JPH1036351A - 一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）： （Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロ
アルキルを表わし、Ｒ²はそれぞれ独立して水素原子、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル基を表わ
し、ｎは１〜４の整数を表わし、ｍは１〜２の整数を表
わす。）で示される化合物、それらの酸付加塩、それら
の水和物。 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物とそれらの塩は、ＮＯ
Ｓ阻害作用を有しており、ショック、低血圧、慢性関節
リウマチ、潰瘍性大腸炎、虚血性脳障害、腫瘍、インス
リン依存性糖尿病等の治療および／又は予防に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す
る。さらに詳しくは一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表す。）で示される化合物、それらの酸付加塩またはそ
れらの水和物に関する。

【０００４】

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。

【０００５】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。

【０００６】

【化３】

【０００７】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。

【０００８】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳ（co
nstitutive NOS、c-NOSと省略される）は細胞内に恒常
的に存在し、生理的変化による酵素量の変化はほとんど
見られない。誘導型ＮＯＳ（inducible NOS、i-NOSと省
略される）は、肝実質細胞、好中球、マクロファージ、
平滑筋、線維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管上
皮、膵島β細胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等に
存在する。これは通常細胞内で認められず、エンドトキ
シンや各種サイトカイン等による刺激により誘導され
る。

【０００９】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。

【００１０】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当
たる。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤とし
てジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエ
ニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。また、遺伝子転写誘導阻害するものとしては、コル
チコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０等が
挙げられる。

【００１１】WO 95/11231号明細書に、一般式（Ａ）：

【００１２】

【化４】

【００１３】［式中、ＸＡはメチレン、窒素原子、酸素
原子、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂から成るグループから選
択され、その中で窒素原子および低級アルキルラジカル
は水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまた
はハロアルキルで置換されてもよい；ｎＡは０〜約７を
表わし；Ｒ^1AおよびＲ^2Aはそれぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、スルホニ
ル、ハロアルキル、カルボアルコキシ、カルボアリール
オキシ、カルボアルキルアリールオキシ、脂環式炭化水
素、ヘテロ環、芳香族炭化水素、−ＣＯＮＲ^5AＲ^6A、−
ＳＯ₂ＮＲ^5AＲ^6A、−ＣＯＲ^5A、−ＳＯ₂Ｒ^5A、アルキル
スルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホ
ン、アリールスルホン、アルキルスルフェート、アリー
ルスルフェートおよびスルホンアミド、その中ですべて
の上記のラジカルは１つまたはそれ以上の以下のもので
置換されていてもよい：水酸基、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ
ル、シアノ、スルホニル、カルボアルコキシ、カルボア
リールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシ、ハ
ロアルキル、−ＳＯ₂ＮＲ^{5 A}ＮＲ^6Aおよび−ＳＯ₂Ｒ^5A、
その中ですべての上記の置換基は１つまたはそれ以上の
以下のものによって置換されていてもよい：アミノ、カ
ルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキ
シ、カルボキシアルキルアリールオキシおよび低級アル
コキシ；そしてＲ^1A、Ｒ^2Aは一緒に脂環式炭化水素、ヘ
テロ環または芳香族炭化水素を形成してもよい、そして
上記の任意に形成される環は１つまたはそれ以上の以下
のもので置換されていてもよい：カルボキシル、カルボ
アルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシアルキ
ルアリールオキシ、および低級アルコキシで置換されて
いてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル；Ｒ^3A、Ｒ^4Aはそれぞれ独立して、水素原子、水酸
基およびアルコキシから成るグループから選択される；
Ｒ^5AおよびＲ^6Aはそれぞれ独立して水素原子、低級アル
キルおよびアリールから成るグループから選択される；
ただし、ｎＡが１を表わし、

【００１４】

【化５】

【００１５】Ｒ^1Aおよび／またはＲ^2Aが３位または４位
に置換しているとき、Ｒ^1AまたはＲ^2Aはどちらもアリー
ルを表わさない］で示される化合物およびそれらの塩、
医薬的に許容なエステルおよびプロドラッグが一酸化窒
素合成酵素阻害剤である旨の記載がある。また、IBC's
Fifth Annual Conference on NITRIC OXIDE (１９９６
年３月２８、２９日)学会の要旨集に、表１で示される
化合物が一酸化窒素合成酵素阻害剤である旨の記載（表
１中の化合物は一部抜粋している）がある。

【００１６】

【表１】

【００１７】さらに、上記式（Ｂ）で示される化合物と
同様の化合物がWO 96/18616号明細書に開示されてい
る。

【００１８】

【発明の目的】本発明者等は、鋭意研究を行なった結
果、一般式（Ｉ）で示される化合物が一酸化窒素合成酵
素（特に誘導型ＮＯＳ）を阻害することを見いだした。
さらに、その内の一部は正常血圧に対してほとんど無影
響であることを見い出し、本発明を完成した。

【００１９】

【発明の開示】本発明は、（１）一般式（Ｉ）：

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル基またはＣ３〜７シクロアルキル基を表わし、Ｒ²は
それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または
Ｃ３〜７シクロアルキル基を表わし、ｎは１〜４の整数
を表わし、ｍは１〜２の整数を表わす。ただし、Ｒ¹が
水素原子を表わすとき、少なくとも２つのＲ²はそれぞ
れ独立してＣ１〜４アルキル基を表わし、かつそれらは
５位に置換されているものとする。）で示される化合
物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物、（２）そ
れらの製造方法、および（３）それらを有効成分として
含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。

【００２２】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²が表わすＣ
１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル基およびそれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ¹およびＲ²が表わすＣ３〜７シクロアルキル基と
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロへプチル基を意味する。

【００２３】一般式（Ｉ）で示される化合物は一般式
（Ｉ−ａ）：

【００２４】

【化７】

【００２５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と等価体である。また、本
発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをす
べて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖のアルキル基が存
在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体
も含まれる。

【００２６】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち特に
好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、お
よび以下の表２および表３に示す化合物があげられる。

【００２７】

【表２】

【００２８】

【表３】

【００２９】（各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、ｎ−
Ｐｒはノルマルプロピル基を表わす。） 一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で酸付加
塩に変換される。酸付加塩は、毒性のない水溶性のもの
が好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩の
ような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シ
ュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチ
オン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機
酸塩が挙げられる。

【００３０】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物また
はその塩は、公知の方法により、水和物に変換されるこ
ともある。

【００３１】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式（ＩＩ）：

【００３２】

【化８】

【００３３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をアミジノ化するか、また
は一般式（ＩＩ−ａ）：

【００３４】

【化９】

【００３５】（式中、ｑは１〜３の整数を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物を還元反応に付すことにより製造することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物から一般式（Ｉ）で示
される化合物を製造する反応は、例えば、以下の方法で
行なうことができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）中、式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物とアルキル化試薬（ジアルキル硫
酸（ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等）またはトリアルキ
ルオキソニウムテトラフルオロボラート（トリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボラート、トリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボラート等））を０〜１５０℃で
反応させた後、溶媒を留去し、ついでアルコール系溶媒
（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）とア
ンモニアまたは塩化アンモニウムを加えて、０〜１５０
℃で反応させることにより行なうことができる。

【００３６】一般式（ＩＩ−ａ）で示される化合物から
一般式（Ｉ）で示される化合物を製造するための反応
は、例えば、以下の方法で行なうことができる。プロト
ン源（メタノール、エタノール、水、塩化アンモニウム
等）の存在下に、不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中、−８０
℃〜−３４℃で、一般式（ＩＩ−ａ）で示される化合物
と液体アンモニアおよび金属試薬（アルカリ金属（リチ
ウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等））を１分から3時間反
応させることにより行なうことができる。

【００３７】一般式（ＩＩ）で示される化合物は公知の
反応を用いることにより製造することができる。例え
ば、次の反応工程式で示される方法、および実施例に記
載した方法により製造することができる。反応工程式中
の記号は以下の意味を表わすか、または前記と同じ意味
を表わす。 Ｐｙ：ピリジン、 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、 ＭｅＯＨ：メタノール、 ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム、 ｐ−ＴｓＣｌ：パラトシルクロライド、 Ｔｓ：パラトルエンスルホニル基。

【００３８】

【化１０】

【００３９】反応工程式中、出発物質として用いられた
化合物および一般式（ＩＩ−ａ）で示される化合物はそ
れぞれ公知化合物であるか、あるいは公知化合物から公
知の方法により容易に製造することができる。本明細書
中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例
えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルま
たはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロ
マトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製
することができる。精製は各反応毎に行なってもよい
し、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

【００４０】本発明におけるその他の出発物質および各
試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。

【００４１】

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物の誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）に対する阻害
作用を調べる実験は以下の方法で行なった。 誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）の阻害作用 マウスマクロファージ由来の細胞RAW264.7に10ng／mlの
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を添加して、２４時間
後に細胞を超音波で破砕し、15,000ｒｐｍの遠心上清を
ｉ−ＮＯＳの酵素源とした。

【００４２】基質として¹⁴C 標識 Ｌ−アルギニンを用
い、以下のようにしてＮＯＳにより変換されるＬ−シト
ルリンの生成量から本発明化合物の阻害率を求めた。50
mMＨｅｐｅｓ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ’−２−エタンスルホン酸）（pH 7.8)、1mM ＤＴＴ
（ジチオスレイトール）、1mM ＮＡＤＰＨ（還元型ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、 0.1mMテ
トラヒドロビオプテリン（ＢＨ₄）、 10μM ＦＡＤ
（フラビンアデニンジヌクレオチド）を含む溶液７０μ
ｌに、1.55ｍMのL-[U-¹⁴C] アルギニン（１０μl）、
セルホモジネート（Ｃｅｌｌ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ
ｓ）上清（10μl）、実施例１の化合物（10μl）を添加
し、全量を100μlとした。溶液を３７℃で１０分間イン
キュベーションした後、Dowex 50WX (Na⁺型 , 容量250
μl )に供し、100mM Ｈｅｐｅｓと10mM ＥＤＴＡ（エチ
レンジアミン四酢酸）（５００μｌ；ｐＨ５.４）をDow
ex 50WXに通し、未反応のＬ−アルギニンを除いて、液
体シンチレーションカウンターでＮＯ合成酵素の活性を
測定した。その結果、実施例１化合物のＩＣ₅₀は0.0219
μＭであった。 本発明化合物の血圧に対する作用 ラットをエーテル麻酔下で仰臥位に固定し、右頸動脈お
よび静脈にそれぞれ血圧測定用および薬物投与用のカニ
ューレを留置した。麻酔より覚醒後、ラットの血圧を拘
束下で測定した。（１）正常個体の血圧に対する作用；
血圧が安定した後、本発明化合物および比較化合物（0.
003 - 0.1 mg/kg/min）を60分間持続投与（0.88ml/hr）
し、血圧に対する作用を観察した。（２）リポポリサッ
カライド（LPS）惹起降圧下の血圧に対する作用；血圧
が安定した後、LPS（10mg/kg）を静脈内投与した。LPS
処置5時間後より本発明化合物および比較化合物を
（１）と同様に持続投与し、血圧に対する作用を観察し
た。（１）、（２）ともに本発明化合物および比較化合
物の投与開始直前の血圧の値と投与開始60分後の値との
差を求めた。

【００４３】本発明化合物としては、実施例１で製造し
た化合物を用いた。また、比較化合物としては、WO 95/
11231号明細書の実施例６に記載されている２−イミノ
−４−メチルピペリジン（Ａ−１）およびIBC's Fifth
Annual Conference on NITRIC OXIDE (１９９６年３月
２８、２９日)学会の要旨集に記載されている２−アミ
ノ−４−メチルピリジン（Ｂ−１）を用いた。結果を表
４に示した。 正常ラットの昇圧値（ｍｍＨｇ）＝正常ラットの投与開
始60分後の血圧値−正常ラットの投与開始直前の血圧値 LPS投与ラットの昇圧値（ｍｍＨｇ）＝LPS投与ラットの
投与開始60分後の血圧値−LPS投与ラットの投与開始直
前の血圧値

【００４４】

【表４】

【００４５】表４の結果から、本発明化合物は正常ラッ
トの血圧にほとんど影響を与えず、LPS投与ラットの血
圧をより強く上昇させた。

【００４６】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。

【００４７】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物は、一酸化
窒素合成酵素を阻害する作用を有しており、敗血症、エ
ンドトキシンショック、心不全、ショック、低血圧、リ
ウマチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍
性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾
患、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再潅流障
害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性
血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、
動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球
性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、イン
スリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール
中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫
瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸
窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化
症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロ
フィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、Ａ
ＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化等の治療お
よび／または予防に有用であることが期待される。

【００４８】本発明に含まれる各有効成分およびその塩
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口で投与される。投与量は、年齢、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ〜1000ｍｇ
の範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または
１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から
数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳室内投与）
される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件
で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を超えて投与する必要のある場合も
ある。

【００４９】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。

【００５０】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム等）と混合して用いられる。これらの組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑
剤（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グ
リコール酸カルシウム等）、溶解補助剤（アルギニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血
清アルブミン、ラクトース等）を含有していてもよい。

【００５１】錠剤または丸剤は、必要により胃溶性また
は腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラ
ート等）のフィルムで被覆していてもよい。カプセル剤
にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

【００５２】このような液体組成物においては、一般的
に用いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）
が含まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外
に、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のため
のその他の組成物としては、１種または２種以上の活性
物質を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜
硫酸ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含
有していてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国
特許第2,868,691 号、同第3,095,355 号明細書記載の方
法を用いることができる。

【００５３】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。このような注射剤においては、１種または２種以上
の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の希釈剤
（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の希
釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標）等）と混合して用いられている。これらの注射
剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補助剤
（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリビ
ニルピロリドン等）のような補助剤を含有していてもよ
い。

【００５４】これらは、通常、バクテリア保留フィルタ
ー等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無
菌化されるか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥
等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。

【００５５】

【実施例】以下、参考例および実施例によって、本発明
を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されて
いるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、割合は体積比を表わす。 参考例１ ３，４−ジメチル−３，４−デヒドロ−２−ピペリジノ
ン

【００５６】

【化１１】

【００５７】２，３−ジメチル−２−シクロペンテノン
（1.03g）のトリフルオロ酢酸溶液（27ml）にアジ化ナ
トリウム（0.89g）を加え、途中、アジ化ナトリウム
（0.44g）を１時間ごとに計４回追加しながら１５時間
加熱環流した。反応混合溶液を室温まで冷却し、減圧下
濃縮して水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.68
g）を得た。 TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； MS(APCI) m/z 126 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 5.76 (1H, brs), 3.34 (2H, dt, J=
2.8, 7.0Hz), 2.31 (2H,t, J=7.0Hz), 1.89 (3H, q, J=
1.0Hz), 1.87 - 1.83 (3H, m)。 参考例１（１） ３，４，４−トリメチル−３，４−デヒドロ−２−ピペ
リジノン

【００５８】

【化１２】

【００５９】参考例１において、２，３−ジメチル−２
−シクロペンテノンの代わりに３，４，４−トリメチル
−２−シクロペンテノンを用いて同様の操作を行ない、
下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； MS(APCI) m/z 140 (M+H)⁺, 124, 111, 98, 83； NMR (CDCl₃) : δ 5.88 (1H, br), 5.63 - 5.60 (1H,
m), 3.14 (2H, d, J=2.8Hz), 1.86 (3H, d, J=1.4Hz),
1.10 (6H, s)。 参考例１（２） ４，５−ジメチル−３，４−デヒドロ−２−ピペリジノ
ン

【００６０】

【化１３】

【００６１】参考例１において、２，３−ジメチル−２
−シクロペンテノンの代わりに３，４−ジメチル−２−
シクロペンテノンを用いて同様の操作を行ない、下記物
性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； MS(APCI) m/z 126 (M+H)⁺, 110, 96； NMR (CDCl₃) : δ 6.17 (1H, br), 5.66 (1H, s), 3.5
4 (1H, ddd, J=1.8, 5.3, 12.2Hz), 3.11 (1H, ddd, J=
3.7, 4.9, 12.2Hz), 2.41 - 2.23 (1H, m), 1.92(3H,
d, J=1.4Hz), 1.15 (3H, d, J=7.0Hz)。 参考例２ ２Ｈ−４−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロアゼ
ピン−２−オン

【００６２】

【化１４】

【００６３】３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（10g）のメタノール（80ml）溶液に、酢酸ナトリウ
ム（8.9g、無水）および塩化ヒドロキシルアンモニウム
（7.6g）を加え、２時間加熱環流した。放冷後、ろ過
し、ろ液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた白色粉末
（13.0g、オキシム体）をピリジン（50ml）に溶解し、
ｐ−トシルクロライド（20.7g）を加え、アルゴンガス
雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合溶液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られ
た橙色粉末（22.8g、トシル体）をメタノール（100ml）
に溶解し、濃塩酸（6ml）を加え室温で12時間、50℃で6
時間攪拌した。反応混合溶液を濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3.
9g）を得た。 TLC : Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 6.8 - 6.4 (1H, br), 5.78 (1H, d,
J=1.0Hz), 3.40 - 3.15(2H, m), 2.36 (2H, t, J=6.6H
z), 2.05 - 1.85 (2H, m), 1.92 (3H, d, J=1.0Hz)。 参考例２（１） ４，６，６−トリメチル−３，４−デヒドロ−２−ピペ
リジノン

【００６４】

【化１５】

【００６５】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，５，５−トリメチ
ル−２−シクロペンテノンを用いて同様の操作を行な
い、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.26（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 5.19 (1H, d, J=1.5Hz), 2.51 (2H,
s), 2.00 (3H, d, J=1.5Hz), 1.26 (6H, s)。 参考例２（２） ２Ｈ−４，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テト
ラヒドロアゼピン−２−オン

【００６６】

【化１６】

【００６７】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，５，５−トリメチ
ル−２−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作
を行ない、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.29（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； MS(APCI) m/z 154 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 6.50 (1H, br), 5.79 - 5.74 (1H,
m), 2.88 (2H, d, J=5.8Hz), 2.06 (2H, s), 1.94 (3H,
s), 0.98 (6H, s)。 参考例２（３） ２Ｈ−４，５−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒド
ロアゼピン−２−オン

【００６８】

【化１７】

【００６９】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，４−ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作を行な
い、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.16（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； MS(APCI) m/z 140 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 6.6 - 6.4 (1H, br), 5.75 (1H,
s), 3.28 - 3.10 (2H, m),2.65 - 2.42 (1H, m), 2.18
- 2.00 (1H, m), 1.91 (3H, s), 1.78 - 1.60 (1H, m),
1.14 (3H, d, J=7.0Hz)。 参考例２（４） ２Ｈ−４，５，５−トリメチル−１，５，６，７−テト
ラヒドロアゼピン−２−オン

【００７０】

【化１８】

【００７１】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，４，４−トリメチ
ル−２−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作
を行ない、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 6.55 - 6.05 (1H, br), 5.75 (1H,
s), 3.22 (2H, dd, J=10.0, 5.4Hz), 1.90 (3H, s), 1.
91 - 1.85 (1H, m), 1.14 (6H, s)。 参考例２（５） ２Ｈ−４，６−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒド
ロアゼピン−２−オン

【００７２】

【化１９】

【００７３】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，５−ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作を行な
い、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.41（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 140 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 6.95 - 6.65 (1H, br), 5.76 (1H,
s), 3.17 (1H, ddd, J=14.2, 6.6, 4.0Hz), 2.94 (1H,
ddd, J=14.2, 7.4, 5.0Hz), 2.42 (1H, dd, J=15.8, 5.
5Hz), 2.35 - 2.11 (1H, m), 2.01 (1H, dd, J=15.8,
7.8Hz), 1.92 (3H,s), 0.97 (3H, d, J=6.7Hz)。 参考例２（６） ２Ｈ−５，５−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒド
ロアゼピン−２−オン

【００７４】

【化２０】

【００７５】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに４，４−ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作を行な
い、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.71（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）。 実施例１ ４−メチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペリジン
・塩酸塩

【００７６】

【化２１】

【００７７】４−メチル−２−アミノピリジン(2.00
g）、テトラヒドロフラン(6.2ml）およびエタノール(2.
2ml）の混合物を−78℃に冷却し、液体アンモニア（62m
l）を加え、さらに金属リチウム（321mg）を加えて１時
間攪拌した。反応混合物中に塩化アンモニウム（2.5g）
を加えて徐々に室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエタノ
ール（30ml）に溶解し、酢酸エチルの塩化水素溶液（４
Ｎ、8ml）を0℃にて加えて室温で３０分攪拌後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２００：１→１０：１→６：
１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.79
g）を得た。 TLC : Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：２：１）； MS(EI) m/z 110 (M)⁺, 95, 92, 81； NMR (CDCl₃) : δ 9.08 (1H, brs), 8.46 (1H, brs),
8.41 (1H, brs), 6.24 (1H, s), 3.50 (2H, dt, J=2.6,
7.6Hz). 2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.06 (3H, s)。 実施例１（１） ４−エチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペリジン
・塩酸塩

【００７８】

【化２２】

【００７９】実施例１において、４−メチル−２−アミ
ノピリジンの代わりに４−エチル−２−アミノピリジン
を用いて同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発
明化合物を得た。 TLC : Rf 0.45（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 125 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 9.33 (1H, brs), 8.82 (1H, brs),
8.64 (1H, brs), 6.30 (1H, s), 3.49 (2H, t, J=7.2H
z), 2.42 (2H, t, J=7.2Hz), 2.32 (2H, q, J=7.4Hz),
1.14 (3H, t, J=7.4Hz)。 実施例２ ３，４−ジメチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペ
リジン・塩酸塩

【００８０】

【化２３】

【００８１】参考例１で製造した化合物（663mg）のジ
クロロメタン(5ml）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、２
Ｍトリエチルテトラフルオロボラート(2.9ml、ジクロロ
メタン溶液）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合
溶液を濃縮し、無水エタノール(5ml）を加え、ついで無
水エタノールの飽和アンモニア溶液（15ml）を加えて室
温で１５時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムを
加えてろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１０：１→クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：
２：１）で精製し、淡黄色油状物を得た。油状物をクロ
ロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ジオキサンの４Ｎ塩化水素溶液を加えて濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１→５：１）で精製し、下
記物性値を有する本発明化合物（614mg）を得た。 TLC : Rf 0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：２：１）； MS(EI) m/z 125 (M)⁺, 109, 106, 94； NMR (CDCl₃) : δ 9.41 (1H, brs), 8.90 (1H, brs),
8.44 (1H, brs), 3.29 (2H, dt, J=2.8, 7.6Hz), 2.38
(2H, t, J=7.6Hz), 1.97 (3H, s), 1.86 (3H, s)。 実施例２（１） ４，５，５−トリメチル−３，４−デヒドロ−２−イミ
ノピペリジン・塩酸塩

【００８２】

【化２４】

【００８３】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例１（１）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：２：１）； MS(APCI) m/z 139 (M+H)⁺, 124； NMR (d6-DMSO) : δ 9.30 (1H, brs), 8.98 (1H, br
s), 8.60 (1H, brs), 5.95- 5.90 (1H, m), 3.15 (2H,
d, J=3.0Hz), 1.96 (3H, d, J=1.2Hz), 1.05 (6H,s)。 実施例２（２） ４，５−ジメチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペ
リジン・塩酸塩

【００８４】

【化２５】

【００８５】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例１（２）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.50（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：２：１）； MS(EI) m/z 124 (M)⁺, 109, 106, 94, 92； NMR (d6-DMSO) : δ 9.13 (1H, brs), 8.92 (1H, br
s), 8.53 (1H, brs), 5.97- 5.92 (1H, m), 3.43 (1H,
ddd, J=1.8, 6.0, 13.2Hz), 3.17 (1H, ddd, J=4.4, 5.
0, 13.2Hz), 2.51 - 2.40 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.0
5 (3H, d, J=7.2Hz)。 実施例２（３） ２Ｈ−４−メチル−２−イミノ−１，５，６，７−テト
ラヒドロアゼピン・塩酸塩

【００８６】

【化２６】

【００８７】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２で製造した化合物を用いて同様
の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合物を得
た。 TLC : Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(FAB) m/z 125 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 9.48 - 9.32 (1H, brs), 8.67 -
8.46 (1H, brs), 8.26 -8.13 (1H, brs), 5.88 (1H,
s), 3.32 - 3.24 (2H, m), 2.52 - 2.43 (2H, m),1.98
(3H, s), 1.95 - 1.78 (2H, m)。 実施例２（４） ４，６，６−トリメチル−３，４−デヒドロ−２−イミ
ノピペリジン・塩酸塩

【００８８】

【化２７】

【００８９】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（１）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(EI) m/z 139 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 11.40 - 10.65 (2H, br), 6.37
(1H, s), 2.70 (2H, s),2.09 (3H, s), 1.43 (6H, s)。 実施例２（５） ２Ｈ−４，６，６−トリメチル−２−イミノ−１，５，
６，７−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩

【００９０】

【化２８】

【００９１】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（２）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２
０：２：１）； MS(FAB) m/z 153 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 9.68 (1H, brs), 8.77 (1H, br
s), 8.51 (1H, brs), 5.94(1H, s), 2.98 (2H, d, J=5.
2Hz), 2.17 (2H, s), 2.02 (3H, s), 0.95 (6H, s)。 実施例２（６） ２Ｈ−４，５−ジメチル−２−イミノ−１，５，６，７
−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩

【００９２】

【化２９】

【００９３】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（３）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.36（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 139 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 9.42 - 9.20 (1H, brs), 8.62 -
8.46 (1H, brs), 8.20 -8.07 (1H, brs), 5.84 (1H,
s), 3.40 - 3.20 (2H, m), 2.68 - 2.53 (1H, m),2.05
- 1.97 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.78 - 1.62 (1H, m),
1.10 (3H, d, J=7.2Hz)。 実施例２（７） ２Ｈ−４，５，５−トリメチル−２−イミノ−１，５，
６，７−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩

【００９４】

【化３０】

【００９５】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（４）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.31（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 153 (M+H)⁺, 85； NMR (d6-DMSO) : δ 9.98 - 9.85 (1H, brs), 8.93 -
8.74, (1H, brs), 8.58- 8.42 (1H, brs), 5.89 (1H,
s), 3.34 - 3.27 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.78(1H, d,
J=8.8Hz), 1.78 (1H, t, J=4.4Hz), 1.11 (6H, s)。 実施例２（８） ２Ｈ−４，６−ジメチル−２−イミノ−１，５，６，７
−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩

【００９６】

【化３１】

【００９７】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（５）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 139 (M+H)⁺, 128； NMR (d6-DMSO) : δ 9.64 - 9.54 (1H, brs), 8.78 -
8.63 (1H, brs), 8.49 -8.37 (1H, brs), 5.91 (1H,
s), 3.40 - 2.49 (2H, m), 2.62 - 2.42 (1H, m),2.25
- 2.06 (2H, m), 1.98 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6H
z)。 実施例２（９） ２Ｈ−５，５−ジメチル−２−イミノ−１，５，６，７
−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩

【００９８】

【化３２】

【００９９】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（６）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 139 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 10.07 - 9.89 (1H, brs), 9.13 -
8.94 (1H, brs), 8.70- 8.53 (1H, brs), 6.45 (1H,
d, J=12.8Hz), 5.90 (1H, d, J=12.8Hz), 3.38 -3.20
(2H, m), 1.77 - 1.72 (2H, m), 1.07 (6H, s)。 製剤実施例１：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。 ・４−メチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペリジ
ン………………１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）……………
……………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）…………………
……………１００ｍｇ ・微結晶セルロース…………………………………………
………………９．７ｇ 製剤実施例２：注射剤の製造 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、５ｍｌずつ、アンプルに充填し、常法によ
り凍結乾燥し、１アンプル中、２０ｍｇの活性成分を含
有するアンプル１００本を得た。 ・４−メチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペリジ
ン…………………２ｇ ・マンニット…………………………………………………
……………………５ｇ ・蒸留水………………………………………………………
…………１０００ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 223/12 Ｃ０７Ｄ 223/12 Ａ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ
   ３〜７シクロアルキル基を表わし、Ｒ²はそれぞれ独立
   して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜７シク
   ロアルキル基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わし、ｍ
   は１〜２の整数を表わす。ただし、Ｒ¹が水素原子を表
   わすとき、少なくとも２つのＲ²はそれぞれ独立してＣ
   １〜４アルキル基を表わし、かつそれらは５位に置換さ
   れているものとする。）で示される化合物、それらの酸
   付加塩またはそれらの水和物。