JPH10195065A

JPH10195065A - カルボキシヒドロキサミド誘導体

Info

Publication number: JPH10195065A
Application number: JP199397A
Authority: JP
Inventors: Junko Takashima; 純子高嶋; Noriko Chiba; 紀子千葉
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1997-01-09
Filing date: 1997-01-09
Publication date: 1998-07-28

Abstract

(57)【要約】【課題】ヘリコバクター・ピロリに対して特異的な抗
菌力を示す抗ヘリコバクター・ピロリ剤を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）【化１】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｙはハロ
ゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₃の
アルコキシ基を示し、ｎは０〜４の整数を示し、Ｒ¹は
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基また
はＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基を示す。）で表わされるカ
ルボキシヒドロキサミド誘導体もしくはその塩、または
それらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする抗ヘ
リコバクター・ピロリ剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ある種のカルボキ
シヒドロキサミド誘導体を有効成分とする抗ヘリコバク
ター・ピロリ剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヘリ
コバクター・ピロリは近年、人の胃粘膜より分離された
グラム陰性の微好気性細菌であり、消化管における潰瘍
の形成および再発との関連、さらには胃癌との関連が示
唆されている。

【０００３】これまで、消化性潰瘍の治療には、Ｈ₂ブ
ロッカーやプロトンポンプインヒビターなどの作用を有
する薬剤が用いられてきたが、上述のヘリコバクター・
ピロリ感染がその発症に関与していると示唆されてお
り、アモキシシリンを代表とする抗菌剤が併用されてい
る。しかし、いずれの抗菌剤を用いても、ヘリコバクタ
ー・ピロリを完全に除菌できた例は少なく、また腸内細
菌に対しても抗菌力を示すので、下痢等の副作用が頻発
するため、より優れた抗ヘリコバクター・ピロリ剤の開
発が望まれている。

【０００４】ところで、ヘリコバクター・ピロリ菌は、
強力なウレアーゼを産生しており、ウレアーゼにより生
産されるアンモニアによって、ヘリコバクター・ピロリ
菌は自らを胃酸の作用から守っていることが明らかにな
ってきた（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，９４９
４（１９９０））。また生産されるアンモニアは、胃粘
膜の構造、機能に悪影響を与え、宿主に対して毒性を示
すこともわかっている。

【０００５】このようにヘリコバクター・ピロリのウレ
アーゼ活性は、菌の生き残りに必要なだけでなく、宿主
への毒性要因でもあることから、ウレアーゼの阻害剤は
ヘリコバクター・ピロリによる胃潰瘍の治療薬として、
優れた性質を有するものとなることが予想される。実
際、ｐＨ１〜２でウレアーゼ阻害剤（アセトヒドロキサ
ム酸）を加えると、ヘリコバクター・ピロリの生存時間
が短縮することが報告されている（感染症学雑誌、６
７，２０７（１９９３））。

【０００６】また、各種ヒドロキサム酸が、ヘリコバク
ター・ピロリのウレアーゼ活性を阻害するという報告も
ある（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７，１３
２９（１９９４））。しかし、ここで活性が強いと報告
されているベンゾイルヒドロキサミドは、他の菌への抗
菌活性が報告されており（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ
ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１，７
５３（１９７７））、また後述するように、ベンゾイル
ヒドロキサミドの抗ヘリコバクター・ピロリ活性は、本
発明化合物に比べて大変弱いものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヘリコバ
クター・ピロリ菌以外の菌には抗菌活性を持たない選択
的な抗ヘリコバクター・ピロリ剤、すなわち下痢等の副
作用のない抗ヘリコバクター・ピロリ剤を提供すること
を目的とし、鋭意研究を重ねた結果、ベンゾフランおよ
びベンゾチオフェン−２−カルボキシヒドロキサミド誘
導体が、他の菌には抗菌活性を持たず、選択的な抗ヘリ
コバクター・ピロリ活性を有することを見出し、本発明
を完成するに至った。即ち、本発明は、下記式（Ｉ）

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示
し、Ｙはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基または
Ｃ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基を示し、ｎは０〜４の整数を
示し、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のア
ルキル基またはＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基を示す。）で
表わされるカルボキシヒドロキサミド誘導体もしくはそ
の塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成
分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤である。

【００１０】この発明の好ましい態様によれば、式
（Ｉ）で表わされる化合物がベンゾフラン−２−カルボ
キシヒドロキサミドもしくはその塩またはベンゾチオフ
ェン−２−カルボキシヒドロキサミドもしくはその塩で
ある上記抗ヘリコバクター・ピロリ剤が提供される。ま
た、本発明の別の態様によれば、下記式（Ｉ′）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示
し、Ｙはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基または
Ｃ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基を示し、ｎは０〜４の整数を
示し、Ｒ¹¹はＸが酸素原子を示す場合水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₃のア
ルコキシ基を示し、Ｘが硫黄原子を示す場合ハロゲン原
子またはＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基を示す。）で表わさ
れるカルボキシヒドロキサミド誘導体もしくはその塩、
またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、およびそれら
の化合物および薬学的に許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物が提供される。

【００１３】

【発明の実施の態様】以下本発明を更に詳細に説明す
る。本明細書において、「抗ヘリコバクター・ピロリ
剤」とは、ヒトにおけるヘリコバクター・ピロリ感染及
び動物におけるヘリコバクター属に属する微生物感染の
予防または治療、並びにヘリコバクター・ピロリが関与
しているとされるあらゆる疾患、たとえば消化管におけ
る潰瘍及び癌等の治療に用いられる薬剤を意味する。

【００１４】本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ剤は前
記式（Ｉ）で表わされるカルボキシヒドロキサミド誘導
体を有効成分として含有する。前記式（Ｉ）および
（Ｉ′）において、Ｙ、Ｒ¹およびＲ¹¹の定義中のＣ₁
〜Ｃ₃アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、Ｃ₁〜Ｃ₃
のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。ま
たハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子等が挙げられる。

【００１５】また、前記式（Ｉ）および（Ｉ′）で表わ
される本発明のカルボキシヒドロキサミド誘導体の塩
は、医薬として許容しうる無機塩基または有機塩基の塩
であり、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、アン
モニウム塩等が挙げられる。また上記式（Ｉ）および
（Ｉ′）で表わされる本発明のカルボキシヒドロキサミ
ド誘導体またはその塩は、任意の水和物もしくは溶媒和
物の形で存在することもあり、これらの水和物、溶媒和
物も本発明に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒と
しては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。
式（Ｉ）および（Ｉ′）で表わされる本発明のカルボキ
シヒドロキサミド誘導体は、以下に示すＡ法およびＢ法
によって製造される。

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｙ、ｎ、ＸおよびＲ¹は前記式
（Ｉ）で定義したとおりである。）本法は置換基を有していてもよいベンゾフランまたはベ
ンゾチオフェン−２−カルボン酸（II）を一担酸塩化物
(III) としてから、目的のヒドロキサム酸（IV）を得る
方法である。１段階目のカルボン酸を酸塩化物にする反
応は、通常塩化ホスホリル、塩化チオニル、五塩化リ
ン、三塩化リンなどを用いて行なう。しばしばこれに塩
化亜鉛、ピリジン、ヨウ素、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホス
ホルアミド（ＨＭＰＡ）などの触媒を加えたり、ベンゼ
ン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンな
どの有機溶媒中で反応を行なうこともある。

【００１８】反応温度および反応時間は特に限定されな
いが、通常氷冷から還流までの任意の温度で１５分〜７
２時間程度反応させればよい。ここで得られた化合物
は、そのまま、もしくは通常の処理手段、たとえば溶媒
による抽出、クロマトグラフィーによる分離、結晶化な
どを行なって、次の反応で使用される。次いで、得られ
た化合物(III) を適当な溶媒中、過剰なヒドロキシルア
ミンか、または塩基を加えて、ヒドロキシルアミンを反
応させて化合物（IV）を得る。

【００１９】ここで用いる塩基としては、たとえば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、アルコキシナトリウム、
トリエチルアミンなどが挙げられる。また用いる溶媒と
しては、たとえば、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、アセトン、ジオキサン、クロロホルム、
塩化メチレンなどが挙げられる。

【００２０】反応温度および反応時間は特に限定されな
いが、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１５分〜
７２時間程度反応させればよい。ここで得られた化合物
は、通常の処理手段、たとえば溶媒による抽出、クロマ
トグラフィーによる分離、結晶化などを行なって精製す
る。

【００２１】

【化６】

【００２２】（式中、Ｙ、ｎ、ＸおよびＲ¹は前記式
（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ベンジル基などを示す。）本法は置換基を有していてもよいベンゾフランまたはベ
ンゾチオフェン−２−カルボン酸エステル（Ｖ）を直接
目的のヒドロキサム酸（VI）に変換する方法である。

【００２３】本反応は通常溶媒中で行なう。ここで用い
る溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げ
られる。反応温度および反応時間は特に限定されない
が、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１５分〜７
２時間程度反応させればよい。

【００２４】ここで得られた化合物は、通常の処理手
段、たとえば溶媒による抽出、クロマトグラフィーによ
る分離、結晶化などを行なって精製する。本発明のカル
ボキシヒドロキサミド誘導体は、後述する薬理作用に示
されるとおり、優れた抗ヘリコバクター・ピロリ剤とし
て、その有用性が期待される。本発明の抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤は、これを医薬として用いるに当たり、通
常の製剤担体とともに投与経路に応じた製剤とする事が
できる。例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、液剤等の形態に調剤される。経口投与用固形
製剤を調製するに当たり、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢
剤、その他着色剤、崩壊剤等を用いることができる。

【００２５】賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が
挙げられ、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリ
ビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シ
エラック、白糖等が挙げられ、滑沢剤としてはステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。その他、着
色剤、崩壊剤も通常公知のものを用いることができる。

【００２６】尚、錠剤は周知の方法によりコーティング
してもよい。また液状製剤は、水性または油性の懸濁
液、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であっても
よく、通常用いられる方法にて調製される。注射剤を調
製する場合はジデプシドにｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化
剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、
筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。ま
た、坐剤を製造する際の基剤としては、例えばカカオ
脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグ
リセライド、ウイテプゾール（ダイナマイトノーベル社
の登録商標）等の油脂性基剤を用いることができる。

【００２７】さらに、本発明で用いるカルボキシヒドロ
キサミド誘導体以外の抗ヘリコバクター・ピロリ剤を併
用してもよいが、他の抗ヘリコバクター・ピロリ剤との
併用は本発明に必須ではない。かくして調製される製剤
は、消化管における潰瘍、癌等に対して治療効果が期待
される。投与量としては、患者の症状、体重、年齢等に
よって異なり、一様に服用することは出来ないが、カル
ボキシヒドロキサミド誘導体の量として、通常１日当た
り約１０〜３０００ｍｇの範囲が好ましく、これを通常
１日１〜４回に分けて投与するのが望ましい。

【００２８】

【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するが、本発
明は以下の実施例に限定されるものではない。

【００２９】製造例１ベンゾフラン−２−カルボキシ
ヒドロキサミドの合成ベンゾフラン−２−カルボン酸（５．０ｇ）の１，２−
ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（３．
４４ｍｌ）とジメチルホルムアミド１滴を加え窒素雰囲
気下１時間加熱還流した。溶媒を留去し、テトラヒドロ
フラン（２５ｍｌ）に溶解したものを１規定水酸化ナト
リウム水溶液（６１．６ｍｌ）、ヒドロキシルアミン・
塩酸塩（４．４１ｇ）とテトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）の混合液に氷冷下滴下した後、室温で１時間撹拌し
た。反応液を希塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥剤を濾去して濾液を減圧濃縮し、残渣
をクロロホルムから結晶化し、５．１４ｇのベンゾフラ
ン−２−カルボキシヒドロキサミドを得た。得られた化
合物の物理化学的性質は次のとおりであった。以下この
化合物を化合物Ｉ−１と称する。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆中；ｐｐ
ｍ）：７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，
ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、９．３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ）融点：１７０〜１７５℃

【００３１】製造例２ベンゾチオフェン−２−カルボ
キシヒドロキサミドの合成ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（２．０８ｇ）か
ら、製造例１と同様にして、ベンゾチオフェン−２−カ
ルボキシヒドロキサミドの結晶（１．３７ｇ）を得た。
得られた化合物の物理化学的性質は次のとおりであっ
た。以下この化合物を化合物Ｉ−２と称する。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ中；ｐｐｍ）：７．４〜７．
５（２Ｈ，ｍ）、７．８〜８．０（３Ｈ，ｍ）融点：１７５〜１８２℃

【００３２】実施例１抗ヘリコバクター・ピロリ剤と
しての評価＜１＞抗ヘリコバクター・ピロリ活性の測定ヒトより分離されたヘリコバクター・ピロリ３１Ａ株
（都立衛生研究所微生物部細菌第一研究科より入
手）を、牛胎児血清１０％を含むブレインハートインフ
ューション培地（Ｄｉｆｃｏ社製）５ｍｌを試験管に分
注し、前述３１Ａ株を接種、微好気条件下（Ｏ₂：５
％、ＣＯ₂：１０％、Ｎ₂：８５％）、３７℃で４８時
間振とう培養した。

【００３３】上述培養菌液を牛胎児血清１０％を含むブ
レインハートインフューション培地に５％接種し、別途
１０％ジメチルスルホキシドにて溶解させた被検薬剤
〔化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−２、ベンゾイルヒドロキサ
ミド（東京化成社）、およびアモキシシリン（シグマ
社）〕をそれぞれ添加し、微好気下、３７℃、４８時間
振とう培養ののち、ヘリコバクター・ピロリの生育を調
べた。その結果を表１に示す。

【００３４】

【表１】

【００３５】＜２＞抗細菌活性の測定常法に従い、１０⁶個／ｍｌに調製した菌液を添加した
普通寒天培地（栄研社製）上に、穴をあけ、各濃度に調
製した被検薬剤５０μｌを注入後、２時間４℃に放置
し、被検薬剤を寒天培地中に浸透させた後、３７℃にて
２４時間培養して、抗菌活性の強さを調べた。その結果
を表２に示す。

【００３６】

【表２】

【００３７】上記の結果より、カルボキシヒドロキサミ
ド誘導体は、ヘリコバクター・ピロリに対し、優れた抗
菌作用を有していながら、他のバクテリアに対しては抗
菌活性を示さず、選択性に優れた抗ヘリコバクター・ピ
ロリ剤であることがわかる。これに対し、従来使用され
ているアモキシシリンは、ヘリコバクター・ピロリ以外
のバクテリアに対しても抗菌力を有することがわかる。

【００３８】

【発明の効果】本発明の前記式（Ｉ）で表わされるカル
ボキシヒドロキサミド誘導体は、低濃度で選択的に抗ヘ
リコバクター・ピロリ作用を示すことから、これを含有
する抗ヘリコバクター・ピロリ剤はヒトにおけるヘリコ
バクター・ピロリ感染及び動物におけるヘリコバクター
属に属する微生物感染の治療薬並びにヘリコバクター・
ピロリが関与しているとされるあらゆる疾患、たとえば
各種消化管潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）や癌（胃癌
等）に対する予防または治療薬として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）【化１】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｙはハロ
ゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₃の
アルコキシ基を示し、ｎは０〜４の整数を示し、Ｒ¹は
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基また
はＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基を示す。）で表わされるカ
ルボキシヒドロキサミド誘導体もしくはその塩、または
それらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする抗ヘ
リコバクター・ピロリ剤。
【請求項２】下記式（Ｉ′）【化２】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｙはハロ
ゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₃の
アルコキシ基を示し、ｎは０〜４の整数を示し、Ｒ¹¹は
Ｘが酸素原子を示す場合水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁
〜Ｃ₃のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基を
示し、Ｘが硫黄原子を示す場合ハロゲン原子またはＣ₁
〜Ｃ₃のアルコキシ基を示す。）で表わされるカルボキ
シヒドロキサミド誘導体もしくはその塩、またはそれら
の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】請求項２に記載の化合物および薬学的に
許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。