JPH10175865A

JPH10175865A - 抗眼圧活性製剤

Info

Publication number: JPH10175865A
Application number: JP35187996A
Authority: JP
Inventors: Towa Rin; 東和林; Eishun Chin; 英俊陳
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-12-11
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 1998-06-30

Abstract

(57)【要約】【課題】新たな抗緑内障眼用製剤を提示し、且つ動物
眼圧低下の効果治療を有することを示す。【解決手段】精神抑制剤であるクロザピン（clozapin
e)またはスルピリド (sulpiride)、および必要な賦形剤
を含む新たな抗緑内障眼用製剤を用いて、哺乳動物の眼
圧を下げ、且つクロザピンおよびスルピリドには精神抑
制活性以外に哺乳動物の眼圧を下げるという新しい薬効
があることを示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、精神抑制剤クロザ
ピン(clozapine) またはスルピリド(sulpiride)、およ
び必要な賦形剤を含む新たな抗緑内障眼用製剤を提示す
る。本発明では初めてこれらの薬剤を眼用製剤として調
製し、且つ動物眼圧（ＩＯＰ）低下の効果治療を有する
ことを示す。

【０００２】

【従来の技術】ジョージ．Ｃ．Ｙは、１９８９年にウサ
ギを用いた実験において、精神抑制剤がドーパミン・レ
セプター拮抗作用を持ち、且つ眼圧（ＩＯＰ）を下げ、
網膜、脈絡膜、虹彩、毛様体の血流が増加することを発
見した。メルツァーＨ．Ｙ．は、１９９１年に Schiz
ophrenia Bull.第17巻 263〜309 頁において、精神抑制
剤は２種類に大別することができると述べている。１つ
は典型精神抑制剤で、パーキンソン症候群の誘発と遅発
性運動障害という副作用を持つ。もう１つは非典型精神
抑制剤で、上記の副作用を誘発しない。精神抑制剤は通
常ドーパミン・レセプター拮抗剤に属する。

【０００３】１９７９年のDrugs 第17巻38〜55頁には、
非選択的βエピネフリン・レセプター L-timololを緑内
障の治療に使用した例が述べられている。このため、乙
型拮抗剤は眼圧を低下し、緑内障の治療に有用であると
考えられている。一方、１９８６年のInv. Ophthamol.
Vis. Sci. 第27巻1713〜1719頁には、L-timolol は網膜
疾患に無効と報告されており、このため、多くの研究者
はさらに新しい抗緑内障薬剤を研究し続けている。

【０００４】近年、多くのドーパミン・レセプターが分
子クローニング技術により発見されている。１９９２年
には、シブレイＤ．Ｒ．らがドーパミン・レセプターか
らＤ１Ａ、ＤＩＢ、Ｄ２Ａ、Ｄ２Ｂ、Ｄ３、Ｄ４および
Ｄ５タイプを分離している（Sci. Trends Pharmac.第13
巻61〜69頁参照) 。

【０００５】毎日それぞれ非典型精神抑制剤であるクロ
ザピンを30mg/kg 、スルピリド 100mg/kg を雄のウイス
ターラットに投与しつづけ、長期観察したところ、当該
薬物にドーパミンＤ３レセプター内のｍＲＮＡ含有量を
引き上げる効果があることが認められた。クロザピン
は、適度にドーパミンＤ３レセプター内のｍＲＮＡ含有
量を増やすが、Ｄ１ＡレセプターおよびＤ２レセプター
内のｍＲＮＡ含有量、芳香性アミノ酸デカルボキシラー
ゼおよびチロシン・ハイドロキシラーゼなどのドーパミ
ン合成酵素には、顕著が効果が見られなかった。相対的
に、毎日スルピリドを 100mg/kg 投与した場合、ドーパ
ミンＤ３レセプター内のｍＲＮＡコードが増加するとい
う現象が見られた。しかし、現在までに、クロザピン、
スルピリドにかかわらず、非典型精神抑制剤にＤ３ドー
パミン拮抗作用があり、眼圧を下げる効果があるという
ことは発見されていなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新しい抗緑
内障薬物を提示する。式１および式２に示す通り、クロ
ザピンとスルピリドはＤ３ドーパミン拮抗剤に属するこ
とが知られている。本発明ではそれらを初めて動物眼圧
低下の治療効果を持つ眼用溶液に調製する。ポウル
Ｒ．バックランドらは１９９３年のNeuropharmacology
第32巻 901〜907 頁において、精神抑制剤の治療効果は
ドーパミンＤ３レセプター内のｍＲＮＡ含有量を高める
ことに起因すると報告している。現在のところ、クロザ
ピンは理想的な非典型精神抑制剤と目されており、副作
用が少ないだけでなく、その他の精神抑制剤が無効であ
った患者にも使用できる。

【０００７】

【化１】

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の主な目的は、精
神抑制剤クロザピンまたはスルピリド、および必要な賦
形剤を含む新たな抗緑内障眼用製剤を提供し、且つクロ
ザピンおよびスルピリドに精神抑制活性以外に哺乳動物
の眼圧（ＩＯＰ）を下げるという新しい薬効をあること
を示すことである。とくに、クロザピンは網膜疾患にと
って重要な薬物である。クロザピンおよびスルピリドは
非典型精神抑制剤に属するが、哺乳動物の眼圧低下活性
を有している。20％という高濃度のスルピリドもクロザ
ピンに類似の効果を示し、クロザピンに比べて細胞にお
いてドーパミンＤ３レセプター内のｍＲＮＡ含有量を高
める効果がより温和である。このため、ドーパミンＤ３
レセプターは眼系統と関係にあるものと考えられる。実
験結果から、クロザピンは眼圧を低下させるだけでな
く、血管拡張効果を有することが証明されている。この
活性からクロザピンが血流を増加する能力を持ち、網膜
疾患を治療する重要な薬物であることが示されている。

【０００９】

【発明の実施の形態】

Ｉ．製剤の調製方法本発明では、精神抑制剤クロザピン、スルピリドおよび
必要な賦形剤を含む新たな抗緑内障眼用製剤を提示す
る。クロザピン、スルピリドは治療のため各種緩衝液、
希釈剤、潤滑剤、安定剤、粘着剤などを加えることがで
き、アルカリ性無機酸でｐＨを調整し、眼用軟膏、眼用
溶液を作製する。

【００１０】本発明のクロザピンとスルピリドを眼用軟
膏、眼用溶液などの眼用製剤に調製し、乳化処理したク
ロザピン眼用製剤は乳化処理されていない同一成分の眼
用製剤と全く同じ動物眼圧低下作用を有する。適用する
動物はおもに哺乳類とし、投与量は症状に応じて調整す
る。通常は毎回１〜３滴、１日３回とする。

【００１１】一般的なクロザピンの眼用溶液の調製は、
先ずクロザピンを０．９％の塩化ナトリウム溶液に溶か
す。スルピリドはプロピレン・グリコール（ＰＥＧ）と
混合して、無機酸でｐＨを調整し、安定剤を加えるか、
または乳化した後安定剤を加える。本発明はクロザピン
とスルピリドを含む抗緑内障薬学的物製剤であり、必要
に応じて緑内障治療を目的とした眼用溶液または眼用軟
膏製剤に調製することができる。眼用溶液は塩化ナトリ
ウム、ホウ酸、アルカリ性無機酸、硫酸ナトリウムなど
で等張溶液とするか、アルカリ性無機酸でｐＨ７．４と
した燐酸緩衝液とする。使用するアルカリ性無機酸は N
a₂HPO₄、NaH₂PO₄ とする。必要時には安定剤または菌抑
制剤を添加することもできる。安定剤にはハイドロキシ
プロピル・β−シクロデキシトリン、カルボキシメチル
・セルロースを、菌抑制剤にはクロルブタノールを使用
できる。眼用軟膏製剤において採用する基剤は眼に刺激
を与えないワセリン、鉱物油、無水羊脂を使用する。

【００１２】II．薬理学的活性・クロザピンとスルピリドの眼圧低下活性眼圧低下活性の実験方法は、バレリーＰ．が１９８１
年にOphthalmic Res.13巻72〜79頁に報告した方法を採
用する。ウサギ（ニュジーランド・アルビノ・ラビッ
ト）の耳静脈に、インフュージョンポンプで１ml／分の
速度で20％の低張生理食塩水を10分間注入する。両眼に
0.5 ％ alcaineを滴下した１分間後に、それぞれゆっく
りと50μｌの0.5 ％クロザピン眼用溶液と50μｌのコン
トロール群眼用溶液を注入する。

【００１３】Tono-Pen XL Tonometer(Mentor, Norwell,
MA)で両眼の眼圧を測定する。測定は実験前30分、10
分、実験開始時、実験開始後10分、20分、40分、60分、
80分に１回ずつ行う。その後は30分置きにこの測定方法
を繰り返す。その他動物群は乳化した0.5 ％クロザピン
眼用溶液50μｌと20％スルピリド眼用溶液50μｌに変更
して投与し、上記の実験を繰り返す。得られた眼圧回復
曲線は右に移動し、且つコントロール溶液に比べて低
く、これは当該薬物に眼圧低下活性があることを示して
いる。

【００１４】〔結果〕眼圧は緑内障の重要なファクター
であり、眼圧低下活性を持つ薬物は緑内障の治療に応用
できる。図１に示す通り、0.5 ％クロザピン溶液はコン
トロール溶液に比べてウサギ眼圧低下時間がより抑制さ
れている。

【００１５】図２、図３に示す通り、0.25％および0.1
％のクロザピン溶液は眼圧低下反応がより穏やかとな
る。スルピリドは顕著な眼圧低下反応が見られなかった
が、濃度を20％まで引き上げた時、図４に示す通り顕著
な眼圧低下反応が現れた。

【００１６】・血管拡張効果の測定体重350 〜400gのモルモットを気絶させ、胸主動脈およ
び関連の粘着組織を取り出し、当該主動脈の弓状部分を
切り、すぐに生理食塩水内に入れ、２〜４mmの長さに切
る。当該主動脈の切片を１ｇ張力を持つ平行フックにか
け、生理食塩水10mlを満たした器官槽に入れる。槽内の
生理食塩水は塩化ナトリウム112mM 、塩化カリウム5.0m
M 、硫酸マグネシウム1.2mM 、炭酸水素ナトリウム25m
M、燐酸二水素カリウム1.0mM 、塩化カルシウム1.25mM
およびぶどう糖11.5mMから組成される。器官槽の温度は
37℃に維持し、95％酸素および５％二酸化炭素で充た
す。

【００１７】置換器（transducer) に示される力を主動
脈切片の張力とする。実験前に全ての設備を生理食塩水
に１時間つけておく。まず、抗αアドレナリン作用に対
する測定を行う。つまり、10^-6Ｍのフェニルエフィリン
（phenylephrine)がもたらす最大の筋肉収縮作用におい
て、クロザピンによるその収縮弛緩を測定する。

【００１８】グッドフラインドらは、１９６９年 Br.J.
Pharmacol.36巻 549〜560 頁に、高濃度Ｋ⁺ の非極化
（depolarizing) した溶液で主動脈の収縮を惹起したと
報告している。高濃度Ｋ⁺ の非極化溶液の組成は、塩化
ナトリウム17mM、塩化カリウム100mM 、燐酸二水素カリ
ウム1.0mM 、塩化カルシウム1.25mM、炭酸水素ナトリウ
ム25mM、硫酸マグネシウム1.2mM 、ぶどう糖11.5mMであ
る。高濃度Ｋ⁺ の非極化溶液で最大に収縮した状態の器
官槽にクロザピンを入れ、その収縮作用の減少を測定す
る。

【００１９】〔結果〕血管拡張効果の測定結果は、図５
に示す通り、クロザピンの濃度が増加するにともない、
フェニルエフィリンが誘発した収縮を有効的に抑制でき
ることを示している。クロザピンのＩＣ５０値は２×10
^-8Ｍと推計される。クロザピンはさらに高濃度Ｋ⁺ の非
極化溶液が誘発した収縮も抑制でき、マグネシウム誘発
の累積収縮効果を抑制している。図６に示す通り、ＩＣ
５０値はフェニルエフィリンが誘発した収縮をクロザピ
ンが抑制していることを示している。

【００２０】・クロザピンによる眼球血流増加眼球血流増加の実験モデルは、Chiou,G.C.Y.らが１９９
３年J. Ocular Pharmacol.第９巻179 〜185 頁に報告し
た方法を採用する。体重2.5 〜3.0 kgのニュージーラン
ド種白ウサギを選び、35mg/kg ケタミンおよび５mg/kg
キシラジンを筋肉に注射して麻酔を施し、１時間後から
は半分の量で麻酔を維持する。右頸動脈から左心室にカ
テーテルを入れ、有色微粒子（Colored microspheres、
直径15μｍ）を注射し、且つ股動脈にも挿管し、血液を
収集する。0.1 ％および0.25％のクロザピン溶液または
溶媒を局部的に眼に点滴し、高眼圧のウサギ眼球血流を
開始時、30分、60分、120 分後にそれぞれ有色微粒子で
測定する。各測定において有色微粒子を注入した１分後
に股動脈から血液標本を採取して参考値とする。血液標
本はヘパリンを含む試験管に収集し、体積を記録する。
最後の有色微粒子を注射し、最終の血液標本を収集した
あと、動物を犠牲にし、その眼球の網膜、脈絡膜、虹
彩、および毛様体を観察する。

【００２１】標本の処理過程と有色微粒子の計算方法は
米国 E-Z Trac 社が提供したものである。組織標本は小
型の遠心分離管 (microfuge tube) に入れ、組織 (血
液) 消化試薬Ｉを加える。栓をきつくしめて15分間で95
℃に加熱し、バイブレーターで30秒震とうする。その後
も組織標本が完全に溶解するまで加熱と震とうを繰り返
す。組織がまだ熱い時に組織 (血液) 消化試薬IIを加え
て、再度蓋をして震とうする。その後遠心分離を行い、
有色微粒子を底に沈殿させる。上澄み液を取り除き、ペ
レットを再度正確な量の有色微粒子計測試薬に懸濁さ
せ、血球計数器で異なった色の有色微粒子数を計算す
る。

【００２２】血球溶解試薬を血液標本に入れたあと、震
とうし、低回転速度で30分間遠心分離にかけ、上澄み液
を除去し、組織 (血液) 消化試薬Ｉを加え、その後は前
述の組織標本測定と同じ方法で処理し、有色微粒子数を
計算する。特定の時間におけるいかなる組織の血流も、
以下の方程式で計算する。Ｑｍ＝（Ｃｍ×Ｑｒ）／ＣｒＱｍ：組織の血流、単位はμｌ／分／mg組織Ｃｍ：１mg組織当たりの有色微粒子総数Ｑｒ：血液標本の流速、単位はμｌ／分Ｃｒ：参考血液標本の有色微粒子総数

【００２３】〔結果〕表１に示す通り、眼球の網膜、脈
絡膜、虹彩および毛様体内血流は0.1 ％、0.25％、0.5
％のクロザピン濃度に係わらず、30分〜180 分において
有意義な眼球血流の増加現象が見られた。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【実施例】

〔実施例１〕 0.5 ％クロザピン眼用溶液 0.5 ％クロザピン、0.9 ％塩化ナトリウム、稀燐酸水素
二ナトリウム水溶液、2.5 ％ヒロドキシプロピル、β−
シクロデキシトリン、カルボキシメチルセルロース上記成分を均一に混合したあと、濾過、滅菌を行い、眼
用溶液を調製する。当該眼用溶液は穏やかなウサギ眼圧
（ＩＯＰ）低下反応を示した。かつ30〜180 分において
有意義な眼球血流増加が見られた。〔実施例２〕 20％スルピリド眼用溶液 20％スルピリド、プロピレングリコール (20％) 、0.9
％塩化ナトリウム上記成分を均一に混合したあと、濾過、滅菌を行い、眼
用溶液を調製する。

【００２６】〔実施例３〕 0.25％クロザピン眼用溶液 0.25％クロザピン、0.9 ％塩化ナトリウム、稀塩酸上記成分を均一に混合したあと、濾過、滅菌を行い、眼
用溶液を調製する。当該眼用溶液はさらに穏やかなウサ
ギ眼圧（ＩＯＰ）低下反応を示した。〔実施例４〕 0.1 ％クロザピン眼用溶液 0.1 ％クロザピン、0.9 ％塩化ナトリウム、稀塩酸上記成分を均一に混合したあと、濾過、滅菌を行い、眼
用溶液を調製する。当該眼用溶液はさらに穏やかなウサ
ギ眼圧（ＩＯＰ）低下反応を示した。

【００２７】

【発明の効果】本発明では、クロザピンまたはスルピリ
ド、および必要な賦形剤を含む新たな抗緑内障眼用製剤
を提示し、本発明において初めて眼用製剤を調製し、動
物眼圧を低下させるという治療効果が得られた。副作用
が少ないのみならず、その他の精神抑制剤で無効であっ
た患者に使用して、その有効性を発現することができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】0.5 ％クロザピンによるウサギの眼圧低下反応
の態様を示すグラフである。

【図２】0.25％クロザピンによるウサギの眼圧低下反応
の態様を示すグラフである。

【図３】0.1 ％クロザピンによるウサギの眼圧低下反応
の態様を示すグラフである。

【図４】20％スルピリドによるウサギの眼圧低下反応の
態様を示すグラフである。

【図５】クロザピンによるフェニルエフィリンの抑制率
を示すグラフである。

【図６】クロザピンによるフェニルエフィリンの抑制率
を示すグラフである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 243/38 Ｃ０７Ｄ 243/38

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】必要な賦形剤および主成分クロザピンを含
む抗緑内障薬学的製剤。
【請求項２】必要な賦形剤および主成分スルピリドを含
む抗緑内障薬学的製剤。
【請求項３】燐酸塩類緩衝液でｐＨを調整し、眼用軟
膏、眼用溶液に調製した請求項１に記載の抗緑内障薬学
的製剤。
【請求項４】必要な賦形剤および主成分クロザピンを含
む動物眼圧低下作用を持つ薬学的製剤。
【請求項５】必要な賦形剤および主成分スルピリドを含
む動物眼圧低下作用を持つ薬学的製剤。
【請求項６】必要な賦形剤および主成分クロザピンを含
む網膜血流増加作用を持つ薬学的製剤。
【請求項７】必要な賦形剤および主成分スルピリドを含
む網膜血流増加作用を持つ薬学的製剤。