JPH10168062A - ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドエステル、その製造および薬剤としてのその使用 - Google Patents

３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドエステル、その製造および薬剤としてのその使用

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JPH10168062A
JPH10168062A JP9334148A JP33414897A JPH10168062A JP H10168062 A JPH10168062 A JP H10168062A JP 9334148 A JP9334148 A JP 9334148A JP 33414897 A JP33414897 A JP 33414897A JP H10168062 A JPH10168062 A JP H10168062A
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クラウス・ヴアイトマン
Karl-Heinz Dr Baringhaus
カール−ハインツ・バーリングハウス
Georg Dr Tschank
ゲオルク・チヤンク
Martin Dr Bickel
マルテイン・ビツケル
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 次の 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は水素であり、Ａは−ＣＨ2−、
Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、Ｇは有機基である）で示される
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドエステル
とその製造方法の提供。 【解決手段】 この化合物は、対応するピリジンカルボ
ン酸またはその誘導体とＨ2ＮＡＣＯ2Ｇで示されるグリ
シン誘導体との反応などにより得られる。この化合物は
コラーゲン生合成抑制のために使用され、また線維性疾
患の治療のための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は３−ヒドロキシピリジン−２−カ
ルボキサミドエステル、その製造方法、コラーゲン生合
成抑制のためのその使用、および、線維性疾患の治療の
ための薬剤としてのその使用に関する。酵素プロリルお
よびリジルヒドロキシラーゼを阻害する化合物はコラー
ゲン特異的ヒドロキシル化反応に影響することによりコ
ラーゲンの生合成を極めて選択的に抑制する。その過程
において、蛋白結合プロリンまたはリジンは酵素プロリ
ルまたはリジルヒドロキシラーゼによりヒドロキシル化
される。この反応が抑制物質により抑制される場合、非
機能性の不完全ヒドロキシル化されたコラーゲン分子が
生じ、細胞によりほんの少量が細胞外部分に放出され
る。不完全ヒドロキシル化コラーゲンは更にコラーゲン
マトリックス中に取り込まれることはなく、極めて容易
に蛋白分解される。これらの作用の結果として、細胞外
付着コラーゲンの量は全体として減少する。
【０００２】従って、プロリルヒドロキシラーゼの阻害
剤はコラーゲンの付着が決定的に臨床像に寄与している
ような疾患の治療において適する物質である。これらに
は特に、肺、肝臓および皮膚（硬皮症および熱傷、傷害
および外科的介入の後の瘢痕）の線維症ならびにアテロ
ーム性動脈硬化症が包含される。酵素プロリルヒドロキ
シラーゼはピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボ
ン酸により効果的に阻害されることが知られている（K.
Majamaa等、Eur. J. Biochem. 138(1984)239〜245）。
しかしながら、細胞培養においてはこれらの化合物は極
めて高濃度で阻害剤としての活性を示すのみである（Ts
chank, G.等, Biochem. J. 238(1987)625〜633）。ピリ
ジン−２,４（５）−ジカルボキシレートのプロドラッ
グも知られている。これらは特許出願ＥＰ−Ａ−０ ５
９０ ５２０号およびＤＥ−Ａ−４２ ３８ ５０６号お
よびＥＰ−Ａ−０ ５６２ ５１２号に記載されている。
【０００３】プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤
としてのＮ−オキサリルグリシンはJ. Med. Chem. 199
2, 35, 2652〜2658(Cunliffe等）およびＥＰ−Ａ−０
４５７１６３号に記載されている。３−ヒドロキシピリ
ジン−２−カルボン酸（グリシル）アミドおよびそのプ
ロドラッグおよびその使用がＥＰ−Ａ−０ ６６１ ２６
９号に記載されている。更に３−ヒドロキシピリジン−
２−カルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミドが
J. Org. Chem. 31, 636〜638(1966)に記載されている。
従って、特に全身投与および／または局所使用におい
て、特に高いin vivoおよび／またはin vitroの活性を
示すことにより特徴づけられる化合物を提供することが
目的であった。
【０００４】意外にも、本発明の式Ｉの３−ヒドロキシ
ピリジン−２−カルボキサミドエステルがコラーゲン生
合成の特に高活性の抑制剤であることが解った。これら
の特徴は、特に線維性疾患に対して全身投与および／ま
たは局所使用した場合に特に高いin vivoおよびin vitr
oの活性を示す点である。これらには例えば、肺、肝
臓、腎臓、心臓、眼および皮膚の線維症およびアテロー
ム性動脈硬化症が包含される。式Ｉの化合物は多種の細
胞（例えば正常ヒト皮膚線維芽細胞、ラット肝一次脂肪
摂取細胞、ラット肝上皮細胞および頭蓋冠の臓器培養
物）におけるコラーゲン生合成の強力な抑制をもたら
す。これらはコラーゲン生合成の抑制剤としての局所使
用のため、抗線維形成活性化合物としての局所使用、お
よび結合組織（コラーゲン）の形成亢進により誘発され
た疾患型における局所使用のために特に適している。即
ち、式Ｉの化合物は、例えば、ヒト身体の外科的介入後
の瘢痕の回避／低減のための局所使用のため、そして、
眼疾患の術後治療、例えば緑内障の術後治療、および、
特に肺における放射線誘発線維症または化学療法誘発線
維症における局所使用のために適している。
【０００５】本発明の化合物はＢがカルボキシル基であ
るような式Ｉの相当するカルボン酸のエステルプロドラ
ッグである。式Ｉの化合物は生体内（in vivo）および
培養細胞内（in vitro）で開裂しＢがカルボキシル基で
ある式Ｉの化合物またはその塩となる。式Ｉの化合物の
投与後、これらはin vivoおよびin vitroで観察可能な
コラーゲン生合成の抑制をもたらすが、その際、Ｂがカ
ルボキシル基である式Ｉの化合物またはその塩が形成さ
れている。これらの化合物はプロリル−４−ヒドロキシ
ラーゼを阻害するため、コラーゲン生合成の抑制がもた
らされるのである。
【０００６】本発明の化合物は下記式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり、Ａは−ＣＨ2
−基であり、ここで水素はメチル基で置き換えられてい
ることができ、そして、Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここ
で、Ｇは式Ｉの化合物を３−ヒドロキシピリジン−２−
カルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミドを除く
生理学的に活性な塩を含むプロドラッグにする有機性の
基である〕の化合物に相当する。
【０００７】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3が水素であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで水素
はメチル基で置き換えられていることができ、そして、
Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、ＧはアルコールＧＯＨ
の基である、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸
（グリシル）エチルエステル）アミドを除く生理学的に
活性な塩を含む化合物である。
【０００８】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3が水素であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで水素
はメチル基で置き換えられていることができ、そして、
Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、Ｇは分枝鎖または未分
枝鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル基、分枝鎖または未分
枝鎖の（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル基、相当する（Ｃ2−
Ｃ20）−アルキニル基、相当する（Ｃ4−Ｃ20）−アル
ケニニル基または（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル基ま
たはレチニル基であり、その場合、基は各々の場合にお
いて１つまたはそれ以上の多重結合を含むか、またはフ
ェニルアルキル基であり、その場合、上記基は特にヒド
ロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カ
ルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）
−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、
（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキ
シ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコ
キシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカル
ボニルオキシよりなる群から選択される１つまたはそれ
以上の置換基を含む、３−ヒドロキシピリジン−２−カ
ルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミドを除く生
理学的に活性な塩を含む化合物である。
【０００９】式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3が水素であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで
水素はメチル基で置き換えられていることができ、そし
て、Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、Ｇは分枝鎖または
未分枝鎖の脂肪族（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル基、（Ｃ3−
Ｃ8）−シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル
キル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基、分枝鎖または未分枝
鎖の（Ｃ2−Ｃ18）−アルケニル基、例えば、ゲラニ
ル、ファルネシルまたはレチニル基、または相当する
（Ｃ2−Ｃ18）−アルキニル基、ベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピルまたはフェニルブチル基であり、
この場合上記基はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコ
キシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、ベンゾイ
ルオキシまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカル
ボニルオキシよりなる群から選択される置換基を含む、
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）
エチルエステル）アミドを除く生理学的に活性な塩を含
む化合物である。
【００１０】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3が水素であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで
水素原子はメチル基で置き換えられていることができ、
そして、Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、Ｇは分枝鎖ま
たは未分枝鎖の脂肪族（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル基、
（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シク
ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、分枝鎖または
未分枝鎖の（Ｃ2−Ｃ18）−アルケニル基、ベンジル、
フェネチル、フェニルプロピルまたはフェニルブチル基
である、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（グ
リシル）エチルエステル）アミドを除く生理学的に活性
な塩を含む化合物である。
【００１１】式Ｉの特に好ましい化合物は、更にＲ1、
Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、
ここで水素はメチル基で置き換えられていることがで
き、そして、Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、Ｇは分枝
鎖または未分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル基または
（Ｃ2−Ｃ18）−アルケニル基である、３−ヒドロキシ
ピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチルエステ
ル）アミドを除く生理学的に活性な塩を含む化合物であ
る。式Ｉの特に好ましい化合物は更に、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3が水素であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、そして、Ｂ
は−ＣＯ2Ｇであり、ここで、Ｇは分枝鎖または未分枝
鎖の（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ18）−ア
ルケニル基である、３−ヒドロキシピリジン−２−カル
ボン酸（グリシル）エチルエステル）アミドを除く生理
学的に活性な塩を含む化合物である。
【００１２】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3が水素であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、Ｂは−
ＣＯ2Ｇであり、ここで、Ｇは直鎖の（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルキル基である、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボ
ン酸（グリシル）エチルエステル）アミドを除く生理学
的に活性な塩を含む化合物である。
【００１３】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｇが直鎖の
（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル基である、３−ヒドロキシピ
リジン−２−カルボン酸（グリシル）エチルエステル）
アミドを除く生理学的に活性な塩を含む化合物である。
本発明は更に式Ｉの化合物の塩も包含する。酸性試薬に
よる塩形成はピリジンＮ原子上で行うことができる。使
用する試薬は例えば、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、ＨＣｌ、Ｈ 2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4および酸性基を含
む薬剤である。本発明はコラーゲン生合成の抑制におい
て用いるための式Ｉの化合物および生理学的に許容しう
る塩に関する。
【００１４】本発明はin vivoおよびin vitroのプロリ
ル−４−ヒドロキシラーゼの阻害において用いるための
式Ｉの化合物および生理学的に許容しうる塩に関する。
本発明はまた、肺、肝臓、腎臓、心臓、眼および皮膚の
線維性疾患において用いるための式Ｉの化合物および生
理学的に許容しうる塩に関する。化合物はまたアテロー
ム性動脈硬化症においても使用できる。その際、全身投
与および／または局所投与を用いる。特に、本発明は特
にコラーゲン生合成の抑制剤として、抗線維形成活性化
合物として、そして、結合組織（コラーゲン）の形成亢
進により誘発される疾患型において、局所使用するため
の式Ｉの化合物および生理学的に許容しうる塩に関す
る。これらには、ヒト身体の外科的介入後の瘢痕の回避
／低減のための使用、および、眼科手術、例えば緑内障
手術の術後治療やまた、特に肺における放射線誘発線維
症または化学療法誘発線維症における使用が含まれる。
【００１５】最後に、本発明は薬剤として使用するため
の式Ｉの化合物に関する。特に本発明は皮膚、肺および
眼の線維症における局所使用のため、特に緑内障の術後
治療のための式Ｉの化合物に関する。
【００１６】本発明は更に式Ｉの化合物の製造のための
方法に関する。Ａは−ＣＨ2−基（水素はメチル基で置
き換えられることができる）であり、そして、ＢはＣＯ
2Ｇである式Ｉの化合物は、 工程ｉ１） 式II（Ｒ5＝Ｈ）のピリジン−２−カルボ
ン酸を式IIIのアミノエステルまたはその塩と反応させ
て式Ｉのアミドエステルを得るか；または、 工程ｉ２） 式II（Ｒ5＝低級アルキル＝（Ｃ1−Ｃ5）
−アルキル）のピリジン−２−カルボン酸エステルをア
ミノリシス条件下に反応させて式Ｉの化合物を得るか；
または、 ii） 式IVの化合物をアルコールＧＯＨでエステル化す
る、ことにより製造される。
【化５】 アミド形成（反応ｉ１）のための適当な方法はペプチド
化学で知られたカルボニル活性化および縮合反応の方法
である。
【００１７】カルボン酸活性化のために用いる試薬は当
該分野で知られた物質、例えば、チオニルクロリド、オ
キサリルクロリド、ピバロイルクロリド、クロロギ酸エ
ステル誘導体またはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ルである。式IIの化合物の活性化誘導体を製造後式III
のアミド誘導体と容器内で反応させる。適当な縮合剤
は、例えば、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド／Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとＮ−
エチルモルホリンの組合せである。適当な溶媒は、ジク
ロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸ブチル、酢酸エ
チル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジチメルアセトアミド、ジ
チメルスルホキシド、ニトロメタンおよび／またはピリ
ジンである。
【００１８】本発明の式Ｉの化合物は貴重な薬理特性を
有し、特に抗線維形成活性を示す。抗線維形成作用は以
下の動物モデルで測定することができる： Unemori, E.N. 等(J. Invest, Dermstol., 101：280-5,
1993)の皮下移植浸透圧ミニポンプ周囲の結合組織カプ
セル形成 Boyle, E., Mangan, F.R., (Br. J. Ep. Pathnol, 61：
351-60, 1980）の皮下移植「綿花ペレット」またはポリ
ビニルスポンジのコラーゲン含有量 Ward, H.E.等(Radiat. Res., 136, 15-21, 1993）およ
びSantana, A.等(Am. J.Respir, Cell, Mol. Biol. 1
3：34-44, 1995）の放射線誘発または薬物誘発による線
維症罹患の後の肺のコラーゲン含有量
【００１９】細胞培養におけるプロリル−４−ヒドロキ
シラーゼの阻害：正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤ
Ｆ）、ラット肝上皮細胞（Ｒｅｆ．１）および肝由来脂
肪摂取細胞（Ｒｅｆ．２）を被験物質の細胞モデルとし
て使用する。これを行うために、細胞を阻害剤の存在下
に培養する。同時に、この間新規に合成されたコラーゲ
ンを４−3Ｈ−Ｌ−プロリルおよび14Ｃ−プロリンで代
謝的に標識する。次にコラーゲンヒドロキシル化の度合
に及ぼす被験物質の作用をChojkier等（Ｒｅｆ．３）の
方法に従って測定する。使用する対照物質は２,２′−
ジピリジルとする（１.：Schrode, W., Mecke, D., Geb
hard, R. 1990, 肝上皮細胞系統との同時培養による門
脈周囲肝細胞におけるグルタミン合成酵素の誘導、Eur.
J.Cell, Biol. 53：35-41, ２.：Blomhoff，R., Berg
T. 1990, ラット肝星状細胞の単離と培養、Methods Enz
ymol, 190：59-71および３.：Chojkier,M.Peterkofsky,
B. Bateman, J. 1980．コラゲナーゼ消化における〔４
−3Ｈ〕：〔14Ｃ〕プロリンの割合の変化の測定による
プロリンヒドロキシル化の程度を測定する新しい方法。
Anal, Biochem, 108：385-393）。
【００２０】Biochem，J.(1994)300, 525-300に従った
プロリル−４−ヒドロキシラーゼのinvitro阻害（ニワ
トリ胚頭蓋冠中）： １．代謝標識 頭蓋冠を１５日齢のニワトリ胚から摘出し、Hanksの均
衡塩溶液最少必須培地イーグル（HMEM, Bio Whittaker,
Walkersville, MD, USA）中３７℃で３分間洗浄する。
各４体の頭蓋冠を２mMグルタミンおよび１μCiまたは
〔Ｕ−14Ｃ〕プロリンおよび種々の濃度の阻害剤を含有
するＨＭＥＭ １.５mlと共にガラス容器中２.５時間３
７℃でインキュベートする。インキュベーションは試料
容器を水中に入れることにより終了する。培地を除き、
頭蓋冠を二重蒸留水１mlで短時間洗浄する。次に頭蓋冠
を０.５Ｍ酢酸３mlおよびフェニルメタンスルホニルフ
ロリド１８μgで処理し、１６時間抽出する。抽出溶液
を４℃で０.５Ｍ酢酸に対して透析し、遊離の〔Ｕ−14
Ｃ〕プロリンを除き、次に少しずつ凍結乾燥する。
【００２１】２．ヒドロキシプロリン分析 凍結乾燥試料の一部を６Ｎ ＨＣｌ ２ml中に溶解し、２
４時間１０５℃で加水分解する。次に塩酸を蒸発させ
る。残存物を二重蒸留水３００μl中に懸濁し、Eppendo
rf容器に移し再度乾燥する。残存する塩酸塩をエタノー
ル／水／トリエチルアミン（２：２：１）（ｖ：ｖ：
ｖ）６０μl中に溶解し、再度乾燥することにより中和
する。次にアミノ酸をエタノール／トリエチルアミン／
フェニルイソチオシアネート／水 ７：１：１：１
（ｖ：ｖ：ｖ：ｖ）の溶液中室温で２０分間誘導体化し
再度乾燥する。ＨＰＬＣ分析のために、試料をリン酸塩
緩衝液（５mM、Ｎａ2ＨＰＯ4、pH７.４／アセトニトリ
ル ９５：５（ｖ：ｖ))１５０μl中に溶解し、５分間１
００００Ｇで遠心分離する。５０μlを分析に用いる。
ＨＰＬＣクロマトグラフィーを以下の勾配系を用いて５
０℃でＣ１８逆相カラムUltrasphere ＯＤＳ ３μm、
４.６mm×７.５cm（Beckman）上で行う。
【００２２】
【表１】
【００２３】３．ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳
動 上記１の凍結乾燥試料の一部を溶解し、１０mMトリス／
ＨＣｌ、pH８／１mMＥＤＴＡ／１％ＳＤＳおよび５％メ
ルカプトエタノールを用いたＳＤＳポリアクリルアミド
ゲル電気泳動に供し、５分間９５℃で変性する。一次勾
配ゲル（５〜１５％）上で電気泳動を行う。メタノール
／氷酢酸／水 ３：１：６（ｖ：ｖ：ｖ）中で固定した
後、ゲルを乾燥し、Kodak X-Omatフィルムを−７０℃で
露光するのに用いた。以下においてＥＰ−Ａ− ６６１
２６９号の化合物と比較した場合の本発明の化合物の驚
くべき利点が、ラット肝細胞におけるプロリル−４−ヒ
ドロキシラーゼ（コラーゲン生合成）の阻害を用いた比
較実験により明らかにされる。
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
【００２６】
【表４】
【００２７】式Ｉの化合物は、場合により製薬上許容し
うるビヒクルとともに、それらを含有する医薬製造物の
形態の薬剤として使用できる。化合物は例えば、経腸、
経皮または非経腸投与、または吸入投与に適する製薬用
の有機または無機の賦形剤、例えば水、アラビアゴム、
ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンジ
ェリー等との混合物として上記化合物を含有する医薬製
造物の形態で治療薬として用いることができる。この目
的のために、これらは経口で０.１〜２５mg／kg／日、
好ましくは１〜５mg／kg／日、または非経腸で、０.０
１〜５mg／kg／日、好ましくは０.０１〜２.５mg／kg／
日、特に０.５〜１.０mg／kg／日の用量で投与できる。
重症の場合は、用量を増量できる。しかしながら多くの
場合、より低い用量で十分である。上記用量は体重約７
５kgの成人に関するものである。
【００２８】以下に記載する実施例においては、本発明
の式Ｉの化合物は置換３−ヒドロキシピリジン−２−カ
ルボン酸（グリシル）エステル）アミドと記載する。こ
の記載方法は置換３−ヒドロキシピリジン−２−カルボ
ン酸Ｎ−（（アルコキシカルボニル）メチル）アミドを
意味するものとする。置換Ｎ−（３−ヒドロキシピリジ
ル−２−カルボニル）グリシンエステルとしての分類も
更に考えられる。
【００２９】実施例１ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
ドデシルオキシ）カルボニル）メチル）アミド ａ） グリシン−１−ドデシルエステルトシレート グリシン３８ｇ（０.５モル）、１−ドデカノール９３.
２ｇ（０.５モル）およびｐ−トルエンスルホン酸１１
５ｇ（０.６モル）を水が通過しなくなるまでトルエン
４００mlと共に水分離器中加熱した。冷却後４時間に混
合物を磨砕して結晶化し、ジエチルエーテルで希釈し、
析出した生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
して乾燥した。生成物１４０ｇを得た。融点１０６℃
（８０℃で焼結） ｂ） ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸７ｇ
（５０ミリモル）を無水ジクロロメタン８００ml中に懸
濁し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７.
５ｇ（５５ミリモル）、Ｎ−エチルモルホリン１９.２m
l（１５０ミリモル）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−
トルエンスルホネート（ＣＭＣ）２１.２ｇ（５０ミリ
モル）およびグリシン１−ドデシルエステルトシレート
２０.８ｇ（５０ミリモル）で処理し、混合物を２０℃
で５０時間撹拌した。次に沈澱した尿素を吸引濾過し、
母液を順次、２Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および水とともに振盪し、有機相を乾燥し、真空下
に濃縮し、残存物を酢酸エチルを用いてシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付した。放置により結晶化する淡
茶色の油状物１２ｇを適切な画分から得た。混合物を冷
石油エーテルで処理し、生成物を吸引濾過し、冷石油エ
ーテルで洗浄し、無色結晶生成物８.５ｇを得た。融点
５３〜５６℃
【００３０】実施例２ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
ブチルオキシ）カルボニル）メチル）アミド ａ） グリシン−１−ブチルエステルトシレート グリシン３８ｇ（０.５モル）をトルエン４００ml中１
−ブタノール３７ｇ（０.５モル）およびｐ−トルエン
スルホン酸１１５ｇ（０.６モル）で処理し、混合物を
水が通過しなくなるまで水分離器中加熱した。一夜放置
した後、析出した生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、生成物２０ｇを得た。融点８０〜８２℃。
母液から更に生成物１３０ｇを得た。 ｂ） 実施例１ｂ）と同様にして、３−ヒドロキシピリ
ジン−４−カルボン酸４.９ｇ（３５ミリモル）を１−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール４.７ｇ（３５
ミリモル）、Ｎ−エチルモルホリン１９.８ml（１５０
ミリモル）、ＣＭＣ１４.８ｇ（３５ミリモル）および
グリシン１−ブチルエステルトシレート１０.６ｇと反
応させることにより、表題化合物を得た。シリカゲル上
の酢酸エチルを用いた粗生成物のクロマトグラフィーに
より、油状の淡茶色の生成物３ｇを得た。1 H-NMR(DMSO, 300 MHz)：δ＝12.21(s, OH), 9.45(t, N
H), 8.20(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.43(m, 1H), 4.12(d,
CH2), 4.08(OCH2), 1.56(m, 2H), 1.33(m, 2H), 0.88
(t, CH3)
【００３１】実施例３ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
オクチルオキシ）カルボニル）メチル）アミド 実施例４ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
ペンチルオキシ）カルボニル）メチル）アミド 実施例５ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
ヘキシルオキシ）カルボニル）メチル）アミド 実施例６ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
ヘプチルオキシ）カルボニル）メチル）アミド 実施例７ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
ノニルオキシ）カルボニル）メチル）アミド
【００３２】実施例８ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
デシルオキシ）カルボニル）メチル）アミド 実施例９ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
テトラデシルオキシ）カルボニル）メチル）アミド 実施例１０ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
オクタデシルオキシ）カルボニル）メチル）アミド 実施例１１ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−〔(((２
−エチル）−１−ブチルオキシ）カルボニル）メチル〕
アミド 油状物質；ＭＳ：m/e＝２８１.３（Ｍ+＋Ｈ） 実施例１２ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
トリデシルオキシ）カルボニル）メチル〕アミド 実施例１３ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
ヘキサデシルオキシ）カルボニル）メチル〕アミド
【００３３】実施例１４ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((シス
−９−オクタデセニル）オキシ）カルボニル）メチル〕
アミド 実施例１５ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
（トランス−３−ヘキセニル）オキシ）カルボニル）メ
チル〕アミド 実施例１６ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
（３−メチルブチル）オキシ）カルボニル）メチル〕ア
ミド 実施例１７ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((１−
プロピルオキシ）カルボニル）メチル〕アミド
【００３４】実施例１８ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((２−
プロピルオキシ）カルボニル）メチル〕アミド 実施例１９ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−(((３−
ペンチルオキシ）カルボニル）メチル〕アミド 融点８４℃（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（５：１）か
ら） 実施例２０ ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）
エチルエステル）アミド（J. Org. Chem. 31, 636〜638
(1966))
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲオルク・チヤンク ドイツ連邦共和国55270クライン−ヴイン ターハイム．パリーザーシユトラーセ30 (72)発明者 マルテイン・ビツケル ドイツ連邦共和国61348バートホムブルク. ミテルシユテターヴエーク３

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり、 Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで水素はメチル基で置き
    換えられていることができ、そして、 Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、 Ｇは式Ｉの化合物を３−ヒドロキシピリジン−２−カル
    ボン酸（グリシル）エチルエステル）アミドを除く生理
    学的に活性な塩を含むプロドラッグにする有機性の基で
    ある〕の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり、 Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで水素はメチル基で置き
    換えられていることができ、そして、 Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、 Ｇは分枝鎖または未分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル
    基、分枝鎖または未分枝鎖の（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニ
    ル基、相当する（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル基、相当す
    る（Ｃ4−Ｃ20）−アルケニニル基または（Ｃ3−Ｃ12）
    −シクロアルキル基またはレチニル基であり、その場
    合、基は各々の場合において１つまたはそれ以上の多重
    結合を含むか、またはフェニルアルキル基であり、その
    場合、上記基は特にヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、
    トリフルオロメチル、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−
    アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ5−
    Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−ア
    ルコキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、
    （Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−
    アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル
    キルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシまたはフェニ
    ル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシよりなる
    群から選択される１つまたはそれ以上の置換基を含む、
    ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）
    エチルエステル）アミドを除く生理学的に活性な塩を含
    む請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり、 Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで水素はメチル基で置き
    換えられていることができ、そして、 Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、 Ｇは分枝鎖または未分枝鎖の脂肪族（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル基、（Ｃ3−
    Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基、
    分枝鎖または未分枝鎖の（Ｃ2−Ｃ18）−アルケニル
    基、例えば、ゲラニル、ファルネシルまたはレチニル
    基、または相当する（Ｃ2−Ｃ18）−アルキニル基、ベ
    ンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはフェニル
    ブチル基であり、この場合上記基はヒドロキシル、（Ｃ
    1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボ
    ニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル
    オキシ、ベンゾイルオキシまたはフェニル−（Ｃ1−
    Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシよりなる群から選択
    される置換基を含む、３−ヒドロキシピリジン−２−カ
    ルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミドを除く生
    理学的に活性な塩を含む請求項１または２記載の式Ｉの
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり、 Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで水素原子はメチル基で
    置き換えられていることができ、そして、 Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、 Ｇは分枝鎖または未分枝鎖の脂肪族（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル基、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ3−
    Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、
    分枝鎖または未分枝鎖の（Ｃ2−Ｃ18）−アルケニル
    基、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはフ
    ェニルブチル基である、３−ヒドロキシピリジン−２−
    カルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミドを除く
    生理学的に活性な塩を含む請求項１〜３のいずれか１項
    に記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり、 Ａは−ＣＨ2−基であり、ここで水素はメチル基で置き
    換えられていることができ、そして、 Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、 Ｇは分枝鎖または未分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
    基または（Ｃ2−Ｃ18）−アルケニル基である、３−ヒ
    ドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチル
    エステル）アミドを除く生理学的に活性な塩を含む請求
    項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり、 Ａは−ＣＨ2−基であり、そして、 Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、 Ｇは分枝鎖または未分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
    基または（Ｃ2−Ｃ18）−アルケニル基である、３−ヒ
    ドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチル
    エステル）アミドを除く生理学的に活性な塩を含む請求
    項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり、 Ａは−ＣＨ2−基であり、 Ｂは−ＣＯ2Ｇであり、ここで、 Ｇは直鎖の（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル基である、３−ヒ
    ドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチル
    エステル）アミドを除く生理学的に活性な塩を含む請求
    項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】 工程ｉ１） 式II（Ｒ5＝Ｈ）のピリジ
    ン−２−カルボン酸を式IIIのアミノエステルまたはそ
    の塩と反応させて式Ｉのアミドエステルを得るか；また
    は、 工程ｉ２） 式II（Ｒ5＝低級アルキル＝（Ｃ1−Ｃ5）
    −アルキル）のピリジン−２−カルボン酸エステルをア
    ミノリシス条件下に反応させて式Ｉの化合物を得るか； 【化２】 または、 ii） 式IVの化合物をアルコールＧＯＨでエステル化す
    る、 【化３】 ことを包含する、Ａが水素がメチル基で置き換えられて
    いる−ＣＨ2−基であり、そして、 ＢがＣＯ2Ｇである請求項１〜７のいずれか１項に記載
    の式Ｉの化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 プロリル−４−ヒドロキシラーゼのin v
    ivo阻害のための請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン
    酸（グリシル）エチルエステル）アミド。
  10. 【請求項１０】 コラーゲン生合成の抑制のための請求
    項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および３
    −ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エ
    チルエステル）アミド。
  11. 【請求項１１】 罹患ヒト臓器における結合組織（コラ
    ーゲン）の付着（線維症）の回避／低減のための請求項
    １〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および３−
    ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチ
    ルエステル）アミド。
  12. 【請求項１２】 線維性疾患で用いるための請求項１〜
    ７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および３−ヒド
    ロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチルエ
    ステル）アミド。
  13. 【請求項１３】 肺、肝臓、腎臓、心臓、眼および皮膚
    の線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症で用いるた
    めの請求項１２記載の式Ｉの化合物および３−ヒドロキ
    シピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチルエステ
    ル）アミド。
  14. 【請求項１４】 局所および／または全身投与で用いる
    請求項１２または１３記載の式Ｉの化合物および３−ヒ
    ドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチル
    エステル）アミド。
  15. 【請求項１５】 ヒト身体の外科的介入後の瘢痕の回避
    ／低減のために局所的に用いる３−ヒドロキシピリジン
    −２−カルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミド
    を含む請求項１４記載の式Ｉの化合物。
  16. 【請求項１６】 皮膚の結合組織の形成亢進（線維症）
    の場合に局所使用するための請求項９〜１４のいずれか
    １項に記載の式Ｉの化合物および３−ヒドロキシピリジ
    ン−２−カルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミ
    ド。
  17. 【請求項１７】 肺の結合組織の形成亢進（線維症）の
    場合に局所使用（吸入投与）するための請求項９〜１４
    のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および３−ヒドロ
    キシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチルエス
    テル）アミド。
  18. 【請求項１８】 眼の結合組織の形成亢進（線維症）の
    場合に局所使用するための請求項９〜１４のいずれか１
    項に記載の式Ｉの化合物および３−ヒドロキシピリジン
    −２−カルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミ
    ド。
  19. 【請求項１９】 緑内障の術後治療のための眼における
    局所使用のための請求項９〜１４のいずれか１項に記載
    の式Ｉの化合物および３−ヒドロキシピリジン−２−カ
    ルボン酸（グリシル）エチルエステル）アミド。
  20. 【請求項２０】 放射線誘発性線維症または化学療法誘
    発性線維症、特に肺線維症において局所使用するための
    請求項９〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物および
    ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）
    エチルエステル）アミド。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の
    式Ｉの化合物および３−ヒドロキシピリジン−２−カル
    ボン酸（グリシル）エチルエステル）アミドの１つまた
    はそれ以上を含有する薬剤。
  22. 【請求項２２】 プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻
    害のための、そして、線維性疾患における請求項１〜８
    のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および３−ヒドロ
    キシピリジン−２−カルボン酸（グリシル）エチルエス
    テル）アミドの使用。
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