JPH10195056A - 縮合ベンゼン誘導体、その製造法および剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ステロイドＣ_17-20リアーゼ阻害活性を有し、
前立腺症、乳癌などの腫瘍の予防・治療剤として有用な
化合物を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ａ¹環はさらに置換されていてもよい５又は６
員の環状炭化水素を、Ａ²環はさらに置換されていても
よいベンゼン環を、Ｂは置換されていてもよい複素環基
を、Ｒは置換されていてもよい環状炭化水素基又は置換
されていてもよい複素環基を、ＸおよびＹはそれぞれ結
合手又は２価の基を示す。］で表される縮合ベンゼン誘
導体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬とりわけステ
ロイドＣ_17-20リアーゼ阻害剤として有用な新規縮合ベ
ンゼン誘導体及びその製造法並びにそれを含んでなる医
薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ステロイドＣ_17-20リアーゼは、コレステ
ロールから生成する１７−ヒドロキシプレグネノロン及
び１７−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、アン
ドロゲンを生成する。従って、ステロイドＣ_17-20リア
ーゼ阻害剤は、アンドロゲン及びアンドロゲンから合成
されるエストロゲンの生成を抑制し、アンドロゲンやエ
ストロゲンを増悪因子とする疾患の予防及び治療薬とし
て用いることができる。アンドロゲン及びエストロゲン
が増悪因子となる疾患としては、例えば、前立腺癌、前
立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性
早熟症、乳癌、子宮癌、乳腺症、子宮筋腫、子宮内膜症
などが挙げられる。これまで、ステロイドＣ_17-20リアー
ゼ阻害剤としては、ステロイドタイプの化合物及び非ス
テロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタ
イプの化合物としては、例えば、ＷＯ ９２／１５４０
４，ＷＯ ９３／２００９７，ＥＰ−Ａ ２８８０５３，
ＥＰ−Ａ ４１３２７０等に開示されている。非ステロ
イドタイプの化合物としては、例えば、特開昭６４−８
５９７５に（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル置
換ベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ ９４／２７９８９
及びＷＯ ９６／１４０９０にカルバゾール誘導体、Ｗ
Ｏ ９５／０９１５７にアゾール誘導体、ＵＳ ５,４９
１,１６１ に１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体が示され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現時点では、医療の場
で使用できるステロイドＣ_17-20リアーゼ阻害剤はまだ
得られておらず、医薬として有用性の高いステロイドＣ
_17-20リアーゼ阻害剤の早期開発が期待されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れたア
ンドロゲン合成阻害剤、特にステロイドＣ_17-20リアー
ゼ阻害剤を見いだすために鋭意研究を重ねた結果、縮合
ベンゼン骨格のベンゼン環部分の特定位置に置換基Ｒ−
Ｙ−及びＡ¹環部分の特定位置換基Ｂ−Ｘ−を有する特
異な化学構造の一般式

【化３】 ［式中、Ａ¹環はさらに置換されていてもよい５又は６
員の環状炭化水素を、Ａ²環はさらに置換されていても
よいベンゼン環を、Ｂは置換されていてもよい複素環基
を、Ｒは置換されていてもよい環状炭化水素基又は置換
されていてもよい複素環基を、ＸおよびＹはそれぞれ結
合手又は２価の基を示す。］で表される縮合ベンゼン誘
導体またはその塩を初めて合成し、得られた化合物がそ
の特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた医薬用途
特に優れたステロイドＣ_17-20リアーゼ阻害活性を有し
ているのみならず、毒性が少なく臨床上の医薬品として
優れた性質を有していることを見出し、これらに基づい
て本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）一般式

【化４】 ［式中、Ａ¹環はさらに置換されていてもよい５又は６
員の環状炭化水素を、Ａ²環はさらに置換されていても
よいベンゼン環を、Ｂは置換されていてもよい複素環基
を、Ｒは置換されていてもよい環状炭化水素基又は置換
されていてもよい複素環基を、ＸおよびＹはそれぞれ結
合手又は２価の基を示す。］で表される縮合ベンゼン誘
導体またはその塩、（２）Ｂが置換されていてもよい５
または６員の含窒素複素環基である前記（１）記載の化
合物、（３）Ｂが置換されていてもよいイミダゾリル基
である前記（１）記載の化合物、（４）Ｒが置換されて
いてもよい環状炭化水素基である前記（１）記載の化合
物、（５）Ｒが置換されていてもよいフェニルである前
記（１）記載の化合物、（６）ＸおよびＹのそれぞれで
示される２価の基がオキソ基で置換されていてもよい２
価の低級脂肪族基、−ＮＲ'−（Ｒ'は水素原子又は低級
アルキル基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−
ＣＯＳ−、−ＣＯＮＲ’−（Ｒ'は前記と同意義を示
す）、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ＝Ｎ−、又は酸素、
窒素および硫黄原子から選ばれた１又は２個の原子を介
した低級アルキレンである前記（１）記載の化合物、
（７）Ｘが結合手である前記（１）記載の化合物、
（８）前記（１）記載の化合物を含有する医薬組成物、
（９）前記（１）記載の化合物を含有するステロイドＣ
_17-20リアーゼ阻害剤、（１０）前記（１）記載の化合
物を含有する抗腫瘍剤、（１１）前記（１）記載の化合
物を含有する乳癌又は前立腺癌の予防治療剤である前記
（１０）記載の抗腫瘍剤、（１２）一般式

【化５】 ［式中、Ｌは脱離基を示し、その他の記号は前記（１）
の記載と同意義である］で表される化合物又はその塩と
一般式 ＨＸ−Ｂ ［式中、Ｘ及びＢは前記（１）の記載と同意義である］
で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴
とする、前記（１）記載の化合物の製造法等に関する。

【０００６】一般式（Ｉ）にはつぎの化学構造式が含ま
れ、一般式（Ｉ）中Ｒ−Ｙ−の置換位置はベンゼン環Ａ
²の三カ所のいずれでもよい。

【化６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 上記一般式中、

【化７】 は置換されていてもよい２環式縮合ベンゼン環を示し、
Ａ¹環はさらに置換されていてもよい５又は６員の環状
炭化水素を、Ａ²環はさらに置換されていてもよいベン
ゼン環を示す。該縮合ベンゼン環としては、インダン、
インデン、テトラリン、１,２−ジヒドロナフタリン、
３,４−ジヒドロナフタリン、ナフタリンが挙げられ、
なかでもインダン、インデンなどが好ましい。

【０００７】上記一般式中ＢおよびＲのそれぞれで示さ
れる「置換されていてもよい複素環基」の複素環基とし
ては、環を構成する原子（環原子）として、酸素、硫
黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳香
族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基
（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族
複素環基である。該芳香族複素環基としては、例えば、
１個の硫黄原子，窒素原子もしくは酸素原子を含む５〜
７員芳香族複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６
員芳香族複素環基または１〜２個の窒素原子および１個
の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員芳香族複素環
基などが挙げられ、これらの芳香族複素環基は、２個以
下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫
黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。該芳香族複
素環基としては、例えば、芳香族単環式複素環基（例、
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニル（１,３,５−トリアジニル、１,２,４
−トリアジニル）等）及び芳香族縮合複素環基（例：ベ
ンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１,２
−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナン
トリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等）などが挙げ
られる。

【０００８】該非芳香族複素環基としては、１個の硫黄
原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員非芳香族
複素環基または１個の窒素原子および３個以下のヘテロ
原子（例、窒素，酸素，硫黄原子）を含む３〜７員非芳
香族複素環基、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、
オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒド
ロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ル、ホモピペリジル、ピロリニル、イミダゾリジニル等
が挙げられる。該非芳香族複素環基は、ベンゼン環、２
個以下の窒素原子を含む６員環または１個の硫黄原子を
含む５員環などと縮合していてもよく、該縮合非芳香族
複素環基としてはたとえば、クロマニル，イソクロマニ
ル，インドリニル，イソインドリニル，チオクロマニ
ル，イソチオクロマニルなどが挙げられる。ＢおよびＲ
のそれぞれで示される「置換されていてもよい複素環
基」における置換基は、複素環基の置換可能な位置に、
１〜３個置換していてもよく、該置換基としては、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）で置換されていてもよいアルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-4アルコキシ）、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）で置換されていてもよいアルキル基（例、メチル、
エチル、プロピル等のＣ_1-4アルキル）、（メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-3アルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
などのＣ_1-3アルコキシ基、塩素原子、フッ素原子など
のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基
又はシアノ基で置換されていてもよい）アリール基
（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ
_6-10アリール）、ニトロ基等が挙げられる。Ｂで表され
る置換されていてもよい複素環基の好ましい例としては
例えば、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１,２,
３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−
トリアジニルのような５又は６員の含窒素複素環基が挙
げられる。特に、イミダゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、ピリジル等が好ましく、イミダゾリルがもっとも好
ましい。これらの複素環基はさらに１〜３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されて
いてもよいアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等のＣ_1-4アルコキシ）、ハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）又は１〜３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されて
いてもよいアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
等のＣ_1-4アルキル）で置換されていてもよい。置換基
の数は１〜３個である。

【０００９】ＸまたはＹで示される「２価の基」として
は、例えばオキソ基で置換されていてもよい２価の低級
脂肪族基、−ＮＲ'−（Ｒ'は前記と同意義を示す）、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＣＯＮＲ'
−（Ｒ'は前記と同意義を示す）、−ＳＯ−、−ＳＯ
₂−、−Ｎ＝Ｎ−、または酸素、窒素および硫黄原子か
ら選ばれた１又は２個の原子を介した低級アルキレンな
どが挙げられる。Ｒ'は、水素原子またはたとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ_1-4アルキ
ル基等の低級アルキル基を示す。該「オキソ基で置換さ
れていてもよい２価の低級脂肪族基」としては例えば、
−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ
(ＣＨ₃)ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、

【化８】 などのオキソ基１個で置換されていてもよいＣ_1-6アル
キレン、Ｃ_2-6アルケニレンまたはＣ_2-6アルキニレン基
などが挙げられる。該「酸素、窒素および硫黄原子から
選ばれる１又は２個の原子を介した低級アルキレン」と
しては、例えば−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ(ＣＨ₃)−、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、
−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ(ＣＨ₃)
−、−Ｎ(ＣＨ₃)ＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−、−
ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−
ＳＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ
Ｈ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−など
の酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１又は２個の
原子を介するＣ_1-4アルキレン基などが挙げられる。Ｒ
で示される「置換されていてもよい環状炭化水素基」に
おける環状炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂
環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などが挙げられる。

【００１０】該飽和脂環式炭化水素基としては、炭素数
３〜１２のもの（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシク
ロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.
１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.３.１〕デシルなどの単環式もしくは二環式のＣ
_3-12シクロアルキル基など）が挙げられ、好ましくは、
炭素数５〜６の飽和脂環式炭化水素基などが挙げられ
る。該不飽和脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２のもの（例、１−シクロプロペニル、２−シクロプロ
ペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１
−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シク
ロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキ
セニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニ
ル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２
−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１
−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘ
キセン−１−イルなどのＣ_3-12シクロアルケニル基な
ど、また、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,
４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘ
キサジエン−１−イル、２,４−シクロヘプタジエニル
などのＣ_3-12シクロアルカジエニル基など）が挙げられ
る。該芳香族炭化水素基としては、単環式または縮合多
環式の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素環基などが挙げ
られる。該芳香族炭化水素環基としては、例えば、フェ
ニル、１−または２−ナフチル、１−、２−または９−
アントリル、１−、２−、３−、４−または９−フェナ
ントリル、１−、２−、４−、５−または６−アズレニ
ル、アセナフチレニルなど炭素数６〜１４のものが挙げ
られ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
などのＣ_6-10アリールが好ましく、フェニルがもっと好
ましい。

【００１１】Ｒで示される「置換されていてもよい環状
炭化水素基」における環状炭化水素基は、置換可能な位
置に、任意の置換基を１〜３個有していてもよい。該置
換基としては、（１）置換されていてもよい低級アルキ
ル基、（２）置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（３）置換されていてもよいアリール基、（４）置換さ
れていてもよい低級シクロアルキル基もしくはシクロア
ルケニル基、（５）エステル化されていてもよいカルボ
キシル基、（６）置換されていてもよいカルバモイル
基、（７）置換されていてもよいアミノ基、（８）置換
されていてもよい水酸基、（９）置換されていてもよい
チオール（メルカプト）基、（１０）アシル基、（１
１）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など）、（１
２）ニトロ、（１３）シアノなどが挙げられる。該置換
されていてもよい低級アルキル基（１）の低級アルキル
基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル等のＣ_1-6アルキル基などが挙げ
られる。該置換されていてもよい低級アルコキシ基
（２）の低級アルコキシ基としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、tert.−ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘ
キシルオキシ、イソヘキシルオキシ等のＣ_1-6アルコキ
シ基などが挙げられる。

【００１２】該低級アルキル基（１）および低級アルコ
キシ基（２）は、置換基を置換可能な位置に１〜３個有
していてもよく、該置換基としては、例えば、ハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素など）、低級（Ｃ_1-3）アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）など
が挙げられる。該置換されていてもよいアリール基
（３）のアリール基としては、フェニル、ナフチル、ア
ントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ
_6-14のアリール基が挙げられ、なかでもフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。該置換されて
いてもよい低級シクロアルキル基（４）のシクロアルキ
ル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_3-7
シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていても
よい低級シクロアルケニル基（４）のシクロアルケニル
基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_3-6シクロアル
ケニル基等が挙げられる。該アリール基（３）、低級シ
クロアルキル基（４）もしくは低級シクロアルケニル基
（４）は、置換可能な位置に、任意の置換基を１ないし
５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、該置
換基としては、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ等のＣ_1-3アルコキシ）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_1-3アルキ
ル）、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基
等が挙げられる。

【００１３】該エステル化されていてもよいカルボキシ
ル（５）としては、カルボキシル基、（低級（Ｃ_1-6）
アルコキシ）カルボニル（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、sec.−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチ
ルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、
tert.−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニルなど）、（Ｃ_6-10アリール）オキシカルボニル
（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニ
ルなど）、（Ｃ_7-10アラルキル）オキシカルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニルなどの（フェニル−Ｃ
_1-4アルキルオキシ）カルボニルなど）などが挙げられ
る。なかでもカルボキシル基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基などが好ましい。

【００１４】該置換されていてもよいカルバモイル基
（６）および置換されていてもよいアミノ基（７）の置
換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、置換され
ていてもよいＣ_6-10アリール基（例、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ
_7-12アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなどのフ
ェニル−Ｃ_1-4アルキル、ナフチル−Ｃ_1-2アルキルな
ど）、置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル
基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニ
ル、２−ナフタレンスルホニルなど）などが挙げられ、
これらの置換基が同一又は異なって１個又は２個置換し
ていてもよい。該置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、置
換されていてもよいＣ_6-10アリール基、置換されていて
もよいＣ_7-12アラルキル基および置換されていてもよい
Ｃ_6-10アリールスルホニル基における置換基としては、
ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など）、１〜３個の
ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-4アル
コキシ）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていても
よいアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ
_1-4アルキル）、ニトロ基などが挙げられ、これらが１
ないし５個置換していてもよい。また、置換されていて
もよいアミノ基（７）は、窒素原子上の２個の置換基が
窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していても
よく、このような環状アミノ基の例としては、たとえば
１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなどが挙
げられる。

【００１５】該置換されていてもよい水酸基（８）およ
び置換されていてもよいチオール基（９）における置換
基としては、例えば、置換されていてもよいＣ_1-6アル
キル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_3-6シクロ
アルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなど）、置換されていても
よいＣ_6-10アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ_7-12アラ
ルキル基（例、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−
Ｃ_1-4アルキル、ナフチル−Ｃ_1-2アルキルなど）などが
挙げられる。該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル
基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_7-12アラルキル基は、置
換可能な任意の位置に１〜５個の置換基を有していても
よく、該置換基としては、たとえばハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素など）、１〜３個のハロゲン原子で置換
されていてもよいアルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ等のＣ_1-4アルコキシ）、１〜３個のハ
ロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のＣ
_1-4アルキル）、ニトロ、アミノ、シアノ等が挙げられ
る。

【００１６】該アシル基（１０）としては、例えば、ホ
ルミル、置換されていてもよい炭化水素基で置換された
カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素基で置換
されたスルフィニル基、置換されていてもよい炭化水素
基で置換されたスルホニル基などが挙げられる。該「置
換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、置
換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、置換されていて
もよいＣ_3-6シクロアルキル基、置換されていてもよい
Ｃ_6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、置
換されていてもよいＣ_7-12アラルキル基（例、フェニル
−Ｃ_1-4アルキル、ナフチル−Ｃ_1-2アルキルなど）など
が挙げられる。すなわち該アシル基としては、ホルミル
基、（Ｃ_1-6アルキル）カルボニル基、（Ｃ_3-6シクロア
ルキル）カルボニル基、（Ｃ_6-10アリール）カルボニル
基、（Ｃ_7-12アラルキル）カルボニル基、（Ｃ_1-6アル
キル）スルフィニル基、（Ｃ_3-6シクロアルキル）スル
フィニル基、（Ｃ_6-10アリール）スルフィニル基、（Ｃ
_7-12アラルキル）スルフィニル基、（Ｃ_1-6アルキル）
スルホニル基、（Ｃ_3-6シクロアルキル）スルホニル
基、（Ｃ_6-10アリール）スルホニル基、（Ｃ_7-12アラル
キル）スルホニル基が挙げられる。これらのアシル基は
置換可能な任意の位置に１〜５個の置換基を有していて
もよく、該置換基としては、例えばハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ_1-4ア
ルコキシ基）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピルなどのＣ_1-4アルキル基）が挙げられる。

【００１７】Ｒが置換されていてもよい芳香族炭化水素
基である場合に、該芳香族炭化水素基が有する置換基の
好ましい例としては例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルなどのＣ_1-3アルキル基、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ_1-3アルコ
キシ基、塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基などが挙
げられる。これらの置換基の数は１〜５個である。該Ｃ
_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシ基は置換可能な位置に
１〜３個のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）を有し
ていてもよい。Ａ²環及びＡ¹環は、置換可能な位置に、
任意の置換基を１〜３個有していてもよく、該置換基と
しては、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-4アル
コキシ、たとえばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオ
ロエトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ等のハロ
ゲノ−Ｃ_1-4アルコキシ）、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜５個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていて
もよいアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等の
Ｃ_1-4アルキル、たとえばトリフルオロメチル、ペンタ
フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、アリ
ール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルな
どのＣ_6-10アリール）、シアノ基、ニトロ基等が挙げら
れる。

【００１８】本発明の一般式（Ｉ）で表わされる縮合ベ
ンゼン誘導体は、塩を形成していてもよく、該塩として
は酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例え
ば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、りんご酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）等のほか、塩
基との塩（たとえば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメ
チルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジ
メチルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジ
ン塩、キノリン塩などの有機塩基との塩）を形成してい
てもよい。尚、一般式（Ｉ）で表わされる縮合ベンゼン
誘導体またはその塩は水和物であってもよく、以下、
塩、水和物も含め以下化合物（Ｉ）と称する。本発明化
合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を
有するが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいず
れも本発明に包含される。化合物（Ｉ）は、例えば以下
に示される方法等によって製造される。以下にその反応
式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同
意義を示す。また、後述の化合物（Ia），（Ib），（I
c）及び（Id）はいずれも本発明の化合物（Ｉ）に含ま
れる化合物である。原料化合物及び合成中間体は、遊離
体のほか化合物（Ｉ）と同様の塩として用いてもよく、
また反応混合液のままあるいは公知の手段に従って単離
した後に反応に供してもよい。

【化９】 まずケトン化合物（IIIa）を還元反応に付すことにより
化合物（IVa）を合成する。使用される還元剤として
は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウム
リチウム、水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウムな
どが用いられる。還元剤の使用量は通常化合物（IIIa）
１モルに対して、約１〜４モル、好ましくは約１モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒として反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばテトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、
メタノールなどのアルコール類、ヘキサン、トルエンな
どの炭化水素類ガ好ましい。反応時間は用いる還元剤の
活性及び量によって異なるが、通常３０分間〜２４時
間、好ましく３０分間〜１０時間である。反応温度は通
常−７８℃〜３０℃である。ついで化合物（IVa）と例
えば塩化チオニル、無水トリフルオロメタンスルホン
酸、カルボニルジイミダゾールなどの試薬と反応させる
ことにより化合物（IIa）を合成できる。試薬の使用量
は通常化合物（IVa）１モルに対して、約１〜５モルで
ある。本反応に用られる溶媒としては例えば、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素などが挙げられる。反応時間は通常１
時間〜２４時間である。反応温度は通常−７８℃〜３０
℃である。ついで化合物（IIa）とＸＢとを反応させるこ
とにより化合物（Ia）を合成できる。ＸＢの使用量は化
合物（IIa）１モルに対して、約１〜１０モルである。
本反応は通常反応に不活性な溶媒を用いて行われる。こ
のような溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素などがあげられる。反
応時間は通常１時間〜２４時間である。

【化１０】 化合物（IIIa）を塩基の存在下無水トリフルオロメタン
スルホン酸と反応させることにより化合物（IVb）（式
中、Tf はトリフルオロメタンスルホニルを示す。）を
合成する。無水トリフルオロメタンスルホン酸の使用量
は化合物（IIIa）１モルに対して、通常約１〜３モルで
ある。本反応に用いられる溶媒としては例えば、ジクロ
ロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類などが挙げられる。塩基としては、
例えばジイソプロピルエチルアミン、２,６−ジ−tert
−ブチルピリジン、２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチ
ルピリジンなどが挙げられる。塩基の使用量は化合物
（IIIa）１モルに対して、通常１〜１０モルである。反
応温度は−７８℃〜３０℃である。ついで化合物（IV
b）を求核置換反応またはパラジウムなどの遷移金属を
用いた炭素−炭素結合生成反応に付して、化合物（Ib）
を合成することができる。この反応は自体公知の方法、
例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J. Med. Chem.）３８巻、２４６３〜２４７１頁（１
９９５）などに記載の方法またはこれらに準じた方法に
より行うことができる。

【化１１】 まず化合物（IIa）をトリフェニルホスフィンまたはり
ん酸トリエチルで処理して化合物（IIb）及び（IIc）を
合成する。ついで化合物（IIb）又は（IIc）を化合物（I
Id）（Ｒ'は水素または低級アルキルを示す。）とウィ
ッティッヒ型（例えばウィッティッヒ反応、ホーナー・
エモンズ反応など）の反応を行なうことにより化合物
（IIe）を合成できる。この反応は自体公知の方法、例
えば Berichte. ８７，１３１８（１９５４）などに記
載の方法またはこれらに準じた方法によって行うことが
できる。

【００１９】ついで化合物（IIe）を還元反応に付し
て、化合物（Ic）を合成することができる。該還元反応
は接触還元剤および水素存在下、無溶媒または適切な溶
媒中で行われる。化合物（IIe）１モルに対し接触還元
剤を通常約０.０１〜５００重量％、好ましくは約０.０
１〜２５０重量％用いるのが好ましい。接触還元剤とし
ては、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、
白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが挙げら
れる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えば水、メタノール、エタノー
ル、パロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメト
キシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シ
クロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、酢酸エチルなどのエステル類、ギ酸、酢酸などの有
機酸類などが用いられ、これらは単独でまたは二種以上
の混合溶媒として用いられる。用いる還元剤の活性およ
び量によって異なるが、反応時間は通常０.５時間〜２
４時間、好ましくは０.５時間〜５時間である。反応温
度は通常０〜１２０℃、好ましくは１０〜７０℃であ
る。

【化１２】 まず適当な溶媒中ケトン化合物（IIIa）を求核剤と共に
１,２付加反応に付して、化合物（IIf）を合成する。求
核剤としては例えば有機金属化合物（例えばグリニャー
ル試薬、有機リチウム試薬など）が用いられる。求核剤
の使用量は化合物（IIIa）１モルに対して、通常１〜５
モルである。反応に用いられる溶媒としては例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、
ヘキサン、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。反応時
間は通常１時間〜２４時間である。反応温度は通常−７
８℃〜３０℃である。ついで化合物（IIf）を脱水反応
に付して化合物（Id）を合成することができる。本反応
は例えば酢酸などの有機酸類、トルエンなどの炭化水素
類などを溶媒とし、硫酸を用いて行なうことができる。
反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲であるが、０〜１０
０℃が一般的である。反応時間は通常１時間〜２４時間
である。

【００２０】

【化１３】 出発物質であるケトン化合物（II'a）は、自体公知の反
応を用いて合成することができる。例えばＹがアミド結
合（II'a）の場合、カルボン酸またはカルボン酸の反応
性誘導体（IIIa）（例えば、酸ハライド、混合酸無水
物、カルボニルイミダゾール、フェニルエステルなど活
性化エステル類など）をアミン化合物ＲＲ''ＮＨ（Ｒ''
は水素、低級アルキルを示す）と塩基（例えば、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミンなどの三級アミン、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなど）の存在下に縮合させて合成できる。その際、カ
ルボン酸とアミンの反応では縮合剤（例えば、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、りん
酸ジエチル、ジフェニルりん酸アジド、BOPクロリド、
三塩化りんなどの燐化合物など）を適宜用いる。アミン
化合物ＲＲ''ＮＨの使用量は化合物（IIIa）１モルに対
し通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２.０モル用い
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒として反応が進行する限り特に
限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなど
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンな
どの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなどのニトリル類などの溶媒もしくは混合
溶媒などが好ましい。カルボン酸の反応性誘導体として
酸ハロゲン化物を用いる場合は、放出されるハロゲン化
水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に
反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの
芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類など
が好ましく用いられる。反応時間は用いる試薬や溶媒に
より異なるが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分
〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好まし
くは０〜７０℃である。

【化１４】 Chemical and Pharmaceutical Bulletin., 26, 1776 (1
978) に記載の方法により、カルボキシル基の反応性誘
導体例えば（IIIb）をＲＨとフリーデル・クラフト反応
に付すことによりＹがカルボニル基である化合物（III
c）を合成できる。反応は化合物（IIIb）１モルに対し
て通常ルイス酸１〜５モル（例えば、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化スズ、塩化アンチモン、塩
化チタン、三弗化ホウ素、硫酸など）の存在下で行われ
る。この時用いる溶媒は、反応に不活性なものなら特に
限定されないが、例えば二硫化炭素やハロゲン化炭化水
素などが汎用される。ベンゼンやトルエンなど反応基質
をそのまま溶媒として用いてもよい。反応温度は０℃〜
溶媒の沸点の範囲であるが、２０〜８０℃が一般的であ
る。さらに化合物（IIIc）を前記のウィッティッヒ型の
反応に付すことによりアルキリデンの化合物（II'b）を
合成できる。

【化１５】 ; ｎは０又は１を示す）結合（II'c）の場合で、ｎが０
であるの場合は、 Chemical and Pharmaceutical Bull
etin., 26, 2475 (1978) に記載の方法により、アミ
ノ、ヒドロキシ、チオール基をもつ化合物（IIIc）
（Ｙ'はアミノ基、ヒドロキシ基、チオール基を示す）
をブロモベンゼン類と銅触媒存在下にウルーマン反応
（Ann. ３３２，３８（１９０４））に付すことによ
り、または塩化ジフェニルヨードニウム類と反応させる
ことによりＹが NR(CH₂)n，O(CH₂)nまたはS(CH₂)n であ
る化合物（II'c）（式中、Ｙは(CH₂)nO, (CH₂)nSまたは
(CH₂)nNRを示す。）を合成することができる。ｎが１で
ある化合物（II'c）は化合物（IIIc）を塩基（例えば、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下に化合物
Ｒ(ＣＨ₂)_n−Ｌを用いてアルキル化反応することにより
合成できる。

【００２１】

【化１６】 化合物（IIId）を

【化１７】 低級アルキルを示す）あるいは R−≡と例えばグリニヤ
ール反応（例えば、Comptes Rendus. １３０，１３２２
（１９００）に記載の方法またはこれらに準じた方
法）、遷移金属（例えば、パラジウム触媒を用いたヘッ
ク反応、鈴木反応など）を用いた炭素−炭素結合生成反
応（例えば、精密有機合成（実験マニュアル）改正第２
版２１４〜２２３頁に記載の方法またはこれらに準じた
方法）などによりＹが結合手である化合物（II'd）を合
成できる。同様に、化合物（IIId）をエチレンやアセチ
レン化合物と遷移金属（例えば、パラジウム触媒を用い
たヘック反応（Journal of Organic Chemistry. ３７，
２３２０（１９７２））、鈴木反応（Tetrahedron １９
９４，５０，２００３）など）を用いた炭素−炭素結合
生成反応を行うことによりＹが−CR¹＝CR²−あるいは−
C≡C−である化合物（II'd）を合成することができ、こ
れを引き続いて常法により水素添加反応を行うことによ
りＹがエチレン基の化合物（II'e）を合成できる。上記
反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合に
は、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得
られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変
換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）
は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結
晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液
から単離、精製することができる。また、上記各反応に
おいて、反応に供される化合物またはその塩において、
反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シ基に対して、保護基を用いてもよく、保護基の付加、
除去は公知の手段により行うことができる。

【００２２】アミノ基の保護基としては、例えば、ホル
ミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アル
キルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラ
ルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カル
ボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジ
メチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボ
ニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。カルボキシル基の保護基としては、例
えば置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert．−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたは
シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ
基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度であ
る。

【００２３】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、te
rt．−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例
えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルな
ど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカ
ルボニル、ベンゾイル、（Ｃ_{7- 10}アラルキルオキシ）カ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフ
ェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、ピ
ラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これ
らの置換基としては、ハロゲン原子（（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、Ｃ
_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ
_1-4アルキルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基
の数はしないし４個程度である。また、保護基の除去方
法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用
いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。な
お、化合物（Ｉ）がジアステレオマー、コンフォーマー
などとして存在する場合には、所望により、前記分離、
精製手段によりそれぞれを単離することができる。ま
た、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光
学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）が、塩基性基を含む場合、自体公知の方法
により、酸付加塩とすることができる。

【００２４】本発明の化合物（Ｉ）は医薬として優れた
効果を有しており、特にステロイドＣ_17-20リアーゼに
対し優れた阻害活性を有する。化合物（Ｉ）は毒性が低
く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラットなど、特
にヒト）に対して、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前
立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、胃癌など）の原発癌、
およびこれらの転移、再発、（２）それらの癌に伴う諸
症状（例えば、痛み、悪液質など）、（３）前立腺肥大
症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、
子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群な
どのような各種疾病の治療および予防薬として有用であ
る。本発明の化合物（Ｉ）は、単剤で使用しても優れた
効果を示すが、さらに他の医薬製剤および療法と併用す
ることによって、その効果をより一層増強させることが
できる。併用剤としてはたとえば性ホルモン剤、アルキ
ル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物アルカロイ
ド、免疫療法剤などが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。性ホルモン剤として、例えばホスフェ
ストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリ
アニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲス
トロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、抗
エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエ
ン酸トレミフェンなど）、メピチオスタン、テストロラ
クトン、アミノグルテチミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト
（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュウプロレ
リンなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、
スルホン酸エチニルエストラジオール、ＬＨ−ＲＨアン
タゴニスト（例えば、セトロレリックス、ガニレリック
ス、アザリンＢなど）、アロマターゼ阻害薬（例えば、
塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾー
ル、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンな
ど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えばフィナステリ
ドなど）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビ
カルタミドなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝
を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙
げられる。

【００２５】アルキル化剤として、例えばナイトロジェ
ンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オ
キシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホス
ファミド、チオテバ、カルボコン、トシル酸インプロス
ルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニ
トール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、
リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラ
ミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、
ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプ
ラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチ
ン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピ
ジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテ
パ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、
トロフォスファミド、ジノスタチンスチラマーなどが挙
げられる。代謝拮抗剤として、例えばメルカプトプリ
ン、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、
シタラビン、シタラビンオクホスファート、塩酸アンシ
タビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、
テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフー
ル、フルツロン、ネオフルツロンなど）、アミノプテリ
ン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、
フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウ
ム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲム
シタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンなど
が挙げられる。

【００２６】抗癌性抗生物質として、例えばアクチノマ
イシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、ク
ロモマイシンＡ₃、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマ
イシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビ
シン、塩酸エピルビンシン、ネオカルチノスタチン、ミ
スラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミ
トタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロンなどが
挙げられる。植物アルカロイドとして、例えばエトポシ
ド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビン
クリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキ
セル、ビノレルビンなどが挙げられる。免疫療法剤（Ｂ
ＲＭ）として、例えばピシバニール、クレスチン、シゾ
フィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロ
ン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因
子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リン
ホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパル
ブム、レバミソール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾ
ールなどが挙げられる。その他、Ｌ−アスパラギナー
ゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、ドキソルビシ
ン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポ
ルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬
（例えば、イリノテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ
阻害薬、分化誘導薬（例えば、レチノイド、ビタミンＤ
類など）、増殖因子阻害薬（例えば、スラミンなど）、
α−ブロッカー（例えば塩酸タムスロシンなど）、血管
新生阻害薬なども用いることができる。また本発明の化
合物（Ｉ）を投与する化学療法とともに、たとえば除睾
術を含む手術、温熱療法、放射線療法など化学療法以外
の療法を併用することもできる。

【００２７】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたが
って防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を
用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例え
ば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セル
ロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好
適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セ
ルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。増粘剤
の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘
導体、アクリル酸重合体などが挙げられる。溶剤の好適
な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレ
ングリコール、マルクゴール、ゴマ油、トウモロコシ油
などが挙げられる。分散剤の好適な例としては、例え
ば、ツイーン（Tween）８０，ＨＣＯ ６０，ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウムなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例
としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エ
タノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリ
エタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例
えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステア
リン酸クセリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子など
が挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩
化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙
げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジ
ルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。

【００２８】本発明の医薬製剤は、常法に従って製造す
ることができ、製剤中の化合物（Ｉ）の含有割合は通常
０.１〜１００％（w／w）である。具体例を以下に示
す。 （１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：化合物（Ｉ）
に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを
添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的のためのコーティング
を行うことにより製造することができる。 （２）注射剤：化合物（Ｉ）を、例えば分散剤、保存
剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオ
リーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロ
ピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性
注射剤として成型することにより製造することができ
る。 （３）座剤：化合物（Ｉ）を油性または水性の固状、半
固状あるいは液状の組成物とすることにより製造され
る。このような組成物に用いる油性基剤としては、例え
ば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイ
テプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール
類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、
綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤として
は、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重
合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。これらの製
剤における化合物（Ｉ）の配合割合は、製剤の種類によ
り異なるが、通常０.０１〜５０％配合される。

【００２９】前記医薬製剤における本発明の化合物の使
用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物
種、その投与回数などにより変化するが、広範囲にわた
って有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者
（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬製剤
を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の
化合物（Ｉ）の有効量として、通常、約０.００１ない
し約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０.１ない
し約４０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０.５
ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場
合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投
与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される化
合物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年
齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実
施する期間および間隔などの状況によって決定されるも
のであり、医者の判断によって随時変更が可能である。
前記医薬製剤の投与経路は、種々の状況により特に制限
されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与する
ことができる。ここで使用される「非経口」には、静脈
内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸
内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。前記医薬製
剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更さ
れるものであり、医師の判断により随時判断されるもの
であるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投
与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場
合は、１日１ないし数回（特に１日１ないし３回）に分
割して特にすることが望ましい。また、徐放性の製剤と
して投与すること、長時間かけて点滴静注することも可
能である。

【００３０】

【発明の実施の形態】本発明はさらに下記の実施例、製
剤例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単な
る実施であって本発明を限定するものではなく、また本
発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実施
例中の略号は次の意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，
q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブル
トリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い，J：カ
ップリング定数，室温：０〜３０℃，ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。 製剤例１ 上記（１）、（２）及び（３）の全量と５ｍｇの（４）
を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ
加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。

【００３１】製剤例２ 上記（１）、（２）及び（３）の全量と２０ｍｇの
（４）及び２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化
し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を
２.５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とした。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【実施例】

実施例１ 5-シクロヘキシル-1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニ
ルオキシ)インダンの製造 J. Med. Chem., 15, 1297 (1972) に記載の方法により
得られる5-シクロヘキシル-1-インダノール（1.0 g）の
テトラヒドロフラン（20 ml）溶液に１，１−カルボニ
ルジイミダゾール（953 mg）を加えて反応液を２時間還
流させた。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して無色固体の5-シクロ
ヘキシル-1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニルオキ
シ)インダン（1.44 g）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.20-1.53(6H,m), 1.65-1.95(4H,m),
2.31(1H,m), 2.45-2.70(2H,m), 2.92(1H,m), 3.18(1H,
m), 6.38(1H,dd,J=2.8,6.6Hz), 7.04(1H,t, Ｊ＝１．
４Ｈｚ）， ７．０４−７．２０（２Ｈ，ｍ）， ７．
４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．４４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．１１（１Ｈ，ｓ）． 実施例２ ５−シクロヘキシル-1-(1H-イミダゾール-1-イル)イン
ダンの製造 5-シクロヘキシル-1-(1H-イミダゾール-1-
イルカルボニルオキシ)インダン（1.29 g）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（15 ml）溶液にイミダゾール
（2.67 g）および油性水素化ナトリウム（20 mg）を加
えて100℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣を酢
酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝30：1）にて精製して
ワックス状の5-シクロヘキシル-1-(1H-イミダゾール-1-
イル)インダン（569 mg）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.20-2.00(10H,m), 2.18(1H,m), 2.5
1(1H,m), 2.68(1H,m),2.85-3.20(2H,m), 5.62(1H,t,J=
7.0Hz), 6.83(1H,t,J=1.2Hz), 6.98-7.12(3H,m), 7.18
(1H,s), 7.51(1H,s).

【００３４】実施例３ 5-シクロヘキシル-1-(1H-イミダゾール-1-イル)インダ
ン・塩酸塩の製造 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-フェニルインダン（528
mg）の酢酸エチル溶液に２規定塩酸酢酸エチル溶液（1
0 ml）を加え、生じた結晶をろ別後、エーテルで洗浄、
乾燥して無色結晶の5-シクロヘキシル-1-(1H-イミダゾ
ール-1-イル)インダン・塩酸塩（125 mg）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.20-2.00(10H,m), 2.25(1H,m), 2.5
5(1H,m), 2.83(1H,m),3.00-3.20(2H,m), 5.93(1H,dd,J=
4.0,7.0Hz), 7.04(1H,t,J=1.6Hz), 7.10-7.20(2H,m),
7.24(1H,s), 7.40(1H,s), 8.66(1H,s).

【００３５】実施例４ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-フェニルインダンの製
造 5-ブロモ-1-インダノン（2.11 g）、フェニルほう酸
（1.586 g）、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム(0)（1.0 g）およびジメトキシエタン（30 ml）
の混合物に２M炭酸ナトリウム水溶液（10 ml）を加え、
反応液を15時間還流させた。反応液を酢酸エチルで希釈
し、有機層を水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝10：2：１）にて
精製し、シクロヘキサンから再結晶して無色結晶の5-フ
ェニル-1-インダノン（1.664 g）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.75(2H,t,J=5.8Hz), 3.21(2H,t,J=
5.8Hz), 7.39-7.52(3H,m), 7.57-7.70(4H,m), 7.83(1H,
d,J=7.8Hz). 5-フェニル-1-インダノン（1.0 g）のメタノール（10m
l）ーテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に水素化ほう素
ナトリウム（183 mg）を加え、反応液を30分間撹拌させ
た。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をショート
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、シク
ロヘキサンから再結晶して無色結晶の5-フェニル-1-イ
ンダノール（997 mg）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.02(1H,m), 2.55(1H,m), 2.89(1H,
m), 3.13(1H,m), 5.30(1H,dd,J=5.2,7.0Hz), 7.30-7.50
(6H,m), 7.53-7.62(2H,m). 5-フェニル-1-インダノール（897 mg）のジクロロメタ
ン（20 ml）溶液に塩化チオニル（2.03 g）のジクロロ
メタン（2 ml）溶液を滴下し、滴下後１時間還流させ
た。反応液を濃縮し残渣をDMF（25 ml）に溶解させ、イ
ミダゾール（2.90 g）を加えて100℃で２時間撹拌し
た。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール＝50：1）にて精製してワックス状の1-(1H-イミダ
ゾール-1-イル)-5-フェニルインダン（578 mg）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.28(1H,m), 2.76(1H,m), 3.01(1H,
m), 3.20(1H,m), 5.72(1H,t,J=7.0Hz), 6.89(1H,s), 7.
10(1H,s), 7.18(1H,d,J=8.0Hz), 7.30-7.50(4H,m), 7.5
3-7.65(4H,m).

【００３６】実施例５ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-フェニルインダン・フマ
ル酸塩の製造 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-フェニルインダン（578
mg）の酢酸エチル溶液にフマル酸（232 mg）のメタノ
ール溶液を加え、溶媒を濃縮し残渣を酢酸エチル-エー
テルから結晶化させ、ろ別後、エーテルで洗浄、乾燥し
て無色結晶の1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-フェニル
インダン・フマル酸塩（642 mg）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.26(1H,m), 2.70(1H,m), 3.00(1
H,m), 3.20(1H,m), 5.87(1H,t,J=7.3Hz), 6.62(2H,s),
6.94(1H,s), 7.10(1H,d,J=7.8Hz), 7.12(1H,s),7.30-7.
53(4H,m), 7.60-7.70(3H,m), 7.80(1H,s). 以下実施例６〜１３の化合物を実施例４および実施例５
と同様の方法で合成した。 実施例６ 5-(4-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イル)
インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.27(1H,m), 2.76(1H,m), 2.93-3.27
(2H,m), 5.71(1H,t,J=7.1Hz), 6.87(1H,t,J=1.2Hz), 7.
09(1H,s), 7.10-7.20(3H,m), 7.41(1H,dd,J=1.6,8.0H
z), 7.48-7.60(4H,m).

【００３７】実施例７ 5-(4-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イル)
インダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.22(1H,m), 2.68(1H,m), 3.02(1
H,m), 3.23(1H,s), 5.86 (1H,t,J=7.1Hz), 6.62(2H,s),
6.94(1H,s), 7.09(1H,d,J=8.0Hz), 7.12(1H,s), 7.29
(2H,t,J=8.8Hz), 7.48(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 7.62(1H,
d,J=1.6Hz), 7.70(2H,dd,J=3.2,8.8Hz), 7.78(1H,s). 実施例８ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4-メチルフェニル)イ
ンダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.26(1H,m), 2.40(3H,s), 2.75(1H,
m), 3.00(1H,m), 3.18(1H,m), 5.70(1H,t,J=7.0Hz), 6.
87(1H,s), 7.09(1H,s), 7.16(1H,d,J=7.8Hz),7.26(2H,
d,J=8.6Hz), 7.40-7.58(5H,m). 実施例９ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4-メチルフェニル)イ
ンダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ： ２．２７（１Ｈ，ｍ）， ２．
３４（３Ｈ，ｓ）， ２．６９（１Ｈ，ｍ）， ２．９
９（１Ｈ，ｍ）， ３．２０（１Ｈ，ｍ）， ５．８５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．６２（２Ｈ，
ｓ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ）， ７．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ）， ７．
２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４３−７．
６４（４Ｈ，ｍ）， ７．７８（１Ｈ，ｓ）．

【００３８】実施例１０ ５−（４−クロロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.26(1H,m), 2.77(1H,m), 3.07(1H,
m), 3.18(1H,m), 5.71(1H,t,J=7.3Hz), 6.87(1H,t,J=1.
2Hz), 7.09(1H,s), 7.18(1H,d,J=7.8Hz), 7.38-7.60(7
H,m). 実施例１１ 5-(4-クロロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イル)イ
ンダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.27(1H,m), 2.70(1H,m), 3.01(1
H,m), 3.20(1H,m), 5.88(1H,t,J=7.0Hz), 6.63(2H,s),
6.95(1H,s), 7.08-7.17(2H,m), 7.46-7.58(3H,m), 7.65
(1H,s), 7.69(2H,d,J=8.6Hz), 7.81(1H,s). 実施例１２ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)
インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.25(1H,m), 2.75(1H,m), 3.04(1H,
m), 3.18(1H,m), 3.86(3H,s), 5.71(1H,t,J=7.0Hz), 6.
88(1H,s), 6.99(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(1H,s), 7.16(1H,
d,J=8.2Hz), 7.42(1H,d,J=8.0Hz), 7.48-7.60(4H,m).

【００３９】実施例１３ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)
インダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.26(1H,m), 2.69(1H,m), 3.00(1
H,m), 3.18(1H,m), 3.80(3H,s), 5.85(1H,t,J=7.0Hz),
6.63(2H,s), 6.94(1H,s), 7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.08(1
H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,s), 7.45(1H,d,J=8.0Hz), 7.55
-7.65(3H,m), 7.79(1H,s). 実施例１４ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-フェノキシインダンの
製造 Chem. Pharm. Bull., 26, 2475 (1978) に記載の方法に
より得られる4-フェノキシ-1-インダノン（1.50 g）の
メタノール（20 ml）ーテトラヒドロフラン（10ml）溶
液に水素化ほう素ナトリウム（255 mg）を加え、反応液
を30分間撹拌させた。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチル
に溶解させ、水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し
て油状物の4-フェノキシ-1-インダノール（1.51 g）を
得た。 1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.80 (1H, br), 1.96 (1H, m), 2.
50 (1H, m), 2.70 (1H,m), 2.97 (1H, m), 5.29 (1H,
t, J=6.2Hz), 6.80-7.12 (4H, m), 7.20-7.39 (4H, m). 4-フェノキシ-1-インダノール（1.50 g）のジクロロメ
タン（25 ml）溶液に塩化チオニル（3.16 g）のジクロ
ロメタン（2 ml）溶液を滴下し、滴下後１時間還流させ
た。反応液を濃縮し残渣をDMF（25 ml）に溶解させ、イ
ミダゾール（4.51g）を加えて100℃で２時間撹拌した。
反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝50：1）にて精製し、ジクロロメタンーヘキサンから
再結晶して無色結晶の1-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-
フェノキシインダン（1.34 g）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.23(1H,m), 2.71(1H,m), 2.87(1H,
m), 3.09(1H,m), 5.70(1H,t,J=7.2Hz), 6.80-7.40(10H,
m), 7.55(1H,s). 以下実施例１５〜２４の化合物を実施例１４および実施
例５と同様の方法で合成した。

【００４０】実施例１５ 4-(4-フルオロフェノキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.24(1H,m), 2.72(1H,m), 2.92(1H,
m), 3.10(1H,m), 5.70(1H,t,J=7.2Hz), 6.77-7.10(8H,
m), 7.19(1H,t,J=7.8Hz), 6.87-7.07(4H,m), 7.55(1H,
s). 実施例１６ 4-(4-フルオロフェノキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)インダン・フマル酸塩¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.22(1H,
m), 2.65(1H,m), 2.77(1H,m), 3.04(1H,m), 5.87 (1H,
t,J=7.6Hz), 6.62(2H,s), 6.81(2H,dd,J=3.8,8.0Hz),
6.93(1H,s), 7.00-7.14(3H,m), 7.16-7.30(3H,m), 7.77
(1H,s). 実施例１７ 4-(3-クロロフェノキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イル)
インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.23(1H,m), 2.60-3.15(3H,m), 5.71
(1H,t,J=7.0Hz), 6.80-7.32(9H,m), 7.55(1H,s).

【００４１】実施例１８ 4-(3-クロロフェノキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イル)
インダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.23(1H,m), 2.58-3.15(3H,m), 5.
89(1H,t,J=7.0Hz), 6.63(2H,s), 6.85-7.45(9H,m), 7.7
5(1H,s). 実施例１９ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-(3-メチルフェノキシ)
インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.23(1H,m), 2.34(3H,s), 2.71(1H,
m), 2.89(1H,m), 3.08(1H,m), 5.70(1H,t,J=7.2Hz), 6.
75-6.96(6H,m), 7.09(1H,s), 7.15-7.25(2H,m),7.56(1
H,s). 実施例２０ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-(3-メチルフェノキシ)
インダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.21(1H,m), 2.29(3H,s), 2.65(1
H,m), 2.75(1H,m), 2.98(1H,m), 5.88(1H,t,J=7.4Hz),
6.62(2H,s), 6.73-6.88(4H,m), 6.91-7.00(2H,m), 7.11
(1H,s), 7.23(1H,t,J=7.6Hz), 7.26(1H,t,J=7.6Hz), 7.
79(1H,s).

【００４２】実施例２１ 4-(3-クロロフェノキシ)-1-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-
イル)インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.23(1H,m), 2.70-3.20(3H,m), 5.80
(1H,t,J=7.0Hz), 6.85-7.02(4H,m), 7.12(1H,m), 7.20-
7.33(2H,m), 8.15(2H,s). 実施例２２ 4-(3-クロロフェノキシ)-1-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-
イル)インダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.29(1H,m), 2.70(1H,m), 2.78(1
H,m), 3.03(1H,m), 5.99(1H,t,J=7.2Hz), 6.63(2H,s),
6.96(3H,d,J=7.8Hz), 7.08(1H,t,J=2.0Hz), 7.20(1H,br
d,J=8.8Hz), 7.30(1H,t,J=7.8Hz), 7.42(1H,t,J=8.0H
z), 8.60(2H,s). 実施例２３ 4-(3-クロロフェノキシ)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-
イル)インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.47(1H,m), 2.60-3.20(3H,m), 5.95
(1H,dd,J=6.2,8.0Hz),6.80-7.12(5H,m), 7.18-7.32(2H,
m), 7.99(1H,s), 8.11(1H,s).

【００４３】実施例２４ 4-(3-クロロフェノキシ)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-
イル)インダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.42(1H,m), 2.65(1H,m), 2.82(1
H,m), 2.99(1H,m), 6.13(1H,t,J=7.0Hz), 6.63(2H,s),
6.95(3H,d,J=7.8Hz), 7.05(1H,m), 7.15-7.32 (2H,m),
7.42(1H,t,J=8.0Hz), 8.01(1H,d,J=3.4Hz), 8.71(1H,d,
J=3.4Hz). 実施例２５ 4-ベンゾイル-1-(1H-イミダゾール-1-イル)インダンの
製造 Chem. Pharm. Bull., 26, 1776 (1978) に記載の方法に
より得られる4-ベンゾイル-1-インダノン（2.36 g）の
メタノール（15 ml）ーテトラヒドロフラン（15ml）溶
液に氷冷下で水素化ほう素ナトリウム（95 mg）を加
え、反応液を30分間撹拌させた。反応液を濃縮し残渣を
酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１：
１）にて精製して無色油状物の4-ベンゾイル-1-インダ
ノール（937 mg）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.80-2.02(2H,m), 2.53(1H,m), 2.95
(1H,m), 3.19(1H,m),5.30(1H,m), 7.30-7.65(6H,m), 7.
75-7.82(2H,m). 4-ベンゾイル-1-インダノール（937 mg）のジクロロメ
タン（10 ml）溶液に塩化チオニル（1.87 g）のジクロ
ロメタン（1 ml）溶液を滴下し、滴下後１時間還流させ
た。反応液を濃縮し残渣をDMF（20 ml）に溶解させ、イ
ミダゾール（2.65g）を加えて100℃で２時間撹拌した。
反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝20：1）にて精製してワックス状の4-ベンゾイル-1-(1
H-イミダゾール-1-イル)インダン（763 mg）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.26(1H,m), 2.75(1H,m), 3.15(1H,
m), 3.32(1H,m), 5.73(1H,t,J=7.6Hz), 6.88(1H,s), 7.
11(1H,s), 7.25-7.38(2H,m), 7.45-7.67(5H,m),7.78-7.
86(2H,m).

【００４４】実施例２６ 4-ベンゾイル-1-(1H-イミダゾール-1-イル)インダン・フ
マル酸塩の製造 4-ベンゾイル-1-(1H-イミダゾール-1-イル)インダン（7
63 mg）の酢酸エチル溶液にフマル酸（307 mg）のメタ
ノール溶液を加え、溶媒を濃縮し残渣をエーテルから結
晶化させ、ろ別後、エーテルで洗浄、乾燥して無色結晶
の4-ベンゾイル-1-(1H-イミダゾール-1-イル)インダン・
フマル酸塩（593 mg）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.25(1H,m), 2.66(1H,m), 3.01(1
H,m), 3.18(1H,m), 5.92(1H,t,J=7.4Hz), 6.63(2H,s),
6.97(1H,s), 7.14(1H,s), 7.26(1H,d,J=7.2Hz),7.38(1
H,t,J=7.6Hz), 7.46(1H,d,J=6.8Hz), 7.52-7.78(5H,m),
7.83(1H,s). 以下実施例２７および２８の化合物を実施例２５および
実施例２６と同様の方法で合成した。 実施例２７ 4-(4-クロロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-1-イル)
インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.26(H,m), 2.76(1H,m), 3.13(1H,
m), 3.32(1H,m), 5.73(1H,t,J=7.4Hz), 6.87(1H,s), 7.
11(1H,s), 7.27-7.40(2H,m), 7.41-7.53(3H,m),7.59(1
H,s), 7.77(2H,d,J=8.6Hz). 実施例２８ 4-(4-クロロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-1-イル)
インダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.22(H,m), 2.65(1H,m), 2.88-3.3
0(2H,m), 5.91(1H,t,J=7.2Hz), 6.62(2H,s), 6.95(1H,
s), 7.13(1H,s), 7.27(1H,d,J=7.6Hz), 7.38(1H,t,J=7.
6Hz), 7.47(1H,d,J=7.6Hz), 7.64(2H,d,J=8.8Hz), 7.76
(2H,d, J=8.8Hz), 7.80(1H,s).

【００４５】実施例２９ 1-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-ピペリジノカルボニル
インダンの製造 Chem. Pharm. Bull., 26, 1153 (1978) に記載の方法に
より得られる4-カルボキシ-1-インダノン（1.76 g）お
よびピペリジン（1.70 g）のDMF（15 ml）溶液に氷冷下
でシアノりん酸ジエチル（2.45 g）を加え、つづいてト
リエチルアミン（3.03 g）を加えて反応液を30分間撹拌
させた。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、
水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）にて精製して無色油状物の4-ピペリジノカ
ルボニル-1-インダノン（2.519 g）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.40-1.80(6H,m), 2.72(2H,dd,J=5.
2,7.0Hz), 3.13(2H,m),3.28(2H,m), 3.77(2H,m), 7.43
(1H,t,J=7.4Hz), 7.50(1H,dd,J=1.8,7.4Hz), 7.80(1H,d
d,J=1.6,7.4Hz). 4-ピペリジノカルボニル-1-インダノン（2.51 g）のメ
タノール（20 ml）溶液に氷冷下で水素化ほう素ナトリ
ウム（380 mg）を加え、反応液を30分間撹拌させた。反
応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水
で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン
ーヘキサンから再結晶して無色結晶の4-ピペリジノカル
ボニル-1-インダノール（1.553 g）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.40-1.70(6H,m), 1.95(1H,m), 2.50
(1H,m), 2.81(1H,m),3.03(1H,m), 3.25(2H,m), 3.73(2
H,m), 5.27(1H,m), 7.17(1H,d,J=7.8Hz), 7.28(1H,t,J=
7.8Hz), 7.44(1H,d,J=7.8Hz). 4-ピペリジノカルボニル-1-インダノール（700 mg）の
ジクロロメタン（25 ml）溶液に塩化チオニル（1.36
g）のジクロロメタン（1 ml）溶液を滴下し、滴下後１
時間還流させた。反応液を濃縮し残渣をDMF（20 ml）に
溶解させ、イミダゾール（1.94 g）を加えて100℃で２
時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解
させ、水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝30：1）にて精製し、エーテルから再
結晶して無色結晶の1-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-ピ
ペリジノカルボニルインダン（249 mg）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ： １．４０−１．８０（６Ｈ，
ｍ）， ２．２４（１Ｈ，ｍ）， ２．７３（１Ｈ，
ｍ）， １．９８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，
ｍ）， ３．２８（２Ｈ，ｍ）， ３．７５（２Ｈ，
ｍ）， ５．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
６．８４（１Ｈ，ｓ）， ７．０６−７．１５（２Ｈ，
ｍ）， ７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）， ７．５５
（１Ｈ，ｓ）．

【００４６】実施例３０ ４−ベンジルオキシ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)イン
ダンの製造 4-ヒドロキシ-1-インダノン（5.0 g）、ベンジルブロミ
ド（6.93 g）、炭酸カリウム（6.99 g）およびジメチル
ホルムアミド（50 ml）の混合物を室温で24時間撹拌さ
せた。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、
水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキ
サンで洗浄して無色結晶の4-ベンジルオキシ-1-インダ
ノン（7.24 mg）を得た。1H-NMR (CDCl3) d: 2.69 (2H,
t, J=5.8Hz), 3.11 (2H, t, J=5.8Hz), 5.17 (2H, s),
7.08 (1H, dd, J=1.4, 7.4Hz), 7.25-7.50 (7H, m).4-
ベンジルオキシ-1-インダノン（3.5 g）のメタノール
（10 ml）ーテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に水素化
ほう素ナトリウム（560 mg）を加え、反応液を30分間撹
拌させた。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解さ
せ、水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて無色結晶の4-ベ
ンジルオキシ-1-インダノール（3.267 g）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.74(1H,brd,J=5.4Hz), 1.98(1H,m),
2.50(1H,m), 2.81(1H,m), 3.10(1H,m), 5.11(2H,s),
5.26(1H,m), 6.82(1H,d,J=7.8Hz), 7.05(1H,d,J=7.6H
z), 7.21(1H,t,J=7.8Hz), 7.30-7.48(5H,m). 4-ベンジルオキシ-1-インダノール（1.0 g）のジクロロ
メタン（20 ml）溶液に塩化チオニル（1.99 g）のジク
ロロメタン（2 ml）溶液を滴下し、滴下後１時間還流さ
せた。反応液を濃縮し残渣をDMF（20 ml）に溶解させ、
イミダゾール（2.83 g）を加えて100℃で２時間撹拌し
た。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール＝20：1）にて精製してワックス状の4-ベンジルオ
キシ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)インダン（788 mg）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ： ２．２０（１Ｈ，ｍ）， ２．７
１（１Ｈ，ｍ）， ２．９５（１Ｈ，ｍ）， ３．１６
（１Ｈ，ｍ）， ５．１４（２Ｈ，ｓ）， ５．６７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）， ７．０６（１Ｈ，ｓ）， ７．１９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．３０−７．５０（５Ｈ，
ｍ）， ７．５３ （１Ｈ，ｓ）．

【００４７】実施例３１ ４−ベンジルオキシ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)イン
ダン・1.5フマル酸塩の製造 4-ベンジルオキシ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)インダ
ン（788 mg）の酢酸エチル溶液にフマル酸（310 mg）の
メタノール溶液を加え、溶媒を濃縮し残渣をエーテルか
ら結晶化させ、ろ別後、エーテルで洗浄、乾燥して無色
結晶の4-ベンジルオキシ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)
インダン・1.5フマル酸塩（738 mg）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.22(1H,m), 2.65(1H,m), 2.86(1
H,m), 3.12(1H,m), 5.17(2H,s), 5.84(1H,t,J=7.0Hz),
6.63(3H,s), 6.93(1H,s), 6.98(1H,d,J=8.2Hz),7.08(1
H,s), 7.18(1H,t,J=7.8Hz), 7.32-7.52(6H,m), 7.78(1
H,s). 以下実施例３２〜３５の化合物を実施例３０および実施
例３１と同様の方法で合成した。 実施例３２ 4-(2-クロロベンジルオキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.21(1H,m), 2.74(1H,m), 3.00(1H,
m), 3.20(1H,m), 5.23(2H,s), 5.69(1H,t,J=7.0Hz), 6.
76(1H,d,J=7.4Hz), 6.84(1H,s), 6.88(1H,d,J=8.0Hz),
7.07(1H,s), 7.21(1H,t,J=8.0Hz), 7.26-7.47(3H,m),
7.50-7.61(2H,m). 実施例３３ 4-(3-クロロベンジルオキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.23(1H,m), 2.73(1H,m), 2.96(1H,
m), 3.18(1H,m), 5.11(2H,s), 5.69(1H,t,J=7.2Hz), 6.
75(1H,d,J=7.8Hz), 6.83(1H,d,J=7.8Hz), 6.84(1H,t,J=
1.2Hz), 7.07(1H,s), 7.20(1H,t,J=7.8Hz), 7.50-7.56
(3H,m), 7.45(1H,s), 7.54(1H,s).

【００４８】実施例３４ 4-(3-クロロベンジルオキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)インダン・フマル酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.23(1H,m), 2.66(1H,m), 2.88(1
H,m), 3.12(1H,m), 5.19(2H,s), 5.85(1H,t,J=7.0Hz),
6.63(2H,s), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.94(1H,s),6.96(1
H,d,J=8.0Hz), 7.08(1H,s), 7.19(1H,t,J=8.0Hz), 7.37
-7.48(3H,m), 7.54(1H,s), 7.79(1H,s). 実施例３５ 4-(4-クロロベンジルオキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)インダン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.20(1H,m), 2.72(1H,m), 2.94(1H,
m), 3.17(1H,m), 5.10(2H,s), 5.68(1H,t,J=7.0Hz), 6.
74(1H,d,J=7.6Hz), 6.83(1H,t,J=1.2Hz), 6.84(1H,d,J=
8.0Hz), 7.07(1H,s), 7.20(1H,t,J=8.0Hz), 7.39(4H,
s), 7.54(1H,s).

【００４９】実施例３６ 5-ベンジルオキシ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)テトラ
リン 5-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール
（,1.5 g; 5.9 mmol）のジクロロメタン（25 ml）溶液
に塩化チオニル（2.81 g; 23.6 mmol）のジクロロメタ
ン（1 ml）溶液を滴下し、滴下後１時間還流させた。反
応液を濃縮し残渣をDMF（20 ml）に溶解させ、イミダゾ
ール（4.016 g; 59 mmol）を加えて100℃で２時間撹拌
した。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、
水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝30：1）にて精製し、ジクロロメタンーヘキ
サンから再結晶して乳白色結晶の5-ベンジルオキシ-1-
(1H-イミダゾール-1-イル)テトラリン（1.093 g; 61%）
を得た。 mp, 109-110℃ (CH₂Cl₂-hexane). IR (KBr): 1582, 1492, 1470, 1449, 1314, 1285, 1254
cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 1.75-1.93 (2H, m), 2.00-2.30 (2
H, m), 2.85 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.33 (1H, t, J=
6.6Hz), 6.52 (1H, d, J=7.8Hz), 6.83 (1H, s),6.85
(1H, d, J=7.4Hz), 7.06 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=7.8
Hz), 7.28-7.50 (6H, m). 元素分析値C₂₀H₂₀N₂Ｏとして 計算値：Ｃ， ７８．９２； Ｈ， ６．６２； Ｎ，
９．２０． 実験値：Ｃ， ７８．８４； Ｈ， ６．５５； Ｎ，
９．１６． 実施例３７ 5-(2-クロロベンジルオキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)テトラリン 実施例３６と同様にして、5-ベンジルオキシ-1,2,3,4-
テトラヒドロ-1-ナフトールの代わりに参考例５で得た5
-(2-クロロベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
ナフトールを用いて、5-(2-クロロベンジルオキシ)-1-
(1H-イミダゾール-1-イル)テトラリンを得た。 収率 65%. mp, 103-104℃ (Et₂O). IR (KBr): 1585, 1462, 1253, 1224, 1074, 1049 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 1.80-2.30 (4H, m), 2.89 (2H, m),
5.19 (2H, s), 5.34 (1H, t, J=6.2Hz), 6.54 (1H, d,
J=7.6Hz), 6.84 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=8.2Hz), 7.
06 (1H, s), 7.11 (1H, t, J=8.0Hz), 7.25-7.48 (4H,
m), 7.60 (1H, m). 元素分析値Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏとして 計算値：Ｃ, 70.90; Ｈ, 5.65; Ｎ, 8.27. 実験値：Ｃ, 70.84; Ｈ, 5.69; Ｎ, 8.25.

【００５０】実施例３８ 5-(3-クロロベンジルオキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イ
ル)テトラリン 実施例３６と同様にして、5-ベンジルオキシ-1,2,3,4-
テトラヒドロ-1-ナフトールの代わりに参考例６で得た5
-(3-クロロベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
ナフトールを用いて5-(3-クロロベンジルオキシ)-1-(1H
-イミダゾール-1-イル)テトラリンを得た。 収率 53%. mp, 72-73℃ (Et₂O-hexane). IR (KBr): 1582, 1470, 1451, 1316, 1266, 1252 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 1.80-2.30 (4H, m), 2.80-3.00 (2
H, m), 5.07 (2H, s), 5.34 (1H, t, J=6.2Hz), 6.53
(1H, d, J=7.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.0Hz), 6.83(1H,
s), 7.06 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7.40
(3H, m), 7.46 (2H, s). 元素分析値Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ・２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ,70.15; Ｈ, 5.71; Ｎ, 8.18. 実験値：Ｃ, 70.32; Ｈ, 5.63; Ｎ,8.08 . 実施例３９ 5-フェノキシ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)テトラリン 参考例８で得られた5-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-1-ナフトールのジクロロメタン（15 ml）溶液に塩化
チオニル（2.0 g; 16.8 mmol）のジクロロメタン（1 m
l）溶液を滴下し、滴下後１時間還流させた。反応液を
濃縮し残渣をDMF（20 ml）に溶解させ、イミダゾール
（2.04 g; 30 mmol）を加えて100℃で２時間撹拌した。
反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝30：1）にて精製し、エーテルーヘキサンから再結晶
して乳白色結晶の5-フェノキシ-1-(1H-イミダゾール-1-
イル)テトラリン（551 mg; 61%）を得た。 mp, 138-139℃ (Et2O-hexane). IR (KBr): 1577, 1489, 1456, 1242, 1211 cm^-1.¹ H-NMR (ＣＤＣｌ₃) d: 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.30
(2H, m), 2.82 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=6.2Hz), 6.6
8 (1H, d, J=7.6Hz), 6.83 (1H, d, J=8.8Hz), 6.86 (1
H, s), 6.95 (2H, d, J=7.4Hz), 7.04-7.15 (3H, m),
7.34 (2H, t, J=7.4Hz), 7.49 (1H, s). 元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏとして 計算値：Ｃ,78.59; Ｈ, 6.25; Ｎ, 9.65. 実験値：Ｃ, 78.36; Ｈ, 6.42; Ｎ, 9.49.

【００５１】実施例４０ 7-ベンジルオキシ-3-(3-ピリジル)インデン 窒素雰囲気下、7-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシインデン（1.42 g; 3.8 mmol）、ジ
エチル-3-ピリジルボラン（6737 mg; 4.5 mmol）および
テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(0)（5
00 mg; 0.4 mmol）のジメトキシエタン（20 ml）溶液に
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（3.8 ml; 7.6mmol）を加え
て100℃で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル：ジクロロメタン＝6：2：1）にて精製し、酢酸
エチルーヘキサンから再結晶して褐色結晶の 7-ベンジ
ルオキシ-3-(3-ピリジル)インデン（480 mg; 42%）を得
た。 mp, 108-110℃ (AcOEt-hexane). IR (KBr): 1607, 1586, 1575, 1480, 1463, 1310, 126
2, 1245, 1059 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl3) d: 3.57 (2H, d, J=2.2Hz), 5.22 (2H,
s), 6.68 (1H, t, J=2.2Hz), 6.89 (1H, d, J=8.0Hz),
7.18 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30-7.55 (7H, m), 7.90 (1
H, dt, J=2.2, 7.6Hz), 8.61 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz),
8.86 (1H, d, J=2.2Hz). 元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ, 81.79; Ｈ, 5.88; Ｎ, 4.54. 実験値：Ｃ, 81.95; Ｈ, 5.68; Ｎ, 4.16.

【００５２】参考例１ 5-ベンジルオキシ-1-テトラロン 5-ヒドロキシ-1- テトラロン（47, 950 mg; 5.86 mmo
l）、ベンジルブロミド（1.20 g; 7.02 mmol）、炭酸カ
リウム（1.21 g; 8.77 mmol）およびジメチルホルムア
ミド（18 ml）の混合物を室温で24時間撹拌させた。反
応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水
で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンで洗浄
して無色油状物の 5-ベンジルオキシ-1- テトラロン
（1.50 g; 100%）を得た。 IR (Neat): 1683, 1279, 1262 cm^-1.¹ H-NMR (ＣＤＣｌ₃) d: 2.13 (2H, m), 2.65 (2H, t, J
=6.0Hz), 2.98 (2H, t,J=6.0Hz), 5.12 (2H, s), 7.09
(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 7.26 (1H, t, J=8.0Hz), 7.3
0-7.50 (5H, m), 7.68 (1H, dd, J=1.2, 8.0Hz). 参考例２ 5-(2-クロロベンジルオキシ)-1-テトラロン 参考例１と同様の方法でベンジルブロミドの代わりに２
−クロロベンジルブロミドを用いて5-(2-クロロベンジ
ルオキシ)-1-テトラロンを得た。 収率 89%. IR (KBr): 1681, 1580, 1478, 1441, 1281, 1262, 1249
cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 2.14 (2H, m), 2.64 (2H, dd, J=5.
8, 7.2Hz), 3.00 (2H, t, J=6.0Hz), 5.19 (2H, s),
7.09 (1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 7.20-7.45 (4H, m), 7.
55 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.2, 7.8Hz).

【００５３】参考例３ 5-(3-クロロベンジルオキシ)-1-テトラロン 参考例１と同様の方法で３−クロロベンジルブロミドを
用いて5-(3-クロロベンジルオキシ)-1-テトラロンを得
た。 収率 94%. IR (KBr): 1679, 1598, 1582, 1478, 1441, 1382, 128
5, 1272 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl3) d: 2.13 (2H, m), 2.64 (2H, dd, J=5.
6, 7.2Hz), 2.97 (2H, t, J=6.0Hz), 5.07 (2H, s), 7.
04 (1H, dd, J=1.0, 8.0Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 7.44
(1H, s), 7.68 (1H, dd, J=1.0, 8..0Hz). 参考例４ 5-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール 5-ベンジルオキシ-1- テトラロン（1.5 g; 5.95 mmol）
のメタノール（20 ml）懸濁溶液に水素化ほう素ナトリ
ウム（226 mg; 5.95 mmol）を加え、反応液を30分間撹
拌させた。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解さ
せ、水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
ヘキサンから結晶化させて無色結晶の 5-ベンジルオキ
シ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール（1.513 g; 100
%）を得た。 IR (KBr): 3367, 1580, 1455, 1262, 1247 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 1.68-2.04 (4H, m), 2.62 (1H, m),
2.87 (1H, dt, J=4.6,17.8Hz), 4.78 (1H, m), 5.07
(2H, s), 6.82 (1H, d, J=7.8Hz), 7.08 (1H, d,J=7.8H
z), 7.18 (1H, t, J=7.8Hz), 7.26-7.48 (5H, m).

【００５４】参考例５ 5-(2-クロロベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
ナフトール 5-(2-クロロベンジルオキシ)-1-テトロロンを用いて参
考例４と同様の反応を行い5-(2-クロロベンジルオキシ)
-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトールを得た。 収率 95%. IR (Neat): 1583, 1475, 1448, 1257, 1047 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 1.75-2.05 (4H, m), 2.68 (1H, m),
2.90 (1H, m), 4.79 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.83 (1
H, d, J=7.8Hz), 7.07-7.43 (6H, m), 7.58 (1H, m). 参考例６ 5-(3-クロロベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
ナフトール 5-(3-クロロベンジルオキシ)-1-インダノンを用いて参
考例４と同様の反応を行い5-(3-クロロベンジルオキシ)
-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトールを得た。 収率 100%. IR (Neat): 1583, 1456, 1249 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 1.75-2.05 (4H, m), 2.63 (1H, m),
2.87 (1H, m), 4.79 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.77 (1
H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.35 (6H, m), 7.43 (1H,s).

【００５５】参考例７ 5-フェノキシ-1-テトラロン 5-ヒドロキシ-1- テトラロン（5 g; 31 mmol）、ヨード
ベンゼン（12.59 g; 62mmol）、炭酸カリウム（4.259
g; 31 mmol）およびピリジン（50 ml）の混合物を加熱
し環流したところで酸化銅（3.7 g; 46 mmol）を加え12
時間環流させた。反応液にトルエン（50 ml）およびメ
タノール（50 ml）を加え、濾過し、濾液を酢酸エチル
で希釈し、１規定塩酸、水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）にて精製して無色結
晶の 5-フェノキシ-1- テトラロン（740 mg; 10%）を得
た。 IR (KBr): 1685, 1489, 1277, 1240 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 2.11 (2H, quint, J=6.0Hz), 2.66
(2H, t, J=6.0Hz), 2.92(2H, t, J=6.0Hz), 6.86-7.00
(2H, m), 7.03-7.13 (2H, m), 7.21-7.40 (3H,m), 7.87
(1H, dd, J=1.2, 7.8Hz). 参考例８ 5-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール 5-フェノキシ-1- テトラロン（740 mg; 3.11 mmol）の
メタノール（10 ml）懸濁溶液に水素化ほう素ナトリウ
ム（150 mg; 3.95 mmol）を加え、反応液を30分間撹拌
させた。反応液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、
水、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して無色油状物
の 5-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール
を得た。 IR (Neat): 3271, 1577, 1489, 1456, 1240, 1213 c
m^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 1.62-2.03 (4H, m), 2.50-2.88 (2
H, m), 4.82 (1H, m), 6.78-6.95 (3H, m), 7.04 (1H,
t, J=7.4Hz), 7.11-7.40 (4H, m).

【００５６】参考例９ 7-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメタンスルホニルオ
キシインデン 4-ベンジルオキシ-1-インダノン（1.0 g; 4.2 mmol）お
よび 2,6-ジ-tert-ブチルピリジン（1.04 g; 5.44 mmo
l）のジクロロメタン（20 ml）溶液に無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（1.30 g; 4.6 mmol）のジクロロメタ
ン（2 ml）溶液を滴下し、滴下後１５時間還流させた。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水、クエン酸水溶液、食
塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1
0：1）にて精製して無色油状物の 7-ベンジルオキシ-3-
トリフルオロメタンスルホニルオキシインデン（1.42
g; 91%）を得た。 IR (Neat): 1575, 1425, 1250, 1210, 1135 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) d: 3.47 (2H, d, J=2.2Hz), 5.17 (2H,
s), 6.38 (1H, t, J=2.2Hz), 6.91 (1H, d, J=8.2Hz),
7.07 (1H, d, J=7.4Hz), 7.25-7.50 (6H, m). 試験例１ ラットステロイドＣ_17-20リアーゼ阻害活性の測定 ザ・プロステート（The Prostate），Vol.26, 140-150
（1995）に準じて行った。１０週齢雄性ＳＤラットより
精巣を摘出し、精巣をホモゲナイズした後、遠心分離に
よりミクロゾームを調製した。最終濃度１０nＭ［１.２
−³Ｈ］−１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ＮＡＤ
ＰＨ溶液、および試験化合物をpＨ７.４の１００mＭリ
ン酸緩衝液１０μlに溶かし、１０μg／１０μlのミク
ロゾームタンパク質を加えて、３７℃で７分インキュベ
ートした。酢酸エチル４０μlを加えて遠心し、上清中
の基質および生成物（アンドロステンジオンおよびテス
トステロン）をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（Ｔ
ＬＣ）で分離した。スポットの検出および定量をＢＡＳ
２０００バイオイメージアナライザーで行った。試験化
合物を加えていない時（対照）の生成物の量を１００％
として、対照に対し生成物の量を５０％抑制させるのに
必要な化合物濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。これらを
［表２］に示す。

【表２】

【００５７】

【発明の効果】本発明の化合物又はその塩はステロイド
Ｃ_17-20リアーゼ阻害活性を有し哺乳動物に対して、例
えば悪性腫瘍の原発癌、およびこれらの転移、再発、そ
れらの癌に伴う諸症状、前立腺肥大症、男性化症、多毛
症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋
腫、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病
の治療および予防に有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 233/56 233/56 233/58 233/58 233/61 １０３ 233/61 １０３ 249/08 ５１３ 249/08 ５１３

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ａ¹環はさらに置換されていてもよい５又は６
   員の環状炭化水素を、Ａ²環はさらに置換されていても
   よいベンゼン環を、Ｂは置換されていてもよい複素環基
   を、Ｒは置換されていてもよい環状炭化水素基又は置換
   されていてもよい複素環基を、ＸおよびＹはそれぞれ結
   合手又は２価の基を示す。］で表される縮合ベンゼン誘
   導体またはその塩。
2. 【請求項２】Ｂが置換されていてもよい５または６員の
   含窒素複素環基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｂが置換されていてもよいイミダゾリル基
   である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒが置換されていてもよい環状炭化水素基
   である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒが置換されていてもよいフェニルである
   請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】ＸおよびＹのそれぞれで示される２価の基
   がオキソ基で置換されていてもよい２価の低級脂肪族
   基、−ＮＲ'−（Ｒ'は水素原子又は低級アルキル基を示
   す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−Ｃ
   ＯＮＲ'−（Ｒ'は前記と同意義を示す）、−ＳＯ−、−
   ＳＯ₂−、−Ｎ＝Ｎ−、又は酸素、窒素および硫黄原子
   から選ばれた１又は２個の原子を介した低級アルキレン
   である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｘが結合手である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】請求項１記載の化合物を含有する医薬組成
   物。
9. 【請求項９】請求項１記載の化合物を含有するステロイ
   ドＣ_17-20リアーゼ阻害剤。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物を含有する抗腫瘍
    剤。
11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物を含有する乳癌又
    は前立腺癌の予防治療剤である請求項１０記載の抗腫瘍
    剤。
12. 【請求項１２】一般式 【化２】 ［式中、Ｌは脱離基を示し、その他の記号は請求項１の
    記載と同意義である］で表される化合物又はその塩と一
    般式 ＨＸ−Ｂ ［式中、Ｘ及びＢは請求項１の記載と同意義である］で
    表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴と
    する、請求項１記載の化合物の製造法。