JPH10182618A - 一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式： で示される化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水
和物。 【効果】 本発明化合物とそれらの塩は、ＮＯＳ阻害作
用を有しており、ショック、低血圧、慢性関節リウマ
チ、潰瘍性大腸炎、虚血性脳障害、腫瘍、インスリン依
存性糖尿病等の治療および／又は予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す
る。さらに詳しくは下記式：

【０００２】

【化２】

【０００３】で示される化合物、それらの酸付加塩また
はそれらの水和物に関する。

【０００４】

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。

【０００５】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。

【０００６】

【化３】

【０００７】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。

【０００８】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳ（co
nstitutive NOS、c-NOSと省略される）は細胞内に恒常
的に存在し、生理的変化による酵素量の変化はほとんど
見られない。誘導型ＮＯＳ（inducible NOS、i-NOSと省
略される）は、肝実質細胞、好中球、マクロファージ、
平滑筋、線維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管上
皮、膵島β細胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等に
存在する。これは通常細胞内で認められず、エンドトキ
シンや各種サイトカイン等による刺激により誘導され
る。

【０００９】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。

【００１０】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当
たる。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤とし
てジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエ
ニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。また、遺伝子転写誘導阻害するものとしては、コル
チコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０等が
挙げられる。

【００１１】WO 95/11231号明細書に、一般式（Ａ）：

【００１２】

【化４】

【００１３】［式中、ＸＡはメチレン、窒素原子、酸素
原子、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂から成るグループから選
択され、その中で窒素原子および低級アルキルラジカル
は水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまた
はハロアルキルで置換されてもよい；ｎＡは０〜約７を
表わし；Ｒ^1AおよびＲ^2Aはそれぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、スルホニ
ル、ハロアルキル、カルボアルコキシ、カルボアリール
オキシ、カルボアルキルアリールオキシ、脂環式炭化水
素、ヘテロ環、芳香族炭化水素、−ＣＯＮＲ^5AＲ^6A、−
ＳＯ₂ＮＲ^5AＲ^6A、−ＣＯＲ^5A、−ＳＯ₂Ｒ^5A、アルキル
スルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホ
ン、アリールスルホン、アルキルスルフェート、アリー
ルスルフェートおよびスルホンアミド、その中ですべて
の上記のラジカルは１つまたはそれ以上の以下のもので
置換されていてもよい：水酸基、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ
ル、シアノ、スルホニル、カルボアルコキシ、カルボア
リールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシ、ハ
ロアルキル、−ＳＯ₂ＮＲ^{5 A}ＮＲ^6Aおよび−ＳＯ₂Ｒ^5A、
その中ですべての上記の置換基は１つまたはそれ以上の
以下のものによって置換されていてもよい：アミノ、カ
ルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキ
シ、カルボキシアルキルアリールオキシおよび低級アル
コキシ；そしてＲ^1A、Ｒ^2Aは一緒に脂環式炭化水素、ヘ
テロ環または芳香族炭化水素を形成してもよい、そして
上記の任意に形成される環は１つまたはそれ以上の以下
のもので置換されていてもよい：カルボキシル、カルボ
アルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシアルキ
ルアリールオキシ、および低級アルコキシで置換されて
いてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル；Ｒ^3A、Ｒ^4Aはそれぞれ独立して、水素原子、水酸
基およびアルコキシから成るグループから選択される；
Ｒ^5AおよびＲ^6Aはそれぞれ独立して水素原子、低級アル
キルおよびアリールから成るグループから選択される；
ただし、ｎＡが１を表わし、

【００１４】

【化５】

【００１５】Ｒ^1Aおよび／またはＲ^2Aが３位または４位
に置換しているとき、Ｒ^1AまたはＲ^2Aはどちらもアリー
ルを表わさない］で示される化合物およびそれらの塩、
医薬的に許容なエステルおよびプロドラッグが一酸化窒
素合成酵素阻害剤である旨の記載がある。また、WO96/3
3175号明細書およびWO96/35677号明細書にも同様の化合
物が一酸化窒素合成酵素阻害剤である旨の記載がある。

【００１６】

【発明の目的】本発明者等は、鋭意研究を行なった結
果、本発明化合物が一酸化窒素合成酵素（特に誘導型Ｎ
ＯＳ）を阻害することを見いだし、本発明を完成した。

【００１７】

【発明の開示】本発明は、（１）下記式：

【００１８】

【化６】

【００１９】で示される化合物、それらの酸付加塩また
はそれらの水和物、（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する一酸化窒素合成
酵素阻害剤に関する。本発明化合物に共通して含まれ
る、以下に示す部分

【００２０】

【化７】

【００２１】は、以下に示す部分

【００２２】

【化８】

【００２３】と等価である。また、本発明においては、
特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例
えば、不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれ
る。本発明化合物は、公知の方法で酸付加塩に変換され
る。

【００２４】酸付加塩は、毒性のない水溶性のものが好
ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のよう
な無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。本発明化合物またはその塩は、公知の方
法により、水和物に変換されることもある。本発明化合
物は、後記実施例に示される方法に従って製造すること
ができる。本明細書中の各反応において、反応生成物は
通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応毎
に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なって
もよい。

【００２５】本発明におけるその他の出発物質および各
試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。

【００２６】

【本発明化合物の薬理活性】本発明化合物の誘導型ＮＯ
Ｓ（ｉ−ＮＯＳ）に対する阻害作用を調べる実験は以下
の方法で行なった。 誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）の阻害作用 マウスマクロファージ由来の細胞RAW264.7に10ng／mlの
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を添加して、２４時間
後に細胞を超音波で破砕し、15,000ｒｐｍの遠心上清を
ｉ−ＮＯＳの酵素源とした。

【００２７】基質として¹⁴C 標識 Ｌ−アルギニンを用
い、以下のようにしてＮＯＳにより変換されるＬ−シト
ルリンの生成量から本発明化合物の阻害率を求めた。50
mMＨｅｐｅｓ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ’−２−エタンスルホン酸）（pH 7.8)、1mM ＤＴＴ
（ジチオスレイトール）、1mM ＮＡＤＰＨ（還元型ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、 0.1mMテ
トラヒドロビオプテリン（ＢＨ₄）、 10μM ＦＡＤ
（フラビンアデニンジヌクレオチド）を含む溶液７０μ
ｌに、1.55ｍMのL-[U-¹⁴C] アルギニン（１０μl）、
セルホモジネート（Ｃｅｌｌ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ
ｓ）上清（10μl）、本発明化合物（10μl）を添加し、
全量を100μlとした。溶液を３７℃で１０分間インキュ
ベーションした後、Dowex 50WX (Na⁺型 , 容量250μl )
に供し、100mM Ｈｅｐｅｓと10mMＥＤＴＡ（エチレンジ
アミン四酢酸）（５００μｌ；ｐＨ５.４）をDowex 50W
Xに通し、未反応のＬ−アルギニンを除いて、液体シン
チレーションカウンターでＮＯ合成酵素の活性を測定し
た。その結果を表１に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。

【００３０】

【医薬品への適用】本発明化合物、それらの酸付加塩ま
たはそれらの水和物は、一酸化窒素合成酵素を阻害する
作用を有しており、敗血症、エンドトキシンショック、
心不全、ショック、結核、低血圧、リウマチ性炎症、慢
性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレ
ス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の
組織障害、拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管
塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候
群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧
血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、
ネフローゼ症候群、レーシュマニア症、糸球体腎炎、イ
ンスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコー
ル中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫
瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸
窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化
症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロ
フィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、Ａ
ＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化等の治療お
よび／または予防に有用であることが期待される。

【００３１】本発明に含まれる各有効成分およびその塩
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口で投与される。投与量は、年齢、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ〜1000ｍｇ
の範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または
１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から
数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳室内投与）
される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件
で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を超えて投与する必要のある場合も
ある。

【００３２】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。

【００３３】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム等）と混合して用いられる。これらの組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑
剤（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グ
リコール酸カルシウム等）、溶解補助剤（アルギニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血
清アルブミン、ラクトース等）を含有していてもよい。

【００３４】錠剤または丸剤は、必要により胃溶性また
は腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラ
ート等）のフィルムで被覆していてもよい。カプセル剤
にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

【００３５】このような液体組成物においては、一般的
に用いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）
が含まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外
に、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のため
のその他の組成物としては、１種または２種以上の活性
物質を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜
硫酸ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含
有していてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国
特許第2,868,691 号、同第3,095,355 号明細書記載の方
法を用いることができる。非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤が含まれる。

【００３６】このような注射剤においては、１種または
２種以上の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の
希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水
性の希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０
（登録商標）等）と混合して用いられている。これらの
注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補
助剤（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポ
リビニルピロリドン等）のような補助剤を含有していて
もよい。

【００３７】これらは、通常、バクテリア保留フィルタ
ー等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無
菌化されるか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥
等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。

【００３８】

【実施例】以下、参考例および実施例によって、本発明
を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されて
いるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、割合は体積比を表わす。 参考例１ ３−シアノ−２−メチル−２−プロペノール

【００３９】

【化９】

【００４０】シアン化ナトリウム（4.60g）を水（100m
l）に溶解し、室温において２−クロロメチル−２−メ
チルオキシラン（10.0g）を加え10時間攪拌した。反応
混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮した。ついで、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化
合物（5.37g）を混合物（シス：トランス＝９：１）で
収率59%で得た。 TLC : Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 5.56 (1H, m), 4.20 (2H, m), 2.14
(1H, brs), 2.01 (3H,s)。 参考例２ ３−シアノ−２−メチルプロパノール

【００４１】

【化１０】

【００４２】参考例１で製造した化合物（3.00g）をエ
タノール（36ml）に溶解し、パラジウム炭素（10%、0.2
7g）を加え、水素気流下、室温で3時間攪拌した。反応
混合溶液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、下記物
性値を有する標題化合物（2.91g）を収率95%で得た。 TLC : Rf 0.39（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 3.76 - 3.42 (2H, m), 2.52 (1H, d
d, J=16.6, 5.8Hz), 2.39 (1H, dd, J=16.6, 6.8Hz),
2.07 (1H, m), 1.76 (1H, brs), 1.09 (3H, d, J=6.8H
z)。 参考例３ ３−メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブ
チロニトリル

【００４３】

【化１１】

【００４４】参考例２で製造した化合物（2.48g）をピ
リジン（19ml）に溶解し、氷冷下、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（6.20g）を加え、アルゴン気流下1時間攪
拌した。反応混合溶液に氷一片を加え、室温で15分間攪
拌後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N
−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、下記物性値を有する標題化合物（6.14g）を収率97%
で得た。 TLC : Rf 0.38（クロロホルム）； NMR (CDCl₃) : δ 7.80 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37 (2H,
d, J=8.6Hz), 4.02 (1H, dd, J=10.2, 4.8Hz), 3.86
(1H, dd, J=10.2, 7.4Hz), 2.50 - 2.33 (2H, m),2.47
(3H, s), 2.33 - 2.10 (1H, m), 1.09 (3H, d, J=6.8H
z)。 参考例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−シアノ−２−メチルプロピル）
ヒドラジン

【００４５】

【化１２】

【００４６】メチルヒドラジン（1.82g）をエタノール
（4ml）に溶解し、室温において、参考例３で製造した
化合物（2.00g）とヨウ化ナトリウム（1.19g）を加え3
時間攪拌した。反応混合溶液を濃縮した。残留物に水を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.
73g）を収率73%で得た。 TLC : Rf 0.57（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 2.50 - 2.20 (5H, m), 2.49 (3H,
s), 1.08 (3H, d, J=6.4Hz)。 参考例５ Ｎ−（４−シアノブチル）−Ｎ−プロピルアミン・臭化
水素塩

【００４７】

【化１３】

【００４８】プロピルアミン（7.26g）をエーテル（30m
l）に溶解し、室温において、５−ブロモバレロニトリ
ル（5.00g）を加え、10時間攪拌した。反応混合溶液を
濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで5回共沸した。
得られた黄色固体を酢酸エチルで洗浄し、下記物性値を
有する標題化合物（5.94g）を収率87%で得た。TLC : Rf
0.67（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 8.90 (1H, br), 8.48 (1H, br), 3.
10 - 2.90 (4H, m), 2,49 (2H, t, J=7.0Hz), 2.20 -
1.70 (6H, m), 1.04 (3H, t, J=7.0Hz)。 参考例６ Ｎ−（４−シアノブチル）−Ｎ−プロピルヒドラジン

【００４９】

【化１４】

【００５０】参考例５で製造した化合物（5.94g）を1N
−塩酸（20ml）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム
（7.85g）をゆっくりと加え30分間攪拌した。反応混合
溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮し、ニトロソ化体（4.22g）を得た。亜鉛
（6.54g）と水（5ml）の懸濁液に氷冷下、ニトロソ化体
（4.22g）の酢酸（10ml）溶液を加え、室温で10時間攪
拌した。反応混合溶液をろ過後、ろ液を5N−水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（2.15g）を収率55%
で得た。 TLC : Rf 0.22（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 2.52 - 2.36 (4H, m), 2.43 (2H,
t, J=7.4Hz), 1.78 - 1.66 (4H, m), 1.64 - 1.44 (2H,
m), 0.92 (3H, t, J=7.4Hz)。 参考例７ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−シアノプロピル）ヒドラジン

【００５１】

【化１５】

【００５２】ベンジルヒドラジン・２塩酸塩（3.0g）の
塩化メチレン（7ml）懸濁液に、室温において４−ブロ
モブチロニトリル（3.0ml）、臭化カリウム水溶液（臭
化カリウム（2.2g）、水（3.5ml））および40%テトラブ
チルアンモニウムハイドロキシド水溶液（30.7ml）を順
次加え、1時間攪拌した。反応混合溶液を塩化メチレン
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムえ乾燥後、濃縮
した。残留物にエーテルを加え、水で洗浄した。同様に
有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗精製物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、
下記物性値を有する標題化合物（1.27g）を収率44%で得
た。 TLC : Rf 0.52（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 7.33 (5H, m), 3.70 (2H, s), 2.64
(2H, t, J=6.4Hz), 2.49 (2H, t, J=7.0Hz), 2.33 (2
H, br), 1.98 (2H, m)。 実施例１ １，５−ジメチル−３−イミノペルヒドロピリダジン・
塩酸塩

【００５３】

【化１６】

【００５４】参考例４で製造した化合物（0.73g）に室
温で臭化水素−酢酸溶液（30%、10ml）を加え、15分間
攪拌した。反応混合溶液を氷冷下飽和炭酸ナトリウム水
溶液にゆっくりと注ぎ、中和後、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した。得ら
れた精製物（0.42g）を酢酸エチル（5ml）に溶解し、室
温で4N−塩酸／酢酸エチル溶液（0.83ml）を加え5分間
攪拌した。得られた白色固体をろ過し、下記物性値を有
する本発明化合物（0.55g）を収率58%で得た。 TLC : Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 8.20 - 7.00 (2H, br), 3.20 -
3.00 (1H, br), 2.69 (3H, s), 2.70 - 2.40 (2H, m),
2.30 - 2.00 (2H, m), 0.96 (3H, d, J=6Hz)。 実施例１（１） ３−イミノ−１−プロピル−１，２−ペルヒドロジアゼ
ピン・メタンスルホン酸塩

【００５５】

【化１７】

【００５６】参考例６で製造した化合物を用いて実施例
１と同様の操作（塩酸塩化の代わりにメタンスルホン酸
塩化を行なった）に付すことにより、下記物性値を有す
る本発明化合物を得た。 TLC : Rf 0.51（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 8.80 - 8.30 (2H, br), 8.30 - 8.0
0 (1H, br), 2.93 - 2.70 (9H, m), 1.90 - 1.60 (4H,
br), 1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7Hz)。 実施例１（２） １−ベンジル−３−イミノペルヒドロピリダジン・塩酸
塩

【００５７】

【化１８】

【００５８】参考例７で製造した化合物を用いて実施例
１と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する
本発明化合物を得た。 TLC : Rf 0.55（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 8.02 (1H, br), 7.37 (5H, m),
4.03 (2H, s), 2.91 (2H,t, J=6.0Hz), 2.59 (2H, t, J
=7.0Hz), 1.83 (2H, m)。 実施例２〜２（１） ５−バレロニトリルおよび４−ブロモブチロニトリルを
用いて、参考例４→実施例１と同様の操作に付すことに
より、次の本発明化合物を得た。 実施例２ ３−イミノ−１−メチル−１，２−ペルヒドロジアゼピ
ン・塩酸塩

【００５９】

【化１９】

【００６０】TLC : Rf 0.30（クロロホルム：メタノー
ル：酢酸＝２０：１：１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 11.15 (1H, br), 9.05 (1H, br),
8.25 (1H, br), 2.80 -2.70 (2H, m), 2.70 - 2.60 (2
H, m), 2.66 (3H, s), 1.75 - 1.50 (4H, m)。 実施例２（１） ３−イミノ−１−メチルペルヒドロピリダジン・塩酸塩

【００６１】

【化２０】

【００６２】TLC : 0.3（クロロホルム：メタノール＝
５：１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 7.65 (1H, br), 7.40 (1H, br),
7.15 (1H, br), 3.01 (2H, t, J=6.0Hz), 2.68 (3H,
s), 2.49 (2H, t, J=6.8Hz), 1.88 (2H, m)。 実施例３ １−ヘキシル−３−イミノ−１，２−ペルヒドロジアゼ
ピン・塩酸塩

【００６３】

【化２１】

【００６４】５−ブロモバレロニトリルを用いて、参考
例５→参考例６→実施例１と同様の操作に付すことによ
り、下記物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC : Rf 0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２
０：１：１）； NMR (CDCl₃) : δ 8.62 (2H, br), 3.00 - 2.75 (6H,
m), 1.76 (4H, m), 1.56(2H, m), 1.29 (6H, m), 0.88
(3H, t, J=6.6Hz)。 製剤実施例１：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。 ・１，５−ジメチル−３−イミノペルヒドロピリダジン…………………１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）…………………………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）………………………………１００ｍｇ ・微結晶セルロース…………………………………………………………９．７ｇ

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 243/02 Ｃ０７Ｄ 243/02

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 で示される化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水
   和物。