JPH10182690A - 新規１６員環マクロリド誘導体 - Google Patents
新規１６員環マクロリド誘導体Info
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- JPH10182690A JPH10182690A JP8349258A JP34925896A JPH10182690A JP H10182690 A JPH10182690 A JP H10182690A JP 8349258 A JP8349258 A JP 8349258A JP 34925896 A JP34925896 A JP 34925896A JP H10182690 A JPH10182690 A JP H10182690A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、特定のあるいは特定されない水酸
基に１つ以上のアルコキシメチル基が導入されたロイコ
マイシン類新規１６員環マクロリド誘導体に関し、それ
自体抗菌剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】 天然に存在する公知の１６員環マクロリ
ド抗生物質を出発原料として用いて、１つ以上アルコキ
シメチル基を特定の、あるいは特定されない水酸基に導
入することにより、それ自体抗菌剤として有用なロイコ
マイシン類新規１６員環マクロリド誘導体が提供され
る。
基に１つ以上のアルコキシメチル基が導入されたロイコ
マイシン類新規１６員環マクロリド誘導体に関し、それ
自体抗菌剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】 天然に存在する公知の１６員環マクロリ
ド抗生物質を出発原料として用いて、１つ以上アルコキ
シメチル基を特定の、あるいは特定されない水酸基に導
入することにより、それ自体抗菌剤として有用なロイコ
マイシン類新規１６員環マクロリド誘導体が提供され
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はグラム陽性菌及びマ
イコプラズマに有効で、体内動態に優れ、かつ血漿中で
抗菌活性の持続する１６員環マクロリド誘導体及びそれ
らの製造法に関する。
イコプラズマに有効で、体内動態に優れ、かつ血漿中で
抗菌活性の持続する１６員環マクロリド誘導体及びそれ
らの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】臨床上有用な経口抗菌剤である１６員環
マクロリド系抗生物質の感染治療効果を改善することを
目的に、多くの誘導体の合成研究が行われてきた。第一
世代の化学修飾である位置選択的なアシル化は、優れた
半合成１６員環マクロリド抗生物質であるミオカマイシ
ン(MOM)（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス，29
(5)，536,1976）及びロキタマイシン(RKM)（ジャーナル
・オブ・アンチビオチックス，34(8)，1001,1981 ）を
造出した。
マクロリド系抗生物質の感染治療効果を改善することを
目的に、多くの誘導体の合成研究が行われてきた。第一
世代の化学修飾である位置選択的なアシル化は、優れた
半合成１６員環マクロリド抗生物質であるミオカマイシ
ン(MOM)（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス，29
(5)，536,1976）及びロキタマイシン(RKM)（ジャーナル
・オブ・アンチビオチックス，34(8)，1001,1981 ）を
造出した。
【０００３】現在盛んに行われているアシル化以外の反
応を用いる第二世代の化学修飾は、１６員環マクロリド
の弱点を抜本的に克服したいくつかの注目すべき誘導体
を造出している。中でも、微生物化学研究会は3,4'-ジ
デオキシマイカミノシルタイロノライド（ジャーナル・
オブ・アンチビオチックス，45(1)，144,1992）を、ア
ボット社はラクトン環にジメチルアミノ基が導入された
ロイコマイシン誘導体（ジャーナル・オブ・アンチビオ
チックス，44(4)，448,1991）を報告しており、抗菌活
性が大きく改善された興味ある１６員環マクロリド誘導
体の一つである。
応を用いる第二世代の化学修飾は、１６員環マクロリド
の弱点を抜本的に克服したいくつかの注目すべき誘導体
を造出している。中でも、微生物化学研究会は3,4'-ジ
デオキシマイカミノシルタイロノライド（ジャーナル・
オブ・アンチビオチックス，45(1)，144,1992）を、ア
ボット社はラクトン環にジメチルアミノ基が導入された
ロイコマイシン誘導体（ジャーナル・オブ・アンチビオ
チックス，44(4)，448,1991）を報告しており、抗菌活
性が大きく改善された興味ある１６員環マクロリド誘導
体の一つである。
【０００４】本発明者らは、１６員環マクロリド誘導体
の第二世代の化学修飾の一環として、当該物質の生体内
での代謝（薬学雑誌、102(8)，781,1982）に着目して、
生体内で代謝されにくくかつ体内動態に優れ、さらに感
染治療効果の卓越したロイコマイシン誘導体の生化学的
および合成化学的な調製法を研究してきた。その結果、
４位にイソアミル基（3ーメチルブチル基）を有するクラ
ジノースアナログ、例えば3"-O-メチル-4"-O-（3ーメチ
ルブチル）-3-O-プロピオニルロイコマイシンV及び3"-O
-メチル-4"-O-（3ーメチルブチル）ロイコマイシンVを得
て、それが極めてバランスよく、優れたin vivo効果を
示す１６員環マクロリド誘導体であることを報告した。
（米国特許, 5,407,918 ）。
の第二世代の化学修飾の一環として、当該物質の生体内
での代謝（薬学雑誌、102(8)，781,1982）に着目して、
生体内で代謝されにくくかつ体内動態に優れ、さらに感
染治療効果の卓越したロイコマイシン誘導体の生化学的
および合成化学的な調製法を研究してきた。その結果、
４位にイソアミル基（3ーメチルブチル基）を有するクラ
ジノースアナログ、例えば3"-O-メチル-4"-O-（3ーメチ
ルブチル）-3-O-プロピオニルロイコマイシンV及び3"-O
-メチル-4"-O-（3ーメチルブチル）ロイコマイシンVを得
て、それが極めてバランスよく、優れたin vivo効果を
示す１６員環マクロリド誘導体であることを報告した。
（米国特許, 5,407,918 ）。
【０００５】しかしながら、現在までに１６員環マクロ
リドの９位の水酸基にアルコキシメチル基を導入した例
は殆ど知られておらず、本発明者らによる、1-アルキル
-1-アルコキシメチル（例えば1-エトキシエチル基）の
導入が報告されているのみである（特開平8-12696）。
また中性糖部分の3"位の水酸基のアルコキシメチル化に
ついては、メチルチオメチル化された誘導体（特開昭48
-99189）及びアセトキシメチル化された誘導体（特開昭
49-117482）などが報告されているに過ぎない。一方、
同4"位の水酸基については、タイロシンの4"-O-メトキ
シメチル誘導体が報告されている（ケミカル・ファーマ
シューチカル・ブレタン，37(4)，861,1989）にすぎ
ず、ロイコマイシン類の4"位の水酸基がアルコキシメチ
ル化された例は殆ど知られていない。
リドの９位の水酸基にアルコキシメチル基を導入した例
は殆ど知られておらず、本発明者らによる、1-アルキル
-1-アルコキシメチル（例えば1-エトキシエチル基）の
導入が報告されているのみである（特開平8-12696）。
また中性糖部分の3"位の水酸基のアルコキシメチル化に
ついては、メチルチオメチル化された誘導体（特開昭48
-99189）及びアセトキシメチル化された誘導体（特開昭
49-117482）などが報告されているに過ぎない。一方、
同4"位の水酸基については、タイロシンの4"-O-メトキ
シメチル誘導体が報告されている（ケミカル・ファーマ
シューチカル・ブレタン，37(4)，861,1989）にすぎ
ず、ロイコマイシン類の4"位の水酸基がアルコキシメチ
ル化された例は殆ど知られていない。
【０００６】１４員環マクロリド抗生物質は1990年代に
いくつかのものが商品化されたのに対し、１６員環マク
ロリド抗生物質では上記の如く優れた新規物質が造出さ
れているにもかかわらずＲＫＭ以降商品化されたものが
ない。その理由の一つとして、上記のように第二世代の
１６員環マクロリド誘導体の調製は必ずしも容易ではな
いことがあげられる。
いくつかのものが商品化されたのに対し、１６員環マク
ロリド抗生物質では上記の如く優れた新規物質が造出さ
れているにもかかわらずＲＫＭ以降商品化されたものが
ない。その理由の一つとして、上記のように第二世代の
１６員環マクロリド誘導体の調製は必ずしも容易ではな
いことがあげられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らが既に報告
した誘導体、例えば４位にイソアミル基を有するクラジ
ノースアナログの生化学的あるいは合成化学的な調製法
は、必ずしも簡便ではなく、少なからぬ工程数を要する
ことに加え収率上問題があった。しかし当該誘導体は前
記の如く極めて優れたin vivo効果を示すことから、調
製が容易でかつ同様の生化学的性質を示す新規１６員環
マクロリド誘導体を造出することができれば、有用な抗
菌剤の開発が可能となるであろうと考えられた。
した誘導体、例えば４位にイソアミル基を有するクラジ
ノースアナログの生化学的あるいは合成化学的な調製法
は、必ずしも簡便ではなく、少なからぬ工程数を要する
ことに加え収率上問題があった。しかし当該誘導体は前
記の如く極めて優れたin vivo効果を示すことから、調
製が容易でかつ同様の生化学的性質を示す新規１６員環
マクロリド誘導体を造出することができれば、有用な抗
菌剤の開発が可能となるであろうと考えられた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】１６員環マクロリド誘導
体の4"位に結合しているアシル基などは、生化学的な原
因によって切断されると抗菌活性が極端に低下すること
が知られている。また９位や3"位の水酸基に導入された
アシル基の場合それが切断されると、体内動態が著しく
低下することもしばしば観察される。そこでそれらのア
シル基を生化学的に安定なアルキル基でおきかえる研究
が、多くの研究者によって積極的に進められてきた。し
かしながら当該物質を実際に調製するにあたっては、多
くの問題が存在した。
体の4"位に結合しているアシル基などは、生化学的な原
因によって切断されると抗菌活性が極端に低下すること
が知られている。また９位や3"位の水酸基に導入された
アシル基の場合それが切断されると、体内動態が著しく
低下することもしばしば観察される。そこでそれらのア
シル基を生化学的に安定なアルキル基でおきかえる研究
が、多くの研究者によって積極的に進められてきた。し
かしながら当該物質を実際に調製するにあたっては、多
くの問題が存在した。
【０００９】例えば９位にアルキル基を導入する際酸性
触媒の存在下にこれを行うと、アリル転位体等が副生す
るするために反応系は複雑な様子を示す。また中性糖部
分の水酸基にアルキル基を導入するには、竜田ら（ケミ
ストリー・レター，769,1977）あるいは本発明者ら（米
国特許, 5,444,174 ）によって報告されたように反応制
御の複雑な糖導入反応を用いるか、佐野・大村ら（ジャ
ーナル・オブ・アンチビオチックス，37(7)，750,198
4）あるいは本発明者ら（米国特許, 5,407,918）によっ
て報告されたように複雑な保護体、例えばシリルアセタ
ール体、を経由しなくてはならず、目的物質を簡便に調
製するに至っていない。そこで本発明者らは水酸基への
アルコキシメチル基の導入によってこれらの課題の解決
を試みた。
触媒の存在下にこれを行うと、アリル転位体等が副生す
るするために反応系は複雑な様子を示す。また中性糖部
分の水酸基にアルキル基を導入するには、竜田ら（ケミ
ストリー・レター，769,1977）あるいは本発明者ら（米
国特許, 5,444,174 ）によって報告されたように反応制
御の複雑な糖導入反応を用いるか、佐野・大村ら（ジャ
ーナル・オブ・アンチビオチックス，37(7)，750,198
4）あるいは本発明者ら（米国特許, 5,407,918）によっ
て報告されたように複雑な保護体、例えばシリルアセタ
ール体、を経由しなくてはならず、目的物質を簡便に調
製するに至っていない。そこで本発明者らは水酸基への
アルコキシメチル基の導入によってこれらの課題の解決
を試みた。
【００１０】即ち水酸基に導入されたアルコキシメチル
基は、生体内での代謝ではアルキル基とよく似た安定性
を示し、一方それらを導入する際はアシル基とよく似て
おり温和条件でそれを可能にしている。このようにロイ
コマイシン類１６員環マクロリド誘導体の９位の水酸基
又は中性糖部の水酸基に温和な条件の下アルコキシメチ
ル基を導入することによって、生化学的な条件において
安定な誘導体を得ることができ、上記の課題を解決でき
た。
基は、生体内での代謝ではアルキル基とよく似た安定性
を示し、一方それらを導入する際はアシル基とよく似て
おり温和条件でそれを可能にしている。このようにロイ
コマイシン類１６員環マクロリド誘導体の９位の水酸基
又は中性糖部の水酸基に温和な条件の下アルコキシメチ
ル基を導入することによって、生化学的な条件において
安定な誘導体を得ることができ、上記の課題を解決でき
た。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明を実施するための形態は、
主に化学合成的手法による当該物質の調製及び主に生化
学的な実験による当該物質の有用性の検証の部分とに分
別できる。具体的には、一般式（Ｉ）
主に化学合成的手法による当該物質の調製及び主に生化
学的な実験による当該物質の有用性の検証の部分とに分
別できる。具体的には、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
【００１３】［式中、R1は炭素数１〜３の直鎖のアルキ
ル基であり、R2は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、
アルコキシメチルオキシ基であり、R3は水素原子、水酸
基、アシルオキシ基、アルコキシメチルオキシ基であ
り、ただしR2とR3のいずれか一方は水素原子であるか、
あるいはR2及びR3が合わせて酸素原子であってもよく、
R4は水素原子、アシル基、アルコキシメチル基であり、
R5は水素原子、アシル基、アルコキシメチル基を表す］
で表される化合物のうち、分子内に1個以上のアルコキ
シメチル基を含む化合物、又はその薬学的に許容し得る
塩は次に示す化学合成的手法により得られる。
ル基であり、R2は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、
アルコキシメチルオキシ基であり、R3は水素原子、水酸
基、アシルオキシ基、アルコキシメチルオキシ基であ
り、ただしR2とR3のいずれか一方は水素原子であるか、
あるいはR2及びR3が合わせて酸素原子であってもよく、
R4は水素原子、アシル基、アルコキシメチル基であり、
R5は水素原子、アシル基、アルコキシメチル基を表す］
で表される化合物のうち、分子内に1個以上のアルコキ
シメチル基を含む化合物、又はその薬学的に許容し得る
塩は次に示す化学合成的手法により得られる。
【００１４】即ち、一般式(II)
【化３】 ［式中、R1は炭素数１〜３の直鎖のアルキル基であり、
R2は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシメ
チルオキシ基であり、R3は水素原子、水酸基、アシルオ
キシ基、アルコキシメチルオキシ基であり、ただしR2及
びR3のいずれか一方は水素原子であるかまたはR2とR3が
合わせて酸素原子であり、R4は水素原子、アシル基、ア
ルコキシメチル基であり、R5は水素原子、アシル基、ア
ルコキシメチル基であり、R6は水素原子、COR1（R1は上
記と同じ）を表す］で表される化合物、又はその塩を用
いて、必要に応じて保護されたロイコマイシン類の合成
中間体に対して、所望とするアルコキシメチル化を実施
した後に、保護基を除去する方法を用いて得られる。
R2は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシメ
チルオキシ基であり、R3は水素原子、水酸基、アシルオ
キシ基、アルコキシメチルオキシ基であり、ただしR2及
びR3のいずれか一方は水素原子であるかまたはR2とR3が
合わせて酸素原子であり、R4は水素原子、アシル基、ア
ルコキシメチル基であり、R5は水素原子、アシル基、ア
ルコキシメチル基であり、R6は水素原子、COR1（R1は上
記と同じ）を表す］で表される化合物、又はその塩を用
いて、必要に応じて保護されたロイコマイシン類の合成
中間体に対して、所望とするアルコキシメチル化を実施
した後に、保護基を除去する方法を用いて得られる。
【００１５】これらの詳細については実施例に記載し
た。当然のことながら、すでにアルコキシメチル基が結
合している１６員環マクロリド誘導体に、さらにアルコ
キシメチル基を導入した物質についても本発明に包含さ
れるものである。調製された当該物質の生化学的な有用
性については、ラットの血漿を用いての代謝に対する安
定性の試験、および実際に当該物質をマウスに経口投与
した際の血中濃度を測定することによりそれを検証し
た。これらの詳細については発明の効果に記載した。
た。当然のことながら、すでにアルコキシメチル基が結
合している１６員環マクロリド誘導体に、さらにアルコ
キシメチル基を導入した物質についても本発明に包含さ
れるものである。調製された当該物質の生化学的な有用
性については、ラットの血漿を用いての代謝に対する安
定性の試験、および実際に当該物質をマウスに経口投与
した際の血中濃度を測定することによりそれを検証し
た。これらの詳細については発明の効果に記載した。
【００１６】
【実施例】以下、本発明を参考例および実施例により説
明する。なお、本発明は下記の参考例および実施例によ
り限定されるものではない。
明する。なお、本発明は下記の参考例および実施例によ
り限定されるものではない。
【００１７】参考例１2'-O-アセチルミデカマイシンA1（一般式(II)におい
て、R1がエチル基で表され、R2が水素原子で表され、R3
が水酸基で表され、R4が水素原子で表され、R5がプロピ
オニル基で表され、R6がアセチル基で表される化合物）
の製造法 ミデカマイシンA1 10.0 gに無水アセトニトリル 200 ml
を加え溶解したのち、無水酢酸 1.7 mlを加え 25 ℃で
72 時間反応させた。1 規定アンモニア水 9.2mlを加え
室温で 10 分間放置した後、減圧濃縮して得られた残さ
をクロロホルム1.0 Lで抽出した。これを 5 %硫酸水素
カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（300 g，ヘキサンークロロホルム
ーアセトン(2:1:1)）で精製して2'-O-アセチルミデカマ
イシンA1 10.5 gを得た。
て、R1がエチル基で表され、R2が水素原子で表され、R3
が水酸基で表され、R4が水素原子で表され、R5がプロピ
オニル基で表され、R6がアセチル基で表される化合物）
の製造法 ミデカマイシンA1 10.0 gに無水アセトニトリル 200 ml
を加え溶解したのち、無水酢酸 1.7 mlを加え 25 ℃で
72 時間反応させた。1 規定アンモニア水 9.2mlを加え
室温で 10 分間放置した後、減圧濃縮して得られた残さ
をクロロホルム1.0 Lで抽出した。これを 5 %硫酸水素
カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（300 g，ヘキサンークロロホルム
ーアセトン(2:1:1)）で精製して2'-O-アセチルミデカマ
イシンA1 10.5 gを得た。
【００１８】実施例１9-O-メトキシメチルミデカマイシンA1（化合物（１））
（一般式(I)において、R 1がエチル基で表され、R2が水
素原子で表され、R3がメトキシメチルオキシ基で表さ
れ、R4が水素原子で表され、R5がプロピオニル基で表さ
れる化合物）の製造法 2'-O-アセチルミデカマイシンA1（参考例１） 240 mgに
無水塩化メチレン 7.2mlを加え溶解した。これに塩化メ
トキシメチル 32 μl及びエチルジイソプロピルアミン
73 μlを順次加え、25℃で 24 時間反応させた。反応液
を減圧濃縮して得られた残さをクロロホルム 48 mlで抽
出した。これを 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後乾燥し
て得られた固体 295 mgにメタノール 15 mlを加え、30
℃で 48 時間反応させた。減圧濃縮して得られた残さを
分取用薄層クロマトグラフィー（展開系：ヘキサンーク
ロロホルムーアセトン(1:1:1)）で精製して、化合物
（１） 162 mgを得た。 化合物（１）の物性 （１）融点 ： 108-112℃ （２）ＳＩＭＳ ： m/z 858 (M+H)+ （３）［α］D 22 -37°(c=l.0, CH3OH)
（一般式(I)において、R 1がエチル基で表され、R2が水
素原子で表され、R3がメトキシメチルオキシ基で表さ
れ、R4が水素原子で表され、R5がプロピオニル基で表さ
れる化合物）の製造法 2'-O-アセチルミデカマイシンA1（参考例１） 240 mgに
無水塩化メチレン 7.2mlを加え溶解した。これに塩化メ
トキシメチル 32 μl及びエチルジイソプロピルアミン
73 μlを順次加え、25℃で 24 時間反応させた。反応液
を減圧濃縮して得られた残さをクロロホルム 48 mlで抽
出した。これを 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後乾燥し
て得られた固体 295 mgにメタノール 15 mlを加え、30
℃で 48 時間反応させた。減圧濃縮して得られた残さを
分取用薄層クロマトグラフィー（展開系：ヘキサンーク
ロロホルムーアセトン(1:1:1)）で精製して、化合物
（１） 162 mgを得た。 化合物（１）の物性 （１）融点 ： 108-112℃ （２）ＳＩＭＳ ： m/z 858 (M+H)+ （３）［α］D 22 -37°(c=l.0, CH3OH)
【００１９】実施例２9-O-エトキシメチルミデカマイシンA1（化合物（２））
（一般式(I)において、R 1がエチル基で表され、R2が水
素原子で表され、R3がエトキシメチルオキシ基で表さ
れ、R4が水素原子で表され、R5がプロピオニル基で表さ
れる化合物）の製造法 2'-O-アセチルミデカマイシンA1（参考例１） 240 mgに
無水塩化メチレン 7.2mlを加え溶解した。これに塩化エ
トキシメチル 39 μl及びエチルジイソプロピルアミン
73 μlを順次加え、25℃で 24 時間反応させた。反応液
を減圧濃縮して得られた残さをクロロホルム 48 mlで抽
出した。これを 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後乾燥し
て得られた固体 295 mgにメタノール 15 mlを加え、30
℃で 48 時間反応させた。減圧濃縮して得られた残さを
分取用薄層クロマトグラフィー（展開系：ヘキサンーク
ロロホルムーアセトン(1:1:1)）で精製して、化合物
（２） 163 mgを得た。 化合物（２）の物性 （１）融点 ： 102-106℃ （２）ＳＩＭＳ ： m/z 872 (M+H)+ （３）［α］D 23 -35°(c=l.0, CH3OH)
（一般式(I)において、R 1がエチル基で表され、R2が水
素原子で表され、R3がエトキシメチルオキシ基で表さ
れ、R4が水素原子で表され、R5がプロピオニル基で表さ
れる化合物）の製造法 2'-O-アセチルミデカマイシンA1（参考例１） 240 mgに
無水塩化メチレン 7.2mlを加え溶解した。これに塩化エ
トキシメチル 39 μl及びエチルジイソプロピルアミン
73 μlを順次加え、25℃で 24 時間反応させた。反応液
を減圧濃縮して得られた残さをクロロホルム 48 mlで抽
出した。これを 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後乾燥し
て得られた固体 295 mgにメタノール 15 mlを加え、30
℃で 48 時間反応させた。減圧濃縮して得られた残さを
分取用薄層クロマトグラフィー（展開系：ヘキサンーク
ロロホルムーアセトン(1:1:1)）で精製して、化合物
（２） 163 mgを得た。 化合物（２）の物性 （１）融点 ： 102-106℃ （２）ＳＩＭＳ ： m/z 872 (M+H)+ （３）［α］D 23 -35°(c=l.0, CH3OH)
【００２０】参考例２2'-O-アセチル-9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマ
イシンV（一般式(II)において、R1がエチル基で表さ
れ、R2とR3が合わせて酸素原子で表され、R4が水素原子
で表され、R5が水素原子で表され、R6がアセチル基で表
される化合物）の製造法 9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマイシンV（ＤＯＰ
物質）（特開昭48-10288） 432 mgに無水アセトニトリ
ル 8.7 ml及び無水酢酸 81 μlを順次加え 30℃で 24
時間反応させた。1 規定アンモニア水 0.43 mlを加え室
温で 10 分間放置した後、減圧濃縮して得られた残さを
クロロホルム 43 mlで抽出した。これを5 %硫酸水素カ
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、2'-O-アセチル-9-
デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマイシンV 416 mgを
得た。
イシンV（一般式(II)において、R1がエチル基で表さ
れ、R2とR3が合わせて酸素原子で表され、R4が水素原子
で表され、R5が水素原子で表され、R6がアセチル基で表
される化合物）の製造法 9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマイシンV（ＤＯＰ
物質）（特開昭48-10288） 432 mgに無水アセトニトリ
ル 8.7 ml及び無水酢酸 81 μlを順次加え 30℃で 24
時間反応させた。1 規定アンモニア水 0.43 mlを加え室
温で 10 分間放置した後、減圧濃縮して得られた残さを
クロロホルム 43 mlで抽出した。これを5 %硫酸水素カ
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、2'-O-アセチル-9-
デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマイシンV 416 mgを
得た。
【００２１】実施例３9-デヒドロ-4"-O-メトキシメチル-3-O-プロピオニルロ
イコマイシンV（化合物（３））（一般式(I)において、
R1がエチル基で表され、R2とR3が合わせて酸素原子で表
され、R4が水素原子で表され、R5がメトキシメチル基で
表される化合物）及び9-デヒドロ-3",4"-ジ-O-メトキシ
メチル-3-O-プロピオニルロイコマイシンV（化合物
（５））（一般式(I)において、R1がエチル基で表さ
れ、R2とR3が合わせて酸素原子で表され、R4がメトキシ
メチル基で表され、R5がメトキシメチル基で表される化
合物）の製造法 2'-O-アセチル-9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマ
イシンV（参考例２） 200 mgに無水塩化メチレン 8.0 m
l及び塩化メトキシメチル 84 μlを順次加え溶解した。
これにエチルジイソプロピルアミン 0.19 ml及び活性化
した粉状のモレキュラーシーブ4Aを加え、30℃にて 48
時間反応させた。これを減圧濃縮して得られた残さをク
ロロホルム 40 mlで抽出し、不溶物を濾過し、クロロホ
ルム 40mlで洗った。濾液と洗浄液を合わせ、これを 5
%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮後乾燥して得られた固体に
メタノール 15 mlを加え溶解し、30℃で 24 時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮して得られた残さを分取用薄層
クロマトグラフィー（展開系：クロロホルムーメタノー
ル(10:1)）で精製して、化合物（３） 66.3 mg及び化合
物（５） 34.0 mgを得た。 化合物（３）の物性 （１）融点 ： 109-112℃ （２）ＥＩＭＳ ： m/z 799 (M+) （３）［α］D 23 -28°(c=l.0, CH3OH) 化合物（５）の物性 （１）融点 ： 97-102℃ （２）ＳＩＭＳ ： m/z 844 (M+H)+ （３）［α］D 23 -33°(c=l.0, CH3OH)
イコマイシンV（化合物（３））（一般式(I)において、
R1がエチル基で表され、R2とR3が合わせて酸素原子で表
され、R4が水素原子で表され、R5がメトキシメチル基で
表される化合物）及び9-デヒドロ-3",4"-ジ-O-メトキシ
メチル-3-O-プロピオニルロイコマイシンV（化合物
（５））（一般式(I)において、R1がエチル基で表さ
れ、R2とR3が合わせて酸素原子で表され、R4がメトキシ
メチル基で表され、R5がメトキシメチル基で表される化
合物）の製造法 2'-O-アセチル-9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマ
イシンV（参考例２） 200 mgに無水塩化メチレン 8.0 m
l及び塩化メトキシメチル 84 μlを順次加え溶解した。
これにエチルジイソプロピルアミン 0.19 ml及び活性化
した粉状のモレキュラーシーブ4Aを加え、30℃にて 48
時間反応させた。これを減圧濃縮して得られた残さをク
ロロホルム 40 mlで抽出し、不溶物を濾過し、クロロホ
ルム 40mlで洗った。濾液と洗浄液を合わせ、これを 5
%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮後乾燥して得られた固体に
メタノール 15 mlを加え溶解し、30℃で 24 時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮して得られた残さを分取用薄層
クロマトグラフィー（展開系：クロロホルムーメタノー
ル(10:1)）で精製して、化合物（３） 66.3 mg及び化合
物（５） 34.0 mgを得た。 化合物（３）の物性 （１）融点 ： 109-112℃ （２）ＥＩＭＳ ： m/z 799 (M+) （３）［α］D 23 -28°(c=l.0, CH3OH) 化合物（５）の物性 （１）融点 ： 97-102℃ （２）ＳＩＭＳ ： m/z 844 (M+H)+ （３）［α］D 23 -33°(c=l.0, CH3OH)
【００２２】実施例４9-デヒドロ-4"-O-エトキシメチル-3-O-プロピオニルロ
イコマイシンV（化合物（４））（一般式(I)において、
R1がエチル基で表され、R2とR3が合わせて酸素原子で表
され、R4が水素原子で表され、R5がエトキシメチル基で
表される化合物）及び9-デヒドロ-3",4"-ジ-O-エトキシ
メチル-3-O-プロピオニルロイコマイシンV（化合物
（６））（一般式(I)において、R1がエチル基で表さ
れ、R2とR3が合わせて酸素原子で表され、R4がエトキシ
メチル基で表され、R5がエトキシメチル基で表される化
合物）の製造法 2'-O-アセチル-9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマ
イシンV（参考例２） 200 mgに無水塩化メチレン 8.0 m
l及び活性化した粉状のモレキュラーシーブ4Aを加え、2
5℃にて 10 分間撹拌した。これに塩化エトキシメチル
0.10 ml及びエチルジイソプロピルアミン 0.19 mlを加
え、30℃で 72 時間反応させた。これを減圧濃縮して得
られた残さをクロロホルム 40 mlで抽出し、不溶物を濾
過し、クロロホルム 40 mlで洗った。濾液と洗浄液を合
わせ、これを 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後乾燥し
て得られた固体にメタノール 15 mlを加え溶解し、30℃
で 24 時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた
残さを分取用薄層クロマトグラフィー（展開系：クロロ
ホルムーメタノール(10:1)）で精製して、化合物（４）
64.0 mg及び化合物（６） 66.8 mgを得た。 化合物（４）の物性 （１）融点 ： 101-104℃ （２）ＥＩＭＳ ： m/z 813 (M+) （３）［α］D 20 -27°(c=l.0, CH3OH) 化合物（６）の物性 （１）融点 ： 81-85℃ （２）ＳＩＭＳ ： m/z 872 (M+H)+ （３）［α］D 22 -36°(c=l.0, CH3OH)
イコマイシンV（化合物（４））（一般式(I)において、
R1がエチル基で表され、R2とR3が合わせて酸素原子で表
され、R4が水素原子で表され、R5がエトキシメチル基で
表される化合物）及び9-デヒドロ-3",4"-ジ-O-エトキシ
メチル-3-O-プロピオニルロイコマイシンV（化合物
（６））（一般式(I)において、R1がエチル基で表さ
れ、R2とR3が合わせて酸素原子で表され、R4がエトキシ
メチル基で表され、R5がエトキシメチル基で表される化
合物）の製造法 2'-O-アセチル-9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマ
イシンV（参考例２） 200 mgに無水塩化メチレン 8.0 m
l及び活性化した粉状のモレキュラーシーブ4Aを加え、2
5℃にて 10 分間撹拌した。これに塩化エトキシメチル
0.10 ml及びエチルジイソプロピルアミン 0.19 mlを加
え、30℃で 72 時間反応させた。これを減圧濃縮して得
られた残さをクロロホルム 40 mlで抽出し、不溶物を濾
過し、クロロホルム 40 mlで洗った。濾液と洗浄液を合
わせ、これを 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後乾燥し
て得られた固体にメタノール 15 mlを加え溶解し、30℃
で 24 時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた
残さを分取用薄層クロマトグラフィー（展開系：クロロ
ホルムーメタノール(10:1)）で精製して、化合物（４）
64.0 mg及び化合物（６） 66.8 mgを得た。 化合物（４）の物性 （１）融点 ： 101-104℃ （２）ＥＩＭＳ ： m/z 813 (M+) （３）［α］D 20 -27°(c=l.0, CH3OH) 化合物（６）の物性 （１）融点 ： 81-85℃ （２）ＳＩＭＳ ： m/z 872 (M+H)+ （３）［α］D 22 -36°(c=l.0, CH3OH)
【００２３】試験例１ 化合物（２）をマウスに経口投与し、血清中濃度につい
て観察した。マウスに200 mg/kgの化合物（２）を経口
投与し、0.5，1, 2, 4 時間後の各血清中濃度をバイオ
アッセイ法により測定したところ、それぞれ 2.0, 3.8,
4.0, 3.4 μg/mlであったが、対照のミデカマイシンA1
の同血清中濃度は、それぞれ <1.0, 2.3, 2.9, <1.0 μ
g/ml（<1.0は定量限界以下）であり、化合物（２）の優
れた血清中濃度の持続性が証明された。
て観察した。マウスに200 mg/kgの化合物（２）を経口
投与し、0.5，1, 2, 4 時間後の各血清中濃度をバイオ
アッセイ法により測定したところ、それぞれ 2.0, 3.8,
4.0, 3.4 μg/mlであったが、対照のミデカマイシンA1
の同血清中濃度は、それぞれ <1.0, 2.3, 2.9, <1.0 μ
g/ml（<1.0は定量限界以下）であり、化合物（２）の優
れた血清中濃度の持続性が証明された。
【００２４】試験例２ 次に化合物（３）〜（６）の抗菌活性を試験した。その
結果は表１に示した。化合物（３）〜（６）は臨床上重
要なグラム陽性菌に対して、抗菌力を有していた。例え
ば、化合物（４）は、中性糖部分がジオールである対応
する 9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマイシンV
（ＤＯＰと略す）と比較すると肺炎球菌に対する抗菌力
は増強されており、その活性は優れた抗菌力を有するミ
デカマイシンA3に匹敵した。
結果は表１に示した。化合物（３）〜（６）は臨床上重
要なグラム陽性菌に対して、抗菌力を有していた。例え
ば、化合物（４）は、中性糖部分がジオールである対応
する 9-デヒドロ-3-O-プロピオニルロイコマイシンV
（ＤＯＰと略す）と比較すると肺炎球菌に対する抗菌力
は増強されており、その活性は優れた抗菌力を有するミ
デカマイシンA3に匹敵した。
【００２５】
【表１】
【００２６】また化合物（５）についてラット血漿中で
３７℃でインキュベートし，一部を採取してその抗菌活
性についてジャーナル・オブ・アンチビオチックス，49
(6)，582,1996に記載の方法に従って試験した。なお、比
較物質としてミデカマイシンA3を用いた。その結果は、
図１に示したように化合物（５）は中性糖部がアシル基
が結合している天然型の抗生物質、ミデカマイシンA3に
比べエステレースの作用に対して安定であるために、ラ
ット血漿中での抗菌力が極めて長く持続した。
３７℃でインキュベートし，一部を採取してその抗菌活
性についてジャーナル・オブ・アンチビオチックス，49
(6)，582,1996に記載の方法に従って試験した。なお、比
較物質としてミデカマイシンA3を用いた。その結果は、
図１に示したように化合物（５）は中性糖部がアシル基
が結合している天然型の抗生物質、ミデカマイシンA3に
比べエステレースの作用に対して安定であるために、ラ
ット血漿中での抗菌力が極めて長く持続した。
【００２７】
【発明の効果】以上述べたように、本発明者はロイコマ
イシン類１６員環マクロリドの特定の水酸基に合成化学
的に導入が容易なアルコキシメチル基を結合させる事に
より、体内動態に優れ、かつ血漿中で抗菌活性の持続す
るロイコマイシン類１６員環マクロリド誘導体を得るこ
とができ、抗菌剤としての用途が期待される。
イシン類１６員環マクロリドの特定の水酸基に合成化学
的に導入が容易なアルコキシメチル基を結合させる事に
より、体内動態に優れ、かつ血漿中で抗菌活性の持続す
るロイコマイシン類１６員環マクロリド誘導体を得るこ
とができ、抗菌剤としての用途が期待される。
【図１】試験例２において、本発明による化合物（５）
およびミデカマイシンA3のラット血漿中での残存抗菌活
性の経時変化を表すグラフである。
およびミデカマイシンA3のラット血漿中での残存抗菌活
性の経時変化を表すグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 大塚 晏央 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 味戸 慶一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 ［式中、R1は炭素数１〜３の直鎖のアルキル基であり、
R2は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシメ
チルオキシ基であり、R3は水素原子、水酸基、アシルオ
キシ基、アルコキシメチルオキシ基であり、ただしR2と
R3のいずれか一方は水素原子であるか、あるいはR2及び
R3が合わせて酸素原子であってもよく、R4は水素原子、
アシル基、アルコキシメチル基であり、R5は水素原子、
アシル基、アルコキシメチル基を表す］で表される化合
物のうち、分子内に1個以上のアルコキシメチル基を含
む化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の一般式(I)において、R1
がエチル基で表され、R2が水素原子で表され、R3がメト
キシメチルオキシ基で表され、R4が水素原子で表され、
R5がプロピオニル基で表される化合物、又はその薬学的
に許容し得る塩。 - 【請求項３】 請求項１記載の一般式(I)において、R1
がエチル基で表され、R2が水素原子で表され、R3がエト
キシメチルオキシ基で表され、R4が水素原子で表され、
R5がプロピオニル基で表される化合物、又はその薬学的
に許容し得る塩。 - 【請求項４】 請求項１記載の一般式(I)において、R1
がエチル基で表され、R2とR3が合わせて酸素原子で表さ
れ、R4が水素原子で表され、R5がメトキシメチル基で表
される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項５】 請求項１記載の一般式(I)において、R1
がエチル基で表され、R2とR3が合わせて酸素原子で表さ
れ、R4が水素原子で表され、R5がエトキシメチル基で表
される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項６】 請求項１記載の一般式(I)において、R1
がエチル基で表され、R2とR3が合わせて酸素原子で表さ
れ、R4がメトキシメチル基で表され、R5がメトキシメチ
ル基で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る
塩。 - 【請求項７】 請求項１記載の一般式(I)において、R1
がエチル基で表され、R2とR3が合わせて酸素原子で表さ
れ、R4がエトキシメチル基で表され、R5がエトキシメチ
ル基で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8349258A JPH10182690A (ja) | 1996-12-27 | 1996-12-27 | 新規１６員環マクロリド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8349258A JPH10182690A (ja) | 1996-12-27 | 1996-12-27 | 新規１６員環マクロリド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182690A true JPH10182690A (ja) | 1998-07-07 |
Family
ID=18402557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8349258A Pending JPH10182690A (ja) | 1996-12-27 | 1996-12-27 | 新規１６員環マクロリド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10182690A (ja) |
-
1996
- 1996-12-27 JP JP8349258A patent/JPH10182690A/ja active Pending
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