JPH10175977A

JPH10175977A - 縮合インドール誘導体、その製造法及び用途

Info

Publication number: JPH10175977A
Application number: JP33424196A
Authority: JP
Inventors: Keiji Kamiyama; 圭司神山; Yutaka Nakayama; 豊中山; Masafumi Nakao; 雅文中尾
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1996-12-13
Publication date: 1998-06-30

Abstract

(57)【要約】【課題】ヘリコバクター・ピロリに対し強い抗菌作用を
有し、抗菌剤及び潰瘍などの予防・治療剤として有用な
化合物を提供する。【解決手段】式【化１】〔式中、Ｙ¹は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｙ²
は置換されていてもよい環状基を、Ｘは置換されていて
もよい２価の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい
２価の芳香族基、又は置換されていてもよい２価の脂環
式複素環基を、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれ結合手、酸素及び
硫黄原子から選ばれた１又は２個の原子を介した低級ア
ルキレン又はオキソで置換されていてもよい低級アルキ
レンを示す。（但し、Ｘ¹が結合手で、Ｘ²が結合手又は
メチレンで、Ｘが【化２】であるとき、(1)Ｙ²が置換されていてもよいフェニル
で、かつ５Ｈ−ピリミド〔５,４−ｂ〕インドールの７,
８位の双方にメトキシを有するもの、及び(2)Ｙ²が４位
に塩素原子又はメトキシを有していてもよいフェニルで
かつＹ¹が無置換のベンゼン環であるものを除く）］で
表される縮合インドール誘導体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は縮合インドール誘導
体に関する。より詳細には、本発明は、優れた抗菌活
性、特にヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylor
i）などのヘリコバクター属、キャンピロバクター（Cam
pylobacter）属菌等に対する強い抗菌活性を有する５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール誘導体、これを含
有してなる抗菌剤、抗潰瘍剤、抗胃癌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】消化管内で有毒な作用を及ぼす菌、例え
ばヘリコバクター・ピロリはヘリコバクター（Helicoba
cter）属に属するグラム陰性の微好気性細菌であり、胃
炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍などの再発の大きな原因とな
る可能性が示唆されている。このヘリコバクター・ピロ
リに起因する各種疾患の治療には、現在、ビスマス製剤
と抗生物質の二剤併用や、ビスマス製剤、メトロニダゾ
ール（米国特許第２，９４４，０６１号）、及びテトラ
サイクリン（例えば米国特許第２，７１２，５１７号）
もしくはアモキシシリン（米国特許第３，１９２，１９
８号）の三剤併用などによる化学療法が行われている。
これらビスマス製剤、抗生物質及びメトロニダゾール等
は、内服の形で投与されている。しかしながら、上記の
ビスマス製剤、抗生物質及びメトロニダゾール等は、ヘ
リコバクター・ピロリの増殖を阻止する十分な濃度をそ
の増殖箇所に維持するために、一日に大量投与する必要
があり、それによって嘔吐、下痢等の副作用が発現する
等、多くの問題がある。５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］
インドール誘導体としては、「ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー」第２３巻、６４７頁
（１９８６年）、「アーチーフ・デル・ファルマチー」
第３２６巻、８７９頁（１９９３年）、特開平６−２２
００５９号公報等に開示されているが、消化管内で有毒
な作用を及ぼす菌（例、ヘリコバクター属菌）に対する
抗菌活性を有することの開示はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗菌
活性、特にヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pyl
ori）等のヘリコバクター属菌に対する強い抗菌活性を
有する縮合インドール誘導体、これを含有してなる抗菌
剤、抗潰瘍剤、抗胃癌剤を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点に鑑み、消化管内で有害な作用を及ぼす菌（例、ヘリ
コバクター・ピロリ等のヘリコバクター属菌、カンピロ
バクター属菌）等に対して優れた抗菌作用、抗潰瘍作用
を有する薬剤を見いだすために鋭意研究を重ねた結果、
５Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］インドールの特定位置に
置換基

【化７】

【化８】〔式中、Ｙ¹は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｙ²
は置換されていてもよい環状基を、Ｘは置換されていて
もよい２価の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい
２価の芳香族基、又は置換されていてもよい２価の脂環
式複素環基を、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれ結合手、酸素及び
硫黄原子から選ばれた１又は２個の原子を介した低級ア
ルキレン又はオキソで置換されていてもよい低級アルキ
レンを示す。（但し、Ｘ¹が結合手で、Ｘ²が結合手又は
メチレンで、Ｘが

【化９】であるとき、(1)Ｙ²が置換されていてもよいフェニル
で、かつ５Ｈ−ピリミド〔５,４−ｂ〕インドールの７,
８位の双方にメトキシを有するもの、及び(2)Ｙ²が４位
に塩素原子又はメトキシを有していてもよいフェニルで
かつＹ¹が無置換のベンゼン環であるものを除く）〕で
表される縮合インドール誘導体またはその塩を初めて合
成し、得られた化合物がその特異な化学構造に基づいて
予想外にも優れた医薬用途特にヘリコバクター属菌、キ
ャンピロバクター属菌、ペプトストレプトコッカス属
菌、クロストリジウム属菌、ユウバクテリウム属菌また
はバクテロイデス属菌に対する抗菌作用を有しているの
みならず、毒性が少なく臨床上の医薬品として優れた性
質を有していることを見出し、これらに基づいて本発明
を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）式

【化１０】〔式中、Ｙ¹は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｙ²
は置換されていてもよい環状基を、Ｘは置換されていて
もよい２価の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい
２価の芳香族基、又は置換されていてもよい２価の脂環
式複素環基を、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれ結合手、酸素及び
硫黄原子から選ばれた１又は２個の原子を介した低級ア
ルキレン又はオキソで置換されていてもよい低級アルキ
レンを示す。（但し、Ｘ¹が結合手で、Ｘ²が結合手又は
メチレンで、Ｘが

【化１１】であるとき、(1)Ｙ²が置換されていてもよいフェニル
で、かつ５Ｈ−ピリミド〔５,４−ｂ〕インドールの７,
８位の双方にメトキシを有するもの、及び(2)Ｙ²が４位
に塩素原子又はメトキシを有していてもよいフェニルで
かつＹ¹が無置換のベンゼン環であるものを除く）〕で
表される縮合インドール誘導体またはその塩、

【０００６】（２）Ｙ²が置換されていてもよい芳香族
基である前記（１）記載の化合物、（３）置換されてい
てもよい芳香族基がそれぞれ置換されていてもよいフェ
ニル基、ピリジル基又はピリミジニル基である前記
（２）記載の化合物、（４）Ｘが置換されていてもよい
２価の脂環式複素環基である前記（１）記載の化合物、
（５）Ｘ¹及びＸ²が結合手であり、Ｘが置換されていて
もよい２価の６員含窒素脂環式複素環基である前記
（１）記載の化合物、（６）Ｘ¹−Ｘ−Ｘ²が

【化１２】であり、Ｙ¹がハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゼン環であり、Ｙ²がそれぞれハロゲン原子、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ_1-6 アルキル基、Ｃ
_1-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルコキシル基及びＣ_1-6ア
ルコキシルカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置
換基で置換されていてもよい（１）フェニル基、（２）
ピリジル基又は（３）ピリミジニル基である前記（１）
記載の化合物、

【０００７】（７）抗菌作用を有する前記（１）記載の
化合物、（８）前記（１）記載の化合物を含有する医薬
組成物、（９）式

【化１３】〔式中、Ｙ¹は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｙ²
は置換されていてもよい環状基を、Ｘは置換されていて
もよい２価の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい
２価の芳香族基、又は置換されていてもよい２価の脂環
式複素環基を、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれ結合手、酸素及び
硫黄原子から選ばれた１又は２個の原子を介した低級ア
ルキレン又はオキソで置換されていてもよい低級アルキ
レンを、Ｒは水素原子又は置換基を示す。〕で表される
化合物またはその塩を含有する抗菌剤、

【０００８】（１０）化合物（I'）またはその塩を含有
するヘリコバクター属菌に対する抗菌剤、（１１）化合
物（I'）またはその塩を含有する抗潰瘍剤、（１２）化
合物（I'）またはその塩を含有する抗胃癌剤、（１３）
式（II）

【化１４】〔式中、Ｙは反応性基を示し、Ｙ¹は前記（１）記載の
定義と同じ。〕で表される化合物またはその塩と式（II
I）

【化１５】〔式中の各記号は前記（１）記載の定義と同じ。〕で表
される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と
する前記（１）記載の化合物の製造法に関する。上記一般式中Ｙ²で示される「置換されていてもよい環
状基」の環状基としては芳香族炭化水素基及び芳香族複
素環基のような芳香族基、脂環式複素環基及び脂環式炭
化水素基などが挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水
素基及び芳香族複素環基のような芳香族基である。

【０００９】該芳香族炭化水素基としては、単環式また
は縮合多環式の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素環基な
どが挙げられる。該芳香族炭化水素環基としては、例え
ば、フェニル、１−または２−ナフチル、１−、２−ま
たは９−アントリル、１−，２−、３−、４−または９
−フェナントリル、１−、２−、４−、５−または６−
アズレニル、アセナフチレニルなど炭素数６〜１４のも
のが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−
ナフチルなどのＣ_6-10アリールが好ましく、フェニルが
もっとも好ましい。

【００１０】該芳香族複素環基としては、例えば、１個
の硫黄原子，窒素原子もしくは酸素原子を含む５〜７員
芳香族複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員芳
香族複素環基または１〜２個の窒素原子および１個の硫
黄原子または酸素原子を含む５〜６員芳香族複素環基な
どが挙げられ、これらの芳香族複素環基は、２個以下の
窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原
子を含む５員環と縮合していてもよい。該芳香族複素環
基としては、例えば、芳香族単環式複素環基（例、フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オ
キサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル（１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリア
ジニル）等）及び芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラ
ニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、イ
ンドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１,２−ベンズ
イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾ
イソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、
β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジ
ニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ
〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピ
リジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダ
ジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,
４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−ト
リアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等）などが挙げら
れる。好ましくは２−ピリジル、２−ピリミジニルなど
の芳香族単環式複素環基である。

【００１１】該脂環式複素環基としては、１個の硫黄原
子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員非芳香族複
素環基または１個の窒素原子および３個以下のヘテロ原
子（例、窒素，酸素，硫黄原子）を含む３〜７員非芳香
族複素環基、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オ
キセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロ
フリル、チオラニル、ピペリジル、１,２,３,６−テト
ラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジ
ル、ピロリニル、イミダゾリジニル等が挙げられる。該
脂環式族複素環基は、ベンゼン環、２個以下の窒素原子
を含む６員環または１個の硫黄原子を含む５員環などと
縮合していてもよく、該縮合非芳香族複素環基としては
たとえば、クロマニル，イソクロマニル，インドリニ
ル，イソインドリニル，チオクロマニル，イソチオクロ
マニルなどが挙げられる。該脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられ
る。

【００１２】該飽和脂環式炭化水素基としては、炭素数
３〜１２のもの（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシク
ロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.
１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.３.１〕デシルなどの単環式もしくは二環式のＣ
_3-12シクロアルキル基など）が挙げられ、好ましくは、
炭素数５〜６の飽和脂環式炭化水素基などが挙げられ
る。該不飽和脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２のもの（例、１−シクロプロペニル、２−シクロプロ
ペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１
−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シク
ロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキ
セニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニ
ル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２
−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１
−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘ
キセン−１−イルなどのＣ_3-12シクロアルケニル基な
ど、また、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,
４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘ
キサジエン−１−イル、２,４−シクロヘプタジエニル
などのＣ_3-12シクロアルカジエニル基など）が挙げられ
る。

【００１３】Ｙ²で示される「置換されていてもよい環
状基」における環状基は、置換可能な位置に、任意の置
換基を１〜３個有していてもよい。該置換基としては、
（１）置換されていてもよい低級アルキル基、（２）置
換されていてもよい低級アルコキシ基、（３）置換され
ていてもよいアリール基、（４）置換されていてもよい
低級シクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、
（５）エステル化されていてもよいカルボキシル基、
（６）置換されていてもよいカルバモイル基、（７）置
換されていてもよいアミノ基、（８）置換されていても
よい水酸基、（９）置換されていてもよいチオール（メ
ルカプト）基、（１０）アシル基、（１１）ハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素など）、（１２）ニトロ、
（１３）シアノなどが挙げられる。該置換されていても
よい低級アルキル基（１）の低級アルキル基としては、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基などが挙げられる。該置
換されていてもよい低級アルコキシ基（２）の低級アル
コキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、se
c.−ブトキシ、tert.−ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキ
シルオキシ等のＣ_1-6アルコキシ基などが挙げられる。

【００１４】該低級アルキル基（１）および低級アルコ
キシ基（２）は、置換基を置換可能な位置に１〜３個有
していてもよく、該置換基としては、例えば、ハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素など）、低級（Ｃ_1-3）アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）など
が挙げられる。該置換されていてもよいアリール基
（３）のアリール基としては、フェニル、ナフチル、ア
ントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ
_6-14のアリール基が挙げられ、なかでもフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。該置換されて
いてもよい低級シクロアルキル基（４）の低級シクロア
ルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ
_3-7シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されてい
てもよい低級シクロアルケニル基（４）の低級シクロア
ルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_3-6シ
クロアルケニル基等が挙げられる。該アリール基
（３）、低級シクロアルキル基（４）もしくは低級シク
ロアルケニル基（４）は、置換可能な位置に、任意の置
換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよく、該置換基としては、アルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-3アルコキシ）、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_1-3ア
ルキル）、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シア
ノ基等が挙げられる。

【００１５】該エステル化されていてもよいカルボキシ
ル（５）としては、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
tert.−ブトキシカルボニル、sec.−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカ
ルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、tert.−ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルな
ど）、（Ｃ_6-10アリール）オキシカルボニル（例、フェ
ノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなど）、
（Ｃ_7-10アラルキル）オキシカルボニル（例、ベンジル
オキシカルボニルなどの（フェニル−Ｃ_1-4アルキルオ
キシ）カルボニルなど）などが挙げられる。なかでもメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが好ま
しい。

【００１６】該置換されていてもよいカルバモイル基
（６）および置換されていてもよいアミノ基（７）の置
換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、置換され
ていてもよいＣ_6-10アリール基（例、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ
_7-12アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなどのフ
ェニル−Ｃ_1-4アルキル、ナフチル−Ｃ_1-2アルキルな
ど）、置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル
基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニ
ル、２−ナフタレンスルホニルなど）などが挙げられ、
これらの置換基は同一又は異なって１個又は２個置換し
ていてもよい。該置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、置
換されていてもよいＣ_6-10アリール基、置換されていて
もよいＣ_7-12アラルキル基および置換されていてもよい
Ｃ_6-10アリールスルホニル基における置換基としては、
ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など）、１〜３個の
ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-4アル
コキシ）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていても
よいアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ
_1-4アルキル）、ニトロ基などが挙げられ、これらが１
ないし５個置換していてもよい。また、置換されていて
もよいアミノ基（７）は、窒素原子上の２個の置換基が
窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していても
よく、このような環状アミノ基の例としては、たとえば
１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなどが挙
げられる。

【００１７】該置換されていてもよい水酸基（８）およ
び置換されていてもよいチオール基（９）における置換
基としては、例えば、置換されていてもよいＣ_1-6アル
キル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_3-6シクロ
アルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなど）、置換されていても
よいＣ_6-10アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ_7-12アラ
ルキル基（例、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−
Ｃ_1-4アルキル、ナフチル−Ｃ_1-2アルキルなど）などが
挙げられる。該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル
基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_7-12アラルキル基は、置
換可能な任意の位置に１〜５個の置換基を有していても
よく、該置換基としては、たとえばハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素など）、１〜３個のハロゲン原子で置換
されていてもよいアルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ等のＣ_1-4アルコキシ）、１〜３個のハ
ロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のＣ
_1-4アルキル）、ニトロ、アミノ、シアノ等が挙げられ
る。

【００１８】該アシル基（１０）としては、例えば、ホ
ルミル、置換されていてもよい炭化水素基で置換された
カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素基で置換
されたスルフィニル基、置換されていてもよい炭化水素
基で置換されたスルホニル基などが挙げられる。該「置
換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、置
換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、置換されていて
もよいＣ_3-6シクロアルキル基、置換されていてもよい
Ｃ_6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、置
換されていてもよいＣ_7-12アラルキル基（例、フェニル
−Ｃ_1-4アルキル、ナフチル−Ｃ_1-2アルキルなど）など
が挙げられる。すなわち該アシル基としては、ホルミル
基及び（Ｃ_1-5アルキル）カルボニル基のようなＣ_1-6ア
ルカノイル基、（Ｃ_3-6シクロアルキル）カルボニル
基、（Ｃ_6-10アリール）カルボニル基、（Ｃ_7-12アラル
キル）カルボニル基、（Ｃ_1-6アルキル）スルフィニル
基、（Ｃ_3-6シクロアルキル）スルフィニル基、（Ｃ
_6-10アリール）スルフィニル基、（Ｃ_7-12アラルキル）
スルフィニル基、（Ｃ_1-6アルキル）スルホニル基、
（Ｃ_3-6シクロアルキル）スルホニル基、（Ｃ_6-10アリ
ール）スルホニル基、（Ｃ_7-12アラルキル）スルホニル
基が挙げられる。これらのアシル基は置換可能な任意の
位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置換基
としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシなどのＣ_1-4アルコキシ基）、低級ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-4
アルキル基）が挙げられる。前記Ｙ²で示される「置換
されていてもよい環状基」における環状基の置換基とし
ての好ましい例としては例えば、ハロゲン原子、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6
アルカノイル基、Ｃ_1-6アルコキシル基及びＣ_1-6アルコ
キシルカルボニル基などが挙げられる。

【００１９】Ｘで示される「置換されていてもよい２価
の脂肪族炭化水素基」の２価の脂肪族炭化水素基として
は、オキソ基で置換されていてもよい２価の低級脂肪族
炭化水素基及び２価の脂環式炭化水素基が挙げられる。
該「オキソ基で置換されていてもよい２価の低級脂肪族
基」としては例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−
ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｃ≡Ｃ−、

【化１６】などのオキソ基１個で置換されていてもよいＣ_1-6アル
キレン、Ｃ_2-6アルケニレンまたはＣ_2-6アルキニレン基
などが挙げられる。

【００２０】該「２価の脂環式炭化水素基」の脂環式炭
化水素基としては例えば前記Ｙ²で示される「置換され
ていてもよい環状基」の環状基としての脂環式炭化水素
基と同じものが挙げられる。Ｘで示される「置換されて
いてもよい２価の芳香族基」の芳香族基としては例え
ば、前記Ｙ²で示される「置換されていてもよい環状
基」の環状基としての芳香族炭化水素基及び芳香族複素
環基と同様なものが挙げられる。Ｘで示される「置換さ
れていてもよい２価の脂環式複素環基」の脂環式複素環
基としては例えば、前記Ｙ²で示される「置換されてい
てもよい環状基」の環状基としての脂環式複素環基と同
じものが挙げられるが、好ましくはピペリジル基及びピ
ペラジニル基のような２価の６員含窒素脂環式複素環基
である。Ｘで示される「置換されていてもよい２価の脂
肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい２価の芳香
族基」、又は「置換されていてもよい２価の脂環式複素
環基」のそれぞれの置換基としては前記Ｙ²で示される
「置換されていてもよい環状基」における環状基の置換
基として挙げられたものと同じものが挙げられる。Ｘ¹
及びＸ²のそれぞれで示される「酸素および硫黄原子か
ら選ばれた１又は２個の原子を介した低級アルキレン」
としては、例えば−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ(ＣＨ₃)−、−
ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ
−、−ＳＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂Ｓ−などの炭素数１〜４のものが挙げられる。

【００２１】Ｘ¹及びＸ²のそれぞれで示される「オキソ
基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン」とし
ては例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＣＨ
₃)−、−ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、

【化１７】などのオキソ基１個で置換されていてもよいＣ_1-6アル
キレンなどが挙げられる。一般式（I）におけるＸ¹−Ｘ
−Ｘ²の好ましい例としては例えば、

【化１８】などが挙げられる。

【００２２】Ｙ¹で示される「置換されていてもよいベ
ンゼン環」におけるベンゼン環は置換可能な位置に任意
の置換基を１〜４個有していてもよい。該置換基として
は、例えば、前記Ｙ²で示される「置換されていてもよ
い環状基」における環状基の置換基として挙げられたも
のと同じものが挙げられる。Ｙ¹で示される「置換され
ていてもよいベンゼン環」の好ましい例としては、無置
換のベンゼン環及び１〜４個のハロゲン（例、フッ素、
塩素、臭素など）で置換されたベンゼン環である。

【００２３】Ｒで示される「置換基」としては例えば前
記Ｙ²で示される「置換されていてもよい環状基」にお
ける環状基の置換基として挙げられたものと同じものが
挙げられる。式（I）で表わされる化合物は薬理学的に
許容される塩を形成してもよい。薬理学的に許容される
塩としては無機酸付加塩、有機酸付加塩、酸性アミノ酸
塩などが用いられる。無機酸付加塩を生成させうる無機
酸としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などが、有機酸付加塩を生成させうる有機酸として
はギ酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などが、酸性アミノ酸塩を生成させう
る酸性アミノ酸としては、グルタミン酸、アスパラギン
酸などが挙げられる。尚、一般式（I）及び（I'）で表
わされる縮合インドール誘導体またはその塩は水和物で
あってもよく、以下、塩、水和物も含め以下それぞれ化
合物（I）及び（I'）と称する。

【００２４】本発明化合物（I）及び（I'）は分子内に
１ないしそれより多い不斉炭素を有する場合、これら不
斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含さ
れる。化合物（I）は、例えば以下に示される方法等に
よって製造される。原料化合物及び合成中間体は、遊離
体のほか化合物（I）と同様の塩として用いてもよく、
また反応混合液のままあるいは公知の手段に従って単離
した後に反応に供してもよい。本発明の化合物（I）の
製造法を以下に詳しく述べる。式（II）：

【化１９】（式中、Ｙは反応性基を示し、Ｙ¹は前記と同意義を示
す）で表される化合物またはその塩（以下化合物（II）
という）と式（III）：

【化２０】（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合
物またはその塩（以下化合物（III）という）とを反応
させることにより化合物（I）を合成することができ
る。一般式（II）において、Ｙで示される反応性基とし
ては、周知の反応性基を使用すればよい。該反応性基と
しては、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素等）、Ｃ_6-10アリールスルホニルオキシ基
（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニ
ルオキシ等）、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ（例、
メタンスルホニルオキシ等）等が挙げられる。一般式
（II）、（III）の各定義（Ｙを除く）における好まし
い例は、上記一般式（I）での説明と同様である。

【００２５】本反応は一般に溶媒中で行なわれ、反応を
阻害しない溶媒が適宜に選択される。このような溶媒と
してはたとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテ
ルなどのエーテル類、たとえばギ酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類、たとえばジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、
１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、
たとえばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化
水素類、たとえばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル
−２−ピロリジノンなどのアミド類、たとえばアセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど
のケトン類、たとえばアセトニトリル、プロピオニトリ
ルなどのニトリル類などのほか、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水など
の単独またはこれらの混合溶媒が挙げられる。また、本
反応は、必要に応じて塩基の存在下で行うことができ、
このような塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミン等の有機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等の無機塩基等が用いられる。

【００２６】本反応において、反応温度は約−２０℃〜
２００℃であり、約７０℃〜１６０℃が好ましい。反応
時間は通常約１〜４８時間であり、約２〜１２時間が好
ましい。本反応を行う場合、化合物（III）の使用量
は、化合物（II）１モルに対して、通常約１〜１０モル
であり，好ましくは約１〜３モルである。化合物（I）
の精製法 : 製造法に詳記した各種製造法により、反応
混合物中に生成した化合物（I）は抽出法，カラムクロ
マトグラフィー，沈澱法，再結晶法などの公知の処理手
段によって単離精製することができる。一方、単離され
た化合物（I）は所望により公知の方法によって塩に変
換することもできる。なお、化合物（I）がジアステレ
オマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、
所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離
することができる。また、化合物（I）がラセミ体であ
る場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分
離することができる。化合物（I）が、塩基性基を含む
場合、自体公知の方法により、酸付加塩とすることがで
きる。

【００２７】本反応の原料である化合物（II）は例えば
Ｙ¹が無置換のベンゼン環の場合は公知の方法（例え
ば、「ジャーナルオブヘテロサイクリックケミス
トリー」第２３巻、６４７頁（１９８６年））によっ
て、また、それ以外の場合もその方法に準じて一般式
（IV）：

【化２１】（式中、Ｙ¹は前記と同意義を示す）で表される化合物
にハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、フェニルホスホン酸ジクロリド等）、またはＣ_6-10
アリールスルホニル化剤（例えば、ベンゼンスルホニル
クロリド、ｐ−トリルスルホニルクロリド等）、Ｃ_1-4
アルキルスルホニル化剤（例えば、メタンスルホニルク
ロリド、メタンスルホン酸無水物等）を塩基（例えば、
ジメチルアニリン等）の存在下又は非存在下で反応させ
ることにより製造することができる。また、上記各反応において、反応に供される化合物また
はその塩において、反応に関与しないアミノ基、カルボ
キシル基、ヒドロキシ基に対して、保護基を用いてもよ
く、保護基の付加、除去は公知の手段により行うことが
できる。

【００２８】アミノ基の保護基としては、例えば、ホル
ミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アル
キルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラ
ルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カル
ボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジ
メチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボ
ニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。カルボキシル基の保護基としては、例
えば置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert．−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたは
シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ
基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度であ
る。

【００２９】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、te
rt．−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例
えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルな
ど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカ
ルボニル、ベンゾイル、（Ｃ_7-10アラルキルオキシ）カ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフ
ェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、ピ
ラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これ
らの置換基としては、ハロゲン原子（（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、Ｃ
_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ
_1-4アルキルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基
の数は１ないし４個程度である。また、保護基の除去方
法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用
いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。

【００３０】本発明の化合物（I）及び（I'）は抗菌作
用を有し低毒性であるため、例えばヘリコバクター（He
licobacter）属菌、キャンピロバクター（Campylobacte
r）属菌、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococ
cus）属菌〔例、ペプトストレプトコッカス・アネロビ
ウス（Peptostreptococcus anaerobius）〕、クロスト
リジウム（Clostridium）属菌〔例、クロストリジウム
・パーフリンジェンス（Clostridium perfringen
s）〕、ユウバクテリウム（Eubacterium）属菌〔例、ユ
ウバクテリウム・エロファシエンス（Eubacterium aero
faciens）、ユウバクテリウム・アラクトリチカム（Eub
acterium alactolyticum）、ユウバクテリウム・リモサ
ム（Eubacterium limosum）〕、バクテロイデス（Bacte
roides）属菌〔例、バクテロイデス・フラジリス（Bact
eroides fragilis）、バクテロイデス・ブルガタス（Ba
cteroides vulgatus）などに対する抗菌剤として使用で
きる。特に、本発明の抗菌剤は例えば消化管内で有害な
作用を及ぼす菌に対して抗菌作用を示す。消化管として
は、例えば胃、十二指腸等が挙げられる。消化管内で有
害な作用を及ぼす菌としては、ヘリコバクター属菌
（例、ヘリコバクター・ピロリ）、キャンピロバクター
属菌（例、キャンピロバクター・フィタス、キャンピロ
バクター・ジェジューニ、キャンピロバクター・ムステ
ラ、キャンピロバクター・コリ等）が挙げられる。この
うち、ヘリコバクター属菌が好ましく、特にヘリコバク
ター・ピロリが好ましい。上記したように本発明の抗菌
剤は、消化管内で有害な作用を及ぼす菌、好ましくはヘ
リコバクター・ピロリに起因する各種消化器系統の疾患
（例、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、慢性胃炎等）の予防又は
治療に有効である。さらに、化合物（I）及び（I'）は
ヘリコバクター・ピロリに起因しないストレス性潰瘍の
ような潰瘍の予防又は治療にも有効であり、新規な抗潰
瘍剤として十二指腸潰瘍および胃潰瘍等の予防又は治療
に有効である。化合物（I）及び（I'）は低毒性であり
安全に用いられる。

【００３１】本発明の抗菌剤、抗潰瘍剤、抗胃癌剤及び
組成物は、好ましくは一般式（I）及び（I'）は下記に
例示するような薬理学的に許容される担体等を含有して
なる医薬組成物の形態である。本発明の抗菌剤、抗潰瘍
剤、抗胃癌剤及び組成物は、哺乳動物（例、ヒト、犬、
猫等）に経口的又は非経口的に投与することができる。
経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロッ
プ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。非経口投与する場
合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐
剤等が挙げられる。化合物（I）を上記の剤形に製造す
る方法としては、当該分野で一般的に用いられている自
体公知の製造法を適用すればよい。また上記の剤形に製
造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に
製剤分野において通常用いられている賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化
剤等を含有させて製造することができる。

【００３２】例えば化合物（I）を錠剤に製する場合に
は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製
造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には賦
形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することがで
きる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形
剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤
及び懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳
化剤等を含有させて製造することができる。賦形剤とし
ては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、
微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水
素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が
挙げられる。結合剤としては、例えば５〜１０重量％デ
ンプンのり液、１０〜２０重量％アラビアゴム液又はゼ
ラチン液、１〜５重量％トラガント液、カルボキシメチ
ルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン
等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばでんぷん、炭
酸カルシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン
酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。甘味剤とし
ては、例えばブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、
キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられ
る。界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。懸
濁化剤としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。乳化剤と
しては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソ
ルベート８０等が挙げられる。

【００３３】更に、化合物（I）及び（I'）を上記の剤
形に製造する場合には、所望により、製剤分野において
通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定
剤、粘稠剤等を添加してもよい。これらの製剤における
化合物（I）の配合割合は、製剤の種類により異なる
が、通常０.０１〜５０％配合される。化合物（I）及び
（I'）は、安定かつ低毒性で安全に使用することができ
る。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種
類、投与経路等によって異なるが、経口投与の場合に
は、成人（５０ｋｇ）の潰瘍患者に対して１日当たりの
投与量は約１〜５００ｍｇが適切であり、約１０〜２０
０ｍｇが好ましい。化合物（I）及び（I'）は、他の抗
菌剤及び抗潰瘍剤と併用して投与することができる。

【００３４】該抗菌剤としては、例えばマクロライド系
抗菌剤（例、クラリス、ルリド、アジスロマイシン
等）、キノロン系抗菌剤（例、タリヴィッド、オゼック
ス、グレパフロキサシン、バロフロキサシン、ＮＭ−４
４１、Ｔ−３７６１等）、ペニシリン系抗菌剤（例、フ
ロペネム、α−フェノキシメチルペニシリン、フェネチ
シリン、メチシリン、オキサシリン、アノイシリン、ア
モキシシリン等）、セファロスポリン系抗菌剤（例、フ
ルマックス、セファロチン、セファロリジン、セファピ
リン、セファレキシン、セフロキサジン、セフォチア
ム、セフロキシムセフォチアムヘキセチル、セフィキシ
ム、セフテラムピボキシル、ＭＥ１２０７等）等が挙げ
られる。該抗潰瘍剤としては、例えば消化性潰瘍治療薬
等が挙げられ、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンＨ₂
ブロッカー、粘膜保護型抗潰瘍薬等が挙げられる。

【００３５】プロトンポンプ阻害薬としては、抗潰瘍性
を有するベンツイミダゾール系化合物、特に２−〔（ピ
リジル）−メチルスルフイニル又はメチルチオ〕ベンツ
イミダゾール系誘導体又はその塩が挙げられる。具体例
として、２−〔２−〔３−メチルー４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニ
ル〕ベンツイミダゾール（ランソプラゾール）、２−
〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダ
ゾール（チモプラゾール）、２−〔２−（３，５−ジメ
チル−４−メトキシピリジル）メチルスルフィニル〕−
５−メトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（オメプラゾ
ール）、２−〔２−〔４−（３−メトキシプロポキシ）
−３−メチルピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−
ベンツイミダゾールナトリウム塩（Ｅ−３８１０）、２
−〔２−（３，４−ジメトキシピリジル）メチルスルフ
ィニル〕−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール（パントプラゾール）等が挙げられる。上記の
ベンツイミダゾール系化合物またはその塩は、例えば特
開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭５８−１９２８
８０号公報、特開昭６１−５０９７８号公報、特開昭６
２−１１６５７６号公報、特開平５−５９０４３号公報
等に記載の方法及びそれらに準じた方法により製造され
る。さらに、例えば２−〔〔ｏ−（イソブチルメチルア
ミノ）ベンジル〕スルフィニル〕ベンツイミダゾール
（レミノン）、２−〔（４−メトキシ−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−
９−イル）スルフィニル〕−１Ｈ−ベンツイミダゾール
ナトリウム塩（ＴＹ−１１３４５）、５−メトキシ−２
−〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジ
ル）メチル〕スルフィニル〕−イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジン（ＴＵ−１９９）等も挙げられる。

【００３６】ヒスタミンＨ₂ブロッカーとしては、例え
ば２−シアノ−１−メチル−３−〔２−〔〔（５−メチ
ルイミダゾールー４−イル）メチル〕チオ〕エチル〕グ
アニジン（シメチジン）、Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕−
Ｎ’−メチル−２−ニトリ−１，１−エテンジアミン
（ランチジン）、（±）−２−（フルフリルスルフィニ
ル）−Ｎ−〔４−〔４−（ピペリジニルメチル）−２−
ピリジル〕オキシ（ｚ）−２−ブテニル〕アセタミド
（ロクチジン）等が挙げられる。粘膜保護型抗潰瘍薬と
しては、例えば（ｚ）−７−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−
２−〔（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４、４−ジ
メチル−１−オクテニル〕−３−メチル−５−オキソシ
クロペンチル〕−５−ヘプテノン酸（チモプロスチル、
ウルスター）、１−ブチリックアシド−７−（Ｌ−２−
アミノブチリックアシド）−２６−Ｌ−アスパルチック
アシド−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニン−１，
７−カルシトニン（エルカトニン）、３−エチル−７−
イソプロピル−１−アズレンスルフォネートナトリウ
ム（エグアレンナトリウム）等が挙げられる。

【００３７】

【発明の実施の形態】本発明はさらに下記の製剤例、参
考例，実施例で詳しく説明されるが、これらの例は単な
る実例であって本発明を限定するものではなく、また本
発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例，実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶
出はＴＬＣ（ＴhinＬayer Ｃhromatography, 薄層ク
ロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ
観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerc
k）社製の６０Ｆ₂₅₄ を、展開溶媒としてはカラムクロ
マトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検
出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲル
は同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０
メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部または外
部基準としてテトラメチルシランを用いてＧemini ２０
０型スペクトロメーターで測定し、全δ値を ppm で示
した。混合溶媒において（）内に示した数値は各溶媒の
容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml
中のｇ数を表わす。また参考例，実施例中の記号は次の
ような意味である。 s :シングレット(singlet) d :ダブレット(doublet) t :トリプレット(triplet) q :クワルテット(quartet) ＡＢq :ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet) dd :ダブルダブレット(double doublet) m :マルチプレット(multiplet) bs :ブロ−ドシングレット(broad singlet) Ｊ :カップリング定数(coupling constant) 室温 :０〜３０℃

【００３８】製剤例１上記（１）、（２）及び（３）の全量と５ｍｇの（４）
を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ
加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。

【００３９】製剤例２上記（１）、（２）及び（３）の全量と２０ｍｇの
（４）及び２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化
し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を
２.５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とした。

【００４０】参考例１Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）グリシンエ
チルエステル

【化２２】２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル１８．７ｇ、エ
チルブロモアセタート２２．５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン１００ｍｌの混合物を２日間加熱還流
した。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
３５０ｍｌと水３００ｍｌの混合物に溶解した。有機層
分取後、水２００ｍｌ、飽和重曹水２００ｍｌで洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭１ｇを加え
た。濾過後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を、エタノ
ールから再結晶することにより、標記化合物８．２３ｇ
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：１．２１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．

【００４１】参考例２エチル３−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボキシレート

【化２３】カリウムｔ−ブトキシド４．６０ｇをテトラヒドロフ
ラン２５ｍｌに懸濁させ、Ｎ−（５−クロロ−２−シア
ノフェニル）グリシンエチルエステル４．６０ｇのテ
トラヒドロフラン溶液７５ｍｌを温度３０℃以下に保ち
ながら、滴下した。室温で２．５時間撹拌後、反応液を
氷水２００ｇにあけた。テトラヒドロフランを減圧留去
し、析出した固体を濾取した。水洗後、減圧下乾燥する
ことにより、標記化合物７．９４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：１．３３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｂｓ），６．９
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，
ｂｓ）．

【００４２】参考例３７−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール
−４−オン

【化２４】エチル３−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボキシレート７．１７ｇとホルムアミド３０ｍ
ｌの混合物を２００℃で２時間撹拌した。冷却後、析出
した固体を濾取し、少量のエタノールで洗い、減圧下乾
燥することにより、標記化合物４．５２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：７．２５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．
５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ），１２．２８（１Ｈ，ｂｓ），１２．
４８（１Ｈ，ｂｄ）．

【００４３】参考例４４，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イン
ドール塩酸塩

【化２５】７−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール
−４−オン４．３９ｇ、オキシ塩化リン２５ｍｌ、ジオ
キサン５０ｍｌの混合物を６時間加熱還流した。冷却
後、減圧濃縮し、残渣をエタノール、ジエチルエーテル
で洗った。減圧下乾燥することにより、標記化合物５．
０６ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：７．４１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ＨＺ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．
７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），
１２．６２（１Ｈ，ｂｓ）．

【００４４】参考例５４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化２６】１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩の代わ
りに１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン２塩酸塩
を実施例５と同様に処理することにより、標記化合物を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．３３（４
Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．３３（４
Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０
−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１２．４８
（１Ｈ，ｂｓ）．

【００４５】参考例６４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジニル］−５
Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化２７】１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩の代わ
りに１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を実
施例５と同様に処理することにより、標記化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．４７（４
Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｍ），７．０３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ），７．３０−７．９０（３Ｈ，ｍ），
８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８８
（１Ｈ，ｓ），１２．５７（１Ｈ，ｂｓ）．

【００４６】実施例１４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジニル］−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール

【化２８】４−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール
塩酸塩２．０３ｇ、４′−ピペラジノアセトフェノン
１．９０ｇ、１−メチル−２−ピロリジノン１５ｍｌの
混合物を１４０℃で３．５時間撹拌した。冷却後、反応
液に水６０ｍｌを加え、更に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
１０ｍｌを加えた。析出した固体を濾取し、水洗後減圧
下乾燥することにより、標記化合物１．８２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：２．４８（３
Ｈ，ｓ），３．６３（４Ｈ，ｍ），４．０５（４
Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２０−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１１．６３
（１Ｈ，ｂｓ）.

【００４７】実施例２４−［４−（１，３−ピリミジン−２−イル）ピペラジ
ニル］−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール

【化２９】４′−ピペラジノアセトフェノンの代わりに１−（２−
ピリミジル）ピペラジン２塩酸塩を実施例１と同様に処
理することにより、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．８９−４．
００（８Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ），７．２０−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１
１．４５（１Ｈ，ｂｓ）．

【００４８】実施例３４−［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］−５Ｈ−ピ
リミド［５，４−ｂ］インドール

【化３０】４′−ピペラジノアセトフェノンの代わりに１−（２−
ピリジル）ピペラジンを実施例１と同様に処理すること
により、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．７６（４
Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｍ），６．６９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．
７０（４Ｈ，ｍ），８．１１−８．１９（２Ｈ，ｍ），
８．５１（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｂ
ｓ）．

【００４９】実施例４４−（４−ベンジルピペラジニル）−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール

【化３１】４′−ピペラジノアセトフェノンの代わりに１−ベンジ
ルピペラジンを実施例１と同様に処理することにより、
標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．５９（４Ｈ，
ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．９０（４Ｈ，
ｍ），７．２０−７．６０（８Ｈ，ｍ），８．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，
ｓ），９．０８（１Ｈ，ｂｓ）．

【００５０】実施例５４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］−５
Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化３２】４−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール
塩酸塩４００ｍｇを１−メチル−２−ピロリジノン６ｍ
ｌに溶解し、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２
塩酸塩９５１ｍｇを加えて油浴１４０℃で４時間撹拌し
た。反応液に水６０ｍｌ加え、飽和重曹水で中性とした
後、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わ
せて飽和食塩水で洗浄後減圧濃縮し、残渣にエタノール
８ｍｌを加えて懸濁液とし、４Ｎ塩酸数滴を加えた。生
じた沈殿を濾取して乾燥し、標記化合物４０４ｍｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．５２（４
Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｍ），６．８０−７．
８６（７Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１２．５３（１
Ｈ，ｂｓ）．

【００５１】実施例６４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジニ
ル］−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化３３】１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩の代わ
りに１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン塩
酸塩を実施例５と同様に処理することにより、標記化合
物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．６４（４Ｈ，
ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，
ｓ），４．５６（４Ｈ，ｍ），７．００−７．９０
（６Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１２．５３（１Ｈ，
ｂｓ）．

【００５２】実施例７４−［４−（ｐ−トリル）ピペラジニル］−５Ｈ−ピリ
ミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化３４】１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩の代わ
りに１−（ｐ−トリル）ピペラジン２塩酸塩を実施例５
と同様に処理することにより、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：２．２３（３
Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ，ｍ），４．３２（４
Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．３０−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１
２．５３（１Ｈ，ｂｓ）．

【００５３】実施例８４−（４−ベンゾイルピペラジニル）−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化３５】１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩の代わ
りにベンゾイルピペラジンを実施例５と同様に処理する
ことにより、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．６２（４
Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．
９０（８Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１
Ｈ，ｂｓ）．

【００５４】実施例９４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジニル］−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩
酸塩

【化３６】１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩の代わ
りに１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ンを実施例５と同様に処理することにより、標記化合物
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．５８（４
Ｈ，ｍ），４．３３（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．
９０（７Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１
Ｈ，ｂｓ）．

【００５５】実施例１０４−［４−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラ
ジニル］−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩
酸塩

【化３７】１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩の代わ
りに１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジ
ンを実施例５と同様に処理することにより、標記化合物
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．７０（４
Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３７（４
Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０
−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１２．５３
（１Ｈ，ｂｓ）．

【００５６】実施例１１４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化３８】１−（３−クロロフェニル）ピペラジン２塩酸塩の代わ
りに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例
５と同様に処理することにより、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．３９（４
Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｍ），７．００−７．
２０（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．９０（３Ｈ，
ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
８．８８（１Ｈ，ｓ），１２．５６（１Ｈ，ｂｓ）．

【００５７】実施例１２４−［２−（４−フェニルピペラジニル）エトキシ］−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール

【化３９】１−フェニルピペラジン１．５０ｇを１−メチル−２−
ピロリジノン８ｍｌに溶解し、２−クロロエタノール
４．９８ｍｌとトリエチルアミン１．５ｍｌを加えて１
００℃で６．５時間撹拌した。反応液に水７０ｍｌを加
え、飽和重曹水を加えて中性としたのち酢酸エチル５０
ｍlで４回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた油状物１．２５ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶解し、この溶液を水素化ナトリウム（６０％ｉ
ｎｏｉｌ）３９０ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液１
０ｍｌに加えた。氷冷下１５分間撹拌したのち、４−ク
ロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール１００
０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを加えた。こ
の溶液を油浴８０℃で７．５時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣をヘキサン、酢酸エチル、水で洗浄
し、乾燥して標記化合物５９４ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：２．７０（４
Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
３．１４（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ），６．７０−７．７０（８Ｈ，ｍ），
８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６１
（１Ｈ，ｓ）．

【００５８】実施例１３４−［３−（４−フェニルピペラジニル）プロピルオキ
シ］−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化４０】２−クロロエタノールの代わりに３−ブロモプロパノー
ルを実施例１２と同様に処理することにより、標記化合
物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：２．４１（２
Ｈ，ｍ），３．１０−３．９０（１０Ｈ，ｍ），
４．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８０−
７．８０（８Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１２．８４
（１Ｈ，ｂｓ）．

【００５９】実施例１４４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩
酸塩

【化４１】４−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール
３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶
解し、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン塩酸塩３０６ｍｇと炭酸カリウム３８９ｍｇを加
えて油浴１２０℃で５時間撹拌した。反応液に水７０ｍ
ｌを加え、４Ｎ塩酸で中性としたのち酢酸エチル５０ｍ
ｌで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄
後減圧濃縮し、残渣にエタノール１０ｍｌを加えて懸濁
液とし、４Ｎ塩酸数滴を加えた。生じた沈殿を濾取して
乾燥し、標記化合物１７６ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：２．８０（２
Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），
４．８９（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｍ），
７．２０−７．９０（８Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１
２．５３（１Ｈ，ｂｓ）．

【００６０】実施例１５４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジニル）−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化４２】４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
塩酸塩の代わりに４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジンを実施例１４と同様に処理することにより、標記化
合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：１．８０−２．
３０（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．８
８（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｓ），７．２０
−７．９０（８Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１２．４２
（１Ｈ，ｂｓ）．

【００６１】実施例１６４−（４−フェニルピペリジニル）−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール塩酸塩

【化４３】４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
塩酸塩の代わりに４−フェニルピペリジンを実施例１４
と同様に処理することにより、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：１．７０−２．
２０（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３
３−３．７０（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｍ），
７．２０−７．９０（８Ｈ，ｍ），８．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ），
１２．４９（１Ｈ，ｂｓ）．

【００６２】実施例１７４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジニル］−
７−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール

【化４４】参考例４で得られた４，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール塩酸塩６８６ｍｇ、４′−ピ
ペラジノアセトフェノン１．０２ｇ、１−メチル−２−
ピロリジノン５ｍｌの混合物を１４０℃で２時間撹拌し
た。冷却後、反応液に水２０ｍｌを加え、更に１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液５ｍｌを加えた。析出した固体を濾取
し、水洗後減圧下乾燥することにより、標記化合物６３
０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：２．４８（３
Ｈ，ｓ），３．５８−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．
９５−４．０１（４Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．５３（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｂｓ）．

【００６３】実施例１８７−クロロ−４−［４−（１，３−ピリミジン−２−イ
ル）ピペラジニル］−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドール

【化４５】４′−ピペラジノアセトフェノンの代わりに１−（２−
ピリミジル）ピペラジン２塩酸塩を実施例１７と同様に
処理することにより、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．８７−４．
０１（８Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ
＝１．８ＨＺ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５３
（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｂｓ）．

【００６４】実施例１９４−（４−ピペリジノピペリジニル）−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール

【化４６】４′−ピペラジノアセトフェノンの代わりに４−ピペリ
ジノピペリジンを実施例１と同様に処理することによ
り、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３５−２．７０
（１５Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），４．６２
（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．５７（３Ｈ，ｍ），
８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６９
（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｓ）．

【００６５】〔試験例〕ヘリコバクター・ピロリ（Heli
cobacter pylori）に対する抗菌活性試験（試験方法）実施例で得られた化合物を使用し、各々の
抗菌活性を以下の方法〔寒天平板希釈（Agar Dilutio
n）方法〕によって測定した。被験化合物を、各々ジメ
チルスルホキシドに溶解し、滅菌蒸留水で２倍ずつ段階
的に希釈することによって被験サンプルを調製した。培
地として７％馬血液加Brucella agar を使用し、調製
した被験サンプル２ｍｌを、各々７％馬血液加Brucella
agar １８ｍｌと混和することによって、測定用平板
を作製した。被験菌として、ヘリコバクター・ピロリ菌
株ＮＣＴＧ１１６３７およびＣＰＹ４３３を使用した。
各々の被験菌は、２．５％牛胎児血清加 Brucella bro
th培地を使用して、CampyPak^TM（ＢＢＬ^R Beckton Di
ckinson Microbiology Systems）を挿入したガスパッ
クジャー中で、３７℃、２０時間振盪培養した。同培地
で約１０⁶ ＣＦＵ／ｍｌに調製した各菌液５マイクロリ
ットルを、各々の測定用平板に接種し、CampyPak^TM と
水を含ませた脱脂綿を挿入したガスパックジャー中で、
３７℃、４日間培養した。培養後、菌株の発育を肉眼で
観察し、菌株の発育が観察されない最低濃度を該被験化
合物のＭＩＣ値（最小発育阻止濃度）とした。陽性対照
として、メトロニダゾール（公知の抗ヘリコバクター・
ピロリ作用を有するイミダゾール誘導体）を使用し、被
験化合物と同様に操作してメトロニダゾールのＭＩＣ値
を求めた。

【００６６】（試験結果）被試験化合物およびメトロニ
ダゾール（陽性対照）のＭＩＣ値を〔表１〕に示す。

【表１】これより、本発明の化合物は、メトロニダゾールに比べ
て優れた抗菌活性を有していることがわかる。

【００６７】

【発明の効果】化合物（I）、（I'）は、安定かつ低毒
性であり、消化管内で有害な作用を及ぼす菌（例、ヘリ
コバクター・ピロリ等のヘリコバクター属菌、キャンピ
ロバクター属菌）に対し強い抗菌活性を有するために、
抗菌剤として、例えば、上記の菌に起因する各種の疾患
（例、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、慢性胃炎等）の予防又は
治療に有効である。しかも、ヘリコバクター・ピロリは
潰瘍を再発させる大きな原因でもあるため、化合物
（I）、（I'）は抗潰瘍剤として潰瘍の再発防止にも有
効である。さらに、化合物（I）、（I'）は抗潰瘍剤と
して、ヘリコバクター属菌に起因しないストレス性潰瘍
のような潰瘍の予防または治療にも有効である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ｙ¹は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｙ²
は置換されていてもよい環状基を、Ｘは置換されていて
もよい２価の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい
２価の芳香族基、又は置換されていてもよい２価の脂環
式複素環基を、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれ結合手、酸素及び
硫黄原子から選ばれた１又は２個の原子を介した低級ア
ルキレン又はオキソで置換されていてもよい低級アルキ
レンを示す。（但し、Ｘ¹が結合手で、Ｘ²が結合手又は
メチレンで、Ｘが【化２】であるとき、(1)Ｙ²が置換されていてもよいフェニル
で、かつ５Ｈ−ピリミド〔５,４−ｂ〕インドールの７,
８位の双方にメトキシを有するもの、及び(2)Ｙ²が４位
に塩素原子又はメトキシを有していてもよいフェニルで
かつＹ¹が無置換のベンゼン環であるものを除く）〕で
表される縮合インドール誘導体またはその塩。
【請求項２】Ｙ²が置換されていてもよい芳香族基であ
る請求項１記載の化合物。
【請求項３】置換されていてもよい芳香族基がそれぞれ
置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリ
ミジニル基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｘが置換されていてもよい２価の脂環式複
素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｘ¹及びＸ²が結合手であり、Ｘが置換され
ていてもよい２価の６員含窒素脂環式複素環基である請
求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｘ¹−Ｘ−Ｘ²が【化３】であり、Ｙ¹がハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゼン環であり、Ｙ²がそれぞれハロゲン原子、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ_1-6 アルキル基、Ｃ
_1-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルコキシル基及びＣ_1-6ア
ルコキシルカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置
換基で置換されていてもよい（１）フェニル基、（２）
ピリジル基又は（３）ピリミジニル基である請求項１記
載の化合物。
【請求項７】抗菌作用を有する請求項１記載の化合物。
【請求項８】請求項１記載の化合物を含有する医薬組成
物。
【請求項９】式【化４】〔式中、Ｙ¹は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｙ²
は置換されていてもよい環状基を、Ｘは置換されていて
もよい２価の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい
２価の芳香族基、又は置換されていてもよい２価の脂環
式複素環基を、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれ結合手、酸素及び
硫黄原子から選ばれた１又は２個の原子を介した低級ア
ルキレン又はオキソで置換されていてもよい低級アルキ
レンを、Ｒは水素原子又は置換基を示す。〕で表される
化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
【請求項１０】化合物（I'）またはその塩を含有するヘ
リコバクター属菌に対する抗菌剤。
【請求項１１】化合物（I'）またはその塩を含有する抗
潰瘍剤。
【請求項１２】化合物（I'）またはその塩を含有する抗
胃癌剤。
【請求項１３】式（II）【化５】〔式中、Ｙは反応性基を示し、Ｙ¹は請求項１記載の定
義と同じ。〕で表される化合物またはその塩と式（II
I）【化６】〔式中の各記号は請求項１記載の定義と同じ。〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る請求項１記載の化合物の製造法。