JPH10152490A - セフェム系化合物の製造法 - Google Patents

セフェム系化合物の製造法

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JPH10152490A
JPH10152490A JP9259167A JP25916797A JPH10152490A JP H10152490 A JPH10152490 A JP H10152490A JP 9259167 A JP9259167 A JP 9259167A JP 25916797 A JP25916797 A JP 25916797A JP H10152490 A JPH10152490 A JP H10152490A
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cephem
group
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amino
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JP9259167A
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English (en)
Inventor
Homare Shinohara
誉 篠原
Masahito Kodama
雅人 児玉
Kichisaburo Hamamura
吉三郎 浜村
Hirofumi Kuroda
弘文 黒田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Chemical Co Ltd
Original Assignee
Eisai Chemical Co Ltd
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  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬、特に抗生物質として有用なセフェム系
化合物の、工業的に優れた新規製造方法を提供する。 【解決手段】 下記一般式で表される3-セフェム-4-カ
ルボキシレート(I)またはその塩 【化１】 と一般式Ｒ1ＣＯＣｌで表される酸塩化物(II)を、水中
において反応させることを特徴とする下記一般式で表さ
れるセフェム系化合物(III)の製造法。 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に抗生物質と
して有用なセフェム系化合物の、工業的に優れた新規製
造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】従来セフェム系化合物は、7-アミノ-3-セ
フェム-4-カルボキシレート誘導体あるいは7-アミノセ
ファロスポラン酸誘導体等と、カルボン酸塩化物あるい
はカルボン酸を、有機溶媒中で反応させてアミド化し、
製造されてきた。
【０００３】
【化５】
【０００４】例えば、特開昭52-125,190号公報、特開昭
53-68,795号公報、特開昭53-68,796号公報には、2-メト
キシイミノ-2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸
と7-アミノセファロスポラン酸とをオキシ塩化リンの存
在下に縮合させて、セフチゾキシム(Ceftizoxime)を製
造する反応例が記載されている。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】しかし、7-アミノ
-3-セフェム-4-カルボキシレート誘導体は有機溶媒難溶
性のものが多く、反応にあたっては大量の溶媒を必要と
するため、製造コスト上、極めて不利であった。また、
一般に有機溶媒は毒性あるいは引火性を有するため、作
業環境上、設備等に十分な対応策も必要であった。この
ように、従来の有機溶媒を用いる製造法は、原料コスト
および製造設備上の問題点を有していた。
【０００６】さらに、セフェム系化合物は医薬として利
用されるため、極めて高純度の製品が要求される。この
ため最終的にカラムクロマトグラフィーにより精製され
るが、セフェム系化合物自体も高極性物質であるため、
精製効果上、逆相系クロマトグラフィーが利用されてい
る。しかし、反応を有機溶媒を用いて行った場合、大量
の反応溶媒を濃縮除去してクロマトグラフィー溶媒（極
性溶媒）に溶媒置換する必要があり、また濃縮不十分で
残留溶媒が多いと、クロマトグラフィー精製効率が低下
する問題点もあった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
7-アミノ-3-セフェム-4-カルボキシレート誘導体に対す
る溶解度が高く、安価であり、かつ安全性上も問題のな
い水が溶媒として適当であることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
【０００８】しかも本発明においては、続くクロマトグ
ラフィー精製において、溶媒置換せずにそのままチャー
ジできる利点もあり、工業的に極めて優れたセフェム系
化合物の製造法である。
【０００９】続いて、本発明にかかるセフェム系化合物
の製造法について詳述する。まず、本発明において対象
となるセフェム系化合物(III)は、下記一般式で表され
る。
【００１０】
【化６】
【００１１】式中、Ｒ1は下記一般式で表される基のい
ずれかを意味する。
【００１２】
【化７】
【００１３】［式中、Ａは窒素原子またはメチン基を、
Ｂは低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、
トリフェニルメトキシ基または低級アルキル基または低
級アシルオキシ基、式-C(CH3)2COORで表される基（式中
Rは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原
子または有機カチオンを意味する。）から選ばれた基を
意味する。さらにＡとＢは(E),(Z)幾何異性体いずれで
あってもよい。］Ｒ2はカルボキシル基またはカルボキ
シルアニオンを意味する。Ｒ3は低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、低級アシルオキシアルキル基または下記一般
式で表される基のいずれかを意味する。
【００１４】
【化８】
【００１５】ここで、本発明のＲ1中のＢの定義等にお
ける低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖または
分枝アルコキシ基を意味し、具体的には例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる
が、メトキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。ハ
ロゲン化低級アルコキシ基とは、上記低級アルコキシ基
が１以上のハロゲン原子で置換された基を意味し、具体
的には例えばクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、
ジクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフル
オロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエト
キシ基等を挙げることができるが、フルオロメトキシ
基、2-フルオロエトキシ基がより好ましい。低級アルキ
ル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝アルキル基を
意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げるこ
とができるが、メチル基またはエチル基がより好まし
い。低級アシルオキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖また
は分枝脂肪族アシルオキシ基を意味し、具体的には例え
ばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキ
シ基等を挙げることができるが、アセトキシ基がより好
ましい。
【００１６】次にＲ3の定義等における低級アルキル基
とは、前記と同様の意味を有する。ハロゲン原子とし
て、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または
フッ素原子を挙げることができるが、塩素原子がより好
ましい。低級アシルオキシアルキル基とは、前記低級ア
シルオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、具
体的には例えばアセトキシメチル基、アセトキシエチル
基、プロピオニルオキシメチル基、プロピオニルオキシ
エチル基等を挙げることができるが、アセトキシメチル
基がより好ましい。
【００１７】上記一般式で表されるセフェム系化合物(I
II)として、従来多くの化合物が知られているが、より
具体的には、例えば以下の化合物がより優れた薬理効果
を有することが知られている。 (1) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)-2-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-(E)-3-
カルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ-1-プロペ
ニル-3-セフェム-4-カルボキシレート。 一般名； セフルプレナム(Cefluprenam) (2) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-(4-カルバモイ
ルキヌクリジニオ)メチル-3-セフェム-4-カルボキシレ
ート。 一般名； セフクリジン(Cefclidine) (3) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-(イミダゾ[1,2-
b]ピリダジニウム-1-イル)メチル-3-セフェム-4-カルボ
キシレート。 一般名； セフォゾプラン(Cefozopran) (4) 7-(D-α-フェニルグリシルアミノ)-3-クロロ-3-セ
フェム-4-カルボン酸。 一般名； セファクロール(Cefaclor) (5) 7-(D-α-フェニルグリシルアミノ)-3-メチル-3-セ
フェム-4-カルボン酸。 一般名； セファレキシン(Cephalexin) (6) 7-(D-α-フェニルグリシルアミノ)-3-アセトキシメ
チル-3-セフェム-4-カルボン酸。 一般名； セファログリシン(Cephaloglycin) (7) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)-2-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-メチル
-3-セフェム-4-カルボン酸。 (8) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)-2-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2
-(2,2-ジメチル-5-イソオキサゾリジニオ)ビニル]-3-セ
フェム-4-カルボン酸。 一般名； YM-40220 （34th Interscience Conference o
n Antimicrobial Agentsand Chemotherapy, Paper No.
F103）
【００１８】
【化９】
【００１９】(9) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジ
アゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-
(ベンゾチアゾール-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボ
ン酸。 一般名； CP0467
【００２０】
【化１０】
【００２１】(10) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジ
アゾール-3-イル)-2-(1-ナトリウムカルボキシレート-1
-メトキシエトキシ)イミノアセトアミド]-3-(イミダゾ
[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル-3-セフェム-4-
カルボキシレート。（特開平7-101,960号公報、実施例
２）
【００２２】
【化１１】
【００２３】(11) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジ
アゾール-3-イル)-2-(2-フルオロエトキシイミノ)アセ
トアミド]-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)
メチル-3-セフェム-4-カルボキシレート。（特開平7-10
1,958号公報、実施例１）
【００２４】
【化１２】
【００２５】(12) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジ
アゾール-3-イル)-2-イソプロポキシイミノアセトアミ
ド]-3-(3-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イ
ル)メチル-3-セフェム-4-カルボキシレート。（特開平7
-133,280号公報、実施例２）
【００２６】
【化１３】
【００２７】本発明にかかるセフェム系化合物(III)は
上記化合物には限定されないが、中でも特に、下記化合
物の製造方法として優れた効果を発揮する。 (1) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)-2-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-(E)-3-
カルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ-1-プロペ
ニル)-3-セフェム-4-カルボキシレート［一般名； セフ
ルプレナム(Cefluprenam)］ (2) 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-(4-カルバモイ
ルキヌクリジニオ)メチル-3-セフェム-4-カルボキシレ
ート［一般名； セフクリジン(Cefclidine)］
【００２８】なお、本発明にかかるセフェム系化合物(I
II)は、分子内に不斉炭素原子を有することもあるが、
限定されず、いずれかの光学異性体であってもよいし、
ラセミ体であってもよい。さらに水和物であることもあ
るが限定されず、無水物あるいはn水和物であってもよ
い［nは実数(整数および小数)を意味する］。
【００２９】次に、本発明にかかる 3-セフェム-4-カル
ボキシレート(I)は、下記一般式で表される。
【００３０】
【化１４】
【００３１】式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同様の意味を
有する。3-セフェム-4-カルボキシレート(I) としてよ
り具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができ
るが、これらに限定されない。また塩であってもよい。 (1) 7β-アミノ-[(E)-3-カルバモイルメチルエチルアン
モニオ-1-プロペニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート (2) 7β-アミノ-3-(4-カルバモイルキヌクリジニオ)メ
チル-3-セフェム-4-カルボキシレート (3) 7β-アミノ-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-
イル)メチル-3-セフェム-4-カルボキシレート (4) 7-アミノ-3-クロロセファロスポラン酸 (5) 7-アミノ-3-メチルセファロスポラン酸 (6) 7-アミノセファロスポラン酸 (7) 7-アミノ-3-メチルセファロスポラン酸 本発明にかかる 3-セフェム-4-カルボキシレート(I)は
公知化合物であり、工業原料あるいは試薬等として一般
に入手できる。
【００３２】次に、本発明にかかる酸塩化物(II)は、一
般式Ｒ1ＣＯＣｌで表される。式中、Ｒ1は前記と同様の
意味を有する。酸塩化物(II)としてより具体的には、例
えば以下の化合物を挙げることができるが、これらに限
定されない。また塩であってもよい。 (1) 2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-(Z)-2
-フルオロメトキシイミノ酢酸クロリド (2) (5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-メト
キシイミノ酢酸クロリド (3) フェニルグリシンクロリド 本発明にかかる酸塩化物(II)は公知化合物であり、工業
原料あるいは試薬等として一般に入手できる。
【００３３】本発明においては、3-セフェム-4-カルボ
キシレート(I)またはその塩と、酸塩化物(II)とを、水
中において反応させることを特徴とする。その際に反応
条件は限定されないが、通常は以下の条件下に実施する
ことがより好ましい結果を与える。 (1) 塩基滴下により pH 3〜7 の条件に調整しながら反
応させる。（対応実施例； 1-8,13-14,16-21） (2) 必要(計算)量の塩基を最初に仕込み、反応させる。
（対応実施例； ９-12,15）
【００３４】上記(1)の条件における塩基とは、水溶性
であり、１級あるいは２級アミン以外であれば限定され
ず、無機塩基であっても有機塩基でもよいが、より具体
的には、例えば水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、３級アミ
ン等を挙げることができる。これらの中でもより好まし
い例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ア
ンモニア水、トリエチルアミンを挙げることができる。
なお、これらの塩基は単独で使用してもよいし、２種類
以上の混合物を用いてもよい。
【００３５】さらに(1)の条件におけるpHも、3〜7 の範
囲以内であれば限定されないが、通常好ましくは 3.5〜
6.5 であり、より好ましくは 4〜6 である。反応温度
も、反応液が凍結しない温度以上であれば限定されない
が、通常は室温で実施できる。その際の反応時間は溶媒
量等によって変化するが、通常は30分〜6時間程度で終
了する。
【００３６】上記(2)の条件における塩基も、水溶性で
あり、１級あるいは２級アミン以外であれば限定され
ず、無機塩基であっても有機塩基でもよいが、より具体
的には、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、リン酸水素２ナトリウム、炭酸アンモニウ
ム、カルバミン酸アンモニウム等を挙げることができ
る。ここで上記(2)の条件における塩基の使用量も限定
されないが、通常は、3-セフェム-4-カルボキシレート
(I)に対して 1〜20当量であり、好ましくは 1.5〜10当
量であり、さらに好ましくは 2〜5当量である。反応温
度も、反応液が凍結しない温度以上であれば限定されな
いが、通常は室温で実施できる。その際の反応時間は溶
媒量等によって変化するが、通常は30分〜6時間程度で
終了する。
【００３７】上記(1)および(2)いずれにおける、溶媒で
ある水の使用量も限定されないが、反応操作性あるいは
反応時間等の観点からは、3-セフェム-4-カルボキシレ
ート(I) 1gに対して 1〜100mlが好ましく、より好まし
くは 2〜50mlであり、さらに好ましくは 3〜20mlであ
る。
【００３８】本発明においては、反応終了後、溶媒置換
をせずに直ちに逆相クロマトグラフィー精製することが
可能である。すなわち、反応終了を確認後、反応液をそ
のまま逆相クロマトグラフィーにチャージし、続けて溶
出・分離操作を行うことができる。従って、操作性が向
上するのみならず、溶媒置換するための溶媒濃縮工程が
不要となり、温度不安定なセフェム系化合物において
も、熱分解物が生成して、収率低下あるいは精製困難
(純度低下)となるリスクを避けることができる。
【００３９】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
【実施例】実施例１ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾー
ル-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3
-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ-1-
プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)
【００４０】
【化１５】
【００４１】9℃に冷却した水 97mlに、7β-アミノ-
[(E)-3-カルバモイルメチルエチルアンモニオ-1-プロペ
ニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート・塩酸塩［以
下、化合物(1)］ 12.08g(30.9mmol)を溶解した後、pHメ
ーターをセットし、5N-NaOH水溶液を滴下して pH 5に調
整した。ここに 2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-
イル)-(Z)-2-フルオロメトキシイミノ酢酸クロリド・塩
酸塩［以下、化合物(2)］8.33g(30.3mmol)を加え、pH
4.5〜5.5に保たれるように、5N-NaOH水溶液で調整しな
がら2時間撹拌した。反応終了を確認し、反応液をその
まま逆相クロマトグラフィー(ODS)により精製した。メ
インフラクションにエタノールを加え、-20℃に冷却し
た。析出した結晶を分離し、エタノールで洗浄後、乾燥
して標題化合物 12.6gを得た。（収率；73%、HPLC純
度；99.2%）。
【００４２】HPLC分析条件 固定相； ODS(5μm、4.6×150mm) 移動相； 0.5%-酢酸アンモニウム/7%-メタノール水、流
速;1.0ml/min 検出器； UV254nm
【００４３】(E-1077の物性値) IR(cm-1、ヌジョール)； 1768、1689、1681、1630、1602.1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7Hz)、
3.08&3.09(3H,s×2)、3.47(1H,d,J=17Hz)、3.48(2H,m)、3.
64(1H,d,J=17Hz)、4.02(2H,s)、4.13(2H,m)、5.06(1H,d,J=
5Hz)、5.63-5.73(1H,m)、5.64(1H,dd,J=8Hz,5Hz)、5.78(2
H,d,J=55Hz)、7.18(1H,d,J=15Hz)、7.65(1H,s)、8.23(2H,
s)、8.37(1H,s)、9.70(1H,d,J=8Hz).
【００４４】実施例２ 7β-[(Z)-(2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)
【００４５】9℃に冷却した水 97mlに化合物(1) 12.08g
(30.9mmol)を溶解した後、pHメーターをセットし、2N-N
aOH水溶液を滴下して pH 5に調整した。ここに化合物
(2) 8.25g(30.0mmol)を加え、pH 4.5〜5.5に保たれるよ
うに、2N-NaOH水溶液で調整した。2時間後に反応終了を
確認し、実施例１と同様に処理して、標題化合物 12.0g
を得た。（収率；70%）
【００４６】実施例３ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)9℃に冷却した水 97ml
に化合物(1) 12.08g(30.9mmol)を溶解した後、pHメータ
ーをセットし、5N-NaOH水溶液を滴下して pH 6に調整し
た。ここに化合物(2) 8.33g(30.3mmol)を加えた後、pH
5.5〜6.5に保たれるように、5N-NaOH水溶液で調整し
た。2時間後に反応終了を確認し、実施例１と同様に処
理して、標題化合物12.8gを得た。（収率；74%）
【００４７】実施例４ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)9℃に冷却した水 97ml
に化合物(1) 12.08g(30.9mmol)を溶解した後、pHメータ
ーをセットし、2N-NaOH水溶液を滴下して pH 6に調整し
た。ここに化合物(2) 8.33g(30.3mmol)を加えた後、pH
5.5〜6.5に保たれるように、2N-NaOH水溶液で調整し
た。2時間後に反応終了を確認し、実施例１と同様に処
理して、標題化合物11.9gを得た。（収率；69%）
【００４８】実施例５ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)9℃に冷却した水 97ml
に化合物(1) 12.08g(30.9mmol)を溶解した後、pHメータ
ーをセットし、2N-NaOH水溶液を滴下して pH 3に調整し
た。ここに化合物(2) 9.55g(34.7mmol)を加えた後、pH
2.5〜3.5に保たれるように、2N-NaOH水溶液で調整し
た。5時間後に反応終了を確認し、実施例１と同様に処
理して、標題化合物8.2gを得た。（収率；48%）
【００４９】実施例６ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)
【００５０】10℃に冷却した水 120mlに化合物(1) 12.0
8g(30.9mmol)を溶解した後、pHメーターをセットし、6.
25%-アンモニア水を滴下して pH 5に調整した。ここに
化合物(2) 8.07g(29.3mmol)を加え、pH 4.5〜5.5に保た
れるように、6.25%-アンモニア水で調整しながら2時間
撹拌した。反応終了を確認し、実施例１と同様に処理し
て、標題化合物 12.4gを得た。（収率；72%）
【００５１】実施例７ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)9℃に冷却した水 120ml
に化合物(1) 12.08g(30.9mmol)を溶解した後、pHメータ
ーをセットし、6.25%-アンモニア水を滴下して pH 6に
調整した。ここに化合物(2) 8.07g(29.3mmol)を加えた
後、pH 5.5〜6.5に保たれるように、6.25%-アンモニア
水で調整した。2時間後に反応終了を確認し、実施例１
と同様に処理して、標題化合物 12.2gを得た。（収率；
71%）
【００５２】実施例８ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)
【００５３】7β-アミノ-[(E)-3-カルバモイルメチルエ
チルメチルアンモニオ-1-プロペニル]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート・ヨウ化水素酸塩 8.0g(16.6mmol)を水
215mlに溶解し、pHメーターをセットして、氷冷下、5N-
NaOH水溶液で pH 5に調整した。氷冷下、5N-NaOH水溶液
で pH 4.5〜5.5に保ちながら、(5-アミノ-1,2,4-チアジ
アゾール-3-イル)-(Z)-2-フルオロメトキシイミノ酢酸
クロリド 4.0g(16.8mmol)を加えて2時間攪拌した。反応
終了を確認し、実施例１と同様に処理して標題化合物
6.6gを得た。（収率；71%、HPLC純度；98.5%）
【００５４】実施例９ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)
【００５５】室温にて化合物(1) 0.78g(2.0mmol)を水 1
0mlに溶解した後、炭酸水素ナトリウム 0.56g(6.6mmol)
を加えた。氷冷下、化合物(2) 0.55g(2.0mmol)を加え
た。反応終了後、実施例１と同様に処理して、標題化合
物 0.75gを得た。（収率；68%）
【００５６】実施例１０ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)
【００５７】室温にてリン酸水素２ナトリウム・12水和
物 18.22g(50.9mmol)を水 72mlに溶解した。ここに化合
物(1) 5.67g(14.5mmol)を溶解した後、化合物(2) 4.24g
(15.4mmol)を加えた。反応終了後、実施例１と同様に処
理して、標題化合物 5.5gを得た。（収率；68%）
【００５８】実施例１１ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)
【００５９】室温にて酢酸ナトリウム 4.17g(50.9mmol)
を水 72mlに溶解し、ここに化合物(1) 5.67g(14.5mmol)
を溶解した後、化合物(2) 4.24g(15.4mmol)を加えた。
反応終了後、実施例１と同様に処理して、標題化合物
5.4gを得た。（収率；67%）
【００６０】実施例１２ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-(E)-3-カルバモイルメチルエチルメチル
アンモニオ-1-プロペニル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ートの合成 (セフルプレナム, Cefluprenam)室温にて酢酸ナトリウ
ム 6.33g(77.2mmol)を、水 72mlに溶解し、ここに化合
物(1) 6.01g(15.4mmol)を溶解した後、化合物(2) 4.25g
(15.4mmol)を加えた。2時間後に反応終了を確認し、実
施例１と同様に処理して、標題化合物 5.2gを得た。
（収率；61%）
【００６１】実施例１３ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(4-カルバモイルキヌクリジニオ)メチル-3-セフ
ェム-4-カルボキシレートの合成 (セフクリジン, Cefclidine)
【００６２】
【化１６】
【００６３】7β-アミノ-3-(4-カルバモイルキヌクリジ
ニオ)メチル-3-セフェム-4-カルボキシレート［以下、
化合物(3)］7.4g(20.2mmol)を水 180mlに溶解した後、p
Hメーターをセットし、氷冷下、5N-NaOH水溶液で pH 5.
5に調節した。氷冷下、5N-NaOH水溶液で pH 5.0〜6.0に
保ちながら、(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)
-(Z)-2-メトキシイミノ酢酸クロリド［以下、化合物
(4)］5.2gを加え1時間撹拌した。反応終了後、反応液を
そのまま逆相クロマトグラフィー(ODS)により精製し、
メインフラクションにエタノールを滴下して、冷蔵庫中
に一晩静置した。析出した結晶を分離し、エタノールで
洗浄後、乾燥し、標題化合物 7.5gを得た。（収率；67
%、HPLC純度；98.7%)
【００６４】(HPLC分析条件) 固定相； ODS(5μm、6.0×150mm) 移動相； 0.1%-酢酸アンモニウム/10%-メタノール水、
流速;1.5ml/min 検出器； UV254nm
【００６５】(E-1040の物性値) 赤外線吸収スペクトル(cm-1、ヌジョール)； 3408、1776、
1672、1613、1529、1392.1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.98(6H,m)、3.27(1
H,d,J=16.5Hz)、3.31(3H,m)、3.44(3H,m)、3.75(1H,d,J=1
6.5Hz)、3.78(1H,d,J=12.8Hz)、3.91(3H,s)、4.91(1H,d,J=
12.8Hz)、5.09(1H,d,J=4.8Hz)、5.67(1H,dd,J=8.4Hz,4.8H
z)、7.12(1H,s)、7.29(1H,s)、8.11(2H,s)、9.50(1H,d,J=8.
4).
【００６６】実施例１４ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(4-カルバモイルキヌクリジニオ)メチル-3-セフ
ェム-4-カルボキシレートの合成 (セフクリジン, Cefclidine)化合物(3) 9.35g(25.5mmo
l)を水 250mlに溶解した後、pHメーターをセットし、氷
冷下、1N-NaOH水溶液で pH 5.5に調節した。氷冷下、化
合物(4) 5.9gを加え、1N-NaOH水溶液で pH 5.0〜6.0に
調節しながら1時間撹拌した。反応終了後、実施例13と
同様に処理して、標題化合物 8.6gを得た。（収率；61
%）
【００６７】比較例１ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(4-カルバモイルキヌクリジニオ)メチル-3-セフ
ェム-4-カルボキシレートの合成（従来法） (セフクリジン, Cefclidine)酢酸ナトリウム 5.2gを、
水 42mlとメタノール 126mlの混合液に溶解し、ここ
に、氷冷下、化合物(3) 10.5gを溶解した。更にメタノ
ール 126mlを加え、化合物(4) 7.4gを加えた。氷冷下、
2時間撹拌を続けた。反応終了後、不溶物を濾過した。
ここにメタノールを滴下し、氷冷下、一晩静置した。析
出した結晶を分離し、メタノールで洗浄した後、水に溶
解し、エタノールから再結晶し、得られた結晶を乾燥し
て、標題化合物 10.0gを得た。（収率；63%、HPLC純
度；99.5%）。
【００６８】実施例１５ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル
-3-セフェム-4-カルボキシレートの合成 (セフォゾプラン, Cefozopran, SCE-2787)
【００６９】
【化１７】
【００７０】氷冷下、水 220mlに 7β-アミノ-3-(イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル-3-セフェム
-4-カルボキシレート［以下、化合物(5)］14.7g(40.0mm
ol)を溶解した後、酢酸ナトリウム 16.4g(200.0mmol)を
加えた。ここに化合物(4) 11.3g(44.1mmol)を加えた。
反応終了後、不溶物を濾過し、そのまま逆相クロマトグ
ラフィー(ODS)により精製した。メインフラクションを
凍結乾燥して、標題化合物 11.5gを得た。（収率；56
%、HPLC純度；97.5%）。
【００７１】(HPLC分析条件) 固定相; ODS(5μm、4.6×150mm) 移動相; 0.1%-酢酸アンモニウム/5%-メタノール水、流
速;1.5ml/min 検出器; UV254nm
【００７２】(SCE-2787の物性値)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 3.03&3.41(2H,ABq,
J=17.4Hz)、3.84(3H,s)、4.98(1H,d,J=5.2Hz)、5.25&5.47
(2H,ABq,J=14.4Hz)、5.62(1H,dd,J=4.8Hz,8.4Hz)、7.96(1
H,dd,J=4.6Hz,9.4Hz)、8.13(2H,br-s)、8.77(2H,s)、9.05
(1H,dd,J=1.6Hz,4.4Hz)、9.34(1H,dd,J=1.2Hz,9.6Hz)、9.
50(1H,d,8.4Hz).
【００７３】実施例１６ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル
-3-セフェム-4-カルボキシレートの合成 (セフォゾプラン, Cefozopran, SCE-2787)氷冷下、化合
物(5) 14.7g(40.0mmol)を水 220mlに溶解した後、pHメ
ーターをセットし、2N-NaOH水溶液を滴下して pH 5に調
整した。ここに化合物(4) 11.3g(44.1mmol)を加えた。
反応終了後、実施例15と同様に処理して、標題化合物 1
2.5gを得た。（収率；61%）
【００７４】実施例１７ 7β-(D-α-フェニルグリシル
アミノ)-3-クロロ-3-セフェム-4-カルボン酸の合成 (セファクロール、cefaclor)
【００７５】
【化１８】
【００７６】7-アミノ-3-クロロセファロスポラン酸 2.
35gを水 80mlに溶解した後、pHメーターをセットし、氷
冷下、トリエチルアミンで pH 8に調節した。氷冷下、p
H 4.5〜5.5に保ちながら、(R)-(-)-2-フェニルグリシン
クロリド・塩酸塩 2.65gとトリエチルアミンを交互に加
えて2時間攪拌した。反応終了後、反応液をそのまま逆
相クロマトグラフィーにより精製し、メインフラクショ
ンを減圧濃縮した。濃縮残渣を1N-HCl 15mlに溶解した
後、トリエチルアミンで pH 4.5に調整し結晶化した。
析出した結晶を分離しエタノールで洗浄後、乾燥して標
題化合物の一水和物として 2.58gを得た。（収率；66.8
%、HPLC純度；98.0%）
【００７７】HPLC分析条件 固定相； Inertsil ODS-2（4.6×150mm） 移動相； 6%-CH3CN/50mM-KH2PO4水溶液(pH 3.4)、流速;
1.0ml/min 検出器； UV254nm 内部標準試薬； p-アミノアセトフェノン
【００７８】1H-NMR(400MHz,D2O/DCl)； δ(ppm) 3.1〜
3.7(ABq,2H)、5.00(d,1H)、5.57(d,1H)、7.37(s,5H).
【００７９】実施例１８ 7β-(D-α-フェニルグリシル
アミノ)-3-クロロ-3-セフェム-4-カルボン酸の合成 (セファクロール、cefaclor)7-アミノ-3-クロロセファ
ロスポラン酸 14.1gを水 960mlに溶解した後、pHメータ
ーをセットし、氷冷下、アンモニア水で pH 8に調整し
た。氷冷下、pH 4.5〜5.5に保ちながら、(R)-(-)-2-フ
ェニルグリシンクロリド・塩酸塩 17.61gとアンモニア
水を交互に加えて調整しながら2時間攪拌した。反応終
了後、反応液をそのまま逆相クロマトグラフィーにより
精製し、メインフラクションを減圧濃縮した。濃縮残渣
を1N-HCl 150mlに溶解した後、アンモニア水で pH 4.5
に調整し結晶化した。析出した結晶を分離しエタノール
で洗浄後、乾燥して標題化合物の一水和物として 16.7g
を得た。（収率；72.0%、HPLC純度；98.3%）
【００８０】実施例１９ 7β-(D-α-フェニルグリシル
アミノ)-3-クロロ-3-セフェム-4-カルボン酸の合成 (セファクロール、cefaclor)7-アミノ-3-クロロセファ
ロスポラン酸 14.1gを水 960mlに溶解した後、pHメータ
ーをセットし、氷冷下、8N-NaOH水溶液で pH 8に調整し
た。氷冷下、pH 4.5〜5.5に保ちながら、(R)-(-)-2-フ
ェニルグリシンクロリド・塩酸塩 21.83gと8N-NaOH水溶
液を交互に加えて2時間攪拌した。反応終了後、反応液
をそのまま逆相クロマトグラフィーにより精製し、メイ
ンフラクションを減圧濃縮した。濃縮残渣を1N-HCl 150
mlに溶解した後、アンモニア水で pH 4.5に調整し結晶
化した。析出した結晶を分離しエタノールで洗浄後、乾
燥して標題記化合物の一水和物として 13.5gを得た。
（収率；58.2%、HPLC純度；97.8%）
【００８１】実施例２０ 7-(D-α-フェニルグリシルア
ミノ)-3-メチル-3-セフェム-4-カルボン酸の合成 (セファレキシン、Cephalexin)
【００８２】
【化１９】
【００８３】7-アミノ-3-メチルセファロスポラン酸 3.
6gを水 150mlに溶解し、pHメーターをセットした後、氷
冷下、アンモニア水で pH 8に調整した。氷冷・撹拌
下、(R)-(-)-2-フェニルグリシンクロリド 10.3gを加
え、pH 8に保たれるようアンモニア水で調整しながら2
時間攪拌した。反応終了後、アセトン 1000mlを加え、
冷蔵庫中に一晩静置した。析出した結晶を分離し、アセ
トンで洗浄後、乾燥して標題化合物 3.8gを得た。（収
率；65%、HPLC純度；81%）
【００８４】実施例２１ 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロメトキシイミノア
セトアミド]-3-メチル-3-セフェム-4-カルボン酸の合成
【００８５】
【化２０】
【００８６】7-アミノ-3-メチルセファロスポラン酸 3.
5gを水 146mlに溶解した後、pHメーターをセットし、氷
冷下、アンモニア水で pH 8に調整した。氷冷・撹拌
下、2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-(Z)-2
-フルオロメトキシイミノ酢酸クロリド 4.7gを加え、pH
7.5〜8.5に保たれるようアンモニア水で調整しながら2
時間攪拌した。反応終了後、1N-HClで pH 1〜2とし、酢
酸エチル 150mlで抽出した。抽出液を水洗・乾燥後、冷
蔵庫中に一晩静置し、析出した結晶を分離した。酢酸エ
チルで洗浄し、乾燥して標題化合物 5.1gを得た。（収
率；75%、HPLC純度；98.3%）
【００８７】1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)； δ(ppm) 2.01
(3H,s)、3.33(1H,d,J=19Hz)、3.57(1H,d,J=19Hz)、5.10(1
H,d,J=5Hz)、5.74(1H,dd,J=8,5Hz)、5.79(2H,d,J=55Hz)、
8.19(2H,s)、9.70(1H,d,J=8Hz)、13.2(1H,br-s).

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表される3-セフェム-4-カ
    ルボキシレート(I)またはその塩 【化１】 ［式中、Ｒ2はカルボキシル基またはカルボキシルアニ
    オンを、Ｒ3は低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
    シルオキシアルキル基または下記一般式で表される基の
    いずれかを意味する。 【化２】 ］と一般式Ｒ1ＣＯＣｌで表される酸塩化物(II)｛式
    中、Ｒ1は下記一般式で表される基のいずれかを意味す
    る。 【化３】 ［式中、Ａは窒素原子またはメチン基を、Ｂは低級アル
    コキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、トリフェニル
    メトキシ基または低級アルキル基または低級アシルオキ
    シ基、式-C(CH3)2COORで表される基（式中Rは水素原
    子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子または有
    機カチオンを意味する。）から選ばれた基を意味する。
    さらにＡとＢは(E),(Z)幾何異性体いずれであってもよ
    い。］｝を水中において反応させることを特徴とする下
    記一般式で表されるセフェム系化合物(III)の製造法。 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同様の意味を有す
    る。）
  2. 【請求項２】 塩基を用いて pH 3〜7 の条件下に反応
    させることを特徴とする、請求項１記載のセフェム系化
    合物(III)の製造法。
  3. 【請求項３】 塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
    ム、アンモニア水またはトリエチルアミンから選ばれた
    １種以上である請求項１ないし２記載のセフェム系化合
    物(III)の製造法。
  4. 【請求項４】 塩基の存在下に反応させることを特徴と
    する、請求項１記載のセフェム系化合物(III)の製造
    法。
  5. 【請求項５】 塩基が酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
    炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
    炭酸水素カリウム、リン酸水素２ナトリウム、炭酸アン
    モニウムまたはカルバミン酸アンモニウムから選ばれた
    １種以上である請求項１または４記載のセフェム系化合
    物(III)の製造法。
  6. 【請求項６】 セフェム系化合物(III)が 7β-[(Z)-2-
    (5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-フルオロ
    メトキシイミノアセトアミド]-3-(E)-(3-カルバモイル
    メチルエチルメチルアンモニオ-1-プロペニル)-3-セフ
    ェム-4-カルボキシレート または 7β-[(Z)-2-(5-アミ
    ノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノア
    セトアミド]-3-(4-カルバモイルキヌクリジニオ)メチル
    -3-セフェム-4-カルボキシレート である請求項１ない
    し５記載のセフェム系化合物(III)の製造法。
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