理活性剤は人間及び動物に経口的または非経
口的に投与されるが経［］的投与が好ましい。経口的投
与は舌下投与を包含する。非経口投与は注射投与（例え
ば皮下、筋肉もしくは静脈注射１点滴）、直腸投与など
を含む。
口的に投与されるが経［］的投与が好ましい。経口的投
与は舌下投与を包含する。非経口投与は注射投与（例え
ば皮下、筋肉もしくは静脈注射１点滴）、直腸投与など
を含む。
本発明の生理活性剤の投与量は、一般に人間を対象とす
る場合、本物質の経口的投与ｍは体重１ｋｇ、１日当り
０．１〜５００ｍｇ 、好ましくは０．５〜２００ｍ（
］ 、非経口的投与量は同じ＜、０．０１〜２００ｍｇ
、好ましくは０．１〜１００ｍｇを１〜４回に分【ノＣ
投すするが、動物か人間により、また年齢１個人ｉｆ。
る場合、本物質の経口的投与ｍは体重１ｋｇ、１日当り
０．１〜５００ｍｇ 、好ましくは０．５〜２００ｍ（
］ 、非経口的投与量は同じ＜、０．０１〜２００ｍｇ
、好ましくは０．１〜１００ｍｇを１〜４回に分【ノＣ
投すするが、動物か人間により、また年齢１個人ｉｆ。
病状などに影響されるので場合によっては上記範囲外聞
を投与する場合も生ずる。
を投与する場合も生ずる。
本発明の代表的な化合物について毒物学的、桑理学的性
質について例示づる。
質について例示づる。
（１）急性毒性
１群５匹のＩｌ性ＪＣＬ−１ｃＲマウス（４週令）に下
記に示づ本発明物質＜Ｎｏ、１〜７）をＣＭＣ０，３％
水溶液に懸濁し、経口投与し、 ７日間の観察を行なっ
た時のＬＤ はいずれも２０００ｍ（Ｊ／ ｋＱ以０ 上であった。
記に示づ本発明物質＜Ｎｏ、１〜７）をＣＭＣ０，３％
水溶液に懸濁し、経口投与し、 ７日間の観察を行なっ
た時のＬＤ はいずれも２０００ｍ（Ｊ／ ｋＱ以０ 上であった。
本発明物質
Ｎ０１１・・・・・・Ｎ−（ｎ−オクチル）−３，４−
ジヒドロキシベンズアミド Ｎｏ、２・・・・・・Ｎ−（２−ピリジル）−３，４−
ジヒドロキシベンズ７ミド Ｎ００３・・・・・・Ｎ−（ｎ〜ブチル）−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミド Ｎ００４・・・・・・３，４−ジヒドロキシベンズピペ
リジドＮ’ ０．５−−−−−− Ｎ−（Ｈ−ドデシル
）−３，４−ジヒドロキシベンズ７ミド Ｎｏ、６・・・・・・Ｎ−（ω−フェニルプロピル）
−’３，４−ジヒドロキシベンスアミト Ｎｏ、γ・・・・・・３，４−ジヒドロキシベンズ−Ｎ
−メヂルピペラジド （２）血小板凝集抑制作用− 雄性家兎（在来種）の耳静脈よりヂ１〜ラー１−（ミド
リ十字社製）存在下で採血し、遠心分離して多血小板血
漿（ＰＰＰ）及び貧血小板血漿（ＰＰＰ）を得、ＰＰＰ
をＰＰＰで希釈して血小板数３０万／成に調整したもの
を凝集反応に用いた。凝集剤どして用いたアラキドン酸
はＮａ塩（Ｓ ｉｇｍａ社製）を用い、生理食塩水に溶
解し、血小板に添加したくＲ終濃度４００μＭ）。本発
明物質はジメヂルスルホギザイド（ＤＭＳＯ）に溶解し
、あらかじめ血小板に所定量添加した。コントロール群
はＤＭＳＯのみを添加した。
ジヒドロキシベンズアミド Ｎｏ、２・・・・・・Ｎ−（２−ピリジル）−３，４−
ジヒドロキシベンズ７ミド Ｎ００３・・・・・・Ｎ−（ｎ〜ブチル）−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミド Ｎ００４・・・・・・３，４−ジヒドロキシベンズピペ
リジドＮ’ ０．５−−−−−− Ｎ−（Ｈ−ドデシル
）−３，４−ジヒドロキシベンズ７ミド Ｎｏ、６・・・・・・Ｎ−（ω−フェニルプロピル）
−’３，４−ジヒドロキシベンスアミト Ｎｏ、γ・・・・・・３，４−ジヒドロキシベンズ−Ｎ
−メヂルピペラジド （２）血小板凝集抑制作用− 雄性家兎（在来種）の耳静脈よりヂ１〜ラー１−（ミド
リ十字社製）存在下で採血し、遠心分離して多血小板血
漿（ＰＰＰ）及び貧血小板血漿（ＰＰＰ）を得、ＰＰＰ
をＰＰＰで希釈して血小板数３０万／成に調整したもの
を凝集反応に用いた。凝集剤どして用いたアラキドン酸
はＮａ塩（Ｓ ｉｇｍａ社製）を用い、生理食塩水に溶
解し、血小板に添加したくＲ終濃度４００μＭ）。本発
明物質はジメヂルスルホギザイド（ＤＭＳＯ）に溶解し
、あらかじめ血小板に所定量添加した。コントロール群
はＤＭＳＯのみを添加した。
凝集反応はプレートレット・アグリゲーション・トレー
サー（三元バイオサイエンス社ｔｌＰＡＴ−４Δ）によ
り測定した。本発明物質はいり゛れも凝グこ反応を抑制
した。そのｌ０５０を第１表に示づ。
サー（三元バイオサイエンス社ｔｌＰＡＴ−４Δ）によ
り測定した。本発明物質はいり゛れも凝グこ反応を抑制
した。そのｌ０５０を第１表に示づ。
第１表
〈３）多形核白血球遁走抑制作用
多形核白血球遊走抑制作用（ｉｎ ｖｉｖｏ ＞は５週
令のｉｌｔ性呑竜を用い、ＣＭ Ｃｐｏｕｃｌｒ法（石
川ら、話語 ８８．１４７２．１９６８）に準拠し、炎
症部位への多形核白血球の浸出試験で調べた。被検部は
０．２％ＣＭＣ溶液に分散さぜ、所定量を経［１的投与
により与えた。尚、コントロール群には０．２％ＣＭＯ
溶液のみを経口的投与した。
令のｉｌｔ性呑竜を用い、ＣＭ Ｃｐｏｕｃｌｒ法（石
川ら、話語 ８８．１４７２．１９６８）に準拠し、炎
症部位への多形核白血球の浸出試験で調べた。被検部は
０．２％ＣＭＣ溶液に分散さぜ、所定量を経［１的投与
により与えた。尚、コントロール群には０．２％ＣＭＯ
溶液のみを経口的投与した。
ＣＭＧ注入後、３，６時間後に浸出液中の多形核白血球
（ＰＭＮ）数を測定した結果は第２表の通りであり、本
発明物質は多形核白血球の炎症部位への浸出を抑制する
ことが判った。
（ＰＭＮ）数を測定した結果は第２表の通りであり、本
発明物質は多形核白血球の炎症部位への浸出を抑制する
ことが判った。
第２表
（４）肉芽腫抑制作用
肉芽腫抑制作用を５週令のだ［性呑竜を用い、藤村等の
方法［応用薬理 、リー（，３） 、３２９（１９８０
） ］に準拠して調べた。ペーパーディスクは１３ｍｍ
φ×０．２６ｍｍの１紙を２％ＣＭＣ溶液（ジヒドロキ
ジストレプトマイシン、ペニシリン１００万単位のもの
０、１ｍＯ／ ｄ含む）に浸漬処理したものを用いた。
方法［応用薬理 、リー（，３） 、３２９（１９８０
） ］に準拠して調べた。ペーパーディスクは１３ｍｍ
φ×０．２６ｍｍの１紙を２％ＣＭＣ溶液（ジヒドロキ
ジストレプトマイシン、ペニシリン１００万単位のもの
０、１ｍＯ／ ｄ含む）に浸漬処理したものを用いた。
このディスクをラットの背部皮下へエーテル麻酔下に埋
め込ｌυだ。被検桑は０，３％ＣＭＣ溶液に分散させ、
１０日間経口的に投与し、１１日後に肉芽摘出し、肉芽
腫の重量を測定した。尚、コントロール群には０．３％
ＣＭＧ溶液のみを経口的投与した。
め込ｌυだ。被検桑は０，３％ＣＭＣ溶液に分散させ、
１０日間経口的に投与し、１１日後に肉芽摘出し、肉芽
腫の重量を測定した。尚、コントロール群には０．３％
ＣＭＧ溶液のみを経口的投与した。
第３表
上記第３表に示した結果から理解されるように、本発明
物質は体重抑制もなく増殖性肉芽腫を抑制することが判
る。又、試験後解剖して胃粘膜の障害及び胸膜の重量測
定を行なった結果、インドメタシン及びプレドニゾロン
投与群に胃粘膜の出血及び潰瘍形成が見られ、又、プレ
ドニゾロン投与群では有意に胸膜の萎縮が見られた。本
発明物質投与群はコン］へロール群に比較して何ら異常
を認めなかった。
物質は体重抑制もなく増殖性肉芽腫を抑制することが判
る。又、試験後解剖して胃粘膜の障害及び胸膜の重量測
定を行なった結果、インドメタシン及びプレドニゾロン
投与群に胃粘膜の出血及び潰瘍形成が見られ、又、プレ
ドニゾロン投与群では有意に胸膜の萎縮が見られた。本
発明物質投与群はコン］へロール群に比較して何ら異常
を認めなかった。
（５）アジュバント関節炎抑制作用
アジュバント関節炎の治療効果を８週令の雄性ｌｅｗｉ
ｓラッ［へを１群８匹として用い、藤平らの方法（応用
薬理±（２） 、 １６９．１９７１）に準拠して調べ
た。即ち、エーテル麻酔したラットの尾にＦｒ１ｅｎｄ
のＣＯｍｐｌｆ３ｔｅ７ジユバント（０，ジスａ／ ０
．１ｄ）を接種した。アジュバント接種３週間後、０．
３％ＣＭＣ溶液に分散させた被検薬を１日１回１４日間
連続して経口投与した。被検桑投与聞始詩及び１５日後
に後肢体積を測定し、その結果を第４表に示した。尚、
コントロール群には０．３％ＣＭＣ溶液のみを経口投与
した。
ｓラッ［へを１群８匹として用い、藤平らの方法（応用
薬理±（２） 、 １６９．１９７１）に準拠して調べ
た。即ち、エーテル麻酔したラットの尾にＦｒ１ｅｎｄ
のＣＯｍｐｌｆ３ｔｅ７ジユバント（０，ジスａ／ ０
．１ｄ）を接種した。アジュバント接種３週間後、０．
３％ＣＭＣ溶液に分散させた被検薬を１日１回１４日間
連続して経口投与した。被検桑投与聞始詩及び１５日後
に後肢体積を測定し、その結果を第４表に示した。尚、
コントロール群には０．３％ＣＭＣ溶液のみを経口投与
した。
結果から明らかなように、本発明物質はアジュバント関
節炎に対して優れた治療効果を示した。
節炎に対して優れた治療効果を示した。
第４表
＊２＞ ／／ ３６日後の ｌｌ
■化例１
Ｎ−（ローオクチル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミド（化合物Ｎｏ、１ ） ｉｏ重量部重質酸化マグネ
シウム １５重量部 乳 糖 ７５重計部 を均一に混合して粉末及び細粒状として散剤を得た。ま
た、この散剤をゼラチンカプセル容器に入れてカプセル
とした。
ミド（化合物Ｎｏ、１ ） ｉｏ重量部重質酸化マグネ
シウム １５重量部 乳 糖 ７５重計部 を均一に混合して粉末及び細粒状として散剤を得た。ま
た、この散剤をゼラチンカプセル容器に入れてカプセル
とした。
製剤化例２
Ｎ−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミド（化合物Ｎｏ、２ ） ４５ｍＷ’を部澱 粉 １
０重量部 乳 糖 ２０重山部 ポリビニルアルコール ３重量部 水 ２２重爪部 を均一に混合捏和後、粉砕造粒して乾燥、篩分けして顆
粒剤を得た。
ミド（化合物Ｎｏ、２ ） ４５ｍＷ’を部澱 粉 １
０重量部 乳 糖 ２０重山部 ポリビニルアルコール ３重量部 水 ２２重爪部 を均一に混合捏和後、粉砕造粒して乾燥、篩分けして顆
粒剤を得た。
実施例１
３．４〜ジヒドロキシ安息香７１７．８１（］に２Ｎ水
酸化カリウム１６威を加え溶解し、氷水浴中撹拌下に無
水酢酸１３．０ｄを滴下し、３０分間反応さＣた。反応
液に濃塩酸を加え、析出した無色結晶をｅ別し、酢酸エ
チルに溶解し、無水硫酸ナトリウムＮａ２５ｏ、Ｆ脱水
し、濃縮後結晶化させて３．４−ジアゼトキシ安息香酸
［ＩＶ ］ ９．３Ｈを１９だ。このものの融点は１５
５．０〜＋５６，０℃であった。
酸化カリウム１６威を加え溶解し、氷水浴中撹拌下に無
水酢酸１３．０ｄを滴下し、３０分間反応さＣた。反応
液に濃塩酸を加え、析出した無色結晶をｅ別し、酢酸エ
チルに溶解し、無水硫酸ナトリウムＮａ２５ｏ、Ｆ脱水
し、濃縮後結晶化させて３．４−ジアゼトキシ安息香酸
［ＩＶ ］ ９．３Ｈを１９だ。このものの融点は１５
５．０〜＋５６，０℃であった。
化合物［ＩＶ ］ ９．３０ａニ塩化ヂＩＪ二／Ｌ／
ＩＨを加え、３０分間撹拌下に還流後、過剰の塩化チオ
ニルを減圧下に蒸発させ、無色油状の３，４−ジアレト
キシ安息香酸クロライド［Ｖ ］ ９．９７ｇを得た。
ＩＨを加え、３０分間撹拌下に還流後、過剰の塩化チオ
ニルを減圧下に蒸発させ、無色油状の３，４−ジアレト
キシ安息香酸クロライド［Ｖ ］ ９．９７ｇを得た。
化合物［Ｖ ］ ９．９７ｇをジクロルメタン４（７に
溶解し、この液を０−オクチルアミン５．０４（１，ジ
クロルメタン４０ｍ１及びトリエチルアミン４．５ｇの
混合液に冷却下に滴下し、撹拌下に１時間反応させた。
溶解し、この液を０−オクチルアミン５．０４（１，ジ
クロルメタン４０ｍ１及びトリエチルアミン４．５ｇの
混合液に冷却下に滴下し、撹拌下に１時間反応させた。
次いで溶剤を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル１５０ｄ、
ＩＮｍ酸６０威を加え振盪し、有機層を水洗後、乾燥、
蒸発してＮ−（ｎ−オクチル）−３，４−ジヒドロキシ
ベンズアミド［Ｖｌ ］の粗生成物１３．７ｑを得た。
ＩＮｍ酸６０威を加え振盪し、有機層を水洗後、乾燥、
蒸発してＮ−（ｎ−オクチル）−３，４−ジヒドロキシ
ベンズアミド［Ｖｌ ］の粗生成物１３．７ｑを得た。
このものを水酸化カリウム−メタノール−水（５，０９
０：５０ｄ： ２ｍ）系で加水分解し、塩酸で酸性化し
、析出する結晶をｅ別し、ベンゼンより再結晶して無色
のＮ−（ｎ−Ｊクチル）−３゜４−ジヒドロキシベンズ
アミド（化合物Ｎ０．１＞７．４７Ｑ （収率７３％）
を得た。このものの融点２元素分析値を下記に示す。ま
た赤外線吸収スペクトルを第１図に示した。
０：５０ｄ： ２ｍ）系で加水分解し、塩酸で酸性化し
、析出する結晶をｅ別し、ベンゼンより再結晶して無色
のＮ−（ｎ−Ｊクチル）−３゜４−ジヒドロキシベンズ
アミド（化合物Ｎ０．１＞７．４７Ｑ （収率７３％）
を得た。このものの融点２元素分析値を下記に示す。ま
た赤外線吸収スペクトルを第１図に示した。
融 点： １１８．０〜１２０．０’Ｃ分 子 式 ：
Ｃ□５Ｈ２２Ｎ ○３元素分析値： ＣＩ−Ｉ Ｎ 理論値（％） ６７、！”０ ８．７４ ５．２８実測
（！ｆｉ （％） ６８．２０ ８．８０ ５．３０に
農ｊ」二二ム 実施例１に準じて下表の化合物ＮＯ，２〜Ｎｏ、７の化
合物を製造した。
Ｃ□５Ｈ２２Ｎ ○３元素分析値： ＣＩ−Ｉ Ｎ 理論値（％） ６７、！”０ ８．７４ ５．２８実測
（！ｆｉ （％） ６８．２０ ８．８０ ５．３０に
農ｊ」二二ム 実施例１に準じて下表の化合物ＮＯ，２〜Ｎｏ、７の化
合物を製造した。
化合物ＮＯ１２〜Ｎ０１７の赤外線吸収スペクトルをそ
れぞれ第２〜７図に示した。
れぞれ第２〜７図に示した。
第１図〜第７図は本発明化合物の赤外線吸収スペクトル
を示１゜ ゛、１里人弁理士今 村 ル
を示１゜ ゛、１里人弁理士今 村 ル
Claims (1)
- （１）一般式 ［式中、Ｒ，は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２は炭素数３〜１２の直鎖２分岐鎖又は環式のアルいず
れかの整数を示ず）又は核に置換基を有し得Ｒ２が閉環
する複素環式アミノ基−Ｎ Ｘ−Ｙ（但し、Ｘはメチン
又は窒素原子を、Ｙは水素原子。 炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基を示ず）を示
す］ で表わされるジヒドロキシベンズアミド誘導体。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58168936A JPS6058954A (ja) | 1983-09-13 | 1983-09-13 | ジヒドロキシベンズアミド誘導体 |
| EP84306251A EP0142241B1 (en) | 1983-09-13 | 1984-09-12 | Dihydroxybenzamide derivatives having anti-inflammatory activity |
| CA000463004A CA1244432A (en) | 1983-09-13 | 1984-09-12 | Derivative of dihydroxybenzamide |
| DE8484306251T DE3467894D1 (en) | 1983-09-13 | 1984-09-12 | Dihydroxybenzamide derivatives having anti-inflammatory activity |
| KR1019840005572A KR870000545B1 (ko) | 1983-09-13 | 1984-09-13 | 디히드록시벤즈아미드 유도체의 제조방법 |
| US06/939,241 US4725598A (en) | 1983-09-13 | 1986-12-08 | Derivative of dihydroxybenzamide and a pharmaceutical composition having an anti-inflammatory activity |
| US07/719,118 US5140020A (en) | 1983-09-13 | 1991-06-20 | Derivative of dihydroxybenzamide and a pharmaceutical composition thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58168936A JPS6058954A (ja) | 1983-09-13 | 1983-09-13 | ジヒドロキシベンズアミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6058954A true JPS6058954A (ja) | 1985-04-05 |
| JPH0368854B2 JPH0368854B2 (ja) | 1991-10-30 |
Family
ID=15877283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58168936A Granted JPS6058954A (ja) | 1983-09-13 | 1983-09-13 | ジヒドロキシベンズアミド誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4725598A (ja) |
| EP (1) | EP0142241B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6058954A (ja) |
| KR (1) | KR870000545B1 (ja) |
| CA (1) | CA1244432A (ja) |
| DE (1) | DE3467894D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07289227A (ja) * | 1992-09-03 | 1995-11-07 | G D Spa | 紙巻き煙草充填光制御装置 |
| KR100740575B1 (ko) | 2006-03-31 | 2007-07-18 | (주)아모레퍼시픽 | 2,3-디히드록시벤조산 유도체 화합물과 그 제조방법 및이를 함유하는 미백 화장료 조성물 |
| JP2018534344A (ja) * | 2015-09-04 | 2018-11-22 | シンプン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＳｈｉｎ Ｐｏｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5140020A (en) * | 1983-09-13 | 1992-08-18 | Kureha Kagatu Kogyo Kabushiki Kaisha | Derivative of dihydroxybenzamide and a pharmaceutical composition thereof |
| US4758591A (en) * | 1983-12-26 | 1988-07-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate |
| DE3633501A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Henkel Kgaa | Verwendung von salycilsaeureamiden als antimikrobielle wirkstoffe |
| DE3822449A1 (de) * | 1988-07-02 | 1990-01-04 | Henkel Kgaa | Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern |
| DE4436127A1 (de) * | 1994-09-27 | 1996-03-28 | Deutsches Rheumaforschungszent | Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| JP4189043B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2008-12-03 | 株式会社資生堂 | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
| RU2130922C1 (ru) * | 1996-11-13 | 1999-05-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова | Арилалифатические аминоамиды бензойной (замещенной бензойной), циклогексан- и 1-адамантанкарбоновых кислот, обладающие антиаритмической, местноанестезирующей и анальгетической активностью |
| EP0971883A4 (en) * | 1997-04-24 | 2000-06-14 | Bristol Myers Squibb Co | RETINOID-LIKE CONNECTIONS |
| KR101277162B1 (ko) | 2007-03-30 | 2013-06-19 | (주)아모레퍼시픽 | 슬리밍용 화장료 조성물 |
| DE102007035642A1 (de) * | 2007-07-30 | 2009-02-12 | Grietje Beck | Substanzen zur Protektion von Zellen und Geweben gegen Schädigung durch ungünstige Bedingungen |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2848335A (en) * | 1954-03-25 | 1958-08-19 | Eastman Kodak Co | Stabilization of normally oxidizable materials with hydroxybenzamide compounds |
| US2849480A (en) * | 1956-10-05 | 1958-08-26 | Kreuchunas Algird | Process for the preparation of 2, 3, 6-trihydroxybenzoic acid and derivatives |
| AT224644B (de) * | 1959-01-23 | 1962-12-10 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäure-Derivaten |
| DE1141986B (de) * | 1959-08-12 | 1963-01-03 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von tranquillosedativ wirksamen 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesaeureamiden |
| US3873621A (en) * | 1972-05-22 | 1975-03-25 | Univ Minnesota | Method for preparing amines |
| US4394389A (en) * | 1979-03-01 | 1983-07-19 | Riet Bartholomeus Van T | Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters as ribonucleotide reductase inhibitors |
| US4263322A (en) * | 1979-03-01 | 1981-04-21 | Riet Bartholomeus Van T | Hydroxy benzohydroxamic acids and benzamides |
| JPS57140754A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Dihydroxybenzoic acid derivative and physiologically active preparation containing the same |
| US4448730A (en) * | 1981-03-24 | 1984-05-15 | Riet Bartholomeus Van T | Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters and related compounds as ribonucleotide reductase inhibitors |
| JPS6129467A (ja) * | 1984-07-20 | 1986-02-10 | Tokico Ltd | 磁気デイスク装置 |
-
1983
- 1983-09-13 JP JP58168936A patent/JPS6058954A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-12 EP EP84306251A patent/EP0142241B1/en not_active Expired
- 1984-09-12 DE DE8484306251T patent/DE3467894D1/de not_active Expired
- 1984-09-12 CA CA000463004A patent/CA1244432A/en not_active Expired
- 1984-09-13 KR KR1019840005572A patent/KR870000545B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-12-08 US US06/939,241 patent/US4725598A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07289227A (ja) * | 1992-09-03 | 1995-11-07 | G D Spa | 紙巻き煙草充填光制御装置 |
| KR100740575B1 (ko) | 2006-03-31 | 2007-07-18 | (주)아모레퍼시픽 | 2,3-디히드록시벤조산 유도체 화합물과 그 제조방법 및이를 함유하는 미백 화장료 조성물 |
| JP2018534344A (ja) * | 2015-09-04 | 2018-11-22 | シンプン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＳｈｉｎ Ｐｏｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3467894D1 (en) | 1988-01-14 |
| JPH0368854B2 (ja) | 1991-10-30 |
| KR850002459A (ko) | 1985-05-13 |
| US4725598A (en) | 1988-02-16 |
| EP0142241B1 (en) | 1987-12-02 |
| EP0142241A1 (en) | 1985-05-22 |
| KR870000545B1 (ko) | 1987-03-18 |
| CA1244432A (en) | 1988-11-08 |
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