JPH10182647A - ケイラクトン誘導体および血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＰＡＦアンタゴニスト活性を発揮する
新規なケイラクトン誘導体を提供すること。並びにケイ
ラクトン誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤を提
供すること。 【解決手段】 一般式（１）で表されるケイラクトン誘
導体を提供する。 【化１】 ［式中、Ｒ¹は炭素数１〜２２の脂肪族炭化水素基。
Ｒ²、Ｒ³のいずれか一方は水素原子であり他方は下記一
般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷のいずれか一方は水素原子であり他方
はメチル基である。）で表される基である。Ｒ⁴、Ｒ⁵の
いずれか一方は水素原子であり他方は下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹のいずれか一方は水素原子であり他方
はメチル基である。）で表される基である。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なケイラクトン
誘導体、ならびにこのケイラクトン誘導体を有効成分と
する薬剤であって、血小板活性化因子アンタゴニストと
して作用する血小板凝集抑制剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】血小板活性化因子（以下ＰＡＦと略す）
（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１３６，１３５６〜１３７
５，１９７２）はグリセロール骨格の１位にエーテル結
合で長鎖のアルキル基を有し、２位にアセチル基を有す
るアルキルリゾリン脂質であり（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５５，５５１４〜５５１６，１９８０）、刺激
に応じて好中球、好塩基球、単球、血管内皮細胞等、種
々の細胞によって産生される。ＰＡＦは、生体内におい
て標的細胞表面のＰＡＦ受容体に認識されることによ
り、血小板を始め、種々の細胞を活性化させる。ＰＡＦ
受容体はヒト白血球（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６
６，２０４００〜２０４０５，１９９１）およびモルモ
ット肺（Ｎａｔｕｒｅ，３４９，３４２〜３４６，１９
９１）に由来するものが同定されており、いずれもアミ
ノ酸ユニット３４２個よりなる７回膜貫通型のＧ蛋白共
役受容体であることが明らかにされている。

【０００３】ＰＡＦの生理作用として血小板活性化、気
管支等の平滑筋収縮、血管透過性亢進および好中球、単
球、マクロファージ、好酸球等の遊走、活性化等が知ら
れている。また、ＰＡＦによる血圧降下、潰瘍形成およ
び妊娠の成立と分娩等に対する関与も報告されている。
このようにＰＡＦは広範な作用を仲介することから、喘
息をはじめ、成人性呼吸窮迫症候群、関節炎、心・血管
系の種々の疾患、糸球体腎炎、虚血性腸管壊死、膵炎、
潰瘍、心筋虚血、脳虚血、移植に対する拒絶反応、寒冷
蕁麻疹、アナフィラキシーや敗血症によるショック等、
臨床上重大な種々の疾患に対してＰＡＦが大きく関与し
ていることが知られている（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅ
ｖ．，１０，３５１〜３７０，１９９０）。

【０００４】このようにＰＡＦは生体内で重要な役割を
担っているので、ＰＡＦの作用に対する拮抗薬もしくは
遮断薬は、医薬品として役立つことが期待されている。
これに対して最近、発明者らは、生薬の白花前胡（Ｐｅ
ｕｃｅｄａｎｕｍ ｐｒａｅｒｕｐｔｏｒｕｍ Ｄｕｕ
ｎ）の成分の一つであるケイラクトン化合物のプラエル
プトリンＡとプラエルプトリンＢ、およびこれらの誘導
体がＰＡＦ受容体に対するアンタゴニスト活性を持つこ
とを見いだし、これを報告した（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，４３，８５９〜８４７，１９９５）。
しかし、報告されたケイラクトン化合物のＰＡＦアンタ
ゴニスト活性は小さく、臨床的使用のために、さらに強
力なＰＡＦアンタゴニスト活性を持つ薬物の開発が望ま
れていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の第一の目的
は、優れたＰＡＦアンタゴニスト活性を発揮する新規な
ケイラクトン誘導体を提供することにある。また本発明
の第二の目的は、ケイラクトン誘導体を有効成分とする
血小板凝集抑制剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、ＰＡＦによる血小板凝集作用に対する阻害活性を
指標に、新たに合成したケイラクトン誘導体のＰＡＦア
ンタゴニスト活性を評価することにより、優れたＰＡＦ
アンタゴニスト活性を有する新規なケイラクトン誘導体
を見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち本発
明は一般式（１）で表されるケイラクトン誘導体であ
る。

【化４】 ［式中、Ｒ¹は炭素数１〜２２の脂肪族炭化水素基。
Ｒ²、Ｒ³のいずれか一方は水素原子であり他方は下記一
般式（２）

【化５】 （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷のいずれか一方は水素原子であり他方
はメチル基である。）で表される基である。Ｒ⁴、Ｒ⁵の
いずれか一方は水素原子であり他方は下記一般式（３）

【化６】 （式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹のいずれか一方は水素原子であり他方
はメチル基である。）で表される基である。］ また、本発明は一般式（１）のケイラクトン誘導体を用
いた血小板活性化因子アンタゴニスト、並びに血小板凝
集抑制剤である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明における、一般式（１）の
Ｒ¹は炭素数１〜２２の脂肪族炭化水素基を示す。炭素
数１〜２２の脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウ
ンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル
基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル
基、オクタデシル基、ノナデシル基等の直鎖アルキル
基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペ
ンチル基、イソヘキシル基等の分岐鎖アルキル基、ビニ
ル基、アリル基、イソプロペニル基、ｃｉｓ−９−テト
ラデセニル基、ｔｒａｎｓ−３−ヘキサデセニル基、ｃ
ｉｓ−９−ヘキサデセニル基、ｃｉｓ−６−オクタデセ
ニル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニル基、ｔｒａｎｓ−
９−オクタデセニル基、ｃｉｓ−１１−オクタデセニル
基、ｃｉｓ−９−エイコセニル基、ｃｉｓ−１３−ドコ
セニル基、ｃｉｓ−２，ｃｉｓ−４−ヘキサジエニル
基、ｃｉｓ−２，ｔｒａｎｓ−４−ヘキサジエニル基、
ｔｒａｎｓ−２，ｃｉｓ−４−ヘキサジエニル基、ｔｒ
ａｎｓ−２，ｔｒａｎｓ−４−ヘキサジエニル基、ｃｉ
ｓ−９，ｃｉｓ−１２−オクタデカジエニル基、ｃｉｓ
−６，ｃｉｓ−９−オクタデカジエニル基、ｃｉｓ−
９，ｃｉｓ−１２，ｃｉｓ−１５−オクタデカトリエニ
ル基、ｃｉｓ−６，ｃｉｓ−９，ｃｉｓ−１２−オクタ
デカトリエニル基、ｃｉｓ−９，ｔｒａｎｓ−１１，ｔ
ｒａｎｓ−１３−オクタデカトリエニル基、ｃｉｓ−
５，ｃｉｓ−８，ｃｉｓ−１１，ｃｉｓ−１４−エイコ
サテトラエニル基、ｃｉｓ−５，ｃｉｓ−８，ｃｉｓ−
１１，ｃｉｓ−１４，ｃｉｓ−１７−エイコサペンタエ
ニル基、ｃｉｓ−４，ｃｉｓ−７，ｃｉｓ−１０，ｃｉ
ｓ−１３，ｃｉｓ−１６−ドコサペンタエニル基、ｃｉ
ｓ−４，ｃｉｓ−７，ｃｉｓ−１０，ｃｉｓ−１３，ｃ
ｉｓ−１６，ｃｉｓ−１９−ドコサヘキサエニル基等の
アルケニル基などが好ましく例示される。これらの炭素
数１〜２２の脂肪族炭化水素基のうち、化合物の扱い易
さの点からは炭素数１〜２２の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基がより好ましく、更には炭素数１〜２２の直鎖アル
キル基が最も好ましい。

【０００８】一般式（１）のＲ²、Ｒ³は、いずれか一方
が水素原子であり他方は一般式（２）の基を示す。一般
式（２）のＲ⁶、Ｒ⁷は、いずれか一方が水素原子であり
他方はメチル基を示す。一般式（１）のＲ⁴、Ｒ⁵は、い
ずれか一方が水素原子であり他方は一般式（３）の基を
示す。一般式（３）のＲ⁸、Ｒ⁹は、いずれか一方が水素
原子であり他方はメチル基を示す。このうち、一般式
（１）のケイラクトン誘導体のＲ²が一般式（２）の基
であり、Ｒ⁴が一般式（３）の基でありさらにＲ⁷とＲ⁹
がそれぞれメチル基であるものがＰＡＦアンタゴニスト
活性に優れていると考えられるため特に好ましく例示さ
れるが、血小板凝集抑制剤などの医薬品として使用する
場合には一般式（１）に示される化合物であれば、特に
限定されない。

【０００９】本発明のケイラクトン誘導体は、例えば以
下のような方法により合成できる。一般式（１）で示さ
れるケイラクトン誘導体は、２，４−ジヒドロキシベン
ズアルデヒドを出発原料として、これを無水酢酸でアセ
チル化して、次にＮ−アセチルグリシンを用いて環化縮
合し、クマリン骨格へと誘導する。次にこれをテイラー
らの方法（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２４，２３４７
〜２３５４，１９７１）を応用してセセリン骨格へと誘
導する。これを例えば常法によりチグリン酸無水物でア
シル化すれば、ジチグロイル体のケイラクトン誘導体が
得られる。

【００１０】このようにして得られる一般式（１）のケ
イラクトン誘導体は、抽出、再結晶、クロマトグラフィ
ーなどの従来既知の方法により単離、精製することがで
きる。また選択的結晶化や異性化カラムなどを用いて、
光学異性体や立体異性体を分離することも良く行われ
る。

【００１１】本発明の血小板凝集抑制剤は、前記、一般
式（１）で表されるケイラクトン誘導体を有効成分とし
て含有するものである。本発明の血小板凝集抑制剤は、
ＰＡＦアンタゴニストとして働くことにより、ＰＡＦに
よる血小板凝集を抑制する他、喘息をはじめ、成人性呼
吸窮迫症候群、関節炎、心・血管系の種々の疾患、糸球
体腎炎、虚血性腸管壊死、膵炎、潰瘍、心筋虚血、脳虚
血、移植に対する拒絶反応、寒冷蕁麻疹、アナフィラキ
シーや敗血症によるショックなど、ＰＡＦが直接的ある
いは間接的に関与する種々の疾患の予防または治療に対
して有効である。

【００１２】本発明の血小板凝集抑制剤は、一般式
（１）で表されるケイラクトン誘導体をそれ自体公知の
薬理的に許容される担体、賦形剤、崩壊剤、矯正剤、増
量剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合し、公知の方法に
従って医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、粉末剤、丸剤、溶剤、ドリンク剤、注射剤、点滴
剤、座剤などの形態に製剤化することができる。このよ
うな製剤は経口的もしくは非経口的に投与することがで
きる。

【００１３】投与量は投与対象、投与経路、症状などに
よっても異なるが、経口的に投与する場合、一般式
（１）で表されるケイラクトン誘導体として通常１回量
として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは
約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜３回程度投
与する。また、非経口的に投与する場合、例えば座剤で
は一般式（１）で表されるケイラクトン誘導体として約
０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜２回投与す
る。 また油性製剤の注射剤においては、一般式（１）
で表されるケイラクトン誘導体として約０．００１〜５
ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜２回投与することが好まし
い。

【００１４】

【実施例】本発明を実施例を用いて更に詳細に説明す
る。 実施例１ 本発明化合物である（±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−
３’，４’−ジチグロイルケイラクトンを下記の［１］
〜［１０］の工程により合成した。 ［１］２，４−ジアセトキシベンズアルデヒドの合成 ２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド６．０ｇ（４
３．５ｍｍｏｌ）を脱水エーテル２００ｍｌに溶かし、
炭酸カリウム無水塩４０．２ｇ（２９１．５ｍｍｏｌ）
と市販品を蒸留して得た無水酢酸２０ｍｌを加えて３時
間環流し、析出した無機物を濾取して、その濾液を減圧
下留去した。残さに氷水と酢酸エチルを注ぎ、１．５時
間撹拌後、酢酸エチル層を分取して、飽和硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残さをエーテ
ル−ヘキサンから再結晶し、２，４−ジアセトキシベン
ズアルデヒドの無色針状結晶８．８ｇ（収率９１．２
％）を得た。この化合物の分析結果は次の通りである。

【００１５】融点:６２〜６４．５℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７６７，１６９０，１６０
７，１５８６，１４９３ ¹Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），
ＣＤＣｌ₃）：２．３２（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．３
９（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈz，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏ
ｍａｔｉｃ Ｈ），１０．１０（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ） 高分解能質量分析：理論値２２２．０５２８（Ｃ₁₁Ｈ₁₀
Ｏ₅），実測値２２２．０５３３

【００１６】［２］３−アセトアミド−７−アセトキシ
クマリンの合成 ２，４−ジアセトキシベンズアルデヒド３．８４ｇ（１
７．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸３５ｍｌに溶解し、Ｎ−ア
セチルグリシン１０．１２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）およ
び無水酢酸ナトリウム５．６７ｇ（６９．２ｍｍｏｌ）
を加えて９０℃にて１１時間撹拌した。反応液を氷水と
クロロホルムの混液に注いで３時間撹拌後、３０％水酸
化カリウム水溶液１３０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液２００ｍｌにて順次中和し、クロロホルム層
を分取した。クロロホルム層を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液にて洗浄し、硫
酸マグネシシウム無水塩で乾燥後、減圧溶媒留去し、残
さをエーテル５０ｍｌを用いて洗浄（３回繰り返し）し
て、さらにメタノール１０ｍｌで洗浄した。結晶性部分
を濾別し、酢酸エチル−クロロホルムから再結晶し、３
−アセトアミド−７−アセトキシクマリンの無色針状結
晶１．４４ｇ（収率３２．０％）を得た。この化合物の
分析結果は次の通りである。

【００１７】融点:２３８〜２４１℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７６１，１７２１，１６８
４，１６２５，１６１５，１５３９¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：２．２４
（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．３３（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈz，
ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ，−ＮＨ−），８．６７（１Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎ
ｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析：理論値２６１．０６３５（Ｃ₁₃Ｈ₁₀
ＮＯ₅），実測値２６１．０６２０

【００１８】［３］３−アセトアミド−７−ヒドロキシ
クマリンの合成 ３−アセトアミド−７−アセトキシクマリン１．０ｇ
（３．８３ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶かし、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌを加えて７０℃
で２時間撹拌した。反応液に氷水を加え１０％塩酸水溶
液で酸性とし、析出した結晶性部分をアセトン４０ｍｌ
で洗浄後、メタノールで再結晶し、３−アセトアミド−
７−ヒドロキシクマリンの無色針状結晶０．８２ｇ（収
率９７．６％）を得た。この化合物の分析結果は次の通
りである。

【００１９】融点:３０９．８〜３１１．５℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３２４，１７０３，１６５
７，１５４３¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ）：２．１３
（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈz，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ Ｈ），８．４９（１Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｉ
ｃ Ｈ），９．５５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＮＨ
−），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＯＨ） 高分解能質量分析：理論値２１９．０５３０（Ｃ₁₁Ｈ₉
ＮＯ₄），実測値２１９．０５１５

【００２０】［４］３−アセトアミド−７−（１’，
１’−ジメチルプロピニルオキシ）クマリンの合成 ３−アセトアミド−７−ヒドロキシクマリン５００ｍｇ
（２．２８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン６０ｍｌに溶解
し、炭酸カリウム無水塩４１９．５ｍｇ（３．０４ｍｍ
ｏｌ）を加えて２４時間環流した。さらに、３−クロロ
−３−メチル−１−ブチン２３２．６ｍｇ（２．２８ｍ
ｍｏｌ）を追加し、６日間環流後、溶媒を留去した。残
さに水４０ｍｌを加え、ついで１０％塩酸水溶液で酸性
とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を３Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液および
水にて洗浄し、硫酸マグネシウム無水塩で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残さをエーテル２ｍｌ用いて洗浄（２
回繰り返し）して更にメタノール５ｍｌで洗浄後、結晶
性部分を濾別してエーテルから再結晶し、３−アセトア
ミド−７−（１’，１’−ジメチルプロピニルオキシ）
クマリンの無色針状結晶４６０．０ｍｇ（収率７１．０
％）を得た。この化合物の分析結果は次の通りである。

【００２１】融点:１６１〜１６４℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３２３３，２１０５，１７０
７，１６８０，１６１３，１５３４¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．７０
（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．２３（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），２．６５（１Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ
Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈ
z，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），
７．９９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＮＨ−），８．６
４（１Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析：理論値２８５．１００２（Ｃ₁₆Ｈ₁₅
ＮＯ₄），実測値２８５．１００１

【００２２】［５］３−アセトアミドセセリンの合成 ３−アセトアミド−７−（１’，１’−ジメチルプロピ
ニルオキシ）クマリン３８０．０ｍｇ（１．３３ｍｍｏ
ｌ）を蒸留Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１０ｍｌに溶解
し、３０分間環流した。反応液に氷水５０ｍｌを加え、
１０％塩酸水溶液で酸性とし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を１０％塩酸水溶液、炭酸水素ナト
リウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム無水塩で乾燥後、減圧下に溶媒を
留去した。残さをエーテルにて洗浄後、酢酸エチルで再
結晶し、３−アセトアミドセセリンの無色針状結晶３１
８．６ｍｇ（収率８３．８％）を得た。この化合物の分
析結果は次の通りである。

【００２３】融点:２１４〜２１９℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７２０，１６７５，１６４
４，１６２５，１６００，１５２５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４７
（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．２３（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，ｏｌｅｆ
ｉｎｉｃ Ｈ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．９Ｈｚ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ），７．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），
７．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＮＨ−），８．６
０（１Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析：理論値２８５．１００２（Ｃ₁₆Ｈ₁₅
ＮＯ₄），実測値２８５．１０２５

【００２４】［６］３−アミノセセリンの合成 ３−アセトアミドセセリン１．１２ｇ（３．９３ｍｍｏ
ｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、３Ｎ塩酸水溶液１
０ｍｌを加えて６．５時間環流した後、反応液に氷水１
０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、
硫酸マグネシウム無水塩で乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。残さをカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、溶出する結晶性
部分をエーテル−ヘキサン混合液で再結晶し、３−アミ
ノセセリンの淡黄色板状結晶８３８．２ｍｇ（収率８
７．４％）を得た。この化合物の分析結果は次の通りで
ある。

【００２５】融点:１３９〜１４１℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６８７，１６３４，１５７
８¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４５
（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ，−ＮＨ₂），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈ
ｚ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ），６．６７（１Ｈ，ｓ，ｏ
ｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ），７．
０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ） 高分解能質量分析：理論値２４３．０８９３（Ｃ₁₄Ｈ₁₃
ＮＯ₃），実測値２４３．０８６７

【００２６】［７ａ］３−ヒドロキシセセリンの合成
（ａ法） ３−アミノセセリン２１．９ｍｇ（０．０７７ｍｍｏ
ｌ）をメタノール０．５ｍｌに溶かし、３Ｎ塩酸水溶液
２ｍｌを加えて２１時間環流した。反応液に氷水３ｍｌ
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水塩で乾燥後、減
圧下に溶媒を留去した。残さをカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；３％メタノール−クロロホルム混合液）
に付し、溶出する結晶性部分を酢酸エチル−ヘキサン混
合液で再結晶し、３−ヒドロキシセセリンの淡黄色プリ
ズム状結晶１６．３ｍｇ（収率７４．１％）を得た。こ
の化合物の分析結果は次の通りである。

【００２７】融点:１７６〜１８０℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３８２，１６９７，１６３
７，１５９９¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４６
（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ），６．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ｏｌｅｆｉｎ
ｉｃ Ｈ），６．９９（１Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ
Ｈ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析：理論値２４４．０７０６（Ｃ₁₄Ｈ₁₂
ＮＯ₄），実測値２４４．０７３０

【００２８】［７ｂ］３−ヒドロキシセセリンの合成
（ｂ法） ３−ヒドロキシセセリンは、上記［７ａ］で行った他
に、次の方法でも合成した。［５］で得た３−アセトア
ミドセセリン７５０．０ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）をメ
タノール２０ｍｌに溶かし、３Ｎ塩酸水溶液６０ｍｌを
加えて５４時間環流した。反応液に氷水５０ｍｌを加え
て酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム無水塩で乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残さをカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；３％メタノール−クロロホルム混合液）に付し、溶
出する結晶性部分を酢酸エチル−ヘキサン混合液で再結
晶し、３−ヒドロキシセセリンの淡黄色プリズム状結晶
５２９．６ｍｇ（収率８２．５％）を得た。この化合物
の分析結果は次の通りである。

【００２９】融点:１７６〜１７９℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３８２，１６９７，１６３
７，１５９９¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４６
（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ），６．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ｏｌｅｆｉｎ
ｉｃ Ｈ），６．９９（１Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ
Ｈ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析：理論値２４４．０７０６（Ｃ₁₄Ｈ₁₂
ＮＯ₄），実測値２４４．０７３３

【００３０】［８］３−メトキシセセリンの合成 ３−ヒドロキシセセリン２００．０ｍｇ（０．８２ｍｍ
ｏｌ）を無水化アセトン１０ｍｌに溶かし、炭酸カリウ
ム無水塩４５２．６ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を加え１
０分間環流した後、ヨウ化メチル１１６４．４ｍｇ
（８．２０ｍｍｏｌ）を加え３０分間環流した。反応
後、溶媒を留去し、残さに水３０ｍｌを加え、ついで１
０％塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水
塩で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残さをカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）に付し、溶出する結晶性部分をエーテルで再結
晶し、３−メトキシセセリンの淡黄色板状結晶１６３．
８ｍｇ（収率７０．１％）を得た。この化合物の分析結
果は次の通りである。

【００３１】融点:１６１〜１６３℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７３２，１６２８，１６０
５，１５７２¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４６
（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＭ
ｅ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ｏｌｅ
ｆｉｎｉｃ Ｈ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．１Ｈｚ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析：理論値２５８．０８９０（Ｃ₁₅Ｈ₁₄
Ｏ₄），実測値２５８．０８７０

【００３２】［９］３−メトキシケイラクトンの合成 ３−メトキシセセリン１２２．２ｍｇ（０．４７ｍｍｏ
ｌ）を無水化ジオキサン２ｍｌに溶かし四酸化オスミウ
ム１４３．３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加え、遮光し
室温にて４日間放置した。反応物に無水化ジオキサン２
ｍｌを加えた後、硫化水素ガスを飽和させ、析出する沈
殿物をセライト濾過した。濾液を減圧下留去し、残さを
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；３％メタノール
−クロロホルム混合液）に付し、溶出する結晶性部分を
酢酸エチル−ヘキサン混合液から再結晶し、３−メトキ
シケイラクトンの無色針状結晶７６．８ｍｇ（収率５
５．６％）を得た。この化合物の分析結果は次の通りで
ある。

【００３３】融点:２０４〜２０６℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３４２０，１７３２，１６３
０，１６０９，１５８０，１４９０¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４０
（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），１．４４（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，−Ｏ
Ｈ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．２Ｈ
ｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），３．９０（３Ｈ，ｓ，−Ｏ
Ｍｅ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，−Ｏ
Ｈ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．２Ｈ
ｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．８４（１
Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ），７．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析：理論値２９２．０９４５（Ｃ₁₅Ｈ₁₆
Ｏ₆），実測値２９２．０９４０

【００３４】［１０］（±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−
３’，４’−ジチグロイルケイラクトンの合成 ３−メトキシケイラクトン７１．２ｍｇ（０．２４ｍｍ
ｏｌ）とチグリン酸無水物３４９．４ｍｇ（１．９２ｍ
ｍｏｌ）を無水化ピリジン２ｍｌに溶かし、さらにジメ
チルアミノピリジン２９．３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）
を加え、１００℃にて１１時間撹拌した。反応液に氷水
（４０ｍｌ）を加え、２時間撹拌した後、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を１０％塩酸水溶液、炭酸水ナ
トリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム無水塩で乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。残さをカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、溶出す
る結晶性部分をエーテル−ヘキサンから再結晶し、
（±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−３’，４’−ジチグロ
イルケイラクトンの無色針状結晶８１．４ｍｇ（収率７
３．２％）を得た。この化合物の分析結果は次の通りで
ある。

【００３５】融点:８１〜８６℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７３２，１６５１，１６３
４，１６１２，１５８４，１４９５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４１
（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），１．４７（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），１．７５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−Ｍ
ｅ），１．７９（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），３．８５（３
Ｈ，ｓ，−ＯＭｅ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），６．７６（１
Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｉｃＨ），６．８１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析：理論値４５６．１７８４（Ｃ₂₅Ｈ₂₈
Ｏ₈），実測値４５６．１８０７

【００３６】上記結果から、下記式（４）で表される
（±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−３’，４’−ジチグロ
イルケイラクトンが得られたことを確認した。

【化７】

【００３７】実施例２ （±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−３’，４’−ジチグロ
イルケイラクトンの血小板凝集抑制試験 血小板凝集惹起物質誘発性の血小板凝集に対する５０％
抑制効果（ＩＣ₅₀）を指標に、血小板凝集物質への
（±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−３’，４’−ジチグロ
イルケイラクトンの阻害作用を評価する目的で、血小板
凝集抑制試験を次のように行った。ペントバルビタール
ナトリウム麻酔下に４ヶ月齢のＪ．Ｗ．系雄性ウサギの
総頚動脈にカニューレを施した。カニューレより採取し
た血液９容に３．８ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム１容を
混合し、４℃で１０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離して
多血小板血漿（以下ＰＲＰ）を採取した。次いで下層を
３０００ｒｐｍ×１５分間遠心分離して上層の貧血小板
血漿（以下ＰＰＰ）を採取した。ＰＲＰおよびＰＰＰ画
分の血小板を多項目自動血球計測装置（Ｅ−２０００、
東亜医用電子（株）製）を用いて測定した後、ＰＲＰ画
分にＰＰＰ画分を加えて血小板数を約３０×１０４ｃｅ
ｌｌｓ／μｌに調整した。これを専用キュベットに０．
１７８ｍｌ取り、２分間プレインキュベーションした。
これに血小板凝集抑制剤として（±）−ｃｉｓ−３−メ
トキシ−３’，４’−ジチグロイルケイラクトンの１０
％ＤＭＳＯ溶液を０．０２２ｍｌ加えた。１分後に血小
板凝集惹起物質を０．０２２ｍｌ添加し、血小板凝集測
定装置（ＮＢＳヘマトレーサー６０１、二光バイオサイ
エンス（株）製）を用いて血小板凝集率を測定した。

【００３８】この試験で、（±）−ｃｉｓ−３−メトキ
シ−３’，４’−ジチグロイルケイラクトン溶液の濃度
を変化させて、血小板凝集率を測定することで、血小板
凝集を５０％抑制（ＩＣ₅₀）する（±）−ｃｉｓ−３−
メトキシ−３’，４’−ジチグロイルケイラクトンの濃
度を決定した。

【００３９】前述の血小板凝集惹起物質には、ＰＡＦ、
アラキドン酸ナトリウム、アデノシン５’−ジホスフェ
ート、コラーゲンの４種を用いた。それぞれの試薬は次
の条件のものを用いた。 ＰＡＦ；０．２％牛血清アルブミンに溶解して０．０１
μｇ／ｍｌの濃度にしたものを用いた。 アラキドン酸ナトリウム；Ｎａ₂ＣＯ₃を１００％エタノ
ールに６ｍＭ溶解したものと、２．５ｍＭのトリス緩衝
液とを１：１混合した溶媒に溶解して３２．６μｇ／ｍ
ｌの濃度にしたものを用いた。 アデノシン５’−ジホスフェート；生理食塩水に溶解し
て４．３μｇ／ｍｌの濃度にしたものを用いた。 コラーゲン；ＳＫＦ緩衝液に溶解して３０μｇ／ｍｌの
濃度にしたものを用いた。それぞれの血小板凝集惹起物
質に対するＩＣ₅₀を求めた。結果は表１に示した。

【００４０】

【表１】

【００４１】表１より、血小板凝集惹起物質に対するＩ
Ｃ₅₀を確認した結果、（±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−
３’，４’−ジチグロイルケイラクトンは血小板凝集を
抑制でき、血小板凝集抑制剤として有効である事を確認
した。特にＰＡＦによる血小板凝集を特異的に阻害した
ことから、（±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−３’，４’
−ジチグロイルケイラクトンはＰＡＦアンタゴニストと
して働き、またＰＡＦ由来の血小板凝集に対する血小板
凝集抑制剤として有効であることを確認した。

【００４２】比較例 実施例２の（±）−ｃｉｓ−３−メトキシ−３’，４’
−ジチグロイルケイラクトンのかわりに、下記式（５）
で表されるプラエルプトリンＡおよび下記式（６）で表
されるプラエルプトリンＢを用いて、実施例２と同様の
方法でプラエルプトリンＡおよびプラエルプトリンＢの
血小板凝集抑制能を、ＩＣ₅₀を指標に評価した。結果は
表１に示した。

【化８】

【化９】

【００４３】表１より、ＰＡＦに対するプラエルプトリ
ンＡおよびプラエルプトリンＢのＩＣ₅₀を、（±）−ｃ
ｉｓ−３−メトキシ−３’，４’−ジチグロイルケイラ
クトンのＩＣ₅₀と比較した結果、（±）−ｃｉｓ−３−
メトキシ−３’，４’−ジチグロイルケイラクトンのＰ
ＡＦアンタゴニストとしての効力は、天然のケイラクト
ン化合物であるプラエルプトリンＡの５．６倍、プラエ
ルプトリンＢの３．１倍であった。本発明のケイラクト
ン誘導体は、天然のケイラクトン化合物に比較してＰＡ
Ｆアンタゴニストまたは血小板凝集抑制剤として優れて
いることを確認した。

【００４４】

【発明の効果】本発明のケイラクトン誘導体は、血小板
活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニストであり、また血小
板凝集惹起物質を原因とする血小板凝集を抑制する効果
を持つ他、喘息をはじめ、成人性呼吸窮迫症候群、関節
炎、心・血管系の種々の疾患、糸球体腎炎、虚血性腸管
壊死、膵炎、潰瘍、心筋虚血、脳虚血、移植に対する拒
絶反応、寒冷蕁麻疹、アナフィラキシーや敗血症による
ショックなど、ＰＡＦが直接的あるいは間接的に関与す
る種々の疾患を予防または治療できる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１）で表されるケイラクトン
   誘導体。 【化１】 ［式中、Ｒ¹は炭素数１〜２２の脂肪族炭化水素基。
   Ｒ²、Ｒ³のいずれか一方は水素原子であり他方は下記一
   般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷のいずれか一方は水素原子であり他方
   はメチル基である。）で表される基である。Ｒ⁴、Ｒ⁵の
   いずれか一方は水素原子であり他方は下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹のいずれか一方は水素原子であり他方
   はメチル基である。）で表される基である。］
2. 【請求項２】請求項１記載のケイラクトン誘導体を有効
   成分とする血小板活性化因子アンタゴニスト。
3. 【請求項３】請求項１記載のケイラクトン誘導体を有効
   成分とする血小板凝集抑制剤。