JPH04103528A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、皮膚や粘膜のような生体膜に直接貼付して所
要の薬物を生体膜を経て体内循環器系へ投与するのに使
用される経皮吸収製剤に関し、より詳細には、薬物およ
び粘着性基剤、さらに皮膚のバリアー機能を弱めて薬物
の吸収を促す吸収促進剤を含む貼付層を支持体に保持し
てなる経皮吸収製剤において該吸収促進剤の改良に関す
るものである。

（従来の技術） 従来、薬物を体内へ投与する際、その剤型として、経口
剤、注射剤、半割などが適宜採用されていたが、近年、
経皮吸収製剤の開発が以下の利点により積極的に進めら
れている。すなわち、経皮吸収製剤では、 ■体内に吸収された薬物か初回循環では肝臓を通過しな
いため、経口投与法の場合のように腸で吸収された薬物
が肝臓へ循環して代謝を受けその薬効が減退するという
欠点かない。

■注射剤に比べると患者の精神的負担、肉体的苦痛が少
ない。

■血中濃度を長時間必要レベルに維持しやすく、長時間
にわたって連続投与が可能である。

■必要に応じて投与を容易に中断し得る。

ところで、この種の経皮吸収製剤は、本来異物の体内へ
の侵入を防ぐバリヤー機能を有する皮膚の角質層を経由
して薬物を体内循環器系へ投与するものであるため、所
期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を投与するのは
必すしも容易でなく、通常、該製剤の貼付面積を大きく
したり、基剤に吸収促進剤を加えて薬物の放出性を高め
るなどの対策がとられている。

しかし、経皮吸収製剤は皮膚を刺激するという副作用を
有しているため、該製剤の貼付面積は可能な限り小さい
方が好ましい。すなわち、該製剤を皮膚に貼付している
期間中、皮膚表面には該製剤の貼付層が接しているため
、その部分の皮膚は正常な作用、たとえば分泌、代謝、
伸縮などを妨げられる上に、貼付層自体から常に刺激を
受けることになる。その結果、皮膚の貼付部に紅斑か発
生し、ひどい場合には伽皮形成や浮腫形成が伴い、経皮
吸収製剤の除去後も数日間続くことさえある。したがっ
て、このような副作用を低減させるためには、経皮吸収
製剤の貼付面積の縮小化が望まれる。

従来より、貼付面積の縮小化や薬物の経皮吸収性向上を
目的として吸収促進剤か種々提案されている。このよう
に特定の吸収促進剤の添加によって薬物の皮膚への放出
性を向上させる技術の従来例としては、たとえば、吸収
促進剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテルで代
表されるポリオキシエチレンアルキルエーテルを用いる
ものく特開昭５８−７９９１８号公報参照）や、非イオ
ン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性
剤、多価アルコール脂肪酸エステルの内の一種または二
種以上を吸収促進剤として用いるもの（特開昭６１−２
１００２４号公報参照）、コール酸誘導体、パントラン
酸誘導体、エタクリン酸、バラアミノ安息香酸誘導体、
ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤の内がら選ば
れた吸収促進剤を用いるもの（特開昭６２−１３２８２
８号公報参照）　ポリオキシエチレンモノオレエートで
代表される酸化エチレン付加型非イオン界面活性剤を用
いるもの（特開昭６４−５６６２２号公報参照）などが
知られている。

（発明か解決すべき課題） 吸収促進剤は、経皮吸収製剤を皮膚に貼付している期間
中、皮膚に対して作用するものであるから、皮膚刺激を
有するものであってはならない。

しかしながら、上記従来技術の経皮吸収製剤において使
用されている吸収促進剤は、確かに経皮吸収促進効果が
認められる化合物ではあるが、いずれも皮膚刺激が強い
という難点を有している。しかも、一般的に吸収促進剤
は経皮吸収促進効果が高いものほど、皮膚刺激が強い傾
向にあるため、桂皮吸収促進効果が高く、かつ、皮膚刺
激の低い吸収促進剤は未だ開発されていないのが現状で
ある。

本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、貼付面積が小
さくても所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を経
皮透過せしめることができると共に、吸収促進剤による
皮膚の刺激を可及的に低減した経皮吸収製剤を提供する
にある。

（課題を解決するだめの手段） 本発明は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、薬
物および吸収促進剤を含む粘着性基剤層と同層を保持し
た支持体とからなる２層系において、該吸収促進剤とし
て特定の２つの化合物を併用すると、薬物の経皮透過性
が向上すると共に皮膚刺激が殆どないし全くないという
知見を得て完成せられたものである。

すなわち、本発明にょる経皮吸収製剤は、粘着性基剤と
吸収促進剤と薬物とからなる貼付層を支持体上に保持し
てなる経皮吸収製剤において、該吸収促進剤がポリオキ
シエチレン誘導体とポリエチレングリコールとからなる
ことを特徴とするものである。

本発明による経皮吸収製剤の構成成分、製造法および適
用法について詳しく説明する。

ｉ）　本発明による経皮吸収製剤においては、該吸収促
進剤としてポリオキシエチレン誘導体とポリエチレング
リコールを併用する。

ポリオキシエチレン誘導体は、広範囲の薬物に対して経
皮吸収促進剤効果を有することが知られているか、高い
吸収促進効果を期待するにはこれを高濃度で用いる必要
があり、その結果皮膚刺激か無視できないレベルとなる
。しかし、これにポリエチレングリコールを併用すると
、低濃度のポリオキシエチレン誘導体を用いても、高い
吸収促進効果が発揮せられ、かつ、皮膚刺激もポリオキ
シエチレン誘導体単独の場合と比較して低下される。

ポリオキシエチレン誘導体の例としては、ポリオキシエ
チレンモノオレイン酸エステルに代表されるポリオキシ
エチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレン（１５
）オレイルアミンに代表されるポリオキシエチレンアル
キルアミン、ポリオキシエチレン（１５）ラウリルエー
テルに代表されるポリオキシエチレンアルキルエーテル
、ポリオキシエチレン（１５）ステアリン酸アミドに代
表されるポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキ
シエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムに
代表されるポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸
塩、ポリオキシエチレン（２）ソルビタンモノラウレー
トに代表されるポリオキシエチレン多価アルコールアル
キルエステルなどが挙げられる。ポリオキンエチレンア
ルキルエーテルリン酸塩としては上記のもののほかにポ
リオキンエチレン（８）オレイルエーテルリン酸ナトリ
ウム、ジポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエー
テルリン酸カリウムなどが例示される。なお、化合物乞
中のカッコ内の数値はオキンエチレン単位の数を示す。

これらポリオキシエチレン誘導体は、薬物および粘着性
基剤に応じて、その１つを単独で、またはこれらの２種
以上を組み合わせで適宜使用せられる。

本吸収促進剤のいま１つの構成成分であるポリエチレン
グリコールとしては、分子量１００００以下のものが好
ましい。

本吸収促進剤の配合量は、経皮吸収促進効果を効果的に
発揮させるには、薬物および粘着性基剤の種類によって
も異なるが、経皮吸収製剤の貼付層中に０，１〜４５重
二％の範囲である。

その理由は、吸収促進剤の配合量が０．１重量％未満で
あると所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を皮膚
を経て体内循環器系に吸収せしめることができず、逆に
同配合量が４５重量％を越えると、相対的に粘着性基剤
の配合量が低下して皮膚に対する製剤の貼付性が悪くな
るからである。本吸収促進剤の特に好ましい配合量は貼
付層中に０．５〜３０重量％の範囲である。また、吸収
促進剤全体に対するポリエチレングリコールの割合は、
ポリオキシエチレン誘導体の種類および量、薬物および
粘着性基剤の種類によっても異なるが、５〜９９重量％
の範囲であり、好ましくは１０〜９５重量％の範囲であ
る。

ｉｉ）　　本発明の経皮吸収製剤に使用される粘着性基
剤は、吸収促進剤との相溶性に優れ、貼付層の貼着性を
損なわず、かつ、製剤の長期安定性を良好ならしめるも
のであれば、特に限定されない。好ましい粘着性基剤と
しては、アクリル系粘着性基剤、ゴム系粘着性基剤、シ
リコーン系粘着性基剤などが例示される。

アクリル系粘着性基剤としては、特に、炭素数４〜１８
の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られ
る（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体ま
たは共重合体および／または上記（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体
が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、
アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル
酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステア
リル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル
酸−２エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メ
タクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリ
ル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示され
る。

上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有する七ツ
マ−カルボキシル基を有するモノマー　アミド基を有す
るモノマー　アミノ基を有するモノマーなどが挙げられ
る。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシ
エチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）ア
クリレートが例示される。カルボキシル基を有するモノ
マーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα−β
不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチルなどのマレイン酸
モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロト
ン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と
同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモノ
マーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミ
ド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）ア
クリルアミド：ブトキシメチルアクリルアミド、エトキ
シメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテルメチロ
ール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとして
は、ジメチルアミノエチルアクリレート、ビニルピロリ
ドンなどが例示される。

上記以外の共重合性モノマーとしては、酢酸ビニル、ビ
ニルアルコール、スチレン、α−メチルスチレン、塩化
ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブ
タジェンなども使用できる。粘着性基剤中には（メタ）
アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分として５
０重量％以上含有されることが好ましい。

アクリル系粘着基剤にはさらに必要に応じて多官能性モ
ノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重合される。

この多官能性モノマーの添加により、生成する重合体間
にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着基剤の内部
凝集力か増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発
汗量にほとんど無関係に貼付側剥離時のいわゆる糊残り
現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能性モノマ
ーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響
を与えない。このような多官能性モノマーとしては、た
とえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ　（メタ）アク
リレート、テトラ（メタ）アクリレートなどがあるが、
これに限定されない。より具体的には、ヘキサメチレン
グリコールやオクタメチレングリコールなどのポリメチ
レングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて
得られるジ（メタ）アクリレート；ポリエチレングリコ
ールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレン
グリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得ら
れるジ（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパン
トリ（メタ）アクリレートやグリセリントリ　（メタ）
アクリレートなどのトリ　（メタ）アクリレート；およ
びペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートな
どのテトラ（メタ）アクリレートがある。これら多官能
性モノマーは２種以上の組み合わせて用いてもよい。多
官能性モノマーは粘着基剤の製造に供される全モノマー
中に０．００５〜０．　５重量％の割合で使用される。

多官能性モノマーの使用量が０．００５重量％未満であ
ると、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また
０、５重量％を超えると重合により得られる粘着基剤が
ゲル化を起こし易く、薬物の拡散・放出にも影響が現わ
れる。

ゴム系粘着性基剤としては、天然ゴム、スチレン−イソ
プレン−スチレン争ブロック共重合体（Ｓ　Ｉ　Ｓ）　
　ポリイソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重
量部に、粘着付与樹脂２０〜２００重量部、および適量
の軟化剤、安定剤などを添加してなるものが使用される
。

シリコーン系粘着性基剤としては、ポリジメチルシロキ
サンなどを主成分とするものが使用される。

上記粘着性基剤中には、たとえばロジン系樹脂、ポリテ
ルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テ
ルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤：液状ポリ
ブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、液状ポ
リアクリレートなどの可塑剤、充填剤：老化防止剤など
の配合剤が必要に応じて添加される。

本発明の経皮吸収製剤に使用される粘着性基剤として特
に好ましいものは、（ａ）上記（メタ）アクリル酸エス
テルモノマー６０〜９９゜５重量％と、Ｃｂ’）ホモポ
リマーが水溶性であって、（ａ）のモノマーと共重合可
能なビニルモノマー０，５〜４０重二％とを含んだ配合
物から得られた共重合体である。とニルモノマー（ｂ）
としては、ビニルピロリドン、無水マレイン酸、ビニル
アルコール、（メタ）アクリル酸などが例示される。こ
の共重合体の使用によって、粘着性基剤と吸収促進剤と
の良好な相溶性が発揮せられ、貼付層の貼着性が損なわ
れないで、かつ、製剤の長期間安定性か向上せられる。

上記モノマー（ａ）は貼付層の貼着性を発揮させる役目
を果たし、ビニルモノマー（ｂ）は粘着性基剤と吸収促
進剤との相溶性を発揮させる役目を果たす。したかって
、モノマー（ａ）の割合が６０重量％未満であると皮膚
に対する貼付層の貼着性が悪くなる。また、ビニルモノ
マ−（ｂ）の割合が０．５重量％未満であると粘着性基
剤と吸収促進剤との相溶性か悪くなる。

百ｉ）本発明の経皮吸収製剤に使用される薬物（生理活
性物質）は、経皮的ないし経粘膜的に生体膜を透過しう
るちのであればよく、特に限定されない。薬物の例とし
ては、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡
張剤、高血圧・不整脈用剤、血圧降下剤、鎮咳去痰剤、
抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻アレルギ
ー治療剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、鎮痙剤、脳循環
・代謝改善剤、抗うつ・抗不安剤、ビタミンＤ製剤、血
糖降下剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物質などが挙げられ
る。

解熱消炎鎮痛剤の例としては、インドメタシン、サリチ
ル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナ
ックナトリウム、イブプロフェン、スリンダック、ナプ
ロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、イブフェ
ナック、フエンブフエン、アルクロフェナック、フェニ
ルブタシン、メフェナム酸、ペンダザック、ピロキシカ
ム、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、塩酸ブプレノ
ルフィン、酒石酸ブトルファノールなどが挙げられる。

ステロイド系抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン
、プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルオ
ロウシルチド、メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコル
チゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタシン
、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピ
オン酸クロベタゾール、フルオシノニドなどが挙げられ
る。

血管拡張剤の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、
四硝酸ペンタエリスリトール、ジビリダモール、硝酸イ
ソソルビド、ニフェジピン、ニトログリセリンなどが挙
げられる。

高血圧・不整脈用剤としては、プロパノロール、アテノ
ロール、ピンドロール、硫酸キニジン、アジマリン、塩
酸アルプレノロール、酒石酸メトプロロール、ナドロー
ル、マレイン酸チモーロル、シソビラミドなどが例示さ
れる。

血圧降下剤の例としては、塩酸クロニジン、カプトプリ
ル、塩酸プラゾシン、硫酸ペンブトロール、酢酸グアナ
ベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸ブナゾシン、マレイ
ン酸エラナプリル、塩酸アテノロール、塩酸ブニトロロ
ールなどが挙げられる。

鎮咳去痰剤の例としては、塩酸プロカテロール、硫酸テ
ルブタリン、臭化水素酸フェノチロール、塩酸ツロブテ
ロール、塩酸アンプロキソール、塩酸ビルブチロール、
塩酸マブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸トリメ
トキノール、フマル酸フォルモチロールなどが挙げられ
る。

抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシル、１−（２−
テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、マイト
マイシンＣなどが例示される。

局所麻酔剤としては、ペンシカイン、プロカイン、リド
カイン、テトラカインなどが例示される。

ホルモン剤の例としては、エストロゲン、エストラジオ
ール、テストステロン、プロゲステロン、プロスタグラ
ンジンなどのステロイドホルモン類や、インスリンなど
のペプチドホルモン類などが挙げられる。

喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマル酸ケトチフ
ェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウムな
どが例示される。

抗ヒスタミン剤としては塩酸シクロへブタジン、塩酸ジ
フェンヒドラミン、フエンベンザミン、メキタジンなど
が例示される。

抗凝血剤の例としては、ヘパリンなどが挙げられる。

鎮痙剤としては、スコポラミン、クロフルベロールなど
が例示される。

脳循環・代謝改善剤の例としては、ビンポセチン、塩酸
フルナリジン、塩酸ニカルジピン、フマル酸プロビンカ
ミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、酒石酸イフエ
ンブロジル、塩酸イソクスプリンなどが挙げられる。

抗うつ・抗不安剤の例としては、塩酸マプロチリン、エ
チジウム、ジアゼノくム、ブロマゼノくム、塩酸アミト
リブチリン、塩酸ミアンセリンなどが挙げられる。

ビタミンＤ製剤の例としては、アルファ力ルンドール、
エルゴカルシフェロールなどが挙げられる。

血糖降下剤の例としては、グリヘンクラミド、グリクラ
シトなどが挙げられる。

抗潰瘍剤の例としては、リンゴ酸りレボプリド、ファモ
チジン、臭化グリコピロニウムなどが挙げられる。

睡眠剤の例としては、フエノバルビタール、アモバルビ
タールなどが挙げられる。

抗生物質としては、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コールなどが例示される。

これらの薬物の配合量は、薬物の種類、経皮吸収製剤の
使用目的などにより異なるか、通常は貼付層中に０．１
〜３０重量％の範囲である。

ｉｖ）　　支持体は、柔軟であるが経皮吸収製剤に自己
支持性を付与し、かつ貼付層中の薬物の揮散や移行を防
止する役目を果たすものであって、薬物非透過性のシー
トないしフィルムやこれらのラミネート、織布ないし不
織布などで構成されている。支持体の材料の例としては
、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテ
レフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイ
ロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化
ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリ
デン、アルミニウムなどが挙げられる。これら素材のう
ち、皮膚面に対して追従性を有する素材が好適に用いら
れる。

特に、ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビ
ニル共重合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。

支持体の厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０
μｍである。

■）　本発明による経皮吸収貼付剤は通常はその貼付面
に剥離紙を有している。剥離紙とじてはポリエチレンテ
レフタレートのフィルムをシリコン処理して成るものが
よく用いられるが、もちろん剥離紙はこれに限定されな
い。剥離紙の厚みは１００μｍ以下、好ましくは５〜５
０μｍである。

ｖｉ）　　本発明による経皮吸収製剤の製造法としては
、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表
例は溶剤塗工法であり、これ以外にもエマルジョン塗工
法、ホットメルト法、電子線架橋による方法などが用い
られる。本発明による経皮吸収製剤を溶剤塗工法で製造
するには、たとえば、粘着性基剤、薬物および吸収促進
剤、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶解ない
し分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に
直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μｍの貼付層を形
成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙
上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着さ
せてもよい。

ｖｉｉ）　　かくして得られた経皮吸収製剤は、通常は
薬物を皮膚を経て体内循環器系へ投与する目的で、皮膚
表面に直接貼付される。またこれは上記と同じ目的で粘
膜に貼付してもよい。さらにこの経皮吸収製剤は薬物を
皮膚ないし粘膜の疾患部の治療を目的として皮膚ないし
粘膜に貼付してももちろんよい。

（作　用） 本発明による経皮吸収製剤は、吸収促進剤としてポリオ
キシエチレン誘導体とポリエチレングリコールの組み合
わせを用いたものであるので、所期の薬効を発現させる
に充分な量の薬物を皮膚を経て吸収せしめることができ
ると共に、吸収促進剤による皮膚刺激が低減せられる。

ポリオキシエチレン誘導体とポリエチレングリコールと
からなる吸収促進剤の皮膚に対する詳細な作用機序は、
確たるものではないが、つぎのように考えられる。

（ａ）　　本吸収促進剤の使用により、単位面積および
単位時間当たりの薬物の放出量および皮膚内部への薬物
の移行性が極めて向上せられる。

これは、上記物質か粘着性基剤の物性を変えると共に、
皮膚内に浸透して角質層の物理化学的性質を変えて角質
層のバリヤー機能を減退させるためであると考えられる
。その結果、粘着性基剤と皮膚の間の薬物の分配係数が
変化し、あるいは、皮膚中における薬物の拡散速度が高
められ、薬物の放出量が向上すると共に、所要量の薬物
が容易に皮膚を透過して体内循環器系に吸収される。

そのため、従来の吸収促進剤を使用した経皮吸収製剤と
比較して、同一面積の従来品よりも有効投与量の大きな
経皮吸収製剤が得られる。

換言すれば、従来品より小さい面積の経皮吸収製剤で従
来品と同一の効果が得られる。

（ｂ）　　皮膚刺激の低減については、本吸収促進剤は
、上記の如く、優れた経皮透過促進効果を示す物質であ
るので、薬物投与に必要な貼付面積が小さくてすみ、長
期使用に際して皮膚のダメージが少ない。

また、上記のように小さい面積の経皮吸収製剤で充分な
薬効が得られるため、皮膚刺激に敏感な人においても紅
斑を生じることが回避されるか、または紅斑の面積が可
及的に縮小せられる。そしてこのように経皮吸収製剤が
小面積であるため、貼付操作が容易である上に、貼付に
よる違和感も少ない。

（ｃ）　　さらに、本吸収促進剤は、上記の如く、所期
の薬効を発現させるのに充分な量の薬物が容易に経皮的
に吸収されるため、従来のように大量の薬物を貼付層に
含有させる必要がない。

また、本吸収促進剤の使用により、有効血中濃度を長時
間にわたって維持することができ、薬物のバイオアベイ
ラビリティが高められる。

また、本吸収促進剤は、薬物を変性させることがなく、
粘着性基剤との相溶性にも優れがっ薬物と粘着性基剤と
の相溶性に変化を与えないため、経皮吸収製剤表面から
薬物が析出することもない。

（実　施　例） つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。

（ａ）　　経皮吸収製剤の製造 実施例１ １）　アクリル系粘着性基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル３０２．０ｇ１ビニル
ピロリドン９８．Ｏｇおよびヘキサメチレングリコール
ジメタクリレート４０．Ｏｍｇ（至上ツマ−に対して０
．０２重量％）をセパラブルフラスコに仕込み、さらに
酢酸エチル４００．０ｇを加えて、モノマー濃度ヲ５０
重量％に調整した。この溶液を窒素雰囲気下に温度６０
℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウロイルをシクロヘキサン
１００ｇに溶解してなる重合開始剤溶液および酢酸エチ
ル２４２．９ｇを少しずつ添加し、１２時間にわたり重
合反応を行なった。かくして、固形分濃度３５重量％を
有するアクリル系粘着性基剤の酢酸エチル溶液を得た。

ｉｔ）　　貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、薬物として硝酸イソソルビ
ド、および吸収促進剤としてポリオキシエチレン（４）
ラウリルエーテルリン酸ナトリウムとポリエチレングリ
コール（分子量４００）を含む酢酸エチル溶液を、固形
分（粘着性基剤、薬物および吸収促進剤の重量和）濃度
が２５重量％となるように、かつ、硝酸イソソルビド、
ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナト
リウムおよびポリエチレングリコールの固形分中濃度が
それぞれ１５．５重量％、１重量％および１０重量％と
なるように加えて、液全体をデイシルバーにて均一に混
合した。かくして、貼付用配合物を含有する酢酸エチル
溶液を調製した。

１１１）経皮吸収製剤の調製 厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
のフィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ｉ
ｆ）の調製液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥し、
厚さ８０μｍの貼付層を形成した。ついで、ＰＥＴとエ
チレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥＴ−ＥＶＡ）をラ
ミネートしてなる厚さ３４μｍの支持体を貼付層に密着
させた。かくして、経皮吸収製剤を調製した。

実施例２〜４ 実施例１の工程ｉｆ）において、吸収促進剤としてポリ
オキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウ
ムとポリエチレングリコール（分子量４００）を、それ
ぞれ表１に示す固形分中濃度の配合組成で使用し、その
他の操作を実施例１と同様に行なって経皮吸収製剤を調
製した。

比較例１〜５ 実施例１の工程１１）において、吸収促進剤としてポリ
オキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウ
ムとポリエチレングリコール（分子量４００）のうちの
いずれか一方を、表１に示す固形分中濃度の配合組成で
使用するか、または両者のどちらをも使用せず、その他
の操作を実施例１と同様に行なって経皮吸収製剤を調製
した。

表１（吸収促進剤） 実施例５ ■）　アクリル系粘着性基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル３０ｇ１メタクリル酸
−２−エチルヘキシル２６４ｇ、メタクリル酸ドデシル
４０ｇおよびアクリル酸６４ｇをセパラブルフラスコに
仕込み、さらに酢酸エチル１７０ｇを加えて、モノマー
濃度ヲ７０重量％に調整した。この溶液を窒素雰囲気下
に温度７０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウロイルをシク
ロヘキサン１００ｇに溶解してなる重合開始剤溶液およ
び酢酸エチル４７０ｇを少しずつ添加し、１２時間にわ
たり重合反応を行なった。かくして、固形分濃度３５重
量％を有するアクリル系粘着性基剤の酢酸エチル溶液を
得た。

ｉｆ）　　貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、薬物としてインドメタシン
、および吸収促進剤としてポリオキシエチレンソルビタ
ンモノラウレートとポリエチレングリコール（分子量６
００）を含む酢酸エチル溶液を、固形分（粘着性基剤、
薬物および吸収促進剤の重量和）濃度が２５重量％とな
るように、かつ、インドメタシン、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレートおよびポリエチレングリコー
ルの固形分中濃度がそれぞれ２重量％、５重量％および
２０重量％となるように加えて、液全体をデイシルバー
にて均一に混合した。かくして、貼付用配合物を含有す
る酢酸エチル溶液を調製した。

１ｉｉ）　　経皮吸収製剤の調製 実施例１の工程１１ｉ）と同じ操作により、シリコン処
理ＰＥＴからなる剥離紙上に貼付層を形成し、この層に
ＰＥＴ−ＥＶＡからなる支持体を密着させて、経皮吸収
製剤を調製した。

比較例６ 実施例５の工程ｉＤにおいて、ポリエチレングリコール
を使用せず、その他の操作を実施例５と同様に行なって
経皮吸収製剤を調製した。

実施例６ 実施例５の工程ｉ）において、アクリル酸を使用せず、
酢酸エチル１７０ｇの代わりに１４０ｇ５酢酸工チル４
７０ｇの代わりに３８０ｇを用い、また実施例５の工程
ｉｊ）においてポリエチレングリコールを固形分中濃度
３％の配合組成で使用し、その他の操作を実施例５と同
様に行なって経皮吸収製剤を調製した。

比較例７ 実施例６において、ポリエチレングリコールを使用せず
、その他の操作を実施例６と同様に行なって、経皮吸収
製剤を調製した。

実施例７ １）　ゴム系粘着性基剤の調製 ゴム弾性体としてスチレン−イソプレン−スレチン・ブ
ロック共重合体（シェル化学社製、カリフレックスＴＲ
１１０７）１００重量部に対し、粘着付与剤として脂環
族水素添加石油樹脂（荒用化学社製、アルコーン−Ｐ２
Ｏ）１４０重量部、軟化剤としてポリブテン（日石化学
社製、ＨＶ−３００）２５重量部をシクロヘキサン４８
３．３８重量部に溶解させて、固形分濃度３５．４１重
量％を有するゴム系粘着性基剤のシクロヘキサン溶液を
得た。

ｉｉ）　　貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、薬物としてピロキシカム、
および吸収促進剤としてポリオキシエチレンミリスチル
エーテルとポリエチレングリコール（分子量４００）を
含むテトラヒドロフラン溶液を、固形分（粘着性基剤、
薬物および吸収促進剤の重量和）濃度が１５重量％とな
るように、かつ、ピロキシカム、ポリオキシエチレンミ
リスチルエーテルおよびポリエチレングリコールの固形
分中濃度がそれぞれ２重量％、２重量％および１重量％
となるように加えて、液全体をデイシルバーにて均一に
混合した。がくして、貼付用配合物を含有するシクロヘ
キサン、テトラヒドロフラン混合溶液を調製した。

１ｆｆ）　　経皮吸収製剤の調製 実施例１の工程１１１）と同じ操作により、シリコン処
理ＰＥＴからなる剥離紙上に貼付層を形成し、この層に
ＰＥＴ−ＥＶＡからなる支持体を密着させて、経皮吸収
製剤を調製した。

比較例８ 実施例７の工程１１）において、ポリエチレングリコー
ルを使用せず、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル
を固形分中濃度２０重量％の配合組成で使用し、その他
の操作を実施例７と同様に行なって経皮吸収製剤を調製
した。

実施例８ 実施例１の工程ｉｆ）において、固形分濃度３５重量％
の粘着性基剤溶液に、薬物として平均粒子径２０μｍの
エストラジオールの結晶、および吸収促進剤としてポリ
オキシエチレンモノラウレートとポリエチレングリコー
ル（分子量１０００）を含む酢酸エチル溶液を、固形分
（粘着性基剤、薬物および吸収促進剤の重量和）濃度が
２５重量％となるように、がっ、エストラジオール、ポ
リオキシエチレンモノラウレートおよびポリエチレング
リコールの固形分中濃度がそれぞれ１５重量％、２重量
％および３０重量％となるように加え、その他の操作を
実施例１と同様に行なって経皮吸収製剤を調製した。

比較例９ 実施例８の工程１１）において、ポリエチレングリコー
ルを使用せず、その他の操作を実施例８と同様に行なっ
て経皮吸収製剤を調製した。

実施例９ 実施例１の工程ｊｔ）において、固形分濃度３５重量％
の粘着性基剤溶液に、薬物としてニフェジピン、および
吸収促進剤としてポリオキシエチレンオレイルアミンと
ポリエチレングリコール（分子量４００）を含む酢酸エ
チル溶液を、固形分（粘着性基剤、薬物および吸収促進
剤の重量和）濃度が２５重量％となるように、かつ、ニ
フェジピン、ポリオキシエチレンオレイルアミンおよび
ポリエチレングリコールの固形分中濃度がそれぞれ１５
重量％、１５重量％および２重量％となるように加え、
その他の操作を実施例１と同様に行なって経皮吸収製剤
を調製した。

比較例１０ 実施例９の工程ｉｔ）において、ポリエチレングリコー
ルを使用せず、その他の操作を実施例９と同様に行なっ
て経皮吸収製剤を調製した。

（ｂ）　　経皮吸収製剤の性能評価 ｉ）　ウサギ皮膚移行性試験 実施例１．２．３．４．７および比較例１．３．４．５
．８の経皮吸収製剤について、試験１に示す手法により
ウサギの皮膚に対する薬物の移行性試験を行なった。

試験１ １羽のウサギにュージーランド・ホワイト種）の脱毛し
た背部および腹側部に経皮吸収製剤の試験片（面積１０
ｅｍ２）を貼付し、２４時間後これを剥離して回収した
。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。薬物が硝酸イ
ソソルビドである場合は、これらの試験片をメタノール
で抽出処理し、経皮吸収製剤中の硝酸イソソルビドの残
存量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。経皮
吸収製剤の当初の硝酸イソソルビド量と試験後の残存量
の差を２４時間の皮膚移行量とした。ピロキシカムの場
合は、経皮吸収製剤をクロロホルムで抽出処理し、経皮
吸収製剤中のピロキシカムの残存量を高速液体クロマト
グラフ法により測定して、硝酸イソソルビドの場合と同
様に皮膚移行量を求めた。

各経皮吸収製剤についてのウサギの皮膚における薬物の
移行量を表２に纏めて示す。

ポリオキシエチレン誘導体とポリエチレングリコールの
併用系を用いた場合、皮膚刺激が発現する高濃度のポリ
オキシエチレン誘導体を用いた場合と同等レベル以上の
薬物移行量が認められる。

ｉｔ）　　ウサギ皮膚刺激性試験 実施例１．２．３．４．７および比較例１．３．４．５
．８の経皮吸収製剤について、試験２に示す手法により
ウサギの皮膚に対する刺激性試験を行なった。

試験２ 試験１と同じ手法で処理したウサギの皮膚について、経
皮吸収製剤剥離後、１時間後および４８時間後の皮膚の
紅斑状態を目視で観察した。

なお、本試験において、浮腫および癲皮の形成は認めら
れなかった。

紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定基準で評価し
た。

０・・・紅斑なし １・・・かろうじて識別できる軽度の紅斑２・・・明ら
かな紅斑 ３・・・中程度の紅斑 ４・・・深紅色の強い紅斑 平均値（各回における評点の総和を繰り返し回数４で割
った値）を各々の経皮吸収製剤の皮膚刺激指数とした。

得られた評価結果を表３に示す。

表３（ウサギ皮膚刺激指数） 表３から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシ
エチレン誘導体とポリエチレングリコールの併用系を用
いた場合、皮膚刺激は殆ど認められない。

実施例１．５．６．８．９および比較例２．６．７．９
．１０の経皮吸収製剤について、試験３に示す手法によ
りヘアレスマウスの摘出皮膚に対する薬物の透過性試験
を行なった。

試験３ まず、添付図面に示す拡散セル（１）を準備した。拡散
セル（１）は、下側の有底円筒状のレセプター槽＜２）
と、これの上に配置された有底円筒状のドナー槽（３）
とからなる。ドナー槽（３）の底壁中央には開口部（４
）が設けられ、またドナー槽（３）の下端およびレセプ
ター槽（２）の上端にはそれぞれ上側フランジ（５）お
よび下側フランジ（６）が設けられている。そして、上
側フランジ（５）と下側フランジ（６）を対向状に重ね
合わせることによって、ドナー槽（３）とレセプター槽
（２）が気密状にかつ同心状に積み重ねられている。レ
セプター槽（２）にはその側部に側方突出状のサンプリ
ング口（７）が取付けられ、レセプター槽（２）の内部
にはマグネット攪拌子（９）が入れである。

ヘアレスマウス（８週齢、雄）を頚椎脱臼により屠殺し
た後、直ちに皮膚を剥離して皮下脂肪を除去し、約５Ｃ
ｍＸ５ｃｍの皮膚片を得た。

この皮膚片（８）を拡散セル（１）の上側フランジ（５
）と下側フランジ（６）の間に挟着して、ドナー槽（３
）の開口部（４）を皮膚片（８）で完全に閉じるように
した。皮膚片（８）の上面に、経皮吸収製剤を面積３．
１４ｃｍ２の円形に打ち抜いて得た試験片（１０）を貼
付した。レセプター槽（２）には、下記の方法により調
製したレセプター液を満たした。

ついで拡散セル（１）を温度３７″に保たれた恒温槽内
に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプター液の攪
拌を行なった。試験開始２４時間後サすプリングロ（７
）からレセプター液１ｍ／を採取し、このレセプター液
への薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ法によりｎ
１定した。各経皮吸収製剤剤についての透過量測定値を
表４に纏めて示す。

レセプター液の調製法 ＮａＨ２ＰＯ，（５Ｘ１０−’モル）　　　Ｎａ２ＨＰ
Ｏ４（２Ｘ１０−’モル）　　　ＮａＣ１（１゜５Ｘ１
０−１モル）およびゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留水５
００ｒｒ＋／に溶かし、得られた溶液のｐＨを０．１規
定ＮａＯＨ水溶液で７．２に調整した後、その容量を蒸
留水で１０００ｍ／とじた。

（以下余白） 表４（ヘアレスマウス皮膚透過性） 表４から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシ
エチレン誘導体にポリエチレングリコールを併用した場
合には、ポリエチレングリコールを用いない場合に比べ
、皮膚透過量が著しく高くなることが認められる。

ｊｖ）　　ヒト皮膚移行性試験 実施例１および比較例１の経皮吸収製剤にっいて、試験
４に示す手法によりヒトの皮膚に対する薬物の移行性試
験を行なった。

試験４ 実施例１および比較例１の経皮吸収製剤の各試験片（面
積１０ＣＩ１１２）をそれぞれ被験者（男性健常人）の
上腕部に貼付し、２４時間後にこれらを剥離して回収し
た。これらの試験片をメタノールで抽出処理し、経皮吸
収製剤中の硝酸イソソルビドの残存量を高速液体クロマ
トグラフ法により測定した。試験は各経皮吸収製剤毎に
８名の被験者で行ない、経皮吸収製剤の当初の薬物量と
試験後の残存量の差を２４時間の皮膚移行量とし、それ
らの平均をとった。各経皮吸収製剤についてのヒトの皮
膚における薬物の移行量を表５に示す。

表５から明らかなように、ウサギの皮膚に対する薬物移
行性と同じくヒトの皮膚に対する薬物移行性についても
、吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体とポリエ
チレングリコールの併用系を用いた場合は、皮膚刺激が
発現する高濃度のポリオキシエチレン誘導体を用いた場
合と同等レベル以上の薬物移行量が認められる。

■）　ヒト皮膚刺激性試験 実施例１および比較例１の経皮吸収製剤について、試験
５に示す手法によりヒトの皮膚に対する刺激性試験を行
なった。

試験５ 試験４の手法において、経皮吸収製剤剥離後、１時間後
および４８時間後の皮膚の紅斑状態を目視で観察した。

なお、本試験においても、浮腫および癲皮の形成は認め
られなかった。

紅斑の判定基準は試験１で示した通りである。

８名の評点の平均値を各々の経皮吸収製剤の皮膚刺激指
数とした。得られた評価結果を表６に示す。

表６（ヒト皮膚刺激指数） 表６から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシ
エチレン誘導体とポリエチレングリコールの併用系を用
いた場合、ヒトの皮膚に対する刺激は殆ど認められない
。

（発明の効果） 本発明による経皮吸収製剤は、吸収促進剤としてポリオ
キシエチレン誘導体とポリエチレングリコールの組み合
わせを用いたものであるので、所期の薬効を発現させる
に充分な量の薬物を皮膚を経て吸収せしめることができ
ると共に、吸収促進剤による皮膚刺激を大巾に低減する
ことができる。

このような本発明の顕著な効果は、ポリオキシエチレン
誘導体とポリエチレングリコールとからなる吸収促進剤
のっぎのような作用機序によるものと考えられる。

（ａ）　　本吸収促進剤の使用により、単位面積および
単位時間当たりの薬物の放出量および皮膚内部への薬物
の移行性か極めて向上せられる。

これは、上記物質が粘着性基剤の物性を変えると共に、
皮膚内に浸透して角質層の物理化学的性質を変えて角質
層のバリヤー機能を減退させるためである。その結果、
粘着性基剤と皮膚の間の薬物の分配係数か変化し、ある
いは、皮膚中における薬物の拡散速度が高められ、薬物
の放出量が向上すると共に、所要量の薬物が容易に皮膚
を透過して体内循環器系に吸収される。

そのため、従来の薬物含有経皮吸収製剤と比較して、同
一面積の従来品よりも有効投与量の大きな経皮吸収製剤
を得ることができる。換言すれば、従来品より小さい面
積の経皮吸収製剤で従来品と同一の効果を得ることかで
きる。

（ｂ）　　皮膚刺激の低減については、本吸収促進剤は
、上記の如く、優れた経皮透過促進効果を示す物質であ
るので、薬物投与に必要な貼付面積が小さくてすみ、長
期使用に際して皮膚のダメージか少ない。

また、上記のように小さい面積の経皮吸収製剤で充分な
薬効が得られるため、皮膚刺激に敏感な人においても紅
斑を生じることが回避されるか、または紅斑の面積が可
及的に縮小せられる。そしてこのように経皮吸収製剤か
小面積であるため、貼付操作を容易になし得る上に、貼
付による違和感も少なくすることができる。

（ｃ）　　さらに、本吸収促進剤は、上記の如く、所期
の薬効を発現させるのに充分な量の薬物が容易に経皮的
に吸収されるため、従来のように大量の薬物を貼付層に
含有させる必要がない。

また、本吸収促進剤の使用により、有効血中濃度を長時
間にわたって維持することができ、薬物のバイオアベイ
ラビリティを高めることができる。

また、本吸収促進剤は、薬物を変性させることがなく、
粘着性基剤との相溶性にも優れかつ薬物と粘着性基剤と
の相溶性に変化を与えないため、経皮吸収製剤表面から
薬物が析出することもない。

（ｄ）　　かくして、本発明の経皮吸収製剤によれば、
吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体とポリエチ
レングリコールの併用系を用いるので、上記の如き特有
の顕著な効果が発揮せられる。

【図面の簡単な説明】

図面は経皮吸収製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験
するのに使用される拡散セルを示す斜視図である。 以上 特許出願人　積水化学工業株式会社 代表者　廣田馨

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）粘着性基剤と吸収促進剤と薬物とからなる貼付層
   を支持体上に保持してなる経皮吸収製剤において、該吸
   収促進剤がポリオキシエチレン誘導体とポリエチレング
   リコールとからなることを特徴とする経皮吸収製剤。
2. （２）貼付層中の吸収促進剤の配合量が０．１〜４５重
   量％である請求項１記載の製剤。