JPH10218789A - ウベニメクスを有効成分とするエイズワクチンの賦活剤 - Google Patents
ウベニメクスを有効成分とするエイズワクチンの賦活剤Info
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】エイズワクチンの効果を高め、エイズの治療に
役立てる。 【解決手段】ウベニメクスはエイズワクチンのアジュバ
ントとして作用し免疫応答性を高く活性化し、一方アレ
ルギー反応を抑制することが示された。ウベニメクスは
細胞毒性等の副作用も殆どなく、エイズワクチンの賦活
剤として有用であることが確認された。
役立てる。 【解決手段】ウベニメクスはエイズワクチンのアジュバ
ントとして作用し免疫応答性を高く活性化し、一方アレ
ルギー反応を抑制することが示された。ウベニメクスは
細胞毒性等の副作用も殆どなく、エイズワクチンの賦活
剤として有用であることが確認された。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ウベニメクスを有
効成分とするエイズワクチンの賦活剤に関する。
効成分とするエイズワクチンの賦活剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】後天性免疫不全症候群（エイズ）のワク
チンとしてはＨＩＶウイルス又はその一部を直接感作さ
せる方法が試みられているが、その病原体であるヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の変異が激しく、いまだ成功
していない。また、最近、ＨＩＶ−１由来の遺伝子をプ
ラスミドＤＮＡに組込んで種々の実験動物に投与するこ
とにより、ＨＩＶ−１特異的免疫反応が誘導されること
が報告されている（Ｏｋｕｄａ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ａ
ＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．， １１巻，
９３３頁，１９９５年；Ｌｕ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｖｉ
ｒｏｌｏｇｙ ２０９巻，１４７頁，１９９５年）。一
方、ウベニメクス（ＵＢＸ）、（−）−Ｎ−〔（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブチリル〕−Ｌ−ロイシンは現在、急性非リンパ性白血
病の治療薬として用いられており、抗腫瘍免疫能を活性
化することにより、抗腫瘍作用を発現すると考えられて
いる（Ｕｒａｂｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｈｅｍ
ａｔｏｌ．，６７巻，６３頁，１９９３年）。ウベニメ
クスの抗腫瘍免疫については、アミノペプチダーゼ活性
を介してインターロイキン−２の産生及びマクロファー
ジを活性することが知られている（Ｍａｔｈｅ Ｇ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅ
ｒ．，４５巻，４９頁，１９９１年）。
チンとしてはＨＩＶウイルス又はその一部を直接感作さ
せる方法が試みられているが、その病原体であるヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の変異が激しく、いまだ成功
していない。また、最近、ＨＩＶ−１由来の遺伝子をプ
ラスミドＤＮＡに組込んで種々の実験動物に投与するこ
とにより、ＨＩＶ−１特異的免疫反応が誘導されること
が報告されている（Ｏｋｕｄａ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ａ
ＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．， １１巻，
９３３頁，１９９５年；Ｌｕ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｖｉ
ｒｏｌｏｇｙ ２０９巻，１４７頁，１９９５年）。一
方、ウベニメクス（ＵＢＸ）、（−）−Ｎ−〔（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブチリル〕−Ｌ−ロイシンは現在、急性非リンパ性白血
病の治療薬として用いられており、抗腫瘍免疫能を活性
化することにより、抗腫瘍作用を発現すると考えられて
いる（Ｕｒａｂｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｈｅｍ
ａｔｏｌ．，６７巻，６３頁，１９９３年）。ウベニメ
クスの抗腫瘍免疫については、アミノペプチダーゼ活性
を介してインターロイキン−２の産生及びマクロファー
ジを活性することが知られている（Ｍａｔｈｅ Ｇ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅ
ｒ．，４５巻，４９頁，１９９１年）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】予防的および治療的に
有効なエイズワクチンを開発するために、ヒト免疫不全
ウイルスに対し、より高い抗ウイルス効果をもち、かつ
完全なワクチンが求められている。
有効なエイズワクチンを開発するために、ヒト免疫不全
ウイルスに対し、より高い抗ウイルス効果をもち、かつ
完全なワクチンが求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の考え
に基づき鋭意検討の結果、ウベニメクスをエイズワクチ
ンと同時投与することにより、ウベニメクスがアジュバ
ントとしてエイズワクチンの抗ウイルス作用（液性およ
び細胞性免疫）を強力に増強させることを見いだした。
すなわち、本発明はウベニメクス又はその薬理学上許容
される塩を有効成分とするエイズワクチンの賦活剤に関
する。
に基づき鋭意検討の結果、ウベニメクスをエイズワクチ
ンと同時投与することにより、ウベニメクスがアジュバ
ントとしてエイズワクチンの抗ウイルス作用（液性およ
び細胞性免疫）を強力に増強させることを見いだした。
すなわち、本発明はウベニメクス又はその薬理学上許容
される塩を有効成分とするエイズワクチンの賦活剤に関
する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明において、エイズワクチン
とは後天性免疫不全症候群の予防的および治療的ワクチ
ンであり、例えば、ＨＩＶウイルスそのものやその一部
を用いたもの、ＨＩＶウイルスに由来する遺伝子を組込
んだプラスミドＤＮＡ、更にはそのプラスミドＤＮＡを
含む発現細胞又は発現蛋白が挙げられる。本願では、好
ましくはＨＩＶウイルスに由来する遺伝子を組込んだプ
ラスミドＤＮＡ、そのプラスミドＤＮＡを含む発現細胞
が好ましい。具体的なＨＩＶウイルス由来のＤＮＡが組
込まれたプラスミドとは、例えばＨＩＶ−１ＩＩＩＢ株
のｅｎｖ及びｒｅｖ遺伝子が発現するようにＣＭＶプロ
モーターと共に構築されたｐＣＭＶ１６０ＩＩＩＢ，ｐ
ｃＲＥＶが挙げられる（Ｏｋｕｄａ Ｋ．，ｅｔ ａ
ｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．１１
巻，９３３頁，１９９５年）。また、プラスミドは発現
細胞に移入してワクチンとして用いることも出来、例え
ば発現細胞としてはＢＣＧ菌等が挙げられる。
とは後天性免疫不全症候群の予防的および治療的ワクチ
ンであり、例えば、ＨＩＶウイルスそのものやその一部
を用いたもの、ＨＩＶウイルスに由来する遺伝子を組込
んだプラスミドＤＮＡ、更にはそのプラスミドＤＮＡを
含む発現細胞又は発現蛋白が挙げられる。本願では、好
ましくはＨＩＶウイルスに由来する遺伝子を組込んだプ
ラスミドＤＮＡ、そのプラスミドＤＮＡを含む発現細胞
が好ましい。具体的なＨＩＶウイルス由来のＤＮＡが組
込まれたプラスミドとは、例えばＨＩＶ−１ＩＩＩＢ株
のｅｎｖ及びｒｅｖ遺伝子が発現するようにＣＭＶプロ
モーターと共に構築されたｐＣＭＶ１６０ＩＩＩＢ，ｐ
ｃＲＥＶが挙げられる（Ｏｋｕｄａ Ｋ．，ｅｔ ａ
ｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．１１
巻，９３３頁，１９９５年）。また、プラスミドは発現
細胞に移入してワクチンとして用いることも出来、例え
ば発現細胞としてはＢＣＧ菌等が挙げられる。
【０００６】ワクチンの使用法は通常用いる方法でよ
い。たとえばプラスミドとして成人１日当り１ｍｇ〜１
０００ｍｇ程度投与すればよく、少量から始めて３〜５
日の間隔で増量しても良い。投与法は筋肉内注射または
経鼻投与が望ましい。細胞移入体を投与する場合は、細
胞数で１０7 個ぐらいの投与量から始めて上記の間隔で
投与し、筋肉内注射が望ましい。
い。たとえばプラスミドとして成人１日当り１ｍｇ〜１
０００ｍｇ程度投与すればよく、少量から始めて３〜５
日の間隔で増量しても良い。投与法は筋肉内注射または
経鼻投与が望ましい。細胞移入体を投与する場合は、細
胞数で１０7 個ぐらいの投与量から始めて上記の間隔で
投与し、筋肉内注射が望ましい。
【０００７】ウベニメクスの投与は、ワクチンと併用投
与するかまたはワクチンを投与する期間中に日毎に又は
適当な間隔で単独で投薬することで基本的によい。ウベ
ニメクスは酸や塩基のいずれとも塩を形成し、薬理学上
許容されるものであれば、いずれも使用することができ
る。酸との塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸などと
の塩が使用される。ウベニメクスをエイズワクチンの賦
活剤として使用するには、単独または賦形剤あるいは担
体と混合して注射剤、経口剤または坐剤などとして投与
される。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容される
ものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法
により、適宜決めることができる。
与するかまたはワクチンを投与する期間中に日毎に又は
適当な間隔で単独で投薬することで基本的によい。ウベ
ニメクスは酸や塩基のいずれとも塩を形成し、薬理学上
許容されるものであれば、いずれも使用することができ
る。酸との塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸などと
の塩が使用される。ウベニメクスをエイズワクチンの賦
活剤として使用するには、単独または賦形剤あるいは担
体と混合して注射剤、経口剤または坐剤などとして投与
される。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容される
ものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法
により、適宜決めることができる。
【０００８】賦形剤もしくは担体としては、例えば液状
担体として水、アルコールもしくは大豆油、ピーナツ
油、ゴム油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロース
などの糖類、アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロース
などセルロース誘導体、バレイショ澱粉などの澱粉類、
ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用さ
れる。注射剤の場合一般に生理食塩水、各種緩衝液、グ
ルコース、イノシトール、マンニトール等の糖類溶液、
エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリ
コール類が望ましい。また、イノシトール、マンニトー
ル、グルコース、マンノース、マルトース、シェクロー
ス等の糖類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤
と共に凍結乾燥剤とし、それを投与時に注射用の適当な
溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質
溶液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与する
こともできる。
担体として水、アルコールもしくは大豆油、ピーナツ
油、ゴム油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロース
などの糖類、アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロース
などセルロース誘導体、バレイショ澱粉などの澱粉類、
ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用さ
れる。注射剤の場合一般に生理食塩水、各種緩衝液、グ
ルコース、イノシトール、マンニトール等の糖類溶液、
エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリ
コール類が望ましい。また、イノシトール、マンニトー
ル、グルコース、マンノース、マルトース、シェクロー
ス等の糖類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤
と共に凍結乾燥剤とし、それを投与時に注射用の適当な
溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質
溶液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与する
こともできる。
【０００９】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが、通常０．０１〜１００重量％好ましく
は０．０２〜９０重量％である。経口投与する場合に
は、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形
態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は
一般にウベニメクスの含量は約０．０２〜９０重量％好
ましくは０．３〜２０重量％であり、残部は担体であ
る。投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等に
より決定されるが、治療量は一般に非経口投与で１〜３
００ｍｇ／成人・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／成人
・日である。
り種々異なるが、通常０．０１〜１００重量％好ましく
は０．０２〜９０重量％である。経口投与する場合に
は、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形
態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は
一般にウベニメクスの含量は約０．０２〜９０重量％好
ましくは０．３〜２０重量％であり、残部は担体であ
る。投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等に
より決定されるが、治療量は一般に非経口投与で１〜３
００ｍｇ／成人・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／成人
・日である。
【００１０】ウベニメクスは低毒性であり、または連続
投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴である。参
考までにウベニメクスの急性毒性を表１に示す。
投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴である。参
考までにウベニメクスの急性毒性を表１に示す。
【００１１】
【表１】 ＊投与可能最大値
【００１２】
【実施例】次に、実施例として本願発明による薬理実験
例及び製剤例を示すが、本願ではこれらに限定されるも
のではない。
例及び製剤例を示すが、本願ではこれらに限定されるも
のではない。
【００１３】実施例１ エイズワクチンとして、公知のプラスミドｐＣＭＶ１６
０ＩＩＩＢ及びｐｃＲＥＶを用いた。これらは各々ＨＩ
Ｖ−１ＩＩＩＢ株のｅｎｖ及びｒｅｖ遺伝子とＣＭＶプ
ロモーターより構築されるプラスミドであり、公知文献
ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．，１１巻，
９３３頁，１９９５年に従って作成される。ｐＣＭＶ１
６０ＩＩＩＢとｐｃＲＥＶの各々２μｇをリン酸緩衝液
で希釈して、これにウベニメクス（ＵＢＸ）各々１０、
１００、５００μｇを混合して用いた。８〜１０週令の
ＢＡＬＢ／Ｃマウス（日本ＳＬＣ社）各群６匹に上記容
量を含む調製液を各々１００μｌを大腿後部に筋注し
た。免疫の評価としては、ＨＩＶ−１特異的な血清抗体
価、遅延型過敏反応（ＤＴＨ）、細胞傷害性Ｔリンパ球
活性（ＣＴＬ ａｃｔｉｖｉｔｙ）及びサイトカインの
産生を各々測定した。
０ＩＩＩＢ及びｐｃＲＥＶを用いた。これらは各々ＨＩ
Ｖ−１ＩＩＩＢ株のｅｎｖ及びｒｅｖ遺伝子とＣＭＶプ
ロモーターより構築されるプラスミドであり、公知文献
ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．，１１巻，
９３３頁，１９９５年に従って作成される。ｐＣＭＶ１
６０ＩＩＩＢとｐｃＲＥＶの各々２μｇをリン酸緩衝液
で希釈して、これにウベニメクス（ＵＢＸ）各々１０、
１００、５００μｇを混合して用いた。８〜１０週令の
ＢＡＬＢ／Ｃマウス（日本ＳＬＣ社）各群６匹に上記容
量を含む調製液を各々１００μｌを大腿後部に筋注し
た。免疫の評価としては、ＨＩＶ−１特異的な血清抗体
価、遅延型過敏反応（ＤＴＨ）、細胞傷害性Ｔリンパ球
活性（ＣＴＬ ａｃｔｉｖｉｔｙ）及びサイトカインの
産生を各々測定した。
【００１４】（ｉ）免疫感作４週間後、血清中ＨＩＶ−
１特異ＩｇＧをエンザイム・リンクト・イムノソルベン
ト・アッセイ（ELISA)法により測定した（ＡＩＤＳ Ｒ
ｅｓＨｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．，１１巻，９３３頁，１９
９５年）。すなわち、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ株の主要中和
領域に由来する合成プペチド抗原（ＮＮＴＲＫＳＩＲＩ
ＱＲＧＰＧＲＡＦＶＴＩＧＫＩＧＮ−ＭＡＰ）を９６−
ｗｅｌｌミクロプレートにコートし、続いて希釈した抗
血清を加えた。２次抗体としてペルオキシダーゼ結合ヤ
ギ抗マウスＩｇＧ（オルガノン・テクニカ社）を加え、
プレートを過酸化水素存在下にｏ−フェニレンジアミン
−２塩酸（和光純薬）で染色した。抗体値は最終測定希
釈のＩｏｇ2 数値の逆数として示される。
１特異ＩｇＧをエンザイム・リンクト・イムノソルベン
ト・アッセイ（ELISA)法により測定した（ＡＩＤＳ Ｒ
ｅｓＨｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．，１１巻，９３３頁，１９
９５年）。すなわち、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ株の主要中和
領域に由来する合成プペチド抗原（ＮＮＴＲＫＳＩＲＩ
ＱＲＧＰＧＲＡＦＶＴＩＧＫＩＧＮ−ＭＡＰ）を９６−
ｗｅｌｌミクロプレートにコートし、続いて希釈した抗
血清を加えた。２次抗体としてペルオキシダーゼ結合ヤ
ギ抗マウスＩｇＧ（オルガノン・テクニカ社）を加え、
プレートを過酸化水素存在下にｏ−フェニレンジアミン
−２塩酸（和光純薬）で染色した。抗体値は最終測定希
釈のＩｏｇ2 数値の逆数として示される。
【００１５】（ii）ＤＴＨ反応は足蹠腫脹法により測定
した（ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．，１
１巻，９３３頁，１９９５年）。すなわち、免疫感作２
週間後、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢの公知エピトープペプチ
ド、ＲＧＰＧＲＡＦＶＴＩ１０μｇを両側後肢足蹠に注
入した。２４時間後、足蹠腫脹の程度をミクロダイヤル
・メーター（イシカワセイキ）を用い、注入前後の差を
１０-2ｍｍの単位で測定した。
した（ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖ．，１
１巻，９３３頁，１９９５年）。すなわち、免疫感作２
週間後、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢの公知エピトープペプチ
ド、ＲＧＰＧＲＡＦＶＴＩ１０μｇを両側後肢足蹠に注
入した。２４時間後、足蹠腫脹の程度をミクロダイヤル
・メーター（イシカワセイキ）を用い、注入前後の差を
１０-2ｍｍの単位で測定した。
【００１６】（iii ）文献（ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ
Ｒｅｔｒｏｖ．，１１巻，９３３頁１９９５年）の記
載にしたがって51Ｃｒ放出法により、感作個体より摘出
した脾細胞のＨＩＶ特異的細胞障害性を評価した。すな
わち、免疫感作３週間後、各々の群の２匹のマウスを屠
殺し、１×１０6 個の脾臓細胞を分離して前記の足蹠腫
脹テストに用いたペプタイドで再刺激した。ターゲット
細胞は51Ｃｒ標識のＰ８１５細胞である。５日間培養
後、エフェクター細胞として用いる脾細胞を５×１０4
個のターゲット細胞と、エフェクター細胞対ターゲット
細胞の比率（Ｅ／Ｔ比）が５：１から８０：１の割合で
共培養した。ターゲット細胞の破壊を、２００μｌの細
胞培養上清についてガンマ線測定器を用いて51Ｃｒ放出
量を測定した。数値については統計的処理を加えた。得
られた結果を表２に示した。
Ｒｅｔｒｏｖ．，１１巻，９３３頁１９９５年）の記
載にしたがって51Ｃｒ放出法により、感作個体より摘出
した脾細胞のＨＩＶ特異的細胞障害性を評価した。すな
わち、免疫感作３週間後、各々の群の２匹のマウスを屠
殺し、１×１０6 個の脾臓細胞を分離して前記の足蹠腫
脹テストに用いたペプタイドで再刺激した。ターゲット
細胞は51Ｃｒ標識のＰ８１５細胞である。５日間培養
後、エフェクター細胞として用いる脾細胞を５×１０4
個のターゲット細胞と、エフェクター細胞対ターゲット
細胞の比率（Ｅ／Ｔ比）が５：１から８０：１の割合で
共培養した。ターゲット細胞の破壊を、２００μｌの細
胞培養上清についてガンマ線測定器を用いて51Ｃｒ放出
量を測定した。数値については統計的処理を加えた。得
られた結果を表２に示した。
【００１７】
【表２】
【００１８】ウベニメクス１００μｇまたは５００μｇ
を添加すると、プラスミドＤＮＡにより誘導されるＨＩ
Ｖ−１特異的な液性および細胞性免疫反応は、両者とも
に有意に増強された。特に、抗体価においてはウベニメ
クス１００、５００μｇ添加でウベニメクス無添加に比
しｐ＜０．０５で有意差を示した。ＤＴＨ反応において
はウベニメクス１００μｇ添加で高い値を示しウベニメ
クス無添加に比しｐ＜０．０１で有意差を示した。ＣＴ
Ｌ活性については、ウベニメクスの投与量を増量するに
したがって、活性が増大した。なお上記ウベニメクス及
びエイズワクチンによる免疫感作後の血清中ＨＩＶ−１
特異ＩｇＧ（ＥＬＩＳＡ抗体価）、ＤＴＨ反応、ＣＴＬ
活性値は、他のＨＩＶ−１に由来する抗原タンパク、例
えば後記するＶ３ペプチドによっても同様な結果が認め
られた。
を添加すると、プラスミドＤＮＡにより誘導されるＨＩ
Ｖ−１特異的な液性および細胞性免疫反応は、両者とも
に有意に増強された。特に、抗体価においてはウベニメ
クス１００、５００μｇ添加でウベニメクス無添加に比
しｐ＜０．０５で有意差を示した。ＤＴＨ反応において
はウベニメクス１００μｇ添加で高い値を示しウベニメ
クス無添加に比しｐ＜０．０１で有意差を示した。ＣＴ
Ｌ活性については、ウベニメクスの投与量を増量するに
したがって、活性が増大した。なお上記ウベニメクス及
びエイズワクチンによる免疫感作後の血清中ＨＩＶ−１
特異ＩｇＧ（ＥＬＩＳＡ抗体価）、ＤＴＨ反応、ＣＴＬ
活性値は、他のＨＩＶ−１に由来する抗原タンパク、例
えば後記するＶ３ペプチドによっても同様な結果が認め
られた。
【００１９】（ｉｖ）サイトカインの産生 ＨＩＶ−１特異的な液性および細胞性免疫反応の誘導に
は１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈｌ型）が産生するサイトカ
イン（インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェ
ロンγ（ＩＦＮｇなど）の刺激が重要であると考えられ
ている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４３巻 １２１０頁，
１９８９年）。一方、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２型）
はインターロイキン４（ＩＬ−４）等を産生し、ＩｇＥ
を産生させてアレルギーに関与すると考えられている。
従って抗ウィルス防御メカニズムにおいて理想的なワク
チン賦活剤はＴｈ１型をより選択的に活性化させ、Ｔｈ
２型はむしろ抑制することが望まれる。そこでウベニメ
クスのＴｈ１型、Ｔｈ２型に対する作用をＩＬ−２、Ｉ
ＦＮｇ、ＩＬ−４産生を指標に調べた。
は１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈｌ型）が産生するサイトカ
イン（インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェ
ロンγ（ＩＦＮｇなど）の刺激が重要であると考えられ
ている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４３巻 １２１０頁，
１９８９年）。一方、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２型）
はインターロイキン４（ＩＬ−４）等を産生し、ＩｇＥ
を産生させてアレルギーに関与すると考えられている。
従って抗ウィルス防御メカニズムにおいて理想的なワク
チン賦活剤はＴｈ１型をより選択的に活性化させ、Ｔｈ
２型はむしろ抑制することが望まれる。そこでウベニメ
クスのＴｈ１型、Ｔｈ２型に対する作用をＩＬ−２、Ｉ
ＦＮｇ、ＩＬ−４産生を指標に調べた。
【００２０】免疫感作３週間後、マウス脾臓から単核球
細胞を分離し、ＨＩＶ−１ ＩＩＩＢのヘルパーＴとＣ
ＴＬのエピトープとして知られるＶ３ペプチド、ＲＧＰ
ＧＲＡＦＶＴＩＧＫ（Ｊ．Ｉｍｍｏｕｎｏｌ．，１５１
巻、１０９７−１１０７頁，１９９３年およびＪ．Ｅｘ
ｐ Ｍｅｄ．，１７１巻，５７１−５７６頁，１９９０
年）の存在下で培養した。４８時間培養後、上清を採取
し、各サイトカイン値をＥＬＩＳＡキット（Ｃｙｔｏｓ
ｃｒｅｅｎTM、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，ＮｅｗＨａｎｐｓ
ｉｒｅ，ＭＡ）にて測定した。結果を図１、図２に示し
た。エイズワクチン（ｐＣＭＶ １６０ ＩＩＩＢ及び
ｐｃ ＲＥＶ）と併用することにより、ウベニメクス１
００、５００μｇはＩＬ−２とＩＦＮ−γの産生を増強
したが、ＩＬ−４合成は有意に低下した。このことから
ウベニメクスが選択的にＴｈ１型を増強しＴｈ２型は抑
制的に作用することが明らかとなった。
細胞を分離し、ＨＩＶ−１ ＩＩＩＢのヘルパーＴとＣ
ＴＬのエピトープとして知られるＶ３ペプチド、ＲＧＰ
ＧＲＡＦＶＴＩＧＫ（Ｊ．Ｉｍｍｏｕｎｏｌ．，１５１
巻、１０９７−１１０７頁，１９９３年およびＪ．Ｅｘ
ｐ Ｍｅｄ．，１７１巻，５７１−５７６頁，１９９０
年）の存在下で培養した。４８時間培養後、上清を採取
し、各サイトカイン値をＥＬＩＳＡキット（Ｃｙｔｏｓ
ｃｒｅｅｎTM、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，ＮｅｗＨａｎｐｓ
ｉｒｅ，ＭＡ）にて測定した。結果を図１、図２に示し
た。エイズワクチン（ｐＣＭＶ １６０ ＩＩＩＢ及び
ｐｃ ＲＥＶ）と併用することにより、ウベニメクス１
００、５００μｇはＩＬ−２とＩＦＮ−γの産生を増強
したが、ＩＬ−４合成は有意に低下した。このことから
ウベニメクスが選択的にＴｈ１型を増強しＴｈ２型は抑
制的に作用することが明らかとなった。
【００２１】（Ｖ）免疫感作４週間後、サイトカインよ
り産生される血清中、特異ＩｇＧ２ａ及びＩｇＥについ
て、上記特異ＩｇＧの測定に準じて、ＥＬＩＳＡ法にて
測定した。２次抗体としてＨＲＰ結合抗マウスＩｇＧ２
ａ（オルガノン・テワニカ社）、ＩｇＥ（サウザン・バ
イオテクノロジ−・アソシエイト社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈ
ａｍ，ＡＬ）を用い、４５０ｎｍの可視濃度で値を示し
た。結果を図３に示す。ウベニメクス１００μｇ、５０
０μｇを併用することにより、免疫抗体ＩｇＧ２ａの産
生は顕著に認められ、アレルギーに関与するＩｇＥは有
意に減少した。
り産生される血清中、特異ＩｇＧ２ａ及びＩｇＥについ
て、上記特異ＩｇＧの測定に準じて、ＥＬＩＳＡ法にて
測定した。２次抗体としてＨＲＰ結合抗マウスＩｇＧ２
ａ（オルガノン・テワニカ社）、ＩｇＥ（サウザン・バ
イオテクノロジ−・アソシエイト社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈ
ａｍ，ＡＬ）を用い、４５０ｎｍの可視濃度で値を示し
た。結果を図３に示す。ウベニメクス１００μｇ、５０
０μｇを併用することにより、免疫抗体ＩｇＧ２ａの産
生は顕著に認められ、アレルギーに関与するＩｇＥは有
意に減少した。
【００２２】実施例２ 次に本発明の製剤例を示す。なお製剤例はこれらに限定
されるものではない。 製剤例１ ウベニメクス ２０部 バレイショ澱粉 ７７部 結晶乳糖 １００部 ステアリン酸マグネシウム ３部 以上を混合し、３号カプセルに１カプセル当り、約２２
０ｍｇ当り充填し、カプセル剤とした。
されるものではない。 製剤例１ ウベニメクス ２０部 バレイショ澱粉 ７７部 結晶乳糖 １００部 ステアリン酸マグネシウム ３部 以上を混合し、３号カプセルに１カプセル当り、約２２
０ｍｇ当り充填し、カプセル剤とした。
【００２３】製剤例２ 錠 剤 ウベニメクス３０重量部、結晶乳糖１２０部、結晶セル
ロース１４７部及びステアリン酸マグネシウム３部をＶ
型混合機で混合した後、打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤
を得た。
ロース１４７部及びステアリン酸マグネシウム３部をＶ
型混合機で混合した後、打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤
を得た。
【００２４】
【発明の効果】ウベニメクスはエイズワクチンのアジュ
バンドとして作用し、免疫応答性を増強し、一方アレル
ギー反応を抑制することが示された。ウベニメクスは毒
性が殆どなく、エイズワクチンの賦活剤として有用であ
ることが確認された。
バンドとして作用し、免疫応答性を増強し、一方アレル
ギー反応を抑制することが示された。ウベニメクスは毒
性が殆どなく、エイズワクチンの賦活剤として有用であ
ることが確認された。
【図１】マウス各６匹にウベニメクス及びエイズワクチ
ン（ｐｃＭＶ１６０ ＩＩＩＢ＋ｐｃＲＥＶ）併用投与
後の細胞中サイトカイン（ＩＬ−２及びＩＦＮｇ）産生
を示す。
ン（ｐｃＭＶ１６０ ＩＩＩＢ＋ｐｃＲＥＶ）併用投与
後の細胞中サイトカイン（ＩＬ−２及びＩＦＮｇ）産生
を示す。
【図２】マウス各６匹にウベニメクス及びエイズワクチ
ン（ｐｃＭＶ１６０ ＩＩＩＢ＋ｐｃＲＥＶ）併用投与
後の細胞中サイトカイン（ＩＬ−４）産生を示す。
ン（ｐｃＭＶ１６０ ＩＩＩＢ＋ｐｃＲＥＶ）併用投与
後の細胞中サイトカイン（ＩＬ−４）産生を示す。
【図３】マウス各６匹にウベニメクス及びエイズワクチ
ン（ｐｃＭＶ１６０ ＩＩＩＢ＋ｐｃＲＥＶ）併用投与
後の血清中ＩｇＧ２ａ及びＩｇＥ産生を示す。
ン（ｐｃＭＶ１６０ ＩＩＩＢ＋ｐｃＲＥＶ）併用投与
後の血清中ＩｇＧ２ａ及びＩｇＥ産生を示す。
図１〜３中、ＩＩＩＢ／ＲＥＶとはエイズワクチン（ｐ
ｃＭＶ １６０ ＩＩＩＢ＋ｐｃＲＥＶ）を、ＵＢＸと
はウベニメクスを示す。図１〜３中、＊及び＊＊は各々
アジュバント及び非アジュバント群間の有意差ｐ＜０．
０５及びｐ＜０．０１を示す。
ｃＭＶ １６０ ＩＩＩＢ＋ｐｃＲＥＶ）を、ＵＢＸと
はウベニメクスを示す。図１〜３中、＊及び＊＊は各々
アジュバント及び非アジュバント群間の有意差ｐ＜０．
０５及びｐ＜０．０１を示す。
Claims (4)
- 【請求項１】ウベニメクス又はその薬理学上許容される
塩を有効成分とするエイズワクチンの賦活剤。 - 【請求項２】エイズワクチンがＨＩＶウイルス由来の遺
伝子が組込まれたプラスミドＤＮＡである請求項１記載
のエイズワクチンの賦活剤。 - 【請求項３】エイズワクチンがＨＩＶウイルスのｅｎｖ
またはｒｅｖ遺伝子が組込まれたプラスミドＤＮＡであ
る請求項１記載のエイズワクチンの賦活剤。 - 【請求項４】プラスミドＤＮＡがさらに発現細胞に含ま
れる請求項２または３記載のエイズワクチンの賦活剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9287633A JPH10218789A (ja) | 1996-12-06 | 1997-10-06 | ウベニメクスを有効成分とするエイズワクチンの賦活剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-340430 | 1996-12-06 | ||
| JP34043096 | 1996-12-06 | ||
| JP9287633A JPH10218789A (ja) | 1996-12-06 | 1997-10-06 | ウベニメクスを有効成分とするエイズワクチンの賦活剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218789A true JPH10218789A (ja) | 1998-08-18 |
Family
ID=26556810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9287633A Pending JPH10218789A (ja) | 1996-12-06 | 1997-10-06 | ウベニメクスを有効成分とするエイズワクチンの賦活剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10218789A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002053170A2 (de) | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Institut Für Medizintechnologie Magdeburg Gmbh (Imtm) | Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren und pharmazeutischen zubereitungen daraus zur therapie und prophylaxe der arteriosklerose, zur therapie und prävention allergischer reaktionen von typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratos |
-
1997
- 1997-10-06 JP JP9287633A patent/JPH10218789A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002053170A2 (de) | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Institut Für Medizintechnologie Magdeburg Gmbh (Imtm) | Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren und pharmazeutischen zubereitungen daraus zur therapie und prophylaxe der arteriosklerose, zur therapie und prävention allergischer reaktionen von typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratos |
| US7229969B2 (en) | 2001-01-02 | 2007-06-12 | Imtm Gmbh | Combinations of enzyme inhibitors and the use thereof |
| US7803776B2 (en) | 2001-01-02 | 2010-09-28 | Institut Fur Medizintechnologie Magdeburg (Imtm) Gmbh | Combined use of enzyme inhibitors and of pharmaceutical compositions thereof |
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