JPH0358991A - ７―アミノセフェム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） ３位に置換チオメチル基を有する７−アミノセフェム化
合物（ＩＩＩ）は、抗菌剤製造の重要な合成中間体であ
るが、本発明はこのような７−アミノセフェム化合物（
ＩＩＩ　）を工業的に有利な条件で製造する方法に関す
る。 （従来の技術） 式 （式中、Ｒ’は水素原子又はメトキシ基を表し、Ｒ２は
アシル基又はカルバモイル基を表す）で示される化合物
又はその４位エステルと、式　　　Ｒ３−３Ｈ（ＩＩ） （式中、Ｒ３は有機基を表す）で示されるチオール化合
物又はその塩とを反応させて、３位置換基を変換し、 式 （式中、Ｒ１及びＲ３は前述と同じ）で示される７−ア
ミノセフェム化合物又はその４位エステルを製造する方
法は多数報告されている。 ところで、上記反応の収率を改善する方法として、有機
溶媒中で、触媒としてＢＰ、又はその錯塩の存在下で行
う方法（特開昭５３−９８９８７）、過塩素酸、亜鉛の
ハロゲン化物の存在下に行う方法（特開昭５５−９０４
８）　、スルホン酸類の存在下に行う方法（特開昭５５
−９０４８．５５−４９３８３．５５−１３９３８７．
５５−１５３７９０）　、ジハロリン酸の存在下に行う
方法（特開昭５７−２０９２９２）などが知られている
。 （発明が解決しようとする課題） 本発明者は、鋭意検討の結果、入手が容易で、取扱いが
簡便で危険がなく、かつ安価なテトラフルオロはう酸の
アルカン酸溶液又はそのジアルキルエーテル錯塩を触媒
に用いて有機溶媒中で反応させることにより、高収率で
目的物が得られることを見い出した。 （課題を解決するための手段） 本発明は、上記化合物（Ｉ）又はその４位エステルと、
チオール化合物（ＩＩ）又はその塩とを反応させて、化
合物（ＩＩＩ）又はその４位エステルを製造する方法に
おいて、有機溶媒中テトラフルオロはう酸のアルカン酸
溶液又はそのジアルキルエーテル錯塩の存在下に反応さ
せることを特徴とする７−アミノセフェム化合物（ＩＩ
Ｉ）又はその４位エステルの製造方法である。 本発明の原料物質として用いられる式（１）の化合物に
おいて、Ｒ２で表わされるアシル基としては、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリルのようなアルカメイル
基、アクリロイルのようなアルケノイル基、ベンゾイル
のようなアロイル基、フェニルアセチルのようなアルア
ルカノイル基があげられ、これらのアシル基は置換され
ていてもよく、そのような置換基としては、例えばハロ
ゲン、ニトロ、オキシ、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシルなど
があげられる。またカルバモイル基は置換されていても
よく、そのような置換基としてはアルキル、フェニル、
アルコキシ、アシル、ヒドロキシなどがあげられる。式
（Ｉ）の代表的化合物は、７−アミノセファロスポラン
酸、７α−メトキシ−７−アミノセファロスポラン酸、
７−アミノ−７α−メトキシ−３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸である。 式（１）及び式（ＩＩＩ　）の化合物の４位エステルと
しては、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、α−メトキシエチル、α−エトキシエチ
ル、フェノキシメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチ
ルアミノエチル、フェナシル、アセチルメチル、ｐ−ブ
ロモフェナシル、アセトキシメチル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、α
−アセトキシブチル、ベンゾイルオキシメチル、１．１
−ジアセチルアルキルメタンスルボニルエチル、トルエ
ンスルホニルエチル、トリクロロエチル、シアノメチル
、フタルイミドメチル等の置換基を有するか又は有しな
いアルキルエステル；シクロアルキルエステル；シクロ
アルケニルエステル等の反応に影響しないものが用いら
れる。式［ＩＩ及び式［■

【］の化合物又はその４位エ
ステルは、分子内中の酸性基における塩或いは塩基性基
における塩を包含し、酸性基における塩としでは、例え
ばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩】カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩
；トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリブチルアミンなどの含窒素有機塩
基との塩が用いられ、また塩基性基における塩としては
、例えば塩酸、硫酸など鉱酸との塩；ギ酸、トリフルオ
ロ酢酸などの脂肪酸；メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸などのスルホン酸のような有機酸との塩が用いら
れる。 また、式［ＩＩＩ　］におけるＲ３はチオール化合物（
Ｒ”−５Ｈ）の残基を示すが、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチルなどのアルキル基；シクロヘキシル、
シクロブチルなどのシクロアルキル基：フェニル、ナフ
チルなどのアリール基；ベンジルなどのアルアルキル基
；アセチルなどのアシル基；メトキシチオカルボニルな
どのアルコキシチオカルボニル基；及びオキサシリル、
チアゾリル、インオキサシリル、イソチアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキシピリジル
、ビラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、Ｎ−オキシ
ピリダジニル、キノリル、イソキノイル、キナゾリル、
インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾ
リル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サシリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、
トリアゾロピリミジニル、ピリジン−１−才キシト−２
−イルなどの複素環基なとである。これらはさらに例え
ばハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、シア
ノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、カル
ボキシル基、スルホン酸基、カルバモイル基、アミノア
ルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、Ｎ、Ｎ−ジ
アルキルアミノアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、
カルボキシアルキル基、スルホアルキル基、スルファモ
イルアルキル基、スルファモイル基、カルバモイルアル
キル基などで置換されていてもよく、これら置換分のう
ちヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基などは通
常用いられる保護基で保護されていてもよい。 また、本発明で用いられるチオール類はＲ３の種類に応
じ、塩基性塩の形あるいは酸性塩の形をとることができ
、その塩基性塩および酸性塩のいずれも本発明の原料に
含まれ、前記の式［Ｉ］及び［ＩＩＩ　］のところで説
明したような塩基性基における塩、酸性基における塩が
用いられる。 テトラフルオロはう酸のアルカン酸溶液は、市販のテト
ラフルオロはう酸の濃水溶液にその含水量と等モルの無
水酢酸又は無水プロピオン酸を加えて脱水して得られる
。またテトラフルオロはう酸のジアルキルエーテル借塩
も市販されており、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル等の錯塩である（
以下、両者を合せてテトラフルオロはう酸錯塩という）
。 化合物［Ｉ］又はその４位エステル、チオール化合物、
テトラフルオロはう酸錯塩及び有機溶媒をどのような順
序で混合してもよいが、通常化合物（Ｉ）又はその４位
エステルとチオール化合物（ＩＩ）を有機溶媒中で混合
した後に、テトラフルオロはう酸錯塩を添加するが、チ
オール化合物（ＩＩ）と有機溶媒を混合した後にテトラ
フルオロはう酸錯塩次いで化合物（Ｉ）又はその４位エ
ステルを添加するか、テトラフルオロはう酸錯塩と有機
溶媒を混合した後に、チオール化合物（ＩＩ）次いで化
合物（Ｉ）又はその４位エステルを加えることによって
実施される。 反応に用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない全ての有機溶媒を使用できるが、好ましくはアセト
ニトリル、プロピオニトリル、マロンジニトリルなどの
ニトリル類−二トロメタン、ニトロエタン、ニトロプロ
パンなどのニトロアルカン類；ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼンなどの芳香
族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸エチレン
などのエステル類：メチレンクロリド、■、・２−ジク
ロルエタン、１．１．１−トリクロルエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類；酢酸、プロピオン酸などの有機カルボ
ン酸類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエ
ーテル類；スルホランなどのスルホラン類などでこれら
の溶媒は二種以上混合して用いることもできる。好まし
いのはアセトニトリルである。 反応に用いられるチオール化合物（ＩＩ）は化合物［Ｉ
Ｉ又はその４位エステルに対して当モルでよいが、例え
ば１，５倍モル程度の使用が好ましい場合もある。テト
ラフルオロはう酸錯塩の使用量は、原料化合物（■）、
チオール化合物（１■）の種類、用いられる溶媒などに
よって最適量は異るが通常は式（Ｉ）の化合物に対して
４〜１６倍モルである。 反応温度は一２０〜８０°Ｃで行われ、反応時間は反応
に用いる出発物質（Ｉ）、チオール化合物（ＩＩ）、溶
媒などの種類、量及び反応温度によって異るが、数分な
いし数十時間である。 反応には前記のような有機溶媒が用いられるが、所望に
よりテトラフルオロはう酸錯塩を添加後、有機溶媒の一
部又は全量を留去して実施することもできる。 反応終了後、反応液をアルカリで等電点に中和して、容
易に単離採取することができる。 このようにして得られた式［ＩＩＩ　］又はその４位エ
ステルは、そのまま或いは必要によりカルボキシル基の
保護基を脱離し、抗菌物質製造のための原料として用い
ることができる。例えば、化合物口Ｉｌｌと２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）　−２−（シン）−メト
キシイミノ酢酸又はその反応性誘導体との反応により、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸を得ることができる。 ［発明の効果］ 本発明の方法によれば、入手が容易で、取扱いが簡単で
危険がなく、安価なテトラフルオロはう酸のアルカン酸
溶液又はそのジアルキルエーテル錯塩を触媒に使用する
と、高収率で３位に置換チオメチル基を有するセファロ
スポリン化合物が得られる。 （実施例） 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、これらによって本発明が何ら限定されるものではない
。 参考例　テトラフルオロはう酸・酢酸溶液の製疋 テトラフルオロはう酸４２％水溶液５０ｇを水冷し、２
０°Ｃ以下で無水酢酸１６４ｇを２時間かけて滴下した
。その後、室温で２時間撹拌してテトラフルオロはう酸
の酢酸溶液１９０−を得た。 実施例１ テトラフルオロはう酸・酢酸溶液１５ｍ１’に、７−ア
ミツセフアロスボラン酸１．３６ｇと５−メルカプト−
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール０．５８ｇを溶解し、
４０°Ｃで２．５時間撹拌した。反応液を冷却し、水１
５ｄを加え、水冷下２８％アンモニア水を用いてｐＨ４
，０に調整した。析出品を炉取し、水ｌ〇−及びアセト
ン５−で順次洗浄した後、乾燥して７−アミノ−３−（
１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．３７
ｇ　（収率８３．４％）を得た。 ’ＨＮＭＲ［ＣＦ３ＧＯＯＤｌδ　： ３．９８　　（ｓ、　　２）（ｌ、　　４．２８　　（
ｓ、　　３Ｈ１゜４．６８　（ＡＢｑ、　　２Ｈ）、　
　５．５７　　（ｓ、　２Ｈ１実施例２−６ 実施例１と同様にして、下記のβ−ラクタム化合物を得
た。 実施例２ ７−アミノ−３−（１−カルボキシメチル−１，２，３
，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸収率　８９．２％ ’ＨＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｄ＋Ｄ２０１δ：３．８５　
　（ｓ、　　２Ｈ１、４，５３（ｓ、　　２Ｈ１゜５．
３５　　（ｓ、　　２Ｈ１，５，４７（ｓ、　２旧実施
例３ ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 収率　９２．６％ ’ＨＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ＋Ｄ２０１δ；３．０７　
（ｓ、　３Ｈ１，３，８２（ｓ、　２Ｈ１４，６９（Ａ
Ｂｑ、　２Ｈ）、　５．３２　（ｓ、　２Ｈ）実施例４ ７−アミノ−３−（ｓ−１−リアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 収率　９２．７％ ’ＨＮＭＲ（Ｃ；Ｆ、ＣＯＯ１）ｌδ ３．９３　（Ｓ、　２Ｈ）、　４．９６　（ＡＢｑ、　
２Ｈ）。 ５．５３　（ｓ、　２Ｈ）、　８．０３　（ｄ、　Ｊ＝
６Ｈｚ、　ＩＨ）９．２１　（ｄ、　Ｊ：６Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　９．２８　（ｓ、　ＩＨ）実施例５ ７−アミノ−３−（２−カルボキシ−５−メチル−８−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 収率　９１．１％ ＨＮＭＲ（ＣＦ、ＧＯＯＤ）δ： ３．００　（ｓ、　３Ｈ）、　３．９７　（ｓ、　２Ｈ
１゜４．９３　（ＡＢｑ、　２Ｈ１，５，５８（ｓ、　
２Ｈ）７．９４　（ｓ、　　ＩＨ） 実施例６ ツーアミノ−３−（３−カルボキシ−５−メチル−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 収率　８６．７％ ’ＨＮＩＡＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ）δ： ２．５２　　ｆｓ、　　３Ｈ）、　　３．３８　　（ｓ
、　　２Ｈ）４．４５　（ＡＢｑ、　　２Ｈ）、　　４
．９８　（ｓ、　　２Ｈ１゜７．２０　　（ｓ、　　Ｉ
Ｈ）、　　８．４５　　（ｓ、　　ＩＨ）実施例７ ツーアミノセファロスボラン酸１．３６ｇと、５−メル
カプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール０．５８ｇを
アセトニトリル１５−中に懸濁させ、これにテトラフル
オロはう酸ジエチルエーテル錯塩（８５％）３．４ｇを
加えて溶解させた。この溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を冷却し、水１５−！ｎ１を加え、水冷下２８％
アンモニア水を用いてｐ）１４゜Ｏに調整した。析出晶
を枦取し、水１〇−及びアセトン５−で順次洗浄した後
、乾燥して７−アミノ−３−（１−メチル−１，２，３
，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１．５５ｇ（収率９４．４％）を
得た。なお、本品の物性値は実施例１で得た化合物と一
致した。 実施例８ 実施例７と同様にして、下記β−ラクタム化合物を得た
。 ７−アミノ−３−（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ［１，ｓ−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 収率　９３．７％ なお、本品の物性値は実施例５で得られた化合物と一致
した。 実施例９ ７−アミノセファロスポラン酸１．３６ｇと、２−ヒド
ロキシメチル−７−メルカブトー５−メチル−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．９８ｇをアセトニ
トリル１５−中に懸濁させ、４℃に冷却し、これにテト
ラフルオロはう酸ジエチルエーテル錯塩【８５％）２．
４ｇを滴下して溶解させた。この溶液を４℃で３０分間
撹拌した後、さらにテトラフルオロはう酸ジエチルエー
テル錯塩（８５％）２．４ｇを滴下し、４°Ｃで４０分
間攪拌した。反応液に水１５−を加え、２８％アンモニ
ア水でｐＨ２，０に調整した。アセトニトリルを減圧下
に留去した後、水冷下１時間攪拌した。析出品を？戸取
し、水５＋ｎＩ！及びアセトン５−で順次洗浄した後、
乾燥して７−アミノ−３−（２−ヒドロキシメチル−５
−メチル−ｓ−トノアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
１．９７ｇ　（収率９６．４ｇ）を得た。 ＨＮＭＲｆｃＦ３ＧＯＯＤｊδ ２．９３　（ｓ、　３Ｈ１，３，９３（ｓ、　２Ｈ）４
．８８　（ＡＢｑ、　２Ｈ１，５，４３（ｓ、　２Ｈ）
。 ５．５４　（ｓ、　２Ｈ）、　　７．８５　（ｓ、ＩＨ
）実施例１０ 実施例９と同様にして、下記のβ−ラクタム化合物を得
た。 ７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソーａＳ−トリアジンー３−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 収率　８０．８％ なお、水晶の物性値は標品と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子又はメトキシ基を表し、Ｒ＾
   ２はアシル基又はカルバモイル基を表す）で示される化
   合物又はその４位エステルと、 式Ｒ＾３−ＳＨ（II） （式中、Ｒ＾３は有機基を表す）で示されるチオール化
   合物又はその塩とを反応させて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は前述と同じ）で示される７
   −アミノセフェム化合物又はその４位エステルを製造す
   る方法において、 有機溶媒中テトラフルオロほう酸のアルカン酸溶液又は
   そのジアルキルエーテル錯塩と反応させることを特徴と
   する７−アミノセフェム化合物又はその４位エステルの
   製造方法。