JPH10158152A - 抗癌剤含有乳化製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】特に癌組織に対する沈着性に優れた製剤を提供
する。 【解決手段】Ｗ／Ｏ型エマルション製剤であって、
（ａ）水相が、浸透圧０．０１〜７．０ＭＰａの範囲に
調整された抗癌剤含有水溶液であり、（ｂ）油相が、油
脂類及び油性界面活性剤を含有しており、（ｃ）水相と
油相の体積比が１：９〜１：０．２の範囲にあり、
（ｄ）水相粒子の平均粒径が２００μｍ以下であって、
かつ、最大粒径が４００μｍ以下であり、（ｅ）上記平
均粒径の７５％から１５０％の粒径をもつ水相粒子が全
水相粒子の５０容積％以上であることを特徴とする抗癌
剤含有乳化製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、化学療法における
ドラッグデリバリーシステム（薬物送達システム；以下
「ＤＤＳ」という）において使用される抗癌剤含有乳化
製剤及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術】一般に、癌の化学療法としては、静脈投
与、粘膜下に注入する局所投与、動注投与等の種々の薬
剤投与方法があり、これらは癌の種類と部位に応じて適
宜使い分けされている。とりわけ動注投与による治療
は、癌組織に向かう動脈に薬剤を注入するため、薬剤の
大部分を癌組織に到達させることができる。例えば、図
１に示すように、肝臓（１）の肝臓癌（２）の治療にお
いては、右大腿動脈から分岐した肝動脈（３）の中に挿
入されたカテーテル（４）を通じ、注射器（５）或いは
インジェクターを用いて、水溶性抗癌剤とゼラチンスポ
ンジを注入する肝動脈塞栓術が行われている。

【０００３】近年では、油性Ｘ線造影剤であるヨウ素化
けし油脂肪酸エチルエステル （「Lipiodol Ultra-Flu
ide」ラボラトワール・ゲルベ社製；以下「リピオドー
ル」という）が肝臓癌に対して特異的に沈着する性質を
利用し、肝動脈塞栓術を用いて効率的に抗癌剤を肝臓癌
に到達させる方法が実施されている。

【０００４】具体的には、油性高分子抗癌剤を上記リピ
オドールに懸濁させた製剤を使用する方法がある。この
製剤は、熊本大学医学部で開発され（Konno T. et al,
Jpn.Cancer Chemother., 9, 2005-2015(1982)）、製造
販売されているものである（「スマンクス（SMANCS）」
山之内製薬（株））。

【０００５】他の一つとしては、長崎大学医学部で開発
されたものであって（Kanematsu T.et al, J. Surg. On
col., 25, 218-226(1984)）、リピオドール、水溶性Ｘ
線造影剤及び水溶性抗癌剤を乳化させた製剤である。

【０００６】しかしながら、前者の懸濁製剤は、抗癌剤
が油性高分子であるため、これを所定の癌細胞へ到達さ
せることが難しく、十分な薬効を得ることができない。
しかも、現在認可されている水溶性抗癌剤を使用できな
いという欠点もある。

【０００７】後者の乳化製剤は、エマルション自体が不
安定であるため、リピオドールと抗癌剤が分離し易く、
分離した場合には抗癌剤が血流にのって癌組織から流失
してしまうという欠点がある。

【０００８】ところで、粒径が均一な単分散エマルショ
ンを得る方法として、多孔質ガラス膜を用いる乳化方法
（以下「膜乳化法」という）が提案された（特開平２−
９５４３３号）。この膜乳化法によれば、細孔径が異な
る多孔質ガラス膜を利用することによって、０．３〜４
０μｍの範囲において単分散Ｗ／Ｏ型エマルション及び
単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションを製造することができ
る。

【０００９】そこで、本発明者は、膜乳化法を用い、動
注療法において使用できる粒径３０μｍの単分散Ｗ／Ｏ
／Ｗ型エマルション製剤を開発し、その臨床結果を報告
した（“Arterial-Injection Chemotherapy for Hepato
cellular Carcinoma UsingMonodispersed Poppy-Seed O
il Microdroplets Containing File AqueousVesicles o
f Epirubicin”, CANCER, 75, 1245(1995)）。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記方
法による製剤は、特に癌組織（例えば肝臓癌等）に対す
る沈着性等が未だ不十分であり、それらの点についてさ
らに検討・改善する余地があった。

【００１１】従って、本発明は、特に癌組織に対する沈
着性に優れた製剤を提供することを主な目的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記従来技
術の問題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、特定の方法に
より得られるエマルションは、その特異な構造をもつゆ
えに癌組織に対して優れた沈着性を発現することを見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１３】すなわち、本発明は、下記の抗癌剤含有乳
化製剤及びその製造方法に係るものである。

【００１４】１．Ｗ／Ｏ型エマルション製剤であって、
（ａ）水相が、浸透圧０．０１〜７．０ＭＰａの範囲に
調整された抗癌剤含有水溶液であり、（ｂ）油相が、油
脂類及び油性界面活性剤を含有しており、（ｃ）水相と
油相の体積比が１：９〜１：０．２の範囲にあり、
（ｄ）水相粒子の平均粒径が２００μｍ以下であって、
かつ、最大粒径が４００μｍ以下であり、（ｅ）上記平
均粒径の７５％から１５０％の粒径をもつ水相粒子が全
水相粒子の５０容積％以上であることを特徴とする抗癌
剤含有乳化製剤。

【００１５】２．浸透圧０．０１〜７．０ＭＰａの範囲
に調整された抗癌剤含有水溶液からなる水相を、油性界
面活性剤０．１〜１０重量％を含む油相に分散させるこ
とにより、Ｗ／Ｏ型エマルションを得ることを特徴とす
る抗癌剤含有乳化製剤の製造方法。

【００１６】３．Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤であっ
て、（ａ）内水相が、浸透圧０．１〜３．５ＭＰａの範
囲に調整された抗癌剤含有水溶液であり、（ｂ）油相
が、油脂類及び油性界面活性剤を含有しており、（ｃ）
内水相と外水相の体積比が１：１０〜１：０．１の範囲
にあり、（ｄ）内水相と油相の体積比が１：９〜１：
０．１の範囲にあり、（ｅ）Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション
粒子の平均粒径が４０〜５００μｍである、ことを特徴
とする抗癌剤含有乳化製剤。

【００１７】４．Ｗ／Ｏ型エマルション製剤を、多孔質
ガラス膜を介して、浸透圧０．１〜０．７ＭＰａの外水
相となる水相に圧入分散させることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ
型エマルションからなる製剤を得る方法であって、
（ａ）Ｗ／Ｏ型エマルション製剤における水相の浸透圧
を、外水相となる水相の浸透圧以上の値とし、（ｂ）得
られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションにおける内水相及び外
水相の浸透圧を、生理食塩水の浸透圧を超える値とする
ことを特徴とする抗癌剤含有乳化製剤の製造方法。

【００１８】

【発明の実施の形態】以下、本発明をその実施の形態と
ともに説明する。なお、本明細書中では、原則的に各用
語を次のようにそれぞれ記す。

【００１９】 Ｗ／Ｏ型エマルション製剤（例えば図
２（ａ））の場合、その粒子（６）を「水相粒子」、分
散媒（７）を「油相」と記す。さらに、このエマルショ
ンを用いて製造したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤（例
えば図２（ｂ））の場合、抗癌剤を含む水相粒子（８）
を「内水相粒子」、これを油相で包含している油滴
（９）を「Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子」、分散媒
（１０）を「外水相」と記す。また、Ｗ／Ｏ型エマルシ
ョン製剤とＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤とを総称して
「乳化型ＤＤＳ製剤」と記す。

【００２０】 「単分散エマルション」は、基本的に
は上記平均粒径の７５％から１５０％の粒径をもつ粒子
が全粒子の５０容積％以上であるものを示し、このよう
な粒径分布をもたないエマルションを「多分散エマルシ
ョン」と記す。

【００２１】 Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤におい
てＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が占める割合（容積
％）を「充填率」と記す。

【００２２】まず、本発明に係るＷ／Ｏ型エマルション
からなる抗癌剤含有乳化製剤について説明する。

【００２３】水相は、抗癌剤含有水溶液であり、その浸
透圧は通常０．０１〜７．０ＭＰａ程度の範囲内に調整
されている。抗癌剤は、水溶性であれば特に制限され
ず、例えば白金錯化合物系、アントラキノン系、アント
ラサイクリン系等の各種の抗癌剤が使用でき、その他の
市販ものも使用できる。抗癌剤の使用量は、癌組織の部
位、大きさ等に応じて適宜設定すれば良い。

【００２４】本発明では、抗癌剤以外にも、実質上人体
に無害な化合物を添加することができる。例えば食塩の
ほか、ナトリウム塩（例えば、クエン酸ナトリウム、サ
リチル酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、デキストラ
ン硫酸ナトリウム等）、カルシウム塩（例えば塩化カル
シウム、グルコン酸カルシウム等）の各種塩類、ブドウ
糖、乳糖等の各種糖類を挙げることができる。さらに、
グリセリン、Ｄ−マンニトール、アミノ酸等も使用する
ことができる。

【００２５】水相の浸透圧は、癌組織の性質、部位、大
きさ等に応じて上記範囲内で適宜設定すれば良い。例え
ば、エマルション粒子（水相粒子）を体内でさらに膨張
させようとする場合には、生理食塩水の浸透圧を超える
値、好ましくは生理食塩水の浸透圧の通常１．１〜５倍
（０．７５〜３．５ＭＰａ）程度に調節すれば良い。こ
れにより、血液中にＷ／Ｏ型エマルション製剤を動注し
た後、血液中の水が水相粒子に移動する結果、血管の中
で水相粒子が膨張する。膨張させる必要が特にない場合
は、血液と同じ生理食塩水の浸透圧に設定すれば、その
ままの粒径を維持することができる。上記浸透圧は、例
えば抗癌剤、上記添加剤等の添加量によって調節でき
る。なお、本発明における生理食塩水の浸透圧は、約３
７℃における値を基準とする。

【００２６】油相中には、油脂類及び油性界面活性剤が
含まれている。油脂類としては、薬理的に許容されるも
のであれば特に制限されず、例えば大豆油、オリーブ
油、ゴマ油、ツバキ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ラ
ッカセイ油、メンジツ油、ヨード油、強ヨード油等を使
用することができる。

【００２７】油性界面活性剤としては、薬理的に許容さ
れる限り特に制限されず、市販のものを使用できる。こ
の中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、
特に酸化エチレン付加４０モルのポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油（例えば、「ＨＣＯ−４０」日光ケミカルズ
（株）製など）が生体に対する安全性がより高く、少な
い濃度で安定性に優れたＷ／Ｏ型エマルション製剤及び
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤を調製できる点から好ま
しい。

【００２８】また、油性界面活性剤として、テトラグリ
セリン縮合リシノレイン酸エステル（例えば、「ＣＲ−
３１０」阪本薬品工業（株）製など）、デカグリセリン
縮合リシノレイン酸エステル（例えば、「ＣＲ−５０
０」阪本薬品工業（株）製など）等のポリグリセリン縮
合リシノレイン酸エステル系の界面活性剤を使用しても
安定なＷ／Ｏ型エマルション製剤及びＷ／Ｏ／Ｗ型エマ
ルション製剤を調製することができる。

【００２９】油性界面活性剤の添加量は、用いる油脂類
等に応じて適宜設定することができるが、通常０．１〜
２０重量％程度、好ましくは０．５〜１０重量％とす
る。

【００３０】油相中にはさらに他の添加成分が含まれて
いても良い。例えば、抗癌剤、レシチン、コレステロー
ル、ビタミンＥ等が挙げられる。抗癌剤としては、油溶
性のものであれば特に制限されず、市販のものも使用す
ることができる。例えば、抗癌剤ジノスタチンスチラマ
ーを含有する上記スマンクス等を使用することができ
る。含有量は、用いる油脂類、油性界面活性剤等に応じ
て適宜定めることができる。

【００３１】上記の水相と油相の体積比は、通常１：９
〜１：０．２程度、好ましくは１：９〜１：０．５とす
る。特に１：４〜１：０．５とすることがより好まし
い。このような体積比とすることによって、エマルショ
ンの粘度を自由に調節することができ、優れた沈着性が
得られる。また、抗癌剤の徐放速度を調節することもで
きる。水相の割合が大きすぎる場合には、粘度が非常に
高くなり、動注自体が困難となるので好ましくない。水
相の割合が少なすぎる場合には、抗癌剤の含有量が少な
くなるため、所望の薬効が期待できない。

【００３２】水相粒子の平均粒径は、通常２００μｍ以
下であり、好ましくは０．５〜１０μｍである。また、
水相粒子の最大粒径は、通常は４００μｍ以下、好まし
くは２００μｍ以下である。なお、これらの粒径は、投
与前における粒径である。

【００３３】また、本発明製剤の粒径分布は、上記の粒
径範囲内にあれば特に制限されないが、上記平均粒径の
７５％から１５０％の粒径をもつ水相粒子が全水相粒子
の５０容積％以上であることが好ましい。すなわち、本
発明では単分散エマルションであることが好ましい。

【００３４】特に、水相粒子の平均粒径の５０％以下の
粒径をもつ水相粒子及び平均粒径の２００％以上の粒径
をもつ水相粒子を実質的に含まず、かつ、上記平均粒径
の７５％から１５０％の粒径をもつ水相粒子が全水相粒
子の８０容積％以上であることがより好ましい。この場
合、水相粒子の平均粒径の５０％以下の粒径をもつ水相
粒子及び平均粒径の２００％以上の粒径をもつ水相粒子
は、本発明の効果を損なわない範囲内において含まれて
いても差し支えない。

【００３５】本発明Ｗ／Ｏ型エマルション製剤の製造方
法は、浸透圧０．０１〜７．０ＭＰａの範囲に調整され
た抗癌剤含有水溶液からなる水相を、油性界面活性剤
０．１〜１０重量％を含む油相に分散させることによ
り、Ｗ／Ｏ型エマルションを得ることを特徴とする。分
散させる方法は、特に制限されず、例えば攪拌、ホモジ
ナイザー、超音乳化機等による公知の乳化方法に従えば
良い。特に、上記水相を多孔質ガラスを介して上記油相
に圧入分散させる膜乳化方法では、単分散性のより高い
Ｗ／Ｏ型エマルション製剤が得られるという点で好まし
い。

【００３６】本発明の製造方法では、水相として浸透圧
０．０１〜７．０ＭＰａ程度、好ましくは０．１〜３．
５ＭＰａの範囲に調整された抗癌剤含有水溶液を用い
る。抗癌剤としては、前記の水溶性のものを使用するこ
とができる。また、油相としては油性界面活性剤０．１
〜２０重量％程度を含むものを用いる。油相は、例えば
油脂類を用いて調製することができる。油性界面活性剤
及び油脂類としては前記Ｗ／Ｏ型エマルション製剤と同
様のものを使用することができる。

【００３７】油性界面活性剤の濃度は、その種類、水相
／油相の体積比等に応じて上記範囲内で適宜設定するこ
とができる。また、添加方法も用途等に応じて適宜決定
することができる。例えば、予め０．１〜１０重量％の
範囲に調整して安定なＷ／Ｏ型エマルションを得た後、
さらに得られたＷ／Ｏ型エマルションに油性界面活性剤
を全量が２０重量％以下となる範囲内で追加すれば、得
られたＷ／Ｏ型エマルション粒子（水性粒子）を効果的
に膨張させることができる。また、膨張させない場合
は、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た時点における油性界面
活性剤の濃度をそのまま維持すれば良い。このように、
油性界面活性剤を追加することによってＷ／Ｏ型エマル
ション粒子の大きさ等を任意にコントロールすることが
できる。

【００３８】本発明では、特に多孔質ガラス膜を介して
Ｗ／Ｏ型エマルション製剤を調製することが望ましい。
この方法では、エマルションの安定性を維持しつつ油性
界面活性剤の追加量を減らすことができ、この点におい
て機械的乳化法に比してより有利である。また、膜乳化
法によれば、０．５〜１０μｍ程度の小さな水相粒子が
確実に得られ、しかもこの範囲で粒径を自由にコントロ
ールすることができる。また、機械的方法による場合と
異なり乳化する際に熱が発生することもないため、熱に
敏感な抗癌剤にも適用することができる。

【００３９】上記多孔質ガラス膜としては、公知のもの
が使用でき、例えばガラスのミクロ相分離を利用して製
造されたものを好適に使用できる。具体的には、特許第
１５０４００２号に開示されたＣａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ
₂−Ａｌ₂Ｏ₃系多孔質ガラス、特許第１５１８９８９号
及び米国特許第４６５７８７５号に開示されたＣａＯ−
Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−Ａｌ₂Ｏ₃−ＮａＯ₂系多孔質ガラス、
ＣａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−Ａｌ₂Ｏ₃−ＮａＯ₂−ＭｇＯ
系多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−ＺｒＯ₂系
多孔質ガラス等が挙げられる。

【００４０】これらの多孔質ガラスの中でも、特に、相
対累積細孔分布曲線において、細孔容積が全体の１０％
を占める時の細孔径を細孔容積が全体の９０％を占める
時の細孔径で除した値が実質的に１から１．５までの範
囲内にあるミクロ多孔膜体を用いることが望ましい。こ
のような膜は、特に細孔が均一であり、膜乳化に適して
いる。

【００４１】また、圧入する際の圧力は、水相又は油相
の組成等に応じて適宜定めることができるが、通常Ｐｃ
＞２γｃｏｓθ／ｒ（但し、Ｐｃは圧力、γは界面張
力、θは接触角、ｒは多孔膜体細孔半径を示す。）なる
圧力とすれば良い。

【００４２】本発明Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤は、
その内水相が浸透圧０．１〜３．５ＭＰａの範囲に調整
された抗癌剤含有水溶液である。抗癌剤は、水溶性であ
れば特に制限されず、例えば白金錯化合物系、アントラ
キノン系、アントラサイクリン系等の各種のもの或いは
市販のものが使用できる。抗癌剤の使用量は、癌組織の
部位、大きさ等に応じて適宜設定すれば良い。また、抗
癌剤のほかにも、前記Ｗ／Ｏ型エマルション製剤の水相
に添加されている成分が含まれていても良い。これら抗
癌剤等の添加量によって内水相の浸透圧を調節すること
ができる。

【００４３】油相には、油脂類及び油性界面活性剤が含
まれている。これらは、前記Ｗ／Ｏ型エマルション製剤
で用いるものと同様のものを使用することができる。油
性界面活性剤の含有量は、通常０．１〜２０重量％程
度、好ましくは０．５〜１０重量％とする。また、油相
には、他の成分が含まれていても良く、例えば抗癌剤、
レシチン、コレステロール、ビタミンＥ等が挙げられ
る。抗癌剤としては、油溶性のものであれば特に制限さ
れず、前記と同様の油溶性抗癌剤を使用できる。

【００４４】外水相の組成としては、薬理的に許容され
るものであれば特に制限はなく、例えば塩類、糖類等の
水溶液を用いることができる。塩類、糖類等としては、
前記Ｗ／Ｏ型エマルション製剤と同様のものを使用でき
る。これらの塩類、糖類等の濃度によって、浸透圧を調
整することができる。

【００４５】また、外水相には、他の成分が含まれてい
ても良い。例えば、必要に応じて水性界面活性剤を含有
させることができる。水性界面活性剤は、人体に実質的
に無害であれば特に制限されず、例えばポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、ブロックポリマー型非イオン界面活
性剤プルローニックＦ６８（「ポロクサマー１８８」ミ
ドリ十字（株）製）のほか、リゾレシチン、胆汁酸等の
市販のものも使用できる。この中でもポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油が好ましく、特に酸化エチレン付加６０
モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、「Ｈ
ＣＯ−６０」日光ケミカルズ（株）製など）が生体に対
する安全性がより高く、少ない濃度で安定性に優れたＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルションを調製できる点でより好まし
い。

【００４６】内水相と外水相の体積比は、通常１：１０
〜１：０．１程度、好ましくは１：５〜１：１の範囲で
ある。また、内水相と油相の体積比は、通常１：９〜
１：０．１程度、好ましくは１：９〜１：０．５の範囲
である。これら体積比は、水相・油相の種類、癌組織の
性質等に応じて適宜変更することができる。

【００４７】本発明Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子の平
均粒径は、通常４０〜５００μｍ程度、好ましくは６０
〜２００μｍである。なお、これらの粒径は、投与前に
おける粒径である。

【００４８】また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子の粒
径分布は、上記の粒径範囲内にあれば特に制限されない
が、上記平均粒径の７５％から１５０％の粒径をもつＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が全粒子の５０容積％以上
であることが好ましい。

【００４９】殊に、上記平均粒径の５０％以下の粒径を
もつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子及び平均粒径の２０
０％以上の粒径をもつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子を
実質的に含まず、かつ、上記平均粒径の７５％から１５
０％の粒径をもつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が全粒
子の８０容積％以上であることが好ましい。この場合、
上記平均粒径の５０％以下の粒径をもつＷ／Ｏ／Ｗ型エ
マルション粒子及び上記平均粒径の２００％以上の粒径
をもつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子は、本発明の効果
を損なわない範囲内において含まれていても差し支えな
い。

【００５０】本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤
は、Ｗ／Ｏ型エマルション製剤を、多孔質ガラス膜を介
して、浸透圧０．１〜０．７ＭＰａの外水相に圧入分散
させることにより製造できる。

【００５１】このＷ／Ｏ型エマルション製剤としては、
本発明Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションを調製できる限り制限
されないが、特に本発明に係る前記Ｗ／Ｏ型エマルショ
ン製剤を用いることが望ましい。また、Ｗ／Ｏ型エマル
ション製剤は、機械的乳化方法、膜乳化法等のいずれの
乳化方法で得られたものも用いることができるが、特に
膜乳化法で得られたものを用いるのが好ましい。

【００５２】本発明では、特に、Ｗ／Ｏ型エマルション
製剤における水相の浸透圧を、外水相となる水相の浸透
圧以上の値とし、かつ、得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルシ
ョンにおける内水相及び外水相の浸透圧を、生理食塩水
の浸透圧を超える値とすることが望ましい。これによ
り、より沈着性に優れたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤
を得ることができる。上記の場合において、得られたＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルションの内水相及び外水相の浸透圧
は、生理食塩水の浸透圧の通常１．１〜５倍（０．７５
〜３．５ＭＰａ）とすることがより好ましい。

【００５３】本発明Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤にお
いて、内水相及び外水相の浸透圧は、エマルション製剤
の機能、体積比等に影響を与えるものであり、次の３つ
の場合に分けることができる。

【００５４】（ａ）内水相と外水相の浸透圧が生理食塩
水のそれに等しい場合 動注後も内水相及びＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの粒径は
実質的に変化しない。内水相と油相の体積比は通常１：
９〜１：０．５程度、内水相と外水相の体積比は通常
１：１０〜１：２程度の範囲となり、充填率は通常６０
容積％以下である。

【００５５】（ｂ）内水相と外水相の浸透圧が等しく、
かつ、その浸透圧が生理食塩水の浸透圧を超える値に調
整した場合 動注後に外水相は血液で置換され、内水相との間に浸透
圧差が生じる。その結果、浸透圧が等しくなるように血
液中の水が内水相に移動し、血管の中でエマルション粒
子は膨張する。

【００５６】（ｃ）外水相に対して内水相の浸透圧が高
い条件下で膜乳化を行った場合 浸透圧差により、外水相から内水相に水が移動するた
め、油相及び外水相に対する内水相の体積比が増加し、
充填率の高い単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤を製
造できる。

【００５７】この場合、水の移動が停止した時点で内水
相と外水相の浸透圧が生理食塩水のそれと等しくなるよ
うに設計した場合には、動注後もＷ／Ｏ／Ｗ型エマルシ
ョン粒子の粒径は変化しない。一方、水の移動が停止し
た時に内水相と外水相の浸透圧が生理食塩水のそれより
も高くなるように設計した場合には、動注後に血管の中
でＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が膨張する。

【００５８】特に、本発明において、上記（ｃ）の場合
は重要である。通常は、膜乳化法で単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型
エマルション製剤を製造するためには、外水相を十分循
環させることによって、生成したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルシ
ョン粒子を多孔質ガラスの膜面から離脱させる操作が不
可欠である。ところが、充填率が高く、エマルションの
粘度が上昇した場合には、循環による剪断力が低下して
粒子の離脱が困難になり、エマルションは多分散化す
る。従って、一般に単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの
調製においては、充填率６０容積％程度が限界である。
一方、臨床試験の結果から、充填率６０容積％を超える
エマルション製剤を動注投与した場合には、特に癌組織
に対する沈着性が顕著となり、優れた薬効を得ることが
可能となる。

【００５９】このため、本発明方法では、調製が比較的
容易な充填率６０容積％以下の単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマ
ルションを予め製造し、次いで浸透圧差を利用して外水
相の水を内水相に移動させ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション
粒子を膨張させることにより充填率を６０容積％以上
（好ましくは充填率６０〜８０容積％）にすることが望
ましい。これによって、癌組織に対する沈着性がより優
れたエマルション製剤を得ることができる。

【００６０】本発明の乳化型ＤＤＳ製剤の投与方法は、
癌組織に確実に到達させることができる限り特に制限は
なく、例えば注射剤としてそのまま又は必要に応じて他
の補液（ブドウ糖、アミノ酸等）とともに粘膜下の局所
投与又は動脈内に投与することができる。特に、動注投
与による方法が効果的であり、例えば図１に示すように
肝臓癌（２）の治療においては右大腿動脈から分岐した
肝動脈（３）の中に挿入するカテーテル（４）を通じて
注射器等で投与することができる。また、投与する量
は、製剤の性状（内容物）、患者の年齢、性別又は症状
等に応じて適宜決定すれば良い。

【００６１】

【発明の効果】本発明によれば、以下のような効果が得
られる。

【００６２】（１）本発明Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製
剤は、特定の粒径及び体積比（充填率）を有するため、
肝臓癌、卵巣癌、乳癌、腎臓癌等の癌組織に対して優れ
た沈着性を発揮することができる。すなわち、癌組織に
対する選択性に優れている。しかも、いったん沈着すれ
ば、その徐放性により長期間にわたり抗癌作用を持続さ
せることもできる。

【００６３】殊に、本発明製剤は、肝臓癌に対する沈着
性に優れており、中でも外科的治療による除去が困難と
されている多発性肝臓癌に有効であり、進行性末期の肝
臓癌治療にも効果がある。すなわち、肝臓の局部に点在
した癌組織のみにそれぞれ沈着して、それらを縮小乃至
壊死させることができる。

【００６４】また、沈着性に優れていることから、抗癌
剤が血流等にのって他の臓器に影響を与えることがな
く、そのため副作用を軽減することもできる。また、放
射線療法のように他の臓器の機能を損なわせるようなこ
ともない。

【００６５】さらに、エマルションそのものが安定であ
るため、長期間放置しても分離等を起こさず、保存性に
優れている。

【００６６】（２）本発明Ｗ／Ｏ型エマルション製剤
も、特定の粒径及び体積比（充填率）を有するため、上
記製剤と同様に癌組織に対する沈着性に優れている。特
に、粘性の高い液状で動注する場合には、局部的に集中
して発生した癌組織に一層確実に到達させることができ
る。

【００６７】また、血液と接触する界面積が小さいため
に抗癌剤の放出速度がより遅く、特に大量の抗癌剤を長
期間にわたって投与する必要がある場合には有効であ
る。

【００６８】さらに、上記製剤と同様に長期間放置して
も油水分離したり或いは水相粒子どうしが結合して粒径
分布が変化したりすることがなく、安定性にも優れてい
る。

【００６９】（３）本発明乳化型ＤＤＳ製剤は、例えば
以下のような剤型の製剤とすることにより、さまざまな
症状、治療方法等に適用することが可能となる。

【００７０】 水相に水溶性抗癌剤を溶解し、油相に
油溶性抗癌剤を溶解して、両抗癌剤を併用した製剤 ２種以上の水溶性抗癌剤を水相或いは内水相に溶解
した製剤 薬効が失われるため混合使用できない水溶性抗癌剤
を別々の水相或いは内水相に溶解してそれぞれの薬効を
発揮し得る製剤 解熱剤、抗生物質等の化学療法に用いられる薬剤を
別々の水相或いは内水相に溶解してそれぞれの薬効を発
揮し得る製剤など （４）本発明製剤の投与のみで肝臓癌が完治した実例も
あるように、危険を伴う外科的手術による切除等を必要
とすることなく癌治療が可能となる結果、ＱＯＬ（Qual
ity of Life, 生活の質）の向上を図ることができる。

【００７１】

【実施例】

製造例１ 本発明Ｗ／Ｏ型エマルション製剤を調製した。

【００７２】抗癌剤としてアントラサイクリン系の塩酸
エピルビシン（「Farmorubicin」ファルマシア社製）３
０ｍｇを用い、０．４５重量％の食塩水溶液３ｍｌに上
記抗癌剤を溶解したものを水相とした。

【００７３】一方、酸化エチレン付加４０モルのポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油（「ＨＣＯ−４０」日光ケミ
カルズ（株）製）を１０重量％の濃度となるように前記
「リピオドール」に溶解した１０ｍｌを油相とした。

【００７４】次いで、細孔径２．０μｍの疎水性多孔質
ガラス膜を用いて、上記水相を上記油相に分散させるこ
とにより、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。その水相粒子
の粒径分布を図３（１１）に示す。得られたＷ／Ｏ型エ
マルションの平均粒径は７．３μｍであった。

【００７５】一方、上記と同じ水相及び油相を用いて、
これらの混合物をホモジナイザー（「ULTRA-TURRAX」ユ
ンク・クンネル社製）を使って調製したＷ／Ｏ型エマル
ションの水相粒子の粒径分布を図３（１２）に示す。平
均粒径は０．７３μｍ、最大粒径６μｍであった。

【００７６】なお、粒径分布は、レーザー回折／散乱式
粒度分布計（「ＳＡＬＤ−２０００」島津製作所製）に
より測定し、粒子体積Ｖｐを粒径の対数ｌｏｇＤｐで微
分したΔＶｐ／ΔｌｏｇＤｐで表した。

【００７７】製造例２ 製造例１においてホモジナイザーで製造したＷ／Ｏ型エ
マルションを多孔質ガラス膜を介して外水相に圧入分散
して、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤を調製した。

【００７８】多孔質ガラス膜としては、細孔径が異なる
３種類を用いた。外水相には酸化エチレン付加６０モル
のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（「ＨＣＯ−６０」
日光ケミカルズ（株）製）を０．５重量％含有した生理
食塩水７ｍｌを使用した。

【００７９】細孔径１０．６μｍの膜で得られたＷ／Ｏ
／Ｗ型エマルションの平均粒径は４２．０μｍ、細孔径
１４．７μｍの膜で得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション
の平均粒径は６２．１μｍ、及び細孔径１６．０μｍの
膜で得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの平均粒径は１
７４．９μｍであった。これらＷ／Ｏ／Ｗ型エマルショ
ンの粒径分布を図４（１３）〜（１５）にそれぞれ示
す。また、細孔径１０．６μｍの膜で得られたエマルシ
ョンの写真を図５に示す。いずれも単分散であり、内水
相、油相及び外水相の体積比は、１：１．８：２．３で
あり、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの充填率は５５容積％
であった。

【００８０】製造例３ 抗癌剤として白金錯化合物系のカルボプラチン（「Para
platin」ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社製）１０
ｍｇ及びアントラキノン系の塩酸ミトキサントロン
（「Novantron」レダリー社製）１０ｍｇを用い、細孔
径１０．６μｍの多孔質ガラス膜を用いて製造例２と同
様の条件でそれぞれ膜乳化を行った。その結果 、製造
例２の塩酸エピルビシンを使った場合（細孔径１０．６
μｍの多孔質ガラス膜を用いた場合）とほとんど同じ平
均粒径及び粒径分布を有する単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマル
ション製剤が得られた。

【００８１】製造例４ 内水相として塩酸エピルビシン９０ｍｇを純水３ｍｌ
に溶解したもの（浸透圧１．１ＭＰａ：生理食塩水の
１．５倍）、油相として酸化エチレン付加４０モルの
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（「ＨＣＯ−４０」日
光ケミカルズ（株）製）を１０重量％の濃度となるよう
に前記「リピオドール」に溶解したもの５．５ｍｌ、
外水相として酸化エチレン付加６０モルのポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油（「ＨＣＯ−６０」日光ケミカルズ
（株）製）を０．５重量％含有した０．６重量％の食塩
水溶液７ｍｌ（浸透圧０．４８ＭＰａ：生理食塩水の２
／３）を使用した。このうち、上記及びを用いて、
製造例１と同様にしてＷ／Ｏ型エマルションを調製し
た。

【００８２】次いで、得られたＷ／Ｏ型エマルションを
細孔径１４．７μｍの多孔質ガラス膜を用いて、上記
の外水相中に圧入して単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション
製剤を製造した。但し、油相に対する油性界面活性剤の
濃度は、乳化前が５重量％とし、Ｗ／Ｏ型エマルション
調製後に追加して全量で１０重量％とした。

【００８３】この結果、浸透圧差によって外水相から内
水相へ水が移動し、内水相の粒子が膨張したため、Ｗ／
Ｏ／Ｗ型エマルション粒子の粒径が大きくなった。調製
直後に測定した平均粒径６１．４μｍの単分散Ｗ／Ｏ／
Ｗ型エマルション製剤の粒径分布と１日経過して平均粒
径７７．７μｍにまで膨張したときの粒径分布とを比較
して図６（１６）（１７）に示す。これによれば、Ｗ／
Ｏ／Ｗ型エマルション製剤は単分散性が維持されたまま
膨張していることがわかる。また、膨張に伴い外水相の
容積が減少するため、内水相、油相及び外水相の体積比
は、１：１．８：２．３から１：１．１：１．０に変化
した。これに伴い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子の充
填率は５５容積％から６７容積％に上昇した。

【００８４】製造例５ 内水相として塩酸エピルビシン９０ｍｇを生理食塩水３
ｍｌに溶解したもの、外水相として０．１重量％の食塩
水溶液を外水相として用いたほかは、製造例４と同様に
膜乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションを調製した。
この場合、内水相の浸透圧が生理食塩水の２．５倍と高
く、逆に外水相は生理食塩水の１／９と低いため、Ｗ／
Ｏ／Ｗ型エマルション粒子の充填率は５５容積％から９
４容積％に上昇した。最密充填率７４容積％をはるかに
超えており、粘性が極めて高く、ほとんど流動性を示さ
ないエマルション製剤を得た。内水相、油相及び外水相
の体積比は１：０．６：０．１であることから、条件を
変えることによって体積比を容易に調整できることがわ
かる。

【００８５】試験例１ 製造例４で得られた単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製
剤を用い、肝動脈塞栓術による臨床試験を実施した。

【００８６】この製剤は、図７のコンピューター断層撮
影（ＣＴ）の写真でも明らかなように、肝臓の中に複数
存在する癌組織（矢印）に良好に沈着した。図７中、
（ａ）が投与前の肝臓を示し、白い部分が正常な肝臓組
織、黒い部分が癌組織を示す。（ｂ）の白い部分はエマ
ルション製剤（造影剤を含有する）が存在している部分
を示す。図７（ａ）（ｂ）より、エマルション製剤が癌
組織の部分のみに沈着されていることがわかる。

【００８７】また、肝臓癌によって特異的に放出される
酵素であるアルファ・フェトプロテイン（ＡＦＰ）の血
中濃度を測定すると、図８に示すように１７人中１５人
の患者においてその濃度の減少が認められた。

【００８８】なお、一部においてＡＦＰ濃度が増加に転
じる例もあるものの、こうした患者に対して再度上記製
剤を動注した場合、再びＡＦＰ濃度が低下することが明
らかになっている。

【００８９】正常値１０ｎｇ／ｍｌ程度までＡＦＰの濃
度が低下した患者を手術し、切除した肝臓癌を観察した
結果、癌組織は著しく縮小乃至壊死していることが判明
した。

【００９０】これらの中で顕著な効果が認められた１つ
の症例を図９に示す。患者は６６歳の男性であり、直径
１〜１０ｃｍの癌が肝臓の広い領域にわたって多発して
いたため、手術による切除が不可能であった。そこで、
本発明の単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤を用いた
動注療法を１９９４年８月及び９月の２回行った。その
結果、治療前に４００ｎｇ／ｍｌから１１００ｎｇ／ｍ
ｌまで急激に上昇したＡＦＰ濃度が動注後に著しく低下
して２ヶ月後には正常値に戻り、またＣＴ上からも肝臓
癌が消失し、ほぼ完治した。図９中、黒丸印が測定した
ＡＦＰ濃度の値である。

【００９１】試験例２ １９９３年から１９９５年の３年間にわたって行った臨
床試験の結果について、他の動注療法と比較して図１０
に示す。図１０では、患者の生存率の推移として表し
た。生存率の算定はカプラン−マイヤー（Kaplan-Meie
r）法による。

【００９２】製造例４で得られた単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エ
マルション製剤を用いた２６例 （１８）では、２年生
存率が８０％を示した。一方、ゼラチンスポンジに抗癌
剤アドレアマイシン水溶液を含ませて動注した３２例
（１９）では約１０％であった。リピオドールとアドレ
アマイシン水溶液を混和して動注し、ゼラチンスポンジ
で肝動脈毛細血管を閉塞した３９例でも２年生存率約４
０％であった。この結果より、本発明単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ
型エマルション製剤が優れた効果を発揮することがわか
る。

【００９３】試験例３ 臨床試験により、本発明の単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルシ
ョン製剤及び本発明範囲外の平均粒径をもつ単分散Ｗ／
Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の薬効について比較しながら
調べた。

【００９４】これらの製剤はいずれも、内水相として
塩酸エピルビシン６０ｍｌを純水３ｍｌに溶解したもの
（浸透圧０．７４ＭＰａ）、油相として油性界面活性
剤を１０重量％含むリピオドール５ｍｌ、及び外水相
として「ＨＣＯ−６０」を１重量％含有した０．３重量
％食塩水溶液７ｍｌ（浸透圧０．２４ＭＰａ）を用い
た。

【００９５】本発明の単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション
製剤としては、細孔径１４．７μｍの多孔質ガラス膜を
使用して製造例４と同様にして製造した平均粒径７０μ
ｍの単分散エマルション（本発明製剤１）、及び細孔径
１０．６μｍの多孔質ガラス膜を使用して製造例４と同
様にして製造した平均粒径４０μｍの単分散エマルショ
ン（本発明製剤２）を用いた。これに対し、比較のため
に細孔径３．２μｍの多孔質ガラス膜を使用した以外は
製造例４と同様にして製造した平均粒径１０μｍの単分
散エマルション（比較製剤）を用いた。

【００９６】各製剤を原発性肝臓癌患者に経カテーテル
動注投与し、１週間後のＡＦＰ血中濃度の変化を調べ
た。本発明製剤１を投与した患者は３５名、本発明製剤
２を投与した患者は１８名、比較製剤を投与した患者は
２名とした。なお、製剤投与前のＡＰＦ血中濃度は個人
差があり、約２０〜３００００ｎｇ／ｍｌの間に分布し
ていたため、平均値と標準偏差で比較した。得られた結
果を表１に示す。

【００９７】

【表１】 表１の結果からも明らかなように、本発明製剤１ではＡ
ＰＦ血中濃度を大幅に低下させることができ、また数値
の有意水準も低いことから、高い信頼性を有することが
わかる。本発明製剤２では、本発明製剤１ほどでないが
ＡＰＦ濃度を低下させることができた。これに対し、比
較製剤では、ほとんど癌組織に沈着しておらず、その薬
効が得られないことがわかる。

【００９８】試験例４ 試験例３と同じ本発明製剤１及び本発明製剤２を用い、
ＡＰＦ血中濃度が１０００ｎｇ／ｍｌを超える重篤患者
（正常値は１０ｎｇ／ｍｌ以下）に対して、試験例３と
同様の臨床試験を行い、製剤投与１週間後の治療効果を
調べた。その結果を表２に示す。

【００９９】

【表２】 表２の結果より、本発明製剤１を投与した患者のほとん
どは、ＡＰＦ血中濃度が半減しており、製剤の薬効が明
瞭であった。一方、本発明製剤２を投与した患者につい
ては、若干であるが治療効果が認められた。これより、
本発明Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤において、平均粒
径４０μｍ以上で有効な沈着性が得られることがわか
る。

【０１００】この試験において、本発明の製剤が肝臓に
良く沈着していることを示す１つの例として図１１を示
す。図１１は、肝臓癌の患者に本発明製剤を投与した
後、７日間のグルタミン酸・オキザロ酢酸トランスファ
ーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸・ピルビン酸トランスフ
ァーゼ（ＧＰＴ）及び総ビリルビン（Ｔ−Ｂｉｌ）の血
中濃度を表している。

【０１０１】本発明製剤１では、動注投与直後に数値が
著しく増加し、やがて投与前の数値に落ち着く傾向が見
られた（図１１（２４）〜（２６））。一方、本発明製
剤２では、動注投与後もＧＯＴ、ＧＴＰ及びＴ−Ｂｉｌ
はほとんど変化しなかった（図１１（２１）〜（２
３））。これは、本発明製剤１においては、本発明製剤
２よりも肝臓に多く沈着し、一時的にＧＯＴ、ＧＴＰ及
びＴ−Ｂｉｌが増加し、その後に正常組織から製剤が除
かれるために徐々に各数値が低下したものと考えられ
る。

【０１０２】試験例５ ホモジナイザーを用いて調製した平均粒径０．７μｍ、
最大粒径３μｍのＷ／Ｏ型エマルション製剤を使用し、
臨床試験を行った。この製剤は、水相として塩酸エピル
ビシン６０ｍｇを純水３ｍｌに溶解したもの（浸透圧
０．７４ＭＰａ）、油相として油性界面活性剤が５重量
％含有するリピオドール５ｍｌから構成される。

【０１０３】患者は５６歳の男性であり、１回目には試
験例３の本発明製剤２、２回目には試験例３の本発明製
剤１を投与してもほとんど製剤粒子の沈着が観察されな
かった特異な例である。上記Ｗ／Ｏ型エマルション製剤
を投与した後、当初は１５００ｎｇ／ｍｌあったＡＰＦ
血中濃度が１週間後には１０００ｎｇ／ｍｌ、２週間後
には７５０ｎｇ／ｍｌにまで低下させることができた。

【図面の簡単な説明】

【図１】肝動脈塞栓術における動注投与方法の一例を示
す図である。

【図２】エマルション製剤の概念図である。

【図３】Ｗ／Ｏ型エマルション製剤の粒径分布を示す図
である。

【図４】単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の粒径分
布を示す図である。

【図５】単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の粒子構
造を示す図である。

【図６】単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤粒子が膨
張する状態を示す図である。

【図７】肝臓癌組織における生物の形態を示す図であ
る。

【図８】単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤動注後の
ＡＦＰ血中濃度の経時的変化を示す図である。

【図９】単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の動注療
法によるＡＦＰ血中濃度の経時的変化を示す図である。

【図１０】臨床試験による肝臓癌患者の生存率を示す図
である。

【図１１】本発明製剤１及び２の肝臓組織に対する沈着
性を示す図である。

【符号の説明】

１ 肝臓 ２ 肝臓癌 ３ 肝動脈 ４ カテーテル ５ 注射器 ６ 内水相粒子 ７ 油相 ８ 内水相粒子 ９ Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子 １０ 外水相 １１ 単分散Ｗ／Ｏ型エマルション製剤の粒径分布 １２ ホモジナイザーで調製したＷ／Ｏ型エマルション
製剤の粒径分布 １３ 細孔径１０．６μｍの膜で調製した単分散Ｗ／Ｏ
／Ｗ型エマルション製剤の粒径分布 １４ 細孔径１４．７μｍの膜で調製した単分散Ｗ／Ｏ
／Ｗ型エマルション製剤の粒径分布 １５ 細孔径１６．０μｍの膜で調製した単分散Ｗ／Ｏ
／Ｗ型エマルション製剤の粒径分布 １６ 調製直後に測定した単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルシ
ョン製剤の粒径分布 １７ 膨張した単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の
粒径分布 １８ 単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤を動注した
患者の生存率 １９ ゼラチンスポンジにアドレアマイシン水溶液を含
ませて動注した患者の生存率 ２０ リピオドールとアドレアマイシン水溶液を混和し
て動注し、ゼラチンスポンジで肝動脈毛細血管を閉塞し
た患者の生存率 ２１ 本発明製剤２を動注投与した後のＧＯＴ変化 ２２ 本発明製剤２を動注投与した後のＧＰＴ変化 ２３ 本発明製剤２を動注投与した後のＴ−Ｂｉｌ変化 ２４ 本発明製剤１を動注投与した後のＧＯＴ変化 ２５ 本発明製剤１を動注投与した後のＧＰＴ変化 ２６ 本発明製剤１を動注投与した後のＴ−Ｂｉｌ変化

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清水 正高 宮崎県宮崎市大字島之内11074 (72)発明者 久木崎 雅人 宮崎県宮崎市大字小松1941の20 (72)発明者 瀬戸口 敏明 宮崎県宮崎郡清武町大字木原5840の６ (72)発明者 東 秀史 宮崎県宮崎市大字郡司分丙9823の５

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｗ／Ｏ型エマルション製剤であって、
   （ａ）水相が、浸透圧０．０１〜７．０ＭＰａの範囲に
   調整された抗癌剤含有水溶液であり、（ｂ）油相が、油
   脂類及び油性界面活性剤を含有しており、（ｃ）水相と
   油相の体積比が１：９〜１：０．２の範囲にあり、
   （ｄ）水相粒子の平均粒径が２００μｍ以下であって、
   かつ、最大粒径が４００μｍ以下であり、（ｅ）上記平
   均粒径の７５％から１５０％の粒径をもつ水相粒子が全
   水相粒子の５０容積％以上であることを特徴とする抗癌
   剤含有乳化製剤。
2. 【請求項２】油性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬
   化ヒマシ油である請求項１記載の抗癌剤含有乳化製剤。
3. 【請求項３】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を０．１
   〜２０重量％含む請求項２記載の抗癌剤含有乳化製剤。
4. 【請求項４】浸透圧０．０１〜７．０ＭＰａの範囲に調
   整された抗癌剤含有水溶液からなる水相を、油性界面活
   性剤０．１〜１０重量％を含む油相に分散させることに
   より、Ｗ／Ｏ型エマルションを得ることを特徴とする抗
   癌剤含有乳化製剤の製造方法。
5. 【請求項５】Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤であって、
   （ａ）内水相が、浸透圧０．１〜３．５ＭＰａの範囲に
   調整された抗癌剤含有水溶液であり、（ｂ）油相が、油
   脂類及び油性界面活性剤を含有しており、（ｃ）内水相
   と外水相の体積比が１：１０〜１：０．１の範囲にあ
   り、（ｄ）内水相と油相の体積比が１：９〜１：０．１
   の範囲にあり、（ｅ）Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子の
   平均粒径が４０〜５００μｍである、ことを特徴とする
   抗癌剤含有乳化製剤。
6. 【請求項６】油性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬
   化ヒマシ油である請求項５記載の抗癌剤含有乳化製剤。
7. 【請求項７】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を０．１
   〜２０重量％含む請求項６記載の抗癌剤含有乳化製剤。
8. 【請求項８】Ｗ／Ｏ型エマルション製剤を、多孔質ガラ
   ス膜を介して、浸透圧０．１〜０．７ＭＰａの外水相と
   なる水相に圧入分散させることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エ
   マルションからなる製剤を得る方法であって、（ａ）Ｗ
   ／Ｏ型エマルション製剤における水相の浸透圧を、外水
   相となる水相の浸透圧以上の値とし、（ｂ）得られたＷ
   ／Ｏ／Ｗ型エマルションにおける内水相及び外水相の浸
   透圧を、生理食塩水の浸透圧を超える値とすることを特
   徴とする抗癌剤含有乳化製剤の製造方法。
9. 【請求項９】得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの内水
   相及び外水相の浸透圧を、０．７５〜３．５ＭＰａとす
   る請求項８記載の製造方法。