PL204934B1

PL204934B1 - Pochodne imidazolu i ich sole diastereomeryczne, kompozycje farmaceutyczne i środki do zmniejszania poziomu androgenu zawierające te pochodne oraz sposoby ich wytwarzania

Info

Publication number: PL204934B1
Application number: PL362766A
Authority: PL
Inventors: Akihiro Tasaka; Takenori Hitaka; Nobuyuki Matsunaga; Masami Kusaka; Mari Adachi; Isao Aoki; Akio Ojida
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-11-16
Publication date: 2010-02-26
Also published as: TWI306099B; US7141598B2; ATE533768T1; NO326366B1; JP2006045239A; CN100572363C; EP1334106B1; HK1056168A1; CN1329394C; AR034854A1; AU2002214296C1; EP1681290B9; CN1900079A; SI1334106T1; JP2003201282A; JP4427496B2; DE60119963T2; BR0115306B1; HUP0400549A3; AU1429602A

Abstract

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek wykazujący aktywność hamującą sterydową C<sub>17-29</sub>-liazę i przydatny do leczenia i zapobiegania nowotworom, takim jak rozrost stercz, rak piersi i tym podobne, oraz sposób wydajnego rozdzielania optycznie czynnej postaci tego związku z mieszaniny jego izomerów optycznych, związek o wzorze (I), w którym każdy symbol jest taki, jak zdefiniowano w opisie, jego sól lub przedlek, oraz sposób otrzymywania optycznie czynnego związku przez optyczne rozdzielanie mieszaniny izomerów optycznych z użyciem czynnika rozdzielającego, takiego jak monoanilid kwasu winowego i tym podobne.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne imidazolu, mające aktywność hamującą sterydowej C17,20-liazy i ich sole diastereomeryczne. Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne, przydatne do leczenia i zapobiegania nowotworom, takim jak przerost stercza, rak piersi oraz środki do zmniejszania poziomu androgenu zawierające te pochodne lub ich czynne izomery. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnych imidazolu, ich soli i optycznie czynnych izomerów.

Androgen i estrogen, hormony płciowe, wykazują duże zróżnicowanie pod względem aktywności fizjologicznej, obejmującej różnicowanie i rozrost komórek. Z drugiej strony wyjaśniono, że androgen i estrogen działają w pewnych chorobach jako czynnik zaostrzający. Wiadomo, że sterydowa C17,20-liaza jest odpowiedzialna za końcowy etap biosyntezy androgenu w ciele. Oznacza to, że sterydowa C17,20-liaza wytwarza dehydroepiandrosteron i androstenodion stosując, jako substrat, 17-hydroksypregnenolon i 17-hydroksyprogesteron, które powstają z cholesterolu. Tak więc środek farmaceutyczny hamujący sterydową C17,20-liazę tłumi zarówno wytwarzanie androgenu, jak też syntezę estrogenu, w której substratem jest androgen. Taki środek farmaceutyczny jest przydatny jako środek do zapobiegania i leczenia chorób, w których androgen i estrogen są czynnikami zaostrzającymi. Przykłady chorób, w których androgen lub estrogen są czynnikami zaostrzającymi, obejmują raka stercza, przerost stercza, maskulinizację, nadmierne owłosienie, łysienie typu męskiego, wcześniactwo u chłopców, raka piersi, raka macicy, raka jajników, mastopatię, mięśniaka gładkiego macicy, endometriozę, gruczolistość śródmaciczną, zespół Steina i Leventhala i tym podobne.

Znane są już sterydowe i niesterydowe związki działające jako inhibitory sterydowe C17,20-liazy. Związki sterydowe ujawniono np., w publikacjach patentowych nr WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A-288053, EP-A-413270 i tym podobnych. Przykładami niesterydowych związków są: (1H-imidazol-1-ilo)metylo-podstawione pochodne benzimidazolu ujawnione w japońskim opisie patentowym nr JP-A-64-85975, pochodne karbazolu ujawnione w publikacjach nr WO 94/27989, WO 96/14090 i WO 97/00257, pochodne azolu ujawnione w publikacji nr WO 95/09157, pochodne 1H-benzimidazolu ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5491161, pochodne dihydronaftalenu ujawnione w publikacji nr WO 99/18075.

Zwykle, gdy składnikiem czynnym preparatu farmaceutycznego jest związek, który ma izomer optyczny, działania farmakologiczne i farmakokinetyki mogą się różnić w zależności od optycznych izomerów. W tym przypadku, tylko jeden z optycznych izomerów jest stosowany jako składnik czynny dla wzmocnienia aktywności, a więc zmniejszenia dawki, lub uniknięcia niekorzystnych skutków ubocznych itp. Z tego względu, pożądany jest sposób selektywnego i wydajnego wytwarzania optycznie czynnego związku, w którym najdogodniejszym sposobem jest optyczne rozdzielanie racematu metodą cieczowej chromatografii z użyciem optycznie czynnego wypełnienia kolumny. W przypadku gdy związek jest związkiem zasadowym lub kwasowym, jednym ze znanych przemysłowych sposobów rozdzielania jest optyczne rozdzielanie obejmujące tworzenie soli diastereomerycznej w reakcji kwas-zasada z optycznie czynnym kwasem lub aminą, i oddzielanie soli na podstawie różnic we właściwościach obu z nich, ponieważ taki sposób pozwala względnie łatwo na uzyskanie wysokiej optycznej czystości i umożliwia produkcję na szeroką skalę.

Odczynnikami rozdzielającymi izomery optyczne, stosowanymi w wynalazku są różne optycznie czynne kwasy i aminy. Do kwasowych odczynników rozdzielających izomery optyczne zaliczyć można monoanilidy kwasu winowego, które są znane ze skuteczności optycznego rozdzielania wielu zasadowych związków [J. Org. Chem., 33, 3993 (1968), japońskie opisy patentowe nr JP-A-50-41870, JP-A-51-54566, JP-A-61-7238, JP-A-4-108773, JP-A-5-32620, JP-A-6-100502, JP-A-6-107602, JP-A-6-107604 i tym podobne]. Pochodne monoanilidowe kwasu winowego można wytwarzać, np., sposobami opisanymi w J. Am. Chem. Soc, 70, 1352 (1948), J. Org. Chem., 33, 3993 (1968), japońskich opisach patentowych nr JP-A-10-218847, JP-A-2001-89431 i tym podobnych.

Jak dotąd nie otrzymano inhibitora sterydowego C17,20-liazy przydatnego w klinicznych sytuacjach, dlatego pożądane jest jak najszybsze opracowanie sterydowego inhibitora C17,20-liazy wysoce przydatnego jako lek. Celem wynalazku jest więc dostarczenie sterydowego inhibitora C17,20-liazy wysoce przydatnego jako lek, oraz związku przydatnego jako składnik czynny takiego inhibitora. Celem wynalazku jest również dostarczenie sposobu wydajnego rozdzielania bardzo czystego optycznie związku o dużej skuteczności, z mieszaniny optycznych izomerów, i dostarczenie optycznie czynnego

PL 204 934 B1 związku przez rozdzielenie. Celem wynalazku jest również dostarczenie sposobu wydajnego syntetyzowania pożądanego izomeru optycznego.

Zgłaszający przeprowadzili intensywne badania w celu znalezienia najlepszego inhibitora sterydowej C17,20-liazy i stwierdzili nieoczekiwanie, że związek o wzorze (I) ma doskonałe farmaceutyczne zastosowanie, szczególnie doskonałą aktywność hamującą sterydową C17,20-liaz i wykazuje mniejszą toksyczność oraz doskonałe właściwości jako farmaceutyczny produkt, co jest związane z jego unikalną chemiczną strukturą. Ponadto, Zgłaszający opracowali sposób rozdzielania optycznie czynnego związku od mieszaniny optycznych izomerów związku o wzorze (I) przez zastosowanie optycznie czynnego kwasu, co stanowi istotę wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:

w którym n oznacza 1 lub 2; i

Ar oznacza grupę o wzorze (1):

w której R³ oznacza atom wodoru, grupę C1-4 alkanoiloaminową lub atom halogenu, lub grupę o wzorze (3):

w której R⁵ oznacza niższą grupę alkoksylową lub atom halogenu, lub jego sól.

Korzystnie Ar oznacza grupę o wzorze:

w którym R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i każda oznacza niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową, lub grupę o wzorze:

PL 204 934 B1 w której R³ oznacza atom wodoru, grupę C1-4 alkanoiloaminową lub atom halogenu.

Korzystnie Ar oznacza grupę o wzorze:

w której R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i każda oznacza niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I) wybrany z grupy obejmującej:

(±)-7-(5-metoksybenzo[b]tiofen-2-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (±)-7-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (±)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (±)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (±)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid, (±)-N-etylo-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid, (±)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-izopropylo-2-naftamid, i (±)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid.

Korzystnie związkiem o wzorze (I) jest enancjomer ze steryczną konfiguracją S lub ze sferyczną konfiguracją R.

Korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek wybrany z grupy obejmującej:

(±)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (±)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (±)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid, i (±)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid.

Korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek wybrany z grupy obejmującej:

(+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ol, (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid, (-)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7- ilo)-N-metylo-2-naftamid, (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid, i (-)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid, lub jego sól. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek o wzorze (I), w którym Ar oznacza grupę o wzorze:

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I), w którym Ar oznacza grupę o wzorze:

PL 204 934 B1 w którym R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i każ da oznacza niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową, lub grupę o wzorze:

zycja zawierająca związek o wzorze (I), który jest enancjomerem ze steryczną konfiguracją S lub R; lub kompozycja zawierająca związek o wzorze (I), wybrany spośród związków, których nazwy wymieniono powyżej.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek o wzorze (I). Korzystnie wyżej wymienione kompozycje farmaceutyczne są inhibitorami sterydowej C17,20-liazy, lub środkiem przeciwnowotworowym, lub środkiem do zapobiegania lub leczenia raka piersi lub raka stercza.

Przedmiotem wynalazku jest również środek do zmniejszania poziomu androgenu, zawierający związek o wzorze (I), w którym Ar oznacza grupę o wzorze:

w której R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i każda oznacza niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową, jako składnik czynny, który stosuje się równocześnie z modulatorem receptora LHRH.

zawierający związek o wzorze (I), który jest enancjomerem ze steryczną konfiguracją S lub R; lub środek zawierający związek o wzorze (I), wybrany spośród związków, których nazwy wymieniono powyżej, jako składnik czynny, który stosuje się równocześnie z modulatorem receptora LHRH.

Przedmiotem wynalazku jest również środek do zmniejszania poziomu androgenu, zawierający związek o wzorze (I), jako składnik czynny, który stosuje się równocześnie z modulatorem receptora LHRH.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze:

PL 204 934 B1

w którym Ar oznacza grupę o wzorze (1), grupę o wzorze (2) lub grupę o wzorze (3) i n oznacza 1 lub 2, lub jego soli, polegają cy na tym, ż e poddaje si ę zwią zek o wzorze:

w którym n jest takie, jak zdefiniowano powyż ej, lub jego sól, reakcji ze związkiem o wzorze: Ar-X (III) w którym X oznacza grupę opuszczają c ą i Ar jest taka, jak zdefiniowano powyżej, lub jego sól, w obecności metalu lub zwią zku metalu.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze:

w którym Ar oznacza grupę o wzorze (1), grupę o wzorze (2) lub grupę o wzorze (3) i n oznacza 1 lub 2, lub jego sól, polegający na tym, że poddaje się związek o wzorze:

Ar-X' (III') w którym X' oznacza atom wodoru lub grupę opuszczającą i Ar jest taka, jak zdefiniowano powyżej, lub jego sól, reakcji ze związkiem metalu lub metalem, a następnie ze związkiem o wzorze:

w którym n jest takie, jak zdefiniowano powyż ej lub jego sól.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania optycznie czynnego izomeru związku o wzorze (I-1) lub jego soli, polegający na tym, że poddaje się mieszaninę optycznych izomerów związku o wzorze:

HO, *

(jCHjr

A c-ⁱ>

w którym n oznacza 1 lub 2, R¹ oznacza niższą grupę alkoksylową lub grupę mono- lub di- C_1-10alkilokarbamoilową, i * pokazuje pozycję asymetrycznego atomu węgla, reakcji z optycznie czynnym izomerem związku o wzorze:

PL 204 934 B1 w którym * pokazuje pozycję asymetrycznego atomu węgla, z wytworzeniem soli diastereomerycznej, oddzielenie otrzymanej soli diastereomerycznej i wydzielenie optycznie czynnego izomeru związku o wzorze (I-1).

Korzystnie mieszanina optycznych izomerów o wzorze (I-1) jest mieszaniną izomerów reprezentowanych następującym wzorem:

(1-2) w którym n oznacza 1 lub 2, R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i każda oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę niższą alkilową i * pokazuje pozycję asymetrycznego atomu węgla.

Przedmiotem wynalazku jest również sól diastereomeryczna związku o wzorze (I-1) i związku o wzorze (IV); sól diastereomeryczna związku o wzorze (I-2) i związku o wzorze (IV); sól diastereomeryczna 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i optycznie czynnego monoanilidu kwasu winowego oraz sól (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1 ,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i monoanilidu kwasu (2S,3S)-(-)-winowego.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca optycznie czynny izomer związku o wzorze (I-1), jako składnik czynny.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania optycznie czynnego związku o wzorze:

w którym R oznacza grupę zabezpieczającą, Ar oznacza grupę o wzorze (1), grupę o wzorze (2) lub grupę o wzorze (3) i R' oznacza niższą grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, polegający na tym, że poddaje się związek o wzorze:

w którym każdy symbol jest taki, jak zdefiniowano powyżej, lub jego sól, reakcji ze związkiem o wzorze:

w którym Y oznacza atom halogenu, R' oznacza grupę niższą alkilową mającą 1 do 6 atomów węgla, w obecności chiralnego ligandu.

Korzystnie chiralnym ligandem jest alkaloid chinowca.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze:

PL 204 934 B1 w którym R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i każ da oznacza niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową i R oznacza grupę zabezpieczającą, lub jego sól.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze:

grupę alkilową, R oznacza grupę zabezpieczającą i R' oznacza niższą grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów wę gla, lub jego sól.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze:

w którym Ar oznacza grupę o wzorze (1), grupę o wzorze (2) lub grupę o wzorze (3), lub jego sól, polegający na tym, że poddaje się związek o wzorze:

w którym R oznacza grupę zabezpieczającą, Q oznacza grupę opuszczającą i Ar jest taka, jak zdefiniowano powyżej, lub jego sól, reakcji cyklizacji.

W opisie, każ dy symbol w każ dymi wzorze jest zdefiniowany jak nastę puje. n oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 2, a korzystnie wynosi 1.

Halogen wyrażany przez R³, R⁵ i y jest przykładowo atomem fluoru, chloru, bromu i jodu.

Przykłady niższej grupy alkoksylowej wyrażanej przez R¹ i R⁵, obejmują grupę C1-4-alkoksylową, taką jak metoksyl, etoksyl i propoksyl.

₃

Przykłady grupy C1-4-alkanoiloaminowej wyrażanej przez R³ obejmują grupę acetyloaminową, propionyloaminową, itp.

₁

Przykłady grupy mono- lub di-C1-10-alkilokarbamoilowej wyrażanej przez R¹ obejmują metylokarbamoil, etylokarbamoil, dimetylokarbamoil, dietylokarbamoil.

Przykłady niższej grupy alkilowej wyrażanej przez R⁶ i R⁷ obejmują liniowy, rozgałęziony lub cykliczny alkil mający od 1 do 4 atomów węgla, a konkretnie metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl itp.

Grupa zabezpieczająca pierścień imidazolowy przy R może być, np., grupą zabezpieczającą grupę aminową, a konkretnie C7-10-aralkiloksymetylem (np., benzyloksymetylem itp.), C1-6-alkilokarbonyloksymetylem (np., t-butylokarbonyloksymetylem itp.), C6-12-arylosulfonylem (np., p-toluenosulfonylem itp.), di-C1-4-alkiloaminosulfonylem, tritylem i tym podobnymi, każdym ewentualnie podstawionym, i formylem. Korzystnie, jest to grupa benzyloksymetylowa i grupa tritylowa. Podstawniki dla nich mogą być atomem halogenu (np., fluorem, chlorem, bromem, jodem itp.), C1-6-alkilo-karbonylem (np., acetylem, propionylem, walerylem itp.), grupą nitrową i tym podobnymi, gdzie liczba podstawników wynosi około 1 do 3.

PL 204 934 B1

Przykłady niższej grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla przy R' obejmują liniową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, a konkretnie metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl itp.

Przykłady grupy opuszczającej X obejmują atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu itp.), grupę alkilową lub arylosulfonyloksylową (metanosulfonyloksyl, etanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl, p-toluenosulfonyloksyl itp.) i tym podobne.

Grupa opuszczająca Q przykładowo ma takie samo znaczenie jak powyżej wspomniana grupa X.

We wzorze (I), Ar jest korzystnie grupą o wzorze (1) i grupą o wzorze (2), szczególnie korzystnie grupą o wzorze (1). Spośród grup o wzorze (1), korzystniejsza jest grupa o wzorze (1-1), a spośród grup o wzorze (1-1) szczególnie korzystna jest grupa, w której oba R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru i grupa, w której jeden podstawnik jest atomem wodoru i drugi grupą metylową lub etylową.

Spośród grup o wzorze (2), korzystniejsza jest grupa o wzorze:

w którym każ dy symbol jest taki, jak zdefiniowano powyż ej, a spoś ród grup o wzorze (2-1), szczególnie korzystna jest grupa, w której R³ oznacza atomu halogenu.

Związek o wzorze (I) według wynalazku może tworzyć sól, która może być przykładowo solą addycyjną kwasu, taką jak sól kwasu nieorganicznego (np., chlorowodorek, siarczan, wodorobromian, fosforan itp.), sól kwasu organicznego (np., octan, trifluorooctan, bursztynian, maleinian, fumaran, propionian, cytrynian, winian, mleczan, szczawian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian itp.) itp.

Związek o wzorze (I) i jego sól mogą być hydratami, które są objęte wynalazkiem. Dalej w tekście związek (I) obejmuje również sole i hydraty.

Związek według wynalazku ma jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla w cząsteczce, dlatego wynalazek obejmuje związek w konfiguracji R i związek w konfiguracji S.

Korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek, w którym absolutna konfiguracja atomu węgla związanego z hydroksylem jest konfiguracją S.

W opisie, zwią zki reprezentowane każdym wzorem, mające zasadową lub kwasową grupę mogą tworzyć sól addycyjną kwasu lub sól z zasadą. Przykładami takich soli addycyjnych kwasów i zasad są te wymienione powyżej odnośnie wspomnianego wyżej związku (I). W dalszym opisie, związki o odpowiednich wzorach, w tym ich sole, mogą być krótko określane jako zwią zek (symbol wzoru). Np., związek o wzorze (II) i jego sól są po prostu określane jako związek (II).

Związek (I) można wytwarzać np. następującym sposobem i jemu podobnymi.

Substrat i związek pośredni syntezy można stosować w postaci wolnej lub w postaci soli, jak pokazano przykładowo dla związku (I), lub poddać reakcji jako mieszaninę reakcyjną lub po wydzieleniu znanym sposobem.

(III’) (III”) gdzie M oznacza metal lub jego sól i inne symbole są takie, jak zdefiniowano powyżej.

Przykłady metalu wyrażanego przez M obejmują lit, magnez i tym podobne, a przykłady soli metalu obejmują halogenek metalu, taki jak chlorek magnezu, bromek magnezu itp., i tym podobne. Grupa opuszczająca wyrażana przez X' jest przykładowo reprezentowana przez atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu itp.), grupę alkilową lub arylosulfonyloksylową (metanosulfony10

PL 204 934 B1 loksyl, etanosulfonyloksyl, trifluorornetanosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl, p-toluenosulfonyloksyl itp.), i tym podobne.

Związek (III') przekształca się w organiczny związek metalu (III'') w reakcji związku metalu, takiego jak alkilolit i tym podobne, lub metalu, takiego jak magnez i tym podobne, i reakcji ze związkiem (II), dzięki czemu można otrzymać związek (I).

Przykłady alkilolitu do stosowania w tej reakcji obejmują C1-4-alkilolit, taki jak n-butylolit, s-butylolit, t-butylolit i tym podobne, a szczególnie korzystnie n-butylolit. Ilość alkilolitu do stosowania w tej reakcji wynosi 1 do 2 równoważników, korzystnie 1 do 1,2 równoważnika, substratu (III'). Temperatura reakcji wynosi od -120°C do 0°C, korzystnie od -100°C do -20°C. Rozpuszczalnikiem reakcji jest korzystnie THF, toluen i tym podobne. Gdy X' oznacza atom halogenu, magnez poddaje się reakcji z wytworzeniem reagentu Grignarda (III''), który poddaje się reakcji ze związkiem (II). Gdy magnez poddaje się reakcji ze związkiem (III'), temperatura reakcji wynosi od -40°C do 60°C, korzystnie od -20°C do 40°C. Czas reakcji wynosi od 5 minut do około 20 godzin.

Gdy związek (III'') wytwarza się stosując alkilolit w tej reakcji, obecność anionu otrzymanego w reakcji alkilolitu z trifluorkiem 2-bromobenzenu (anion benzenotrifluorkowy) daje zwiększone wydajności reakcji.

Np., związek (II') można zsyntetyzować zgodnie z następującym sposobem.

jącą (np., grupę metanosulfonyloksylową, grupę p-toluenosulfonyloksylową itp.).

W etapie A, sól litową (VI) otrzymaną przez traktowanie octanu etylu diizopropyloamidkiem litu poddaje się reakcji ze związkiem (Va) z wytworzeniem związku (Vb). Temperatura reakcji wynosi od -80°C do -40°C, korzystnie od -80°C do -60°C. Po zredukowaniu ugrupowania estrowego, związek (Vd) można otrzymać stosując środek utleniający, taki jak ditlenek manganu i tymi podobne. Ponadto, przekształcając alkohol w grupę opuszczającą, taką jak ester kwasu metanosulfonowego i tym podobne, i traktując ciepłem w obecności zasady, można otrzymać związek (II').

Związek (II') można również otrzymać zgodnie z następującym sposobem.

PL 204 934 B1

Związek (Vf) opisany w publikacji (Cristiane Poupat i in., Tetrahedron tom 56, 2000, str. 1837-1850) przekształca się w związek (Vg) przez traktowanie kwasem bromowodorowym i traktuje zasadą z wytworzeniem związku (II'). Korzystnymi zasadami są pirydyna, trietyloamina i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do 100°C, korzystnie od 30°C do 70°C.

do 6 atomów węgla (np., grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, t-butylową itp.), grupę aryloalkilową (np., grupę benzylową itp.), a inne symbole są takie, jak zdefiniowano powyżej.

W etapie H, zwią zek (VII) poddaje się reakcji z solą litową (VI) lub organicznym zwią zkiem cynku (XI) z wytworzeniem związku (VIII). Gdy sól litową (VI) poddaje się reakcji, temperatura reakcji wynosi od -80°C do 0°C, korzystnie od -60°C do -40°C. Gdy związek (VII) poddaje się reakcji z organicznym związkiem cynku (XI: reagent Reformackiego) z wytworzeniem związku (VIII), temperatura reakcji wynosi od -80°C do 40°C, korzystnie od -40°C do 10°C. Reagent Reformackiego można wytwarzać sposobem opisanym w publikacji (Alois Fϋrstner, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, tom 32, str. 164-189). Redukując ugrupowanie estrowe związku (VIII), można otrzymać związek (IX). Środek redukujący do stosowania w tej reakcji jest przykładowo reprezentowany przez wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodu, wodorek bis(2-metoksyetoksy)glinowo-sodowy [Red-Al™] i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi od -40°C do 30°C, korzystnie od -20°C do 0°C. Ponadto, przekształcając alkoholowe ugrupowanie związku (IX) w grupę opuszczającą, taką jak metanosulfonian, halogen (brom, chlor itp.) i tym podobne z wytworzeniem związku (X), i ogrzewając powstały związek w obecności lub nieobecności zasady, można otrzymać związek (I-3). Zasadą do stosowania w tej reakcji cyklizacji jest korzystnie trietyloamina, etylodiizopropyloamina i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi 30°C - 120°C, korzystnie 50°C - 80°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem reakcji jest toluen, acetonitryl, metanol, etanol, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne.

PL 204 934 B1

W etapie H, reakcja zwią zku (VII) i organicznego związku cynku (XI) w obecności odpowiedniego chiralnego ligandu daje optycznie czynny związek (VIII'). Przykładem chiralnego ligandu jest optycznie czynna pochodna aminoalkoholu i optycznie czynna pochodna aminy. Przykłady optycznie czynnej pochodnej aminoalkoholu obejmują alkaloid chinowca, taki jak cynchonina, cynchonidyna, chinidyna, chinina itp., N-metyloefedrynę, norefedrynę, 3-egzo-(dimetyloamino)izoborneol, 1-metylo-2-pirolidynometanol, 1-benzylo-2-pirolidynometanol, 2-[hydroksy(difenylo)metylo]-1-metylopirolidynę i tym podobne. Przykłady optycznie czynnej aminy obejmują sparteinę i tymi podobne. Stosują c odpowiedni chiralny ligand, można otrzymać związek (VIII') mający żądaną steryczną konfigurację. Optycznie czynny związek (VIII') można doprowadzić do optycznie czynnego związku (I-3') w warunkach reakcji podobnych do warunków dla konwersji związku (VIII) w związek (I-3).

Związek (VII), który jest substratem powyżej wspomnianej reakcji, można otrzymać zgodnie ze sposobem opisanym w publikacji WO 99/54309. Jest również możliwe jego wytworzenie w jednym etapie przez reakcję związku (III') i związek (XII),

w którym Z jest podstawioną grupą aminową (np., dimetyloamino, N-metylo-N-metoksyamino, morfolino, piperydyno itp.) i inne symbole są jak zdefiniowano powyżej.

Tę reakcję można prowadzić w takich samych warunkach jak reakcję związku (II) i związku (III').

Związek (I) można wydajnie rozdzielić optycznie stosując chiralną kolumnę (np., CHIRALPAK AD, Daicel Chemical Industries, Ltd.). Ponadto, wytwarza się sól diastereomeryczną z optycznie czynnym, kwasem i wykorzystując różnicę w rozpuszczalności, można oddzielić pożądany optycznie czynny związek.

Sposób korzystnego rozdzielania optycznie czynnego związku według wynalazku, mianowicie, sposób wytwarzania optycznie czynnego izomeru związku (I), szczególnie optycznie czynnego izomeru związku o wzorze (I-1), opisano szczegółowo poniżej. Wynalazek charakteryzuje się zastosowaniem optycznie czynnego monoanilidu kwasu winowego o następującym wzorze (IV), jako odczynnika

Poniżej opisano przypadek, gdy stosuje się monoanilid kwasu winowego jako odczynnik rozdzielający izomery optyczne.

Zarówno (-)-związek, jak i (+)-związek środka rozdzielającego, monoanilidu kwasu winowego, do stosowania w wynalazku, można wytwarzać znanym sposobem, np., sposobem opisanym w J. Am. Chem. Soc, 70, 1352 (1948), J. Org. Chem., 33, 3993 (1958), japońskich opisach patentowych nr JP-A-10-218847, JP-A-2301-89431, lub sposobem opisanym w japońskim opisie patentowym nr JP-A-10-218847. Zarówno monoanilid kwasu (-)-winowego, jak i monoanilid kwasu (+)-winowego, można stosować jako środek rozdzielający.

Optyczne rozdzielanie mieszaniny izomerów optycznych związku o wzorze (I), szczególnie związku o wzorze (I-1), z użyciem optycznie czynnego monoanilidu kwasu winowego, można prowadzić w następujących etapach. Przykładowy związek wyszczególniony później, 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid, bierze się jako przykład związku o wzorze (I), szczególnie związku o wzorze (I-1), dla dalszego objaśniania. W wynalazku mieszanina izo merów optycznych obejmuje nie tylko racemiczną mieszaninę zawierającą te same ilości (+)-związku i (-)-związku, lecz również mieszaninę zawierającą jeden optyczny izomer w większej ilości niż drugi.

PL 204 934 B1

Sól diastereomeryczna powstaje najpierw w odpowiednim rozpuszczalniku z mieszaniny izomerów optycznych 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i optycznie czynnego monoanilidu kwasu winowego. Słabo rozpuszczalna sól, która wytrąca się wówczas, zawiera 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid i monoanilid kwasu winowego w molowym stosunku 1:2.

Gdy monoanilid kwasu (-)-winowego stosuje się jako środek rozdzielający, powstaje słabo rozpuszczalna sól z (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid, którą można wydzielić jako kryształy. Gdy monoanilid kwasu (+)-winowego stosuje się jako środek rozdzielający, wytrąca się słabo rozpuszczalna sól z (-)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidem, i (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid można wydzielić w postaci wolnej lub w postaci soli, z cieczy macierzystej po usunięciu osadów.

Ilość użyta monoanilidu kwasu winowego względem 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu stanowi 0,1 do 4-krotną ilość moli, korzystnie 1 do 2-krotną ilość moli. Jest również możliwe równoczesne zastosowanie kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i tym podobne, lub kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, i tym podobne, wraz ze środkiem rozdzielającym, dla uzyskania molowego stosunku wspomnianego powyżej.

Korzystny do stosowania rozpuszczalnik rozpuszcza 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid i monoanilid kwasu winowego, nie powodują chemicznych zmian tych związków, i powoduje mniejszą rozpuszczalność jednej z wytworzonych soli diastereomerycznych. Np., woda, alkohole takie jak metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol itp., etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter t-butylometylowy, tetrahydrofuran, tetrahydropiran, 1,2-dimetoksyetan itp., ketony takie jak aceton, 2-butanon itp., nitryle, takie jak acetonitryl itp., estry takie jak octan metylu, octan etylu itp., węglowodory, takie jak pentan, heksan itp., aromatyczne węglowodory, takie jak toluen, ksylen itp., i tym podobne można stosować same lub w kombinacji. Ilość stosowana stanowi ogólnie 1 do 500-krotną ilość, korzystnie 1 do 200-krotną ilość, względem 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu. Temperatura wynosi ogólnie 15°C lub więcej i może być dowolna, jeśli tylko znajduje się poniżej temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika.

Jedną z soli można wykrystalizować przez ochłodzenie lub zatężenie po utworzeniu soli diastereomerycznych. W zależności od warunków, mniej rozpuszczalną sól można wytrącić przez odstawienie w temperaturze pokojowej, bez etapu chłodzenia lub zatężania.

Strąconą sól diastereomeryczną można łatwo oddzielić ogólnymi metodami rozdzielania substancji stałej od roztworu, takie jak filtracji, oddzielanie w wirówce i tym podobne. Oddzielone kryształy soli diastereomerycznej mogą osiągnąć potrzebną wyższą czystość znanym sposobem, takim jak rekrystalizacja i tym podobne. Jest również możliwe wydzielenie optycznie czynnego związku w postaci wolnej lub w postaci soli, z cieczy macierzystej po usunięciu mniej rozpuszczalnej soli.

Tak otrzymaną sól można rozłożyć dowolnym znanym sposobem. Np., sól traktuje się zasadą lub kwasem w roztworze wodnym dla osiągnięcia tego celu. Ogólnie, traktuje się ją wodnym roztworem zasady, takiej jak wodny roztwór wodorotlenku sodu, wodny roztwór wodorowęglanu sodu i tym podobne, i uwolniony optycznie czynny 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid traktuje się zgodnie ze sposobem oddzielania substancji stałej od roztworu, takim jak filtracja i oddzielanie wirówkowe, lub ekstrakcja organicznym rozpuszczalnikiem i tym podobne. Traktowanie zasadą przebiega ogólnie w temperaturze od -10°C do około 25°C, i ilość zasady do stosowania stanowi 1 do 5-krotną ilość moli względem soli. Stężenie zasady wynosi 1 - 50% wagowych, korzystnie 1 - 20% wagowych.

Jest możliwe odzyskanie optycznie czynnego monoanilidu kwasu winowego użytego jako środek rozdzielający do ponownego użycia zakwaszając alkaliczną warstwę wodną po oddzieleniu 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i tym podobne.

W taki sam sposób jak w powyż ej wspomnianej metodzie, zwią zek o wzorze (I), szczególnie związek o wzorze (I-1), inny niż 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo[-N-metylo-2-naftamid, traktuje się odczynnikiem rozdzielającym izomery optyczne o wzorze (VI), takim jak monoanilid kwasu winowego i tym podobne, z wytworzeniem optycznie czynnego związku.

PL 204 934 B1

Gdy związek według wynalazku otrzyma się w postaci wolnej, można go przekształcić w sól konwencjonalnym sposobem, a gdy związek otrzyma się jako sól, można go przekształcić w postać wolną lub inną sól konwencjonalnym sposobem.

Tak otrzymany związek i jego optycznie czynne izomery można wydzielić i oczyścić z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem, takim jak przeniesienie fazowe, zatężenie, ekstrakcja rozpuszczalnikiem, destylacja frakcyjna, krystalizacja, rekrystalizacja, chromatografia i tym podobne.

W powyż ej wspomnianych odpowiednich reakcjach, moż na stosować grupę zabezpieczają c ą dla grupy aminowej, grupy karboksylowej i grupy hydroksylowej związku lub jego soli poddawanych reakcji, lecz nie odnoszących się do reakcji, gdzie grupę zabezpieczającą można dodać i usunąć znanym sposobem.

Grupą zabezpieczająca grupę aminową jest np. formyl i C1-6-alkilo-karbonyl (np., acetyl, propionyl itp.), fenylo-karbonyl, C1-6-alkiloksy-karbonyl (np., metoksykarbonyl, etoksykarbonyl itp.), fenyloksykarbonyl, C7-10 aralkiloksykarbonyl (np., fenylo-C1-4-alkiloksykarbonyl taki jak benzyloksykarbonyl itp.), trityl, ftaloil, N,N-dimetyloaminometylen i tym podobne, wszystkie ewentualnie podstawione. Przykłady takich podstawników obejmują atom halogenu (np., fluor, chlor, brom, jod itp.), formyl, C1-6-alkilokarbonyl (np., acetyl, propionyl, waleryl itp.), grupę nitrową i tym podobne, gdzie liczba podstawników wynosi w przybliżeniu 1 do 3.

Grupą zabezpieczającą grupę karboksylową jest np. C1-6-alkil (np., metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl itp.), fenyl, trityl, silil i tym podobne, wszystkie ewentualnie podstawione. Przykłady takich podstawniki obejmują atom halogenu (np., fluor, chlor itp.), formyi, C1-6-alkilo-karbonyl (np., acetyl, propionyl, waleryl itp.), grupę nitrową i tym podobnych, gdzie liczba podstawników wynosi w przybliżeniu 1 do 3.

Grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest np. C1-6-alkil (np., metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl itp.), fenyl, C7-10-aralkil (np., fenylo-C1-4-alkil, taki jak benzyl itp.), formyl, C1-6-alkilo-karbonyl (np., acetyl, propionyl itp.), fenyloksykarbonyl, benzoil, (C7-10-aralkiloksy) karbonyl (np., fenylo-C1-4-alkiloksy-karbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl itp.), piranyl, furanyl lub silil i tym podobne, wszystkie ewentualnie podstawione. Przykłady tych podstawników obejmują atom halogenu (np., fluor, chlor itp.), C1-6-alkil (np., metyl, etyl, propyl itp.), fenyl, C7-10-aralkil (np., fenylo-C1-4-alkil, taki jak benzyl itp.), grupę nitrową i tym podobne, gdzie liczba podstawników wynosi w przybliżeniu i do 4.

W celu usunięcia grupy zabezpieczającej stosuje się sposób znany jako taki lub sposób analogiczny do niego. Np., stosuje się sposób obejmujący traktowanie kwasem, zasadą, redukcję, naświetlanie ultrafioletem, hydrazyną, fenylohydrazyną, N-metyloditiokarbaminian sodu, fluorek tetrabutyloamoniowy, octan palladu i tym podobne.

Związek (I) można otrzymać jako trwałe kryształy przez utworzenie soli z kwasem. Taka sól ma wyższą rozpuszczalność w wodzie i ma doskonałą doustną wchłanialność. Jako taki kwas korzystne są organiczne kwasy, takie jak kwas fumarowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy i tym podobne, a szczególnie korzystnie kwas fumarowy.

Związek (I) zapewnia doskonałe działanie jako lek i wykazuje szczególnie doskonałą aktywność hamującą sterydową C17,20-liazę. Związek według wynalazku wykazuje niską toksyczność i mniejsze skutki uboczne. Tak więc można je stosować u ssaków (np., człowieka, krowy, konia, świni, psa, kota, małpy, myszy, szczura itp., szczególnie człowieka), są przydatne jako, np., (i) środek zmniejszający poziom androgenu lub estrogenu lub (ii) środek do leczenia lub zapobiegania różnym chorobom, takim jak choroby związane z androgenem lub estrogenem, takim jak (1) pierwotny rak, przerzut lub nawrót złośliwego nowotworu (np., raka stercza, raka piersi, raka macicy, raka jajników itp.), (2) różne objawy towarzyszące rakom (np., ból, kacheksja itp.) i (3) przerost stercza, maskulinizacja, nadmierne owłosienie, łysienie męskie, wcześniactwo u chłopców, endometrioza, mięśniak gładki macicy, gruczolistość śródmaciczna, mastopatia, zespół Steina i Leventhala i tym podobne.

W opisie ś rodek zmniejszają cy poziom androgenu lub estrogenu oznacza lek hamują cy tworzenie androgenu i wynikające z niego tworzenie estrogenu (estrogen jest syntetyzowany z androgenu jako substratu).

Związek według wynalazku wykazuje doskonałe działanie nawet gdy jest stosowany sam. W połączeniu z innym farmaceutycznym preparatem lub terapią efekt może ulec dodatkowo wzmocnieniu. Jako kombinowany lek i terapię, np., można wspomnieć, między innymi, „hormony płciowe (preparat hormonalny), „środki alkilujące, „antymetabolity, „antybiotyki hamujące rozwój raka, „alkaloidy roślinne, „środki immunoterapeutyczne, „środki farmaceutyczne hamujące działanie czynnika wzrostu komórek i jego receptora i tym podobne (dalej krótko określane jako lek kombinacyjny). Poza

PL 204 934 B1 kombinowanym zastosowaniem, związek według wynalazku i inny związek zapewniający korzystną skuteczność (konkretnie, różną skuteczność wspomnianą poniżej) w połączeniu ze związkiem może być zawarty w pojedynczym preparacie tworząc mieszaninę.

Przykłady „hormonalnego preparatu obejmują fosfestrol, dietylostilbestrol, chlorotrianisen, octan medroksyprogesteronu, octan megesterolu, octan chlormadinonu, octan cyproteronu, danazol, allilestrenol, gestrinon, mepartrycynę, raloksyfen, ormeloksyfen, levormeloksyfen, antyestrogen (np., cytrynian tamoksyfenu, cytrynian toremifenu itp.), pigułkę antykoncepcyjną, mepitiostan, testolakton, aminoglutetimid, modulator receptora LHRH [agonistę receptora LH-RH (np., octan goserelinu, octan buserelinu, octan leuprorelinu itp.), antagonistę receptora LH-RH (np., ganireliks, cetroreliks, abareliks itp.)], droloksyfen, epitiostanol, sulfonian etynyloestradiolu, inhibitor aromatazy (np., chlorowodorek fadrozolu, anastrozol, letrozol, egzemestan, worozol, formestan itp.), antyandrogen (np., flutamid, bikalutamid, nilutamid itp.), inhibitor 5a-reduktazy (np., finasteryd, epristeryd itp.), preparat hormonu kory nadnerczy (np., kortizol, deksametazon, Prednisolon, betametazon, triamcynolon itp.), inhibitor syntezy androgenu (np., abirateron itp.), retinoid i środek do opóźniania metabolizmu retynoidu (np., liarozol itp.) i tym podobne.

Przykłady „środków alkilujących obejmują iperyt azotowy, chlorowodorek N-tlenku iperytu, chlorambucyl, cyklofosfamid, ifosfamid, tiotepę, karbokwon, tosylan improsulfanu, busulfan, chlorowodorek nimustyny, mitobronitol, melfalan, dakarbazyna, ranimustynę, estramustynofosforan sodu, trietylenomelaminę, karmustynę, lomustynę, streptozocynę, pipobroman, etoglucyd, karboplatynę, cisplatynę, miboplatynę, nedaplatynę, oksaliplatynę, altretaminę, ambamustynę, chlorowodorek dibrospidium, fotemustynę, prednimustynę, pumitepa, rybomustynę, temozolomid, treosulfan, trofosfamid, zinostatynostimalamer, adozelesynę, cystemstynę, bizelesin i tym podobne.

Przykłady „antymetabolitów obejmują merkaptopurynę, rybozyd 6-merkaptopuryny, tioinozynę, metotreksat, enocytabinę, cytarabinę, ocfosforan cytarabiny, chlorowodorek ancytabiny, środki farmaceutyczne 5-FU (np., fluorouracyl, tegafur, UFT, doksyflurydynę, karmofur, galocytabinę, emitefur itp.) aminopterynę, leukoworynę wapnia, tabloid, butocyn, folinian wapnia, lewofolinian wapnia, kladrybinę, fludarabinę, gemcytabinę, hydroksykarbamid, pentostatynę, pirytreksim, idoksurydynę, mitoguazon, tiazofurynę i tym podobne.

Przykłady „antybiotyków obejmują aktynomycynę D, aktynomycynę C, mitomycynę C, chromomycynę A3, chlorowodorek bleomycyny, siarczan bleomycyny, siarczan peplomycyny, chlorowodorek daunorubicyny, chlorowodorek doksorubicyny, chlorowodorek aklarubicyny, chlorowodorek pirarubicyny, chlorowodorek epirubicyny, neokarcynostatyna, mitramycyna, sarkomycyna, karcynofilina, mitotan, chlorowodorek zorubicyny, chlorowodorek mitoksantronu, chlorowodorek idarubicyny i tym podobne.

Przykłady „roślinnych alkaloidów obejmują etopozyd, fosforan etopozydu, siarczan winblastyny, siarczan winkrystyny, siarczan windezyny, tenipozyd, paklitaksel, winorelbinę i tym podobne.

Przykłady „środków immunoterapeutycznych (BRM) obejmują picybanil, krestyn, sizofiran, lentinan, ubenimeks, interferon, interleukinę, czynnik stymulujący kolonie makrofagów, czynnik stymulujący kolonie granulocytów, erytropoetynę, limfotoksynę, szczepionkę BCG, Corynebacterium parvum, lewamisol, polisacharyd K, prokodazol i tym podobne.

Jako „komórkowy czynnik wzrostu w „farmaceutycznych środkach hamujących działanie komórkowego czynnika wzrostu i jego receptora, można stosować dowolną substancję, jeśli tylko polepsza rozrost komórek. W ogólności przykładem jest czynnik będący peptydem o masie cząsteczkowej nie większej niż 20000, który może wykazać działanie przy wiązaniu z receptorem w niskim stężeniu. Konkretne przykłady obejmują (1) EGF (czynnik wzrostu naskórka) lub substancję mającą zasadniczo taką samą aktywność [np., EGF, heregulinę (ligand HER2) itp.], (2) insulinę lub substancję mającą zasadniczo taką samą aktywność [np., insulinę, IGF (insulinopodobny czynnik wzrostu)-1, IGF-2 itp.], (3) FGF (czynnik wzrostu fibroblastów) lub substancję mającą zasadniczo taką samą aktywność [np., kwasowy FGF, zasadowy FGF, KGF (czynnik wzrostu keratynocytów), FGF-10 itp.], (4) inne komórkowe czynniki wzrostu [np., CSF (czynnik stymulujący kolonie), EPO (erytropoetynę), IL-2 (interleukinę-2), NGF (czynnik wzrostu nerwów), PDGF (pochodzący od płytek czynnik wzrostu), TGFe (przekształcający czynnik wzrostu β), HGF (czynnik wzrostu hepatocytów), VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) itp.] i tym podobne.

„Receptor komórkowego czynnika wzrostu może być dowolnym receptorem, jeśli tylko ma zdolność wiązania z powyżej wspomnianym komórkowym czynnikiem wzrostu. Konkretne przykłady

PL 204 934 B1 obejmują receptor EGF, HER2 (receptor hereguliny), receptor insuliny, receptor IGF, receptor-1 FGF, receptor-2 FGF i tym podobne.

Przykłady „farmaceutycznych środków hamujących działanie czynnika wzrostu komórek obejmują przeciwciała wobec komórkowego czynnika wzrostu i jego receptora, takie jak przeciwciało receptora EGF (np., cetuksimab) i przeciwciało HER2 (np., herceptyna); inhibitory kinazy tyrozynowej takie jak Iressa (inhibitor kinazy tyrozynowej receptora EGF), TAK-165 (inhibitor kinazy tyrozynowej HER2), GW2016 (inhibitor kinazy tyrozynowej receptora EGF/HER2) i tym podobne; rybozym hamujący ekspresję komórkowego czynnika wzrostu i jego receptora, leki anty-sensowne i tym podobne.

Poza wspomnianymi wyżej farmaceutycznymi środkami można również stosować L-asparaginazę, aceglaton, chlorowodorek prokarbazyny, kompleks kobaltowy protoporfiryny, hematoporfiryna rtęciowo-sodowa, inhibitor topoizomerazy I (np., irynotekan, topotekan itp.), inhibitor topoizomerazy II (np., sobuzoksan itp.), środek indukujący różnicowanie (np., retynoid, witamina D itp.), inhibitor angiogenezy, α-bloker (np., chlorowodorek tamsulozyny itp.) i tym podobne.

Wraz z chemiczną terapią podawania związku według wynalazku, można zastosować inną terapię niż chemiczna, taką jak operacja, w tym wycięcie jądra, termoterapia, terapia radiacyjna i tym podobne.

Szczególnie, związkiem według wynalazku można skutecznie usuwać androgen lub estrogen z krwi przy stosowaniu w kombinacji z modulatorem receptora LHRH (modulator LHRH) takim jak agonista receptora LHRH (np., octan gosereliny, octan busereliny, octan leuproreliny itp.) i antagonista receptora LHRH (np., ganireliks, cetroreliks, abareliks itp.).

Związek według wynalazku wykazuje wysoką selektywność wobec sterydowej C17,20-liazy i wykazuje mniejszy wpływ na enzym metabolizujący lek, taki jak CYP3A4. Tak więc służy dobrze jako bezpieczny farmaceutyczny środek z mniejszym ograniczeniem na kombinowany lek.

Przy kombinowanym stosowaniu związku (I) i kombinowanego leku, czas podawania związku (I) i kombinowanego leku nie jest ograniczony, i związek (I) i kombinowany lek można podawać pacjentom równocześnie lub podawać z opóźnieniem czasowym. Dawka kombinowanego leku może być podobna do stosowanej klinicznie, którą można określić jako odpowiednią w zależności od pacjentów, drogi podawania, choroby, kombinacji i tym podobnych.

Sposób podawania związku (I) i kombinowanego leku nie jest szczególnie ograniczony, i związek (I) i kombinowany leku muszą być tylko połączone przy podawaniu. Taki tryb podawania jest przykładowo reprezentowany przez (1) podawanie pojedynczego farmaceutycznego preparatu otrzymanego przez jednoczesne komponowanie związku (I) i kombinowanego leku, (2) jednoczesne podawanie dwu rodzajów farmaceutycznych preparatów otrzymanych przez odrębne komponowanie związku (I) i kombinowanego leku tą samą drogą podawania, (3) podawanie ze zwłoką dwu rodzajów farmaceutycznych preparatów otrzymanych przez odrębne komponowanie związku (I) i kombinowanego leku tą samą drogą podawania, (4) jednoczesne podawanie dwu rodzajów farmaceutycznych preparatów otrzymanych przez odrębne komponowanie związku (I) i kombinowanego leku różnymi drogami podawania, (5) podawanie ze zwłoką dwu rodzajów farmaceutycznych preparatów otrzymanych przez odrębne komponowanie związku (I) i kombinowanego leku różnymi drogami podawania (np., związek (I) i kombinowany lek są podawane w tej kolejności lub w odwrotnym porządku) itp.

Jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do stosowania w wynalazku stosuje się różne organiczne i nieorganiczne nośniki konwencjonalnie stosowane do wytwarzania i odpowiednio dodane jako zaróbka, środek smarujący, środek wiążący, środek dezintegrujący i zagęszczacz do stałych preparatów; jako rozpuszczalnik, środek dyspergujący, solubilizator, środek tworzący zawiesiny, środek izotonizujący, bufor i środek uśmierzający do ciekłych preparatów, i tym podobne. Gdzie to konieczne, można stosować dodatki takie jak środek antyseptyczny, przeciwutleniacz, środek barwiący, środek słodzący i tym podobne zgodnie z konwencjonalnym sposobem. Korzystne przykłady zaróbki obejmują laktozę, sacharozę, D-mannitol, skrobię, krystaliczną celulozę, lekki bezwodny kwas krzemowy i tym podobne. Korzystne przykłady środka smarującego obejmują stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk, koloidalną krzemionkę i tym podobne. Korzystne przykłady środka wiążącego obejmują krystaliczną celulozę, sacharozę, D-mannitol, dekstrynę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon i tym podobne. Korzystne przykłady środka dezintegrującego obejmują skrobię, karboksymetylocelulozę, karboksymetylocelulozę wapnia, kroskarmelozę sodu, karboksymetyloskrobię sodu i tym podobne. Korzystne przykłady zagęszczacza obejmują naturalne gumy, pochodną celulozy, polimer akrylanowy i tym podobne. Korzystne przykłady rozpuszczalnika obejmują wodę do iniekcji, alkohol, glikol propylenowy, Macrogol, olej sezamowy, olej kukurydziany i tym poPL 204 934 B1 dobne. Korzystne przykłady środka dyspergującego obejmują Tween 80, HCO 60, poli(glikol etylenowy), karboksymetyiocelulozę, alginian sodu i tym podobne. Korzystne przykłady solubilizatora obejmują poli(glikol etylenowy), glikol propylenowy, D-mannitol, benzoesan benzylu, etanol, tris-aminometan, cholesterol, trietanoloaminę, węglan sodu, cytrynian sodu i tym podobne. Korzystne przykłady środka tworzącego zawiesiny obejmują surfaktanty, takie jak stearylotrietanoloamina, laurylosiarczan sodu, aminopropionian laurylu, lecytynę, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, monostearynian glicerylu i tym podobne; hydrofilowe polimery, takie jak poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, karboksymetylocelulozę sodu, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę itp., i tym podobne. Korzystne przykłady środka izotonizującego obejmują chlorek sodu, glicerynę, D-mannitol i tym podobne. Korzystne przykłady buforu obejmują buforowe roztwory fosforanu, octanu, węglanu, cytrynianu i tym podobne. Korzystne przykłady środka uśmierzającego obejmują alkohol benzylowy i tym podobne. Korzystne przykłady środka antyseptycznego obejmują estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, chlorobutanol, alkohol benzylowy, alkohol fenetylowy, kwas dehydrooctowy, kwas sorbowy i tym podobne. Korzystne przykłady przeciwutleniacza obejmują siarczyn, kwas askorbinowy i tym podobne.

Farmaceutyczne preparaty według wynalazku można wytwarzać zgodnie z konwencjonalnym sposobem, w którym zawartość związku według wynalazku w preparacie wynosi ogólnie 0,1 -100% wagowych. Konkretne przykłady pokazano poniżej.

(1) Tabletka, proszek, granulka, kapsułka:

Można je wytwarzać dodając, np., zaróbkę, środek dezintegrujący, środek wiążący, środek smarujący i tym podobne do 30 związku według wynalazku, i poddając mieszaninę prasowaniu tłocznemu, i gdzie to konieczne, powlekając dla zamaskowania smaku, powlekając jelitowo lub powlekając dla przedłużenia uwalniania.

(2) Preparat zastrzyku:

Preparat zastrzyku można wytwarzać przygotowując związek według wynalazku w wodnym płynie co iniekcji wraz z, np., środkiem dyspergującym, konserwantem, środkiem izotonizującym i tym podobnymi, lub rozpuszczając, tworząc zawiesiny lub emulgując w oleju roślinnym, takim jak oliwa, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany itp., glikol propylenowy i tym podobne, z wytworzeniem olejowego preparatu zastrzyku.

(3) Czopek:

Czopek można wytwarzać wytwarzając związek według wynalazku w olejową lub wodną stałą, półstałą lub ciekłą kompozycję. Przykłady olejowej podstawy do stosowania w takiej kompozycji obejmują gliceryd wyższego kwasu tłuszczowego (np., masło kakaowe, Witepsol itp.), średni kwas tłuszczowy (np., migliol itp.), olej roślinny (np., olej sezamowy, olej sojowy, olej z nasion bawełny itp.) i tym podobne. Przykłady wodnej żelowej podstawy obejmują naturalne gumy, pochodne celulozy, polimer winylowy, polimer akrylanowy i tym podobne.

Podczas gdy zawartość związku według wynalazku w tych preparatach waha się w zależności od rodzaju preparatu, ogólnie wynosi 0,01 - 50%.

Ilość stosowanego związku według wynalazku we wspomnianymi wyżej farmaceutycznym preparacie waha się w zależności od wybranego związku, gatunku zwierzęcia wybranego jako obiekt podawania, częstości podawania i tym podobnych, i związek wykazuje skuteczność w szerokim zakresie. Np., dzienna dawka farmaceutycznego preparatu według wynalazku, przy doustnym podawaniu dorosłemu pacjentowi z litym nowotworem (np., pacjentowi z rakiem stercza) w przeliczeniu na skuteczną ilość związku według wynalazku, wynosi ogólnie około 0,001 do około 500 mg/kg masy ciała, korzystnie około 0,1 do około 40 mg/kg masy ciała, korzystniej około 0,5 do około 20 mg/kg masy ciała. Gdy stosuje się go do pozajelitowego podawania w kombinacji z różnymi środkami przeciwrakowymi, dawka jest ogólnie mniejsza niż dawki wspomniane powyżej. Jednakże ilość związku rzeczywiście podawanego określa się w oparciu o wybrany związek, różne postaci dawek, wiek, masę ciała i płeć pacjenta, poziom stanu chorobowego, drogę podawania, okres i interwały podawania i tym podobne, i można ją modyfikować w dowolnym czasie zgodnie z oceną lekarzy.

Chociaż droga podawania wspomnianego wyżej farmaceutycznego preparatu nie jest szczególnie ograniczona różnymi warunkami, może być np. podawany doustnie lub pozajelitowe W opisie, „pozajelitowy oznacza podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, donosowe, doskórne, przez wkroplenie, wewnątrzczaszkowe, wewnątrzodbytnicze, dopochwowe i dootrzewnowe.

Okres i interwały podawania wspomnianego wyżej farmaceutycznego preparatu modyfikuje się zgodnie z różnymi warunkami i określa zgodnie z oceną lekarzy w dowolnym czasie. Sposób poda18

PL 204 934 B1 wania obejmuje, np., podawanie podzielone, sukcesywne dzienne podawanie, przerywane podawanie, podawanie w dużych ilościach w krótkim czasie, powtarzalne podawanie i tym podobne. W przypadku doustnego podawania, np., preparat korzystnie podaje się raz dziennie do kilku razy dziennie (szczególnie 2 lub 3 razy dziennie) dzieląc dawkę. Jest również możliwe podawanie jako preparatu przedłużonego uwalniania lub dożylna infuzja przez dłuższy czas.

Wynalazek wyjaśniono bardziej szczegółowo w następujących przykładach, przykładach wytwarzania i przykładach doświadczalnych. Te przykłady są zwykłymi odmianami i nie ograiczają wynalazku w żaden sposób, i można je modyfikować, dopóki nie odbiegają od zakresu wynalazku.

Przykłady

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (¹H-NMR) mierzono na JMTC0400/54 (400 MHz) JEOL Ltd. (lub Gemini-200 Variana (200 MHz)) stosując tetrametylosilan jako wewnętrzny wzorzec. Wartości δ pokazano w ppm. Symbole w przykładach i przykładach odniesienia mają poniższe znaczenia i skróty w przykładach mają poniższe znaczenia.

s: singlet, d: dublet, t: tryplet, q: kwartet, dd: podwójny dublet, dt: podwójny tryplet, dq: podwójny kwartet, m: multiplet, br: szeroki, J: stała sprzężenia, temperatura pokojowa (r.t.): 0 - 30°C, DMF: dimetyloformamid, THF: tetrahydrofuran.

Nadmiar enancjomeryczny (% ee) i nadmiar diastereomeryczny (% de) mierzono metodą wysokowydajnej cieczowej chromatografii z użyciem kolumny rozdzielającej izomery optyczne.

Warunki wysokowydajnej cieczowej chromatografii:

Kolumna; CHIRALPAK AD, Daicel Chemical Industries, Ltd.

Faza ruchoma; heksan/etanol 50/50

Natężenie przepływu; 0,5 ml/min.

Detekcja; UV 254 nm

Temperatura; pokojowa

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1

Wytwarzanie 6-bromo-N-metylo-2-naftamidu

Kwas 6-bromo-2-naftoesowy (60,26 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (55,21 g) i monohydrat 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (44,1 g) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (960 ml) w atmosferze argonu. N-etylodiizopropyloaminę (37,23 g) dodano z mieszaniem z chł odzeniem lodem. Dodano roztwór (2M; 192 ml) metyloaminy w thf i mieszanin ę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (8 l) z mieszaniem i osad zebrano przez odsą czenie. Osad przemyto kolejno wodą i eterem diizopropylowym i osuszono w obecnoś ci pię ciochlorku fosforu w temperaturze 70°C otrzymują c tytuł owy zwią zek (60,6 g) jako krystaliczny proszek.

¹H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 3,04 (3H, s), 7,60 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,6 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,6 Hz), 8,03 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,25 (1H, s).

IR (KBr): 3274, 1638, 1622, 1559, 1495, 1408, 1316, 1159 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2

Wytwarzanie 6-bromo-N-cyklopropylo-2-naftamidu

Kwas 6-bromo-2-naftoesowy (1,01 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,92 g) i monohydrat 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,735 g; HOBt) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (16 ml) w atmosferze argonu. Dodano N-erylodiizopropyloaminę (0,62 g) z mieszaniem z chłodzeniem lodem. Dodano cyklopropyloaminę (0,37 g) i mieszaninę odstawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do octanu etylu (0,15 l) i mieszaninę przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką. Mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik zatężono. Strącone kryształy zebrano przez odsączenie i osuszono otrzymując tytułowy związek (0,817 g) jako bezbarwne igły kryształów.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 0,64-0,73 (2H, m), 0,87-0,97 (2H, m), 2,90-3,02 (1H, m), 6,42 (1H, br s), 7,60 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,0 Hz).

IR (KBr): 3254, 3061, 1632, 1618, 1541, 1491, 1318, 1138 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3

Wytwarzanie 6-bromo-N-cyklobutylo-2-naftamidu

W reakcjach podobnych do reakcji z przykł adu odniesienia 2, stosują c kwas 6-bromo-2-naftoesowy (1,01 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,92 g), monohydrat

PL 204 934 B1

1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,735 g; HOBt), dimetyloformamid (16 ml), N-etylodiizopropyloaminę (0,62 g) i cyklobutyloaminę (0,45 g), otrzymano tytułowy związek (0,89 g) jako bezbarwne igły kryształów.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1,72-1,88 (2H, m), 1,90-2,15 (2H, m), 2,40-2,57 (2H, m), 4,56-4,76 (1H, m), 6,43 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,23 (1H, s).

IR (KBr): 3264, 2976, 1634, 1620, 1557, 1491, 1319, 1186 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4

Wytwarzanie 6-bromo-N-izopropylo-2-naftamidu

W reakcjach podobnych do reakcji z przykł adu odniesienia 2 stosują c kwas 6-bromo-2-naftoesowy (1,01 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,92 g), monohydrat 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,735 g), dimetyloformamid (16 ml), N-etylodiizopropyloaminę (0,62 g) i izopropyloaminę (0,38 g), otrzymano tytułowy związek (0,80 g) jako bezbarwne igły kryształów.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J=6,6 Hz), 4,27-4,44 (1H, m), 6,09 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,8 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,22 (1H, s).

IR (KBr): 3262, 2973, 1634, 1620, 1557, 1468, 1352, 1186 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5

Wytwarzanie 6-bromo-N-etylo-2-naftamidu

W reakcjach podobnych do reakcji z przykł adu odniesienia 2, stosują c kwas 6-bromo-2-naftoesowy (1,01 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,92 g), monohydrat 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,735 g), dimetyloformamid (16 ml), N-etylodiizopropyloaminę (1,45 g) i chlorowodorek etyloaminy (0,52 g), tytułowy związek (0,67 g) otrzymano jako bezbarwne igły kryształów.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,56 (2H, dq, J=5,6 Hz, 7,3 Hz), 6,29 (1H, br s), 7,60 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,24 (1H, s).

IR(KBr): 3275, 2976, 1638, 1620, 1555, 1460, 1314, 1186 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6

Wytwarzanie 3-hydroksy-3-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)propanianu etylu

Diizopropyloaminę (33,8 ml) rozpuszczono w suchym THF (445 ml) w atmosferze argonu. Dodano roztwór (1,6 M; 150 ml) n-butylolitu w heksanie w temperaturze najwyżej 0°C z mieszaniem z chłodzeniem lodem (lód-sól), i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono następnie do -70°C na łaźni suchy lód-aceton i roztwór octan etylu (23,5 ml)/suchy THF (60 ml) dodano w temperaturze najwyż ej -65°C. Mieszaninę odstawiono z mieszaniem na 1 godzinę 20 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu (1185 ml) ochłodzonego do -70°C 1-tritylo-4-formylo-1H-imidazolu (67,7 g) w suchym THF w temperaturze najwyżej -60°C i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę . Dodano 20% wodny roztwór chlorku amonu (445 ml) dla zatrzymania reakcji i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny. Dodano równoważną ilość wody i mieszaninę podzielono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną połączono i mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i strącone kryształy dobrze rozdrobniono heksanem, zebrano przez odsączenie i osuszono otrzymując tytułowy związek (77,26 g) jako bezbarwne kryształy.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,85 (1H, d, J=7,2 Hz), 2,86 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,51 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,11 (1H, q, J=5,6 Hz), 6,79 (1H, s), 7,06-7,17 (6H, m), 7,29-7,38 (9H, m), 7,39 (1H, s).

IR (KBr): 3152, 1725, 1597, 1493, 1445, 1368, 1277, 1127 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7

Wytwarzanie 1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-1,3-propanodiolu

Wodorek litowo-glinowy (8,78 g) umieszczono w zawiesinie w suchym THF (500 ml) w atmosferze argonu, i dodano roztwór 3-hydroksy-3-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)propanianu etylu (76 g)/suchego THF (350 ml) w tej samej temperaturze z mieszaniem z chłodzeniem lodem (lód-sól). Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono lodem ponownie i dodano wodę/THF (1/6; 58,4 ml) dla zatrzymania reakcji. Dodano wodny roztwór soli Rochelle (240 g/1,5 l) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu-eteru otrzymując tytułowy związek (58,8 g) jako bezbarwny krystaliczny proszek.

PL 204 934 B1 ¹H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1,95-2,04 (2H, m), 3,79 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,85 (1H, t, J=6,2 Hz), 6,78 (1H, s), 7,07-7,17 (6H, m), 7,28-7,38 (9H, m), 7,40 (1H, s).

IR (KBr): 3500-3000, 1597, 1491, 1445, 1343, 1130, 1053 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8

Wytwarzanie 3-hydroksy-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-1-propanonu

1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-1,3-propanodiol (135,9 g) rozpuszczono w dichlorometanie (1,76 l) i dodano ditlenek manganu (262 g), a nastę pnie energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Nierozpuszczalny materiał odsączono przez Celit i przesącz zatężono do suchej masy. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w octanie etylu (1,5 l) i dodano roztwór wodny (1M; 3,5 l) soli Rochelle, a następnie mieszano mieszadłem mechanicznym przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono i warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu i potraktowano w taki sam sposób. Warstwę organiczną połączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując tytułowy związek (129,3 g) jako bladobrunatny karmel.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 3,20 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,67 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,93-4,05 (2H, m), 7,06-7,17 (6H, m), 7,33-7,42 ( 9H, m), 7,46 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,62 (1H, d, J=1,4 Hz).

IR (KBr):3059, 1674, 1597, 1532, 1493, 1447, 1300, 1136 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9

Wytwarzanie 5, 6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu

3-hydroksy-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-1-propanon (129 g) rozpuszczono w octanie etylu (2 l). Mieszając z chłodzeniem lodem (lód-sól), dodano trietyloaminę (65,8 ml), a następnie roztwór chlorku metanosulfonylu (34,2 ml) w octanie etylu (50 ml). Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę i wodę z lodem (0,8 l) dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (2,36 l) i mieszanin ę mieszano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Dodano metanol (0,8 l) i trietyloaminę (61 ml) i mieszanin ę mieszano ponownie w temperaturze 70°C przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i octan etylu (200 ml) dodano do powstałej pozostałości. Nierozpuszczalny materiał odsączono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: metanol/octan etylu; 1/24 - 1/9). Eluat rekrystalizowano z metanolu/octanu etylu otrzymując tytułowy związek (18,84 g) jako bladobrunatne kryształy.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 3,24 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,41 (2H, t, J=6,5 Hz), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, s).

IR (KBr): 3121, 1713, 1537, 1489, 1412, 1319, 1204, 1109 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10

Wytwarzanie 1-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-olu (i) Wytwarzanie 3-bromo-4'-fluoro-1,1'-bifenylu

Zawiesinę 1,3-dibromobenzenu (25,3 g), kwasu 4-fluorofenyloborowego (5,00 g) i 2M wodnego roztworu węglanu sodu (35,7 ml) w DMF (250 ml) odgazowano. Tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (2,06 g) dodano w atmosferze argonu i mieszaninę ogrzewano z refluksem przez 21 godzin. Wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto dwukrotnie wodą i przemyto nasyconą solanką, i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (5,84 g) jako bezbarwny olej.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 7,09-7,18 (2H, m), 7,31 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,44-7,55 (4H, m), 7,67-7,69 (1H, m).

IR (KBr): 1607, 1563, 1514, 1472, 1235, 1159, 835, 829, 781 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11

Wytwarzanie 6-(6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu

PL 204 934 B1

6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid (77 mg) rozpuszczono w metanolu (5 ml). Dodano 1N kwas chlorowodorowy (0,5 ml) i 10% pallad na węglu (wilgotność 50%, 39 mg) i mieszaninę energicznie mieszano przez 12 godzin pod ciśnieniem 4 kg/cm² wodoru. Katalizator odsączono i pozostałość przemyto metanolem. Przesącz i popłuczyny połączono i dodano wodny roztwór węglanu potasu (0,25 M; 1 ml). Po zobojętnieniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform/metanol zawierający amoniak (7%); 19/1). Eluat rekrystalizowano z chloroformu-eteru otrzymując tytułowy związek (53 mg) jako bezbarwne kryształy.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 2,55-2,74 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=5,0 Hz), 3,04-3,26 (1H, m), 4,01-4,27 (2H, m), 4,57 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,62 (1H, q, J=5,0 Hz), 6,79 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,77-7,95 (3H, m), 8,29 (1H, s).

IR (KBr): 3210, 1644, 1605, 1553, 1489, 1410, 1321 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12

Wytwarzanie 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (i) Wytwarzanie 3-bromo-1-(1H-imidazol-4-ilo)-1-propanonu

1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-2-propen-1-on (29,0 g) rozpuszczono w kwasie octowym (130 ml) i mieszaninę ochłodzono do 10°C. Dodano 25% roztwór bromowodoru w kwasie octowym (103 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Eter izopropylowy dodano do mieszanina reakcyjnej i strącone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto eterem diizopropylowym otrzymując tytułowy związek (22,3 g) jako bladożółty proszek.

¹H-NMR (CD3OD) δ: 3,54-3,81 (4H, m), 8,50 (1H, d, J-1,2 Hz), 9,15 (1H, d, J-1,2 Hz).

(ii) Wytwarzanie 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu

3-bromo-1-(1H-imidazol-4-ilo)-1-propanonu (28,5 g) umieszczono w zawiesinie w acetonitrylu (1100 ml) i zawiesinę ogrzano do 70°C. Powoli dodano kroplami roztwór trietyloaminy (15,3 ml) w acetonitrylu (25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Nastę pnie dodano trietyloaminę (25 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i nierozpuszczalną substancję odsączono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu ponownie. Nierozpuszczalny materiał odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; dichlorometan:metanol zawierający amoniak (5%) = 10:1) dla oczyszczenia otrzymując tytułowy związek (6,67 g) jako bezbarwny proszek.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13

Wytwarzanie N,N-diizopropylo-6-[(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)karbonylo]-2-naftamidu (i) Wytwarzanie 6-bromo-N,N-diizopropylo-2-naftamidu

Zawiesinę kwasu 6-bromo-2-naftoesowego (100 g), chlorku tionylu (37,7 ml) i DMF (0,5 ml) w THF (1000 ml) mieszano w temperaturze 60°C z ogrzewaniem przez 90 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałe ciało stałe rozpuszczono w toluenie i rozpuszczalnik odparowano otrzymując chlorek 6-bromo-2-naftoilu jako bladożółty proszek.

Rozpuszczono go w bezwodnym THF (400 ml) i mieszaninę dodano kroplami do roztworu diizopropyloaminy (112 ml) i trietyloaminy (112 ml) w THF (800 ml) z chłodzeniem lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i połowę ilości rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczone octanem etylu i przemyto kolejno wodą, 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodą i nasyconą solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano i otrzymane ciało stałe przemyto eterem izopropylowym otrzymując tytułowy związek (117 g) jako bezbarwne łuski.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,36 (12H, br s), 3,71 (2H, br s), 7,44 (1H, dd, J=1,2 Hz, 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,8 Hz), 7,70-7,79 (3H, m), 8,01 (1H, d, J=1,2 Hz)

IR (KBr): 2968, 1620, 1435, 1369, 1333, 895, 814 cm^-1.

(ii) Wytwarzanie N,N-diizopropylo-6-[(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)karbonylo]-2-naftamidu

Do bezwodnego toluenu (1000 ml) ochłodzonego do -70°C dodano butylolit (1,6M; 98,3 ml), a nastę pnie dodano kroplami roztwór 6-bromo-N,N-diizopropylo-2-naftamidu (50,0 g) w suchym THF (250 ml). Po wymieszaniu w temperaturze -70°C przez 20 minut dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej roztwór 1-tritylo-1H-imidazol-4-ilokarbaldehydu (38,9 g) w suchym THF (250 ml). Mieszanina mieszano w temperaturze -70°C przez 20 minut i wodę dodano w tej samej temperaturze dla zatrzymania reakcji. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. War22

PL 204 934 B1 stwę organiczną połączono i mieszaninę przemyto nasyconą solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując żółtą oleistą mieszaninę zawierającą 6-[hydroksy(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-N,N-diizopropylo-2-naftamid.

Tę mieszaninę i ditlenek manganu (150 g) zawieszono w dichlorometanie (300 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Zawiesinę przesączono przez celit i warstwę celitu przemyto THF. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z etanolu otrzymując tytułowy związek (41,0 g) jako bezbarwny proszek.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,26-1,82 (12H, br d), 3,72 (2H, br s), 7,13-7,22 (6H, m), 7,34-7,42 (9H, m), 7,45 (1H, dd, J=1,4 Hz, 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,79-7,80 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,29 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,8 Hz), 8,98 (1H, s).

IR (KBr): 2972, 1643, 1624, 1520, 1443, 1371, 1333, 1175, 756, 704 cm^-1.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14

Wytwarzanie N,N-diizopropylo-6-[(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)karbonylo]-2-naftamidu

Suchy toluen (20 ml) ochłodzono do -70°C i dodano kroplami n-butylolit (1,6M; 2,35 ml). Dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej roztwór 6-bromo-N,N-diizopropylo-2-naftamidu (1,20 g) w suchym THF (8 ml). Po wymieszaniu mieszaniny w temperaturze -70°C przez 20 minut dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej roztwór N-metoksy-N-metylo-1-tritylo-1H-imidazolo-4-karboksyamid (1,09 g) w suchym THF (6 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -70CC przez 20 minut i dodano wodę w tej samej temperaturze dla zatrzymania reakcji. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (heksan:octan etylu = 2:1) otrzymując tytułowy związek (1,40 g) jako bezbarwny proszek. Dane fizyczne i chemiczne były identyczne z danymi uzyskanymi dla związku otrzymanego w przykładzie odniesienia 13.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15

Wytwarzanie 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8(5H)-onu (i) Wytwarzanie 4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)butan-1-onu

4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-2-butyn-1-on (29,63 g) rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu (200 ml) i tetrahydrofuranu (800 ml). Dodano 10% pallad na węglu (2,6 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny w atmosferze wodoru. 10% pallad na węglu usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; octan etylu) otrzymując tytułowy związek (28,53 g) jako brunatne ciało stałe.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1,4-1,7 (6H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 3,08 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 3,75-3,9 (2H, m), 4,55-4,6 (1H, m), 7,05-7,15 (6H, m), 7,3-7,4 (9H, m), 7,43 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,57 (1H, d, J=1,6 Hz).

(ii) Wytwarzanie 4-hydroksy-1-(1H-imidazol-4-ilo)butan-1-onu

4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)butan-1-on (28,51 g) i 6N kwas chlorowodorowy (17,5 ml) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (200 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano do mieszaniny reakcyjnej wodorowęglan sodu (8,82 g), i po usunięciu osadu przez odsączenie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; octan etylu: metanol =4:1) i rekrystalizowano z metanolu/octanu etylu/eteru dietylowego otrzymując tytułowy związek (9,38 g) jako bladożółty proszek.

¹H-NMR (CDCl3 + DMSO-d6) δ: 1,93 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,4 Hz), 7,67 (1H, s), 7,72 (1H, s).

(iii) Wytwarzanie 4-hydroksy-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-butan-1-onu

4-hydroksy-1-(1H-imidazol-4-ilo)butan-1-on (9,23 g) rozpuszczono w N,N'-dimetyloformamidzie (120 ml) i dodano trietyloaminę (12,5 ml) i chlorotrifenylometan (16,69 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano solankę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent octan etylu:heksan = 9:1) otrzymując tytułowy związek (25,22 g) jako pomarańczowy olej.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1,95-2,05 (2H, m), 3,10 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,2-3,3 (1H, m), 3,6-3,75 (2H, m), 7,05-7,15 (6H, m), 7,3-7,4 (9H, m), 7,45 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,58 (1H, d, J=1,0 Hz).

(iv) Wytwarzanie 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8(5H)-onu

PL 204 934 B1

4-hydroksy-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)butan-1-on (25,22 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (120 ml). Dodano trietyloaminę (0,021 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,012 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Dodano wodę (100 ml) z chłodzeniem lodem i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano acetonitryl (100 ml) i mieszaninę ogrzewano z refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent octan etylu :metanol = 20:1^5:1) i przemyto eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek (2,10 g) jako bladobrunatny proszek.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 2,25-2,35 (2H, m), 2,66 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,21 (2H, t, J=5,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,83 (1H, s).

IR (KBr): 1485, 1387, 1265, 1202, 1023, 856 cm^-1.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 7-(5-metoksybenzo[b]tiofen-2-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-olu

Roztwór 5-metoksybenzo[b]tiofenu (0,33 g) w THF (8 ml) ochłodzono do -78°C i heksanowy roztwór n-butylolitu (1,6M; 1,4 ml) dodano kroplami do tego roztworu. Mieszaninę mieszano przez godzinę w tej samej temperaturze i do tego roztworu dodano roztwór 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (0,18 g) w THF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzinę w tej samej temperaturze i dodano nasyconą solankę. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w octanie etylu i przesączono otrzymując tytułowy związek (0,24 g) jako bladobrunatne kryształy. Kryształy rekrystalizowano z THF otrzymując tytułowy związek (0,13 g) jako bezbarwne kryształy.

¹H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 3,02 (2H, dd, J=7,8 Hz, 6,0 Hz), 3,86 (3H, s), 4, 09-4, 37 (2H, m), 6,93 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,17 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=8,8 Hz).

IR (KBr): 3115, 1462, 1223, 1028, 856, 845, 799, 669 cm^-1.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 7-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-olu

F

Reakcja i oczyszczanie w taki sam sposób jak w przykładzie 1 z użyciem 5-fluorobenzo[b]tiofenu (0,30 g) i 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (0,18 g) dało tytułowy związek (0,14 g) jako bezbarwne kryształy.

¹H-NMR (CDCI3+CD3CD) δ: 3,03 (2H, dd, J=7,6 Hz, 5,4 Hz), 4,10-4,40 (2H, m), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, dt, J=2,6 Hz, 8,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J=9,6 Hz, 2,6 Hz), 7,52 (1H, s), 7,74(1H, dd, J=8,8 Hz, 4,8 Hz).

IR (KBr): 3121, 1445, 1215, 1088, 947, 866, 810, 802 cm^-1.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie 7-(4'-fluoro[1,1'-bifenyloj-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-olu

F

PL 204 934 B1

Roztwór (1,6M; 1,98 ml) n-butylolitu w heksanie ostrożnie dodano kroplami do roztworu 3-bromo-4'-fluoro-1,1'-bifenylu (753 mg) w THF (10 ml) w temperaturze -78°C i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Ostroż nie dodano kroplami roztwór 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (244 mg) w THF (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent octan etylu octan etylu:metanol = 5:1) i rekrystalizowano z acetonu-heksanu otrzymując tytułowy związek (265 mg) jako bezbarwne igły kryształów.

¹H-NMR (CDCI3+CD3OD); δ: 2,79-2,93 (2H, m), 4,14 (1H, ddd, J=3,6 Hz, 7,2 Hz, 10,6 Hz), 4,25-4,38 (1H, m), 6,79 (1H, s), 7,16 (2H, dd, J=8,8 Hz, 8,3 Hz), 7,39-7,58 (6H, m), 7,55 (1H, s).

IR (KBr): 3058, 1510, 1217, 837, 820, 808, 795 cm^-1.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie 7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-olu

(i) Wytwarzanie 7-(4-bromofenylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-olu

Reakcje prowadzone w taki sam sposób jak w przykładzie 3 z użyciem p-dibromobenzenu (3,94 g), heksanowego roztworu (1,6 M; 8,70 ml) n-butylolitu, i 5,6-dihydro-7H-pirolo [1,2-c]imidazol-7-onu (850 mg) dało tytułowy związek (1,03 g) jako bezbarwne płytki kryształów.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 2,67-2,94 (2H, m), 4,08 (1H, ddd, J=2,6 Hz, 8,0 Hz, 11,0 Hz), 4,19-4,32 (1H, m), 5,47 (1H, br s), 6,52 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,39-7,51 (4H, m).

IR (KBr) : 1493, 1395, 1084, 1011, 914, 829, 806, 733, 654 cm^-1.

(ii) Wytwarzanie 7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-olu

Reakcje prowadzone w taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia z użyciem 7-(4-bromofenylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-olu (982 mg), kwasu 4-fluorofenyloborowego (738 mg), 2M wodnego roztworu węglanu sodu (3,52 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (122 mg) dały tytułowy związek (393 mg) jako bezbarwny proszek kryształów.

¹H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 2,79-2,99 (2H, m), 4,16 (1H, ddd, J=4,0 Hz, 7,4 Hz, 11,0 Hz), 4,264,40 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,14 (2H, dd, J=8,8 Hz, 8,8 Hz), 7,53-7,64 (7H, m).

IR (KBr): 1321, 1495, 1086, 826, 802 cm^-1.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu

Suchy THF (150 ml) ochłodzono do -65°C na łaźni suchy lód-aceton w atmosferze argonu i dodano heksanowy roztwór n-butylolitu (1,6M, 45,2 ml). Roztwór 6-bromo-N-metylo-2-naftamidu (8,68 g) w suchym THF (700 ml) ochłodzony do 10°C dodano do tego roztworu w temperaturze najwyżej -55°C i mieszaninę mieszano przez godzinę. Dodano kroplami roztwór w suchym THF (60 ml) 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (3,65 g). Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny i dla zatrzymania reakcji dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (120 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczalny w etanolu materiał ekstrahowano z powstałej pozostałości i rozpuszczalnik odparowano ponownie. Pozostałość oczyszczone metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent chloroform/metanol zaPL 204 934 B1 wierający amoniak (7%), 19/1 9/1). Eluat rekrystalizowano z metanolu otrzymując tytułowy związek (3,36 g) jako bezbarwne kryształy.

¹H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 2,89-3,02 (2H, m), 3,04 (3H, s), 4,12-4,25 (1H, m), 4,27-4,43 (1H, m), 6,79 (1H, s), 7,20 (1H, q, J=4,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,6 Hz), 7,83 (2H, 15 s), 7,89 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,03 (1H, s), 8,28 (1H, s).

IR (KBr): 3500-3000, 1644, 1605, 1559, 1497, 1464, 1318, 1082 cm^-1.

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie N-cyklopropylo-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamidu

W atmosferze argonu 6-bromo-N-cyklopropylo-2-naftamid (320 mg) rozpuszczono w suchym tetrahydrefuranie (11 ml) i mieszaninę ochłodzono do -70°C na łaźni suchy lód-aceton. Dodano heksanowy roztwór n-butylolitu (1,6M, 1,52 ml) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Dodano kroplami suchy tetrahydrofuranowy roztwór (3 ml) 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (123 mg). Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny i dodano dla zatrzymania reakcji nasycony wodny roztwór chlorku amonu (4 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczalny w etanolu materiał ekstrahowano z pozostałej pozostałości i rozpuszczalnik odparowano ponownie. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent chloroform/metanol zawierający amoniak (7%); 19/1). Eluat rekrystalizowano z metanolu otrzymując tytułowy związek (100 mg) jako bezbarwny krystaliczny proszek.

¹H-NMR (DMS0-d6) δ: 0,58-0,79 (4H, m), 2,75-3,00 (3H, m), 4,12-4,32 (2H, m), 6,17 (1H, s), 6,66 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=1,4 Hz, 8,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=1,4 Hz, 8,6 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,05 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,61 (1H, d, J=4,4 Hz).

IR (KBr): 3258, 1644, 1630, 1603, 1541, 1495, 1316, 1080 cm^-1.

P r z y k ł a d 7

Wytwarzanie N-etylo-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamidu

Reakcje prowadzone w taki sam sposób jak w przykładzie 6 z użyciem 6-bromo-N-etylo-2-naftamidu (459 mg), heksanowego roztworu n-butylolitu (1,6M, 2,28 ml) i 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (183 mg) dały tytułowy związek (142 mg) jako bezbarwny krystaliczny proszek.

¹H-NMR (CDCl3+CD30D) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,85-3,06 (2H, m), 3,46-3,60 (2H, m), 4,104,24 (1H, m), 4,27-4,41 (1H, m), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, t, J=5,2 Hz), 7,50 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8, 02 (1H, s), 8,26 (1H, s).

IR (KBr): 3283, 1642, 1605, 1557, 1495, 1447, 1316, 1080 cm^-1.

P r z y k ł a d 8

Wytwarzanie N-cyklobutylo-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamidu

PL 204 934 B1

Reakcje prowadzone w taki sam sposób jak w przykładzie 6 stosując 6-bromo-N-cyklobutylo-2-naftamid (502 mg), 1,6M roztwór n-butylolit/heksan (2,28 ml) i 5,6-dihydro-7H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-on (183 mg) dały tytułowy związek (203 mg) jako bezbarwny krystaliczny proszek.

¹H-NMR (CDCl3+CD30D) δ: 1,73-1,90 (2H, m), 1,95-2,17 (2H, m), 2,33-2,55 (2H, m), 2,86-3,04 (2H, m), 4,10-4,24 (1H, m), 4,27-4,43 (1H, m), 4,53-4,73 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,8 Hz), 7,83 (2H, s), 7,89 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,03 (1H, s), 8,26 (1H, s).

IR (KBr): 3320, 1626, 1601, 1549, 1495, 1314, 1092 cm^-1.

P r z y k ł a d 9

Wytwarzanie 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-izopropylo-2-naftamidu

Reakcje prowadzone w taki sam sposób jak w przykładzie 6 z użyciem 6-bromo-N-izopropylo-2-naftamidu (482 mg), 1,6M roztworu n-butylolitu/heksanu (2,28 ml) i 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (183 mg) dały tytułowy związek (187 mg) jako bezbarwny krystaliczny proszek.

¹H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 1,31 (6H, d, J=6,4 Hz), 2,87-3,06 (2H, m), 4,12-4,26 (1H, m), 4,274,44 (1H, m), 6,56 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,78 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,8 Hz), 7,82 (2H, s), 7,89 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,03 (1H, s), 8,25 (1H, s).

IR (KBr): 3277, 1640, 1628, 1603, 1557, 1493, 1350, 1080 cm^-1.

P r z y k ł a d 10

W atmosferze argonu, 2-bromobenzotrifluorek (33,05 g) rozpuszczono w suchym THF (600 ml), i mieszaninę ochłodzono do -65°C na łaźni suchy lód-aceton. Dodano z mieszaniem heksanowy roztworu n-butylolitu (1,6M, 93,7 ml) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po wymieszaniu mieszaniny, roztwór w suchym THF (2,88 1) 6-bromo-N-metylo-2-naftamidu (38,03 g) ochłodzony do 10°C dodano w temperaturze najwyżej -55°C. Mieszaninę mieszano przez 20 minut. Dodano heksanowy roztwór n-butylolitu (1,6M, 94,5 ml) w temperaturze najwyżej -65°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano kroplami 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-on (14,66 g) w suchym roztworze THF (240 ml). Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny i dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (520 ml) dla zatrzymania reakcji. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczalny w etanolu materiał ekstrahowano z powstałej pozostałości, i rozpuszczalnik odparowano ponownie. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform/metanol zawierający amoniak (7%); 19/1 9/1). Eluat rekrystalizowano z metanolu otrzymując tytułowy związek (16,44 g) jako bezbarwne kryształy. Dane fizyczne i chemiczne były identyczne z danymi dla związku otrzymanego w przykładzie 5.

P r z y k ł a d 11

Wytwarzanie (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]-imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu (1)

6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ile-N-metylo-2-naftamid poddano chromatografii (eluent: heksan-etanol = 1:1) stosując kolumnę rozdzielania izomerów optycznych (CHIRALPAK AD: produkt Daicel Chemical Industries, Ltd.). W drugiej elucji otrzymano (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid.

Nadmiar enancjomeryczny >99% ee

[a]D²⁰ +83,1° (C=0,997, metanol)

PL 204 934 B1

P r z y k ł a d 12

Wytwarzanie (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu (2)

Racemat (2,0 g) 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i monoanilidu kwasu (2S,3S)-(-)-winowego (2,9 g) dodano do etanolu (60 ml) i rozpuszczono przez ogrzewanie (50°C). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i strąconą sól zebrano przez odsączenie i przemyto spryskując etanolem (3,0 ml).

Sól osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 3 godziny otrzymując 2,4 g bezbarwnych kryształów (wydajność 97%). W tym punkcie, 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid i monoanilid kwasu (2S,3S)-(-)-winowego utworzyły sól mającą stosunek molowy 1:2. Na podstawie analizy HPLC nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 90%.

Etanol (25 ml) dodano do kryształów (1,0 g) otrzymanych powyżej dla rozpuszczenia przez ogrzewanie (50°C). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i strąconą sól zebrano przez odsączenie i przemyto spryskując etanolem (2,0 ml). Wydajność wynosiła 807 mg (wydajność 81%). Na podstawie analizy HPLC, nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 99%.

Temperatura topnienia; 129-130°C

Skręcalność właściwa; [a]D²⁶ = -39,4° (c=0,5 w metanolu)

1N wodorotlenek sodu (1,0 ml) dodano do kryształów (100 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, przesączono i przemyto spryskując wodą (0,3 ml). Mieszanina reakcyjna osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C przez 3 godziny otrzymując 36,8 mg kryształów (wydajność 91%, całkowita wydajność 71%). Na podstawie analizy HPLC, nadmiar enancjomeryczny (ee) wynosił 99%.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,84-2,95 (5H, m), 4,18-4,27 (2H, m), 6,15 (1H, s), 6,66 (1H, s), 7,62-7,64 (2H, m), 7,91-8,06 (4H, m), 8,41 (1H, s), 8,59 (1H, br)

P r z y k ł a d 13

Wytwarzanie soli diastereomerycznej 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu z monoanilidem kwasu (2S,3S)-(-)-winowego

Racemat (100 mg) 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i monoanilidu kwasu (2S,3S)-(-)-winowego (146,4 mg) dodano do etanolu (3,5 ml) i rozpuszczono przez ogrzewanie. Mieszaninę mieszano 5 w temperaturze pokojowej przez noc i strącony produkt wydzielono przez odsączenie otrzymując 114,1 mg kryształów (wydajność 93%). Na podstawie analizy HFLC, nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 71%. Z kryształów, 113 mg rekrystalizowano z etanolu (3,0 ml) otrzymując 79,0 mg kryształów (wydajność 70%). Na podstawie analizy HFLC, nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 96%. Z kryształów, 78,5 mg rekrystalizowano z 1-propanolu (3,0 ml) otrzymując 52,8 mg kryształów (wydajność 67%, łączna wydajność 44%). W tym punkcie (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid i monoanilid kwasu (2S,3S)-(-)-winowego utworzyły sól mającą stosunek molowy 1:2. Na podstawie analizy HFLC, nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 98%.

P r z y k ł a d 14

Racemat (100 mg) 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i monoanilidu kwasu (2S,3S)-(-)-winowego (146,4 mg) rozpuszczono w 2-25 propanolu (6,0 ml) przez ogrzewanie. Mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na noc i strącony produkt wydzielone przez odsączenie otrzymując 165,7 mg kryształów (wydajność 134%). Na podstawie analizy HFLC nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 26%. Z kryształów, 165 mg rekrystalizowano z etanolu (4,0 mi) otrzymując 87,8 mg kryształów (wydajność 53%). Na podstawie analizy HPLC, nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 89%. z kryształów, 87 mg rekrystalizowano z 1-propanolu (3,5 ml) otrzymując 58,0 mg kryształów (wydajność 67%, łączna wydajność 47%). Na podstawie analizy HPLC, nad-5 miar diastereomeryczny (de) wynosił 97%.

P r z y k ł a d 15

Racemat (100 mg) 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i monoanilidu kwasu (2S,3S)-(-)-winowego (73,2 mg) rozpuszczono w 1-propa-nolu (4,0 ml) przez ogrzewanie. Dodano zaszczepiający kryształ 98% de i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Strącony produkt wydzielono przez odsączenie otrzymując 100,3 mg kryształów

PL 204 934 B1 (wydajność 81%). Na podstawie analizy HPLC, nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 89%. Z kryształów, 86,8 mg ogrzewano pod refluksem w etanolu (1,0 ml) i 2-propanolu (1,0 ml) przez 20 minut i trzymano w temperaturze pokojowej w tych warunkach. 3 dni później, strącony produkt przesączono otrzymując 72,4 mg kryształów (wydajność 83%, łączna wydajność 67%). W tym punkcie, 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid i monoanilid kwasu (2S,3S)-(-)-winowego utworzyły sól mającą stosunek molowy 1:2. Na podstawie analizy HPLC, nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 99% de.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,84-2,94 (5H, m), 4,17-4,28 (2H, m), 4,38-4,40 (4H, m), 6,20 (1H, br), 6,70 (1H, s), 7,04-7,08 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,28-7,32 (4H, dd, J=7,3 Hz, 7,6 Hz), 7,62-7,70 (6H,30 m), 7,91-8,06 (4H, m), 8,40 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,55 (2H, s)

P r z y k ł a d 16

Racemat (50 mg) 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i monoanilidu kwasu (2S,3S)-(-)-winowego (36,6 mg) rozpuszczono w 2-propanolu (0,5 ml) i tetrahydrofuranie (0,5 ml) z ogrzewaniem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Strącony produkt wydzielono przez odsączenie otrzymując 43,6 mg kryształów (wydajność 71%). W tym punkcie, 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid i monoanilid kwasu (2S,3S)-(-)-winowego tworzyły sól mając stosunek molowy 1:2. Na podstawie analizy HPLC, nadmiar diastereomeryczny (de) wynosił 48%.

P r z y k ł a d 17

Wytwarzanie 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamidu

(i) Wytwarzanie kwasu 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftoesowy

Kwas 6-bromo-2-naftoesowy (1,51 g) rozpuszczono w suchym THF (50 ml) i mieszaninę ochłodzono w łaźni z ciekłym azotem/eterem dietylowym do -100°C. Mieszając mieszaninę dodane kroplami heksanowy roztwór n-butylolitu (1,6M; 7,88 ml) w temperaturze najwyżej -95°C w czasie 5 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze -100°C przez 33 minut i w temperaturze -80°C przez 10 minut. Następnie mieszaninę ochłodzono ponownie do -100°C i dodano kroplami roztwór 5,6-dihydro-7H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-onu (0,61 g) w suchym THF (11 ml) w temperaturze najwyżej -90°C w czasie 5 minut. Mieszanina mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut i ogrzano do -70°C w czasie 30 minut. Nasycony wodny roztwór chlorku amonu (25 ml) dodano dla zatrzymania reakcji. Po wymieszaniu mieszaniny przez 10 minut, dodano octan etylu (50 ml) dla rozdzielenia. Warstwę organiczną usunięto i warstwę wodną zatężono do suchej masy. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej i zadaną frakcję rozpuszczono w metanolu. Ten roztwór zatężono, dodano eter do strąconego proszku dla przesączenia i osuszono otrzymując tytułowy związek (180 mg) jako bezbarwny proszek. Ciecz macierzystą zatężono otrzymując pozostałość (449 mg) zawierając tytułowy związek.

¹H-NMR (CD3OD) δ: 2,87-3,13 (2H, m), 4,28-4,50 (2H, m), 6,94 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,01 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=1,4 Hz, 8,4 Hz), 8,09 (1H, s), 8,57 (1H, s).

IR (KBr): 3500-3000, 1698, 1609, 1551, 1480, 1397, 1325, 1086 cm^-1.

Widmo masowe FAB: 295 (MH⁺) (ii) Wytwarzanie 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]-imidazol-7-ilo)-2-naftamidu

Kwas 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftoesowy (449 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (321 mg) i monohydrat 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (301 mg) rozpuszczono w DMF (7,6 ml) i diizopropyloetyloaminę (216 mg) dodano z mieszaniem z chł odzeniem lodem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Żel krzemionkowy (3 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą koPL 204 934 B1 lumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol zawierający wodny roztwór amoniaku (7%): 19/1) i eluat zatężono do suchej masy. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu otrzymując tytułowy związek (53 mg).

¹H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 2,94-3,00 (2H, m), 4,15-4,40 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,6 Hz), 7,90 (2H, s), 7,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,07 (1H, s), 8,40 (1H, s).

IR (KBr): 3345, 1663, 1618, 1599, 1493, 1414, 1080 cm^-1.

Analiza elementarna:

Obliczone; C₁₇H₁₅N₃O₂-H₂O; C 65,58; H 5,50; N 13,50. znalezione; C 65,63; H 5,50; N 13,73.

P r z y k ł a d 18

(i) Wytwarzanie 2-{6-[(diizopropyloamino)karbonylo]-2-naftylo}-2-hydroksy-2-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)octanu etylu

Suchy THF (600 ml) zawierający diizopropyloaminę (21,3 ml) ochłodzono do -70°C i dodano kroplami n-butylolit (1,6 M; 95,0 ml). Mieszanina mieszano przez 10 minut i dodano kroplami octan etylu (14,9 ml). Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Dodano kroplami roztwór N,N-diizopropylo-6-[(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)karbonylo]-2-naftamidu (60,0 g) w suchym THF (150 ml) w temperaturze -70°C. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut i stopniowo ogrzane do -30°C. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano mieszaniną THF-toluen (1:1). Warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconą solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując tytułowy związek ilościowo jako biadożółty olej.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (12H, br s), 3,17 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,50 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,72 (2H, br s), 3,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,15 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,07-7,14 (6H, m), 7,26-7,34 (9H, m), 7,378 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,380 (1H, dd, J=1,7 Hz, 8,3 Hz), 7,68 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,8 Hz), 7,74-7,84 (3H, m), 8,03 (1H, d, J=1,0 Hz).

IR (KBr): 3454, 2968, 1705, 1636, 1371, 1337, 1213, 746, 704 cm^-1.

(ii) Wytwarzanie 6-[1,3-dihydroksy-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)propylo]-N,N-diizopropylo-2-naftamidu

2-{6-[(diizopropyloamino)karbonylo]-2-naftylo}-2-hydroksy-2-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)octan etylu otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w suchym toluenie (600 ml) i ochłodzono do -15°C. Dodano kroplami dihydro-bis(2-metoksy-etoksy)glin sodowy (Red-Al™: 65% roztwór toluenowy; 110 ml) do mieszaniny reakcyjnej utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjna najwyżej 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C - 0°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i ostrożnie dodano kroplami wodę (12,5 ml). Dodano THF (300 ml) i 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (12 ml) i wodę (36 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano celit i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Zawiesinę przesączono i warstwę celitu przemyto THF. Przesącz przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i powstałą pozostałość rekrystalizowano z heksanem-octanem etylu otrzymując tytułowy związek (63,7 g) jako bezbarwny proszek.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,34 (12H, br s), 2,27-2,40 (1H, m), 2,48-2,61 (1H, m), 3,70 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,83 (3H, br s), 4,54 (1H, 10 s), 6,78 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,08-7,17 (6H, m), 7,28-7,40 (11H, m), 1,51 [W, dd, J=l,8 Hz, 8,4 Hz), 7,71-7,81 (3H, m), 7,97 (1H, s).

IR (KBr): 3497, 3200, 2964, 1634, 1445, 1335, 748, 702 cm^-1.

(iii) Wytwarzanie 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]-imidazol-7-ilo)-N,N-diizopropylo-2-naftamidu

6-[1,3-dihydroksy-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)propylo]-N,N-diizopropylo-2-naftamid (63,0 g) i etylodiizopropyloaminę (34,5 ml) rozpuszczono w suchym THF (400 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (9,21 ml) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej najwy30

PL 204 934 B1 żej 10°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, dodano wodę dla zatrzymania reakcji. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czerwona bezpostaciową mieszaninę zawierającą metanosulfonian 3-{6-[(diizopropyloamino)karbonylo]-2-naftylo}-3-hydroksy-3-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)propylu.

Powyżej wspomnianą mieszaninę rozpuszczono w acetonitrylu (300 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (100 ml) i etylodiizopropyloaminę (34,5 ml) i mieszanina mieszano w temperaturze 70°C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano do ilości do około połowy i rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i rozpuszczalnik odparowano. Powstałą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (60 ml) przez ogrzewanie i odstawiono. Powstałe kryształy odsączono i przemyto octanem etylu otrzymując tytułowy związek (32,5 g) jako bezbarwny proszek.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,50 (12H, br d), 2,78-2,97 (2H, m), 3,69-3,77 (2H, br d), 4,01-4,09 (1H, m), 4,18-4,28 (1H, m), 6,58 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J=1,2 Hz, 5,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J=1,2 Hz, 5,8 Hz), 7,72-7,78 (3H, m), 7,99 (1H, s).

IR (KBr): 3275, 2964, 1611, 1487, 1450, 1371, 1342, 800 cm^-1.

(iv) Wytwarzanie 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]-imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu

Metyloaminę (2M w THF, 200 ml) rozpuszczono w suchym THF (300 ml) i mieszaninę ochłodzono do -70°C. Dodano kroplami n-butylolit (1,6 M; 250 ml) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Powyżej wspomniany roztwór dodano do zawiesiny (600 ml) 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo-[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N,N-diizopropylo-2-naftamidu (37,7 g) w suchym THF przez igłę teflonową jednocześnie mieszając mieszaninę z chłodzeniem lodem, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Nasyconą solankę i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę rozcieńczono octanem etylu. Mieszanina mieszano przez 10 minut i strącone kryształy odsączono. Warstwę organiczną przesączu oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano mieszaniną THF/octan etylu (1:1). Warstwy organiczne połączono i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w THF-octanie etylu (1:1). Strącone kryształy zebrano przez odsączenie otrzymując bezbarwny proszek kryształów. Otrzymane kryształy połączono i rekrystalizowano z etanolu-octanu etylu otrzymując tytułowy związek (22,1 g) jako bezbarwny proszek kryształów.

¹H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 2,89-3,02 (2H, m), 3,04 (3H, s), 4,12-4,25 (1H, m), 4,27-4,43 (1H, m), 6,79 (1H, s), 7,20 (1H, q, J=4,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,6 Hz), 7,83 (2H, s), 7,89 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,03 (1H, s), 8,28 (1H, s).

IR (KBr) : 3500-3000, 1644, 1605, 1559, 1497, 1464, 1318, 1082 cm^-1.

P r z y k ł a d 19

Wytwarzanie 8-(6-metoksy-2-naftylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8-olu

W atmosferze argonu, 2-bromo-6-metoksynaftalen (356 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (6 ml) i dodano kroplami heksanowy roztwór (1,6M, 1,0 ml) n-butylolitu w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut i dodano kroplami tetrahydrofuranowy roztwór (6 ml) 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8(5H)-onu (136 mg). Mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzano od -78°C do temperatury pokojowej i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono ponownie do -78°C i dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml), i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; octan etylu:metanol =5:1) i rekrystalizowano z octanu etylu-eteru dietylowego otrzymując tytułowy związek (101 mg) jako bezbarwne kryształy.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1,9-2,5 (4H, m), 3,93 (3H, s), 3,95-4,1 (1H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 6,75 (1H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m) 7,65-7,75 (2H, m), 7,92 (1H, s).

IR (KBr): 1485, 1387, 1265, 1202, 1023, 856 cm^-1.

PL 204 934 B1

P r z y k ł a d 20

Wytwarzanie 8-(4'-fiuoro-1,1'-bifenylo-4-ylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8-olu

(i) Wytwarzanie 8-(4-bromofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]pirydyn-8-olu

Reakcje prowadzone w taki sam sposób jak w przykładzie 19 z użyciem 1,4-dibromobenzenu (4,53 g), heksanowego roztworu (1,6M; 10,0 ml) n-butylolitu i 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8(5H)-onu (1,09 g) dały tytułowy związek (916 mg) jako bladożółty proszek.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,85-2,05 (2H, m), 2,1-2,25 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,85-4,05 (1H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 6,67 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (1H, s).

IR (KBr): 1485, 1453, 1397, 1208, 1105, 953, 936, 831, 812 cm^-1.

(ii) Wytwarzanie 8-(4'-fluoro-1,1'-bifenylo-4-ylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8-olu

Kwas 4-fenyloborowy (285 mg) i 8-(4-bromofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8-ol (400 mg) zawieszono w mieszaninie toluen (6 ml)-etanol (1 ml), i 2N wodny roztwór węglanu sodu (1,36 ml) i tetrakistrifenylofosfinopallad (52 mg) dodano w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano mieszaniną octan etylu-tetrahydrofuran. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; octan etylurmetanol =5:1) i rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-metanol-eter dietylowy otrzymując tytułowy związek (195 mg) jako bezbarwne kryształy.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,9-2,6 (4H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,13 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,45-7,65 (7H, m).

IR (KBr): 1497, 1240, 1213, 1105, 990, 814 cm^-1.

P r z y k ł a d 21

Wytwarzanie N-[4'-(8-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8-ylo)-1,1'-bifenylo-3-ylo]acetamidu

Reakcje prowadzone w taki sam sposób jak w przykładzie 20-(ii) z użyciem kwasu 3-acetyloaminofenyloborowego (365 mg), 8-(4-bromofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn-8-olu (400 mg), 2N wodnego roztworu węglanu sodu (1,36 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (52 mg) dały tytułowy związek (77 mg) jako bladożółte kryształy.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1,9-2,5 (4H, m), 2,20 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 6,75 (1H, s), 7,3-7,6 (8H, m), 7,72 (1H, s).

IR (KBr): 1669, 1557, 1483, 1395, 1107, 791 cm^-1.

P r z y k ł a d 22

Wytwarzanie 2-(6-[(diizopropyloamino)karbonylo]-2-naftylo}-2(S)-hydroksy-2-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)octanu t-butylu

PL 204 934 B1

Proszek cynku (1,04 g) umieszczono w zawiesinie w suchym THF (8 ml) i dodano chlorotrimetylosilan (0,1 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C, i utrzymując temperaturę reakcji najwyżej 60°C, dodano kroplami bromooctan t-butylu (2,36 ml) w czasie 20 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 20 minut i pozostawiono do ochłodzenia otrzymując roztwór odczynnika Reformackiego.

Cynchoninę (1,55 g) umieszczono w zawiesinie w suchym THF (10 ml) i dodano kroplami odczynnik Reformackiego (0,35M; 48,2 ml) i pirydynę (1,37 ml) z chłodzeniem lodem. Mieszaninę mieszano z chłodzeniem lodem przez 20 minut i ochłodzono na łaźni suchy lód-acetonitryl do -42°C. Następnie dodano kroplami roztwór w suchym thf (20 ml) N,N-diizopropylo-6-[(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)karbonylo]-2-naftamidu (2,50 g) w czasie 10 minut. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 4 godziny, dodano 1N kwas chlorowodorowy i ekstrahowano octanem etylu. Mieszaninę przemyto 1N kwasem chlorowodorowym (dwukrotnie), wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (eluent heksanroctan etylu - 3:1 2:1) otrzymując tytułowy związek (2,93 g) jako bezbarwną bezpostaciową substancję.

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (9H, s), 1,0-1,6 (12H, br d), 3,12 (1H, d, J-16,0 Hz), 3,40 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,69 (2H, br s), 5,26 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,07-7,12 (6H, m), 7,25-7, 32 (9H, m), 7,367,39 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,7 Hz), 7,73-7,78 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,03 (1H, s).

IR: 3462, 2972, 1732, 1705, 1634, 1445, 1369, 1337, 1159 cm^-1.

Nadmiar enancjomeryczny (ee): 92%

Warunki analizy HPLC kolumna: Chiralpak AD faza ruchoma: heksan:etanol=85:15 natężenie przepływu: 0,8 ml/min detekcja: UV (254 nm)

P r z y k ł a d wytwarzania 1 kapsułka (1) związek otrzymany w przykładzie 2 10 mg (2) laktoza 90 mg (3) mikrokrystaliczna celuloza 70 mg (4) stearynian magnezu 10 mg kapsułka 180 mg

Całą ilość powyżej wspomnianych (1), (2) i (3) i 5 mg (4) zmieszano, granulowano i dodano 5 mg pozostałego (4). Całą masę zamknięto w żelatynowej kapsułce.

P r z y k ł a d wytwarzania 2 tabletka

(1) związek otrzymany w przykładzie 11	10 mg
(2) laktoza	35 mg
(3) skrobia kukurydziana	150 mg
(4) mikrokrystaliczna celuloza	30 mg
(5) stearynian magnezu	5 mg
1 tabletka	230 mg

Całą ilość powyżej wspomnianych (1), (2) i (3), 20 mg 10 (4) i 2,5 mg (5) zmieszano, granulowano i dodano pozostałe 10 mg (4) i 2,5 mg (5). Mieszaninę uformowano przez sprasowanie otrzymując tabletkę.

P r z y k ł a d doświadczalny 1

Test aktywności hamującej sterydowego C17,20-liazy u szczura

Test przeprowadzono według The Prostate, tom 26, 140-150 (1995).

Usunięto jądra 13-tygodniowemu szczurowi SD. Jądra homogenizowano i odwirowano dla wypreparowania mikrosomu. [1,2-³H]-17a-hydroksyprogesteron o końcowym stężeniu 10 nM, roztwór NADPH i testowany związek rozpuszczono w 100 mM roztworze buforu fosforanowego (10 μ!, pH 7,4). Dodano białko mikrosomowe (7 μg/10 μθ i mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C przez 7 minut. Dodano octan etylu (40 μθ i mieszaninę odwirowano i substrat i produkt (androstenodion i testosteron) w supernatancie oddzielono metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym (TLC). Plamę wykryto i ilościowo testowano analizatorem bioobrazu BAS 2000. Przyjmując ilość wytworzoną, gdy nie dodano testowanego związku (kontrolną), jako 100%, obliczono stężePL 204 934 B1 nie (IC50) związku konieczne dla 50% inhibicji wytwarzanej ilości w odniesieniu do ilości kontrolnej. Wyniki pokazano w tablicy 1.

T a b l i c a 1

	Testowany związek	IC50 (nM)
Przykład 3	HO /-\ ί^ΊΐΓ^Ν> F	10
Przykład 4	HO _	25
Przykład 5	HO —, 0	54
Przykład 11	HO _, Γ^Υ^ίιΓ^ν\ ^MeHNAA^A 0 (+)-enancjomer	48

P r z y k ł a d doświadczalny 2

Test działania hamującego na biosyntezę testosteronu u szczurów

Testowany związek (25 mg/kg) podano doustnie 9-tygodniowemu samcowi szczura SD (Sprague Dawley). Krew pobrano po 2 godzinach po podaniu związku i stężenie testosteronu w otrzymanym serum testowano metodą radioimmunologiczną. Obliczono proporcje (T/C, %) stężenia testosteronu w grupie podawania testowanego leku względem stężenia testosteronu w kontrolnej grupie dla określenia aktywności hamującej syntezę testosteronu. Wyniki pokazano w tablicy 2.

T a b l i c a 2

Testowany związek	Działanie hamujące na biosyntezę testosteronu (T/C, %)
Przykład 3	HO /-\ ZVV^N (A I^z> F	4,4

PL 204 934 B1

P r z y k ł a d doś wiadczalny 3 Test aktywności hamującej ludzki CYP3A4

Przeprowadzono jak poniżej według Journal of Biological Chemistry, tom 256, 11937 (1983).

Roztwór buforu fosforanowego (50 mM, pH 7,4) zawierający testosteron (końcowe stężenie 100 μM, dalej takie same), ludzkiego CYP3A4 (10 pmol/ml, produkt GENTEST), układ wytwarzający NADPH (0,5 mM NADP, 5 mM glukozo-6-fosforanu, 5 mM chlorku magnezu, 1,5 jednostek/ml dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu) i testowany związek inkubcwanc w temperaturze 37°C przez 30 minut. Acetonitryl dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę mieszano i odwirowano. θβ-hydroksytestosteron w otrzymanym supernatancie zanalizowano metodą wysokowydajnej chromatografii cieczowej. Stężenie (IC50) związku konieczne do 50% inhibicji obliczono przyjmując ilość wytworzoną bez dodatku testowanego związku jako 100%. Wyniki pokazano w tablicy 3.

T a b l i c a 3

	T estowany związek	IC50 (μΜ)
Przykład 3		HO			9,6
			VN


		F
Przykład 4			HO		>10
				-N /> N
	F
Przykład 5			HO		>10
				T N
	MeHN,
		0
Przykład odniesienia 11	MeHN			T />	<1,0
		0

Użyteczność

Związek według wynalazku i jego sól mają aktywność hamującą sterydową C17,20-liazę i są przydatne do terapii i profilaktyki różnych chorób, takich jak pierwotny rak, przerzut lub zaostrzenie złośliwego nowotworu, na które wpływa steryd płciowy i jego metabolity, różne objawy związane z tymi rakami, przerost stercza, maskulinizacja, nadmierne owłosienie, łysienie typu męskiego, wcześniactwo u chłopców, endometrioza, mięśniak gładki macicy, mastopatia, zespół Steina i Leventhala i tym podobne u ssaków.

Zgłoszenie jest oparte na zgłoszeniach patentowych nr 351780/2000, 247618/2001 i 336880/2001 złożonych w Japonii, których zawartość dołącza się jako odnośniki.

Claims

1. Związek o wzorze:

w którym n oznacza 1 lub 2; i

Ar oznacza grupę o wzorze (1) ₁ w której R¹ oznacza niższą grupę alkoksylową lub grupę mono- lub di- C1-10 alkilokarbamoilową, grupę o wzorze (2):

₃ w której R³ oznacza atom wodoru, grupę C1-4 alkanoiloaminową lub atom halogenu, lub grupę o wzorze (3):

₅ w której R⁵ oznacza niż szą grupę alkoksylową lub atom halogenu, lub jego sól.

2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze:

3. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze:

4. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (I) wybrany z grupy obejmującej:

5. Związek według zastrz. 1, który jest enancjomerem ze steryczną konfiguracją S.

6. Związek według zastrz. 1, który jest enancjomerem ze steryczną konfiguracją R.

7. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (I) wybrany z grupy obejmującej:

8. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wzorze (I) wybrany z grupy obejmującej:

(+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo [1,2-c]imidazol-7-ol, (-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo [1,2-c]imidazol-7-ol, (+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo [1,2-c]imidazol-7-ol, (-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)- 6,7-dihydro-5H-pirolo [1,2-c]imidazol-7-ol, (+)- 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid, (-)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid, (+ )- 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid, i (-)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid.

9. Związek według zastrz. 1, którym jest (+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ol lub jego sól.

10. Związek według zastrz. 1, którym jest (-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-3-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ol lub jego sól.

11. Związek według zastrz. 1, którym jest (+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ol lub jego sól.

12. Związek według zastrz. 1, którym jest (-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ol lub jego sól.

13. Związek według zastrz. 1, którym jest (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid lub jego sól.

14. Związek według zastrz. 1, którym jest (-)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamid lub jego sól.

15. Związek według zastrz. 1, którym jest (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid lub jego sól.

16. Związek według zastrz. 1, którym jest (-)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-2-naftamid lub jego sól.

17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 3.

18. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 2, albo 4-8.

PL 204 934 B1

19. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1.

20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, znamienna tym, że jest inhibitorem sterydowej C17,20-liazy.

21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, znamienna tym, że jest inhibitorem sterydowej C17,20-liazy.

22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19, znamienna tym, że jest inhibitorem sterydowej C17,20-liazy.

23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, znamienna tym, że jest środkiem przeciwnowotworowym.

24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, znamienna tym, że jest środkiem przeciwnowotworowym.

25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19, znamienna tym, że jest środkiem przeciwnowotworowym.

26. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, znamienna tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia raka piersi lub raka stercza.

27. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, znamienna tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia raka piersi lub raka stercza.

28. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19, znamienna tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia raka piersi lub raka stercza.

29. Środek do zmniejszania poziomu androgenu, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 3, jako składnik czynny, który stosuje się równocześnie z modulatorem receptora LHRH.

30. Środek do zmniejszania poziomu androgenu, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 2, albo 4-8, jako składnik czynny, który stosuje się równocześnie z modulatorem receptora LHRH.

31. Środek do zmniejszania poziomu androgenu, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1, jako składnik czynny, który stosuje się równocześnie z modulatorem receptora LHRH.

32. Sposób wytwarzania związku o wzorze:

w którym Ar oznacza grupę o wzorze (1), grupę o wzorze (2) lub grupę o wzorze (3) i n oznacza 1 lub 2, lub jego soli, znamienny tym, że poddaje się związek o wzorze:

w którym n jest takie, jak zdefiniowano powyżej, lub jego sól, reakcji ze związkiem o wzorze:

Ar-X (III) w którym X oznacza grupę opuszczającą i Ar jest taka, jak zdefiniowano powyżej, lub jego sól, w obecności metalu lub związku metalu.

33. Sposób wytwarzania związku o wzorze:

PL 204 934 B1 w którym Ar oznacza grupę o wzorze (1), grupę o wzorze (2) lub grupę o wzorze (3) i n oznacza 1 lub 2, lub jego sól, znamienny tym, ż e poddaje się związek o wzorze:

Ar-X' (III') w którym X' oznacza atom wodoru lub grupę opuszczają cą i Ar jest taka, jak zdefiniowano powyżej, lub jego sól, reakcji ze związkiem metalu lub metalem, a następnie ze związkiem o wzorze:

w którym n jest takie, jak zdefiniowano powyż ej lub jego sól.

34. Sposób wytwarzania optycznie czynnego izomeru związku o wzorze (I-1) lub jego soli, znamienny tym, że poddaje się mieszaninę optycznych izomerów związku o wzorze:

f/> <'-¹>

w którym n oznacza 1 lub 2, R¹ oznacza niższą grupę alkoksylową lub grupę mono- lub di- C_1-10 alkilokarbamoilową, i * pokazuje pozycję asymetrycznego atomu węgla, reakcji z optycznie czynnym izomerem związku o wzorze:

w którym * pokazuje pozycję asymetrycznego atomu węgla, z wytworzeniem soli diastereomerycznej, oddzielenie otrzymanej soli diastereomerycznej i wydzielenie optycznie czynnego izomeru związku o wzorze (I-1).

35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że mieszanina optycznych izomerów o wzorze (I-1) jest mieszaniną izomerów reprezentowanych następującym wzorem:

wodoru lub grupę niższą alkilową i * pokazuje pozycję asymetrycznego atomu węgla.

36. Sól diastereomeryczna związku o wzorze (I-1) i związku o wzorze (IV).

37. Sól diastereomeryczna związku o wzorze (I-2) i związku o wzorze (IV).

38. Sól diastereomeryczna 6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i optycznie czynnego monoanilidu kwasu winowego.

39. Sól (+)-6-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-7-ilo)-N-metylo-2-naftamidu i monoanilidu kwasu (2S,3S)-(-)-winowego.

40. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera optycznie czynny izomer związku o wzorze (I-1), jako składnik czynny.

41. Sposób wytwarzania optycznie czynnego związku o wzorze:

PL 204 934 B1 w którym R oznacza grupę zabezpieczającą, Ar oznacza grupę o wzorze (1), grupę o wzorze (2) lub grupę o wzorze (3) i R' oznacza niższą grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, znamienny tym, że poddaje się związek o wzorze:

42. Sposób według zastrz. 41, znamienny tym, że chiralnym ligandem jest alkaloid chinowca.

43. Związek o wzorze:

w którym R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i każ da oznacza niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową i r oznacza grupę zabezpieczającą, lub jego sól.

44. Związek o wzorze w którym R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i każ da oznacza niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R oznacza grupę zabezpieczającą i R' oznacza niższą grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów wę gla, lub jego sól.

45. Sposób wytwarzania związku o wzorze:

PL 204 934 B1 w którym Ar oznacza grupę o wzorze (1), grupę o wzorze (2) lub grupę o wzorze (3), lub jego sól, znamienny tym, że poddaje się związek o wzorze: