JPH10236979A - 痴呆に使用するための複合製剤 - Google Patents

痴呆に使用するための複合製剤

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JPH10236979A JP10043058A JP4305898A JPH10236979A JP H10236979 A JPH10236979 A JP H10236979A JP 10043058 A JP10043058 A JP 10043058A JP 4305898 A JP4305898 A JP 4305898A JP H10236979 A JPH10236979 A JP H10236979A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 コリン作動性ニューロンの破壊を伴う神経変
性疾患の結果としての痴呆の治療において適切な細胞機
能に十分なＡＣｈレベル上昇を達成できる医薬の提供。 【解決手段】 少なくとも、 １）アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有するかま
たはムスカリン作動性作用を示す化合物、 ２）内因性細胞外アデノシンのレベルを上昇させる化合
物、および ３）医薬用賦形剤 からなり、神経変性疾患に同時に、別個にまたは連続的
に投与してムスカリン様作用の超相加的増強を示す複合
製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、コリン作動性ニュ
ーロンの破壊およびコリン欠損を伴う神経変性疾患の結
果としての痴呆〔Thogiら, Neurosci.Lett. 177 (1994)
1939-1942〕の処置のための医薬複合製剤に関する。こ
れらの複合製剤はムスカリン受容体刺激によって誘導さ
れるＣａ2+-依存性シグナル伝達の増強によってコリン
欠損を補償する。このような増強は、協調的なアデノシ
ン作用、すなわち細胞外アデノシン濃度を増大させる物
質とムスカリン受容体アゴニストまたはアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥ阻害剤）の組合せにより
明瞭に達成できる。
【０００２】
【従来の技術】これまで老人性痴呆の治療のために主と
して追究されてきた薬理学的戦略は、受容体における内
因性アセチルコリン（ＡＣｈ）の濃度を上昇させるムス
カリン作動性アゴニストもしくはＡＣｈＥ阻害剤の投与
によるムスカリン受容体の活性化の維持である。コリン
作動性神経系の絶えざる破壊に対し、適切な細胞機能に
十分なＡＣｈレベルの上昇がＡＣｈＥの阻害によって現
実に達成できるかどうかは疑問である。さらに、ＡＣｈ
Ｅ阻害剤は、特異性を欠くと同時に、かなりの副作用を
発揮する。したがって、ムスカリン受容体を介する不十
分なＡＣｈ濃度の作用の他の機構による増強が望まし
く、これが適当な複合療法の開発の基盤となり得るもの
と考えられる。
【０００３】ＡＣｈは神経細胞機能のみでなくグリア細
胞（星状グリア細胞）機能にも影響することが知られて
いる〔Messamoreら, Neuroreport, 5 (1994) 1473-147
6〕。病的なグリア細胞の反応が痴呆の病態生理におい
て重要な役割を果たしていることは明白であるから〔Ak
iyamaら, Brain Res. 632 (1993) 249-259〕、培養星状
グリア細胞がビトロモデル系として選択された。ムスカ
リン受容体誘導の細胞内Ｃａ2+放出に対する作用は動的
蛍光造影法を用いて検討された。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】Ｃｌ−アデノシンは、
ラットの培養星状グリア細胞において、ムスカリン作動
性細胞内Ｃａ2+の放出を濃度依存性様式で増強すること
が今回見出された（図１〜３、表１および２参照）。す
なわち、１μＭのＣｌ−アデノシンの存在下において
も、ＡＣｈによって誘導される細胞内Ｃａ2+の放出の約
３０倍もの増強が測定された。この作用はニコチン性Ａ
Ｃｈ受容体アンタゴニストによっては阻害されないが、
ムスカリン受容体アンタゴニストによれば遮断可能であ
った（表３）。Ｃｌ−アデノシンはまた、ムスカリン作
動性アゴニストのオキソトレモリン−Ｍによって誘導さ
れる細胞内Ｃａ2+の放出も増強する（表４）。
【０００５】Ｃｌ−アデノシンの増強作用を証明する実
験の大部分（ｎ＞200）は、１００ｎＭのＡＣｈ濃度で
実施されている。この低濃度ではＡＣｈそれ自体は不活
性である。Ｃｌ−アデノシンそれ自体も試験した濃度範
囲（３ｎＭ〜３μＭ）にわたり不活性である。１００ｎ
ＭのＡＣｈに協調してＣａ2+シグナルを誘導するのに必
要なＣｌ−アデノシン濃度を測定するための用量−作用
実験においては、Ｃｌ−アデノシンのマイクロモル濃度
で増強効果が認められる。閾値濃度は１μＭである。Ｃ
ｌ−アデノシンは、その受容体親和性において内因性ア
デノシンに相当し〔Dalyら, LifeSci. 28 (1981) 2083-
2097〕、これは生理的なナノモル濃度範囲〔Ballarin
ら, Acta Physiol.Scand. 142 (1991) 97-103〕から１
μＭへの細胞外アデノシンレベルの上昇がムスカリン受
容体における閾値下ＡＣｈ濃度を同様に十分有効にする
ことを意味するものである。
【０００６】これらの実験の結果から、痴呆においてム
スカリン受容体を介して誘導されるコリン作動性機能に
対する有害作用は細胞外アデノシン濃度の上昇によって
改善できることがわかる。後者はアデノシン吸収阻害剤
たとえばプロペントフィリンの併用投与によって可能で
あると思われる〔Parkinsonら, Gem. Pharmacol. 25(19
94) 1053-1058〕。細胞外アデノシン濃度の薬理学的上
昇はまた、望ましくない副作用の危険を低下させる低用
量のＡＣｈＥ阻害剤またはムスカリン受容体アゴニスト
の併用療法における任意の使用を可能にするものであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明はしたがって、少
なくとも、 １）アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合
物（いわゆるＡＣｈＥ阻害剤）またはムスカリン作動性
作用を示す化合物、 ２）内因性細胞外アデノシンのレベルを上昇させる化合
物、および ３）医薬用賦形剤 からなり、神経変性疾患に同時に、別個にまたは連続的
に投与してムスカリン様作用の超相加的増強を示す複合
製剤に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】ＡＣｈＥ阻害剤作用を有する既知
の化合物は、たとえば９−アミノ−１,２,３,４−テト
ラヒドロアクリジン（タクリン, Cognex）および１−ベ
ンジル−４−〔（５,６−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル〕メチルピペリジン（Ｅ2020, Aricep
t）である。既知のムスカリンアゴニストはたとえばミ
ラメリンである。
【０００９】内因性細胞外アデノシンのレベルを上昇さ
せる化合物は、たとえば式Ｉ
【化２】 （式中、Ｒ1は、 ａ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる３〜８個の
炭素原子を有するオキソアルキル、 ｂ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる１〜８個の
炭素原子を有し、ヒドロキシル基は一級、二級もしくは
三級アルコール官能基であるヒドロキシア ルキル、ま
たは ｃ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる１〜６個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ2は、 ａ) 水素原子、または ｂ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる１〜４個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ3は、 ａ) 水素原子、 ｂ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、 ｃ) １〜６個の炭素原子を有し、その炭素鎖は酸素原子
によって中断されているアルキル、または ｄ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる３〜８個の
炭素原子を有するオキソアルキルである）のキサンチン
誘導体および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容し
うる塩である。
【００１０】式Ｉの化合物としては、好ましくは、Ｒ1
は、 ａ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる４〜６個の
炭素原子を有するオキソアルキル、または ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ2
は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ3
は、 ａ) １〜４個の炭素原子を有するアルキル、または ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するオキソアルキル である化合物が使用される。
【００１１】とくに好ましくは、１−（５−オキソヘキ
シル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチン（プ
ロペントフィリン）が使用される。
【００１２】例示として、式Ｉの以下の化合物を挙げる
ことができる。１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘ
キシル）−３−メチルキサンチン、７−（エトキシメチ
ル）−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−
３−メチルキサンチン、１−（５−オキソヘキシル）−
３,７−ジメチルキサンチン７−（２−オキソプロピ
ル）−１,３−ジ−ｎ−ブチルキサンチン、または１−
ヘキシル−３,７−ジメチルキサンチン。
【００１３】式Ｉのキサンチン誘導体の適当な生理学的
に許容しうる塩は、たとえばアルカリ金属、アルカリ土
類金属または生理学的に許容しうる有機アンモニウム塩
基の塩を含むアンモニウム塩である。
【００１４】式Ｉの化合物は、既知の方法（米国特許第
4,289,776号、米国特許第4,833,146号、米国特許第3,73
7,433）で標準条件下に製造される。これらの反応の出
発物質は既知であるかまたは文献により既知の方法で容
易に製造できる。「超相加的」の語は個々の作用の総和
よりも大きな作用を意味するものと理解すべきである。
好ましい複合製剤は、プロペントフィリンおよび１−ベ
ンジル−４−〔（５,６−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル〕メチルピペリジンを含有する。
【００１５】本発明の複合製剤は、たとえば痴呆とくに
老年性痴呆の処置に適している。本発明の複合製剤は、
その構成成分が並べて配置されており、したがって同一
のヒトまたは動物の生体に同時に、別個にまたは連続的
に投与できる組み合せのパックまたは組成物も包含す
る。
【００１６】本発明はさらに、 １）アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有するかま
たはムスカリン作動性作用を示す化合物、 ２）内因性細胞外アデノシンのレベルを上昇させる化合
物、および ３）医薬用賦形剤 を慣用方法で処理して医薬投与形態とすることからなる
複合製剤の製造方法に関する。
【００１７】本発明の複合製剤は、カプセル（一般に医
薬用賦形剤を含まないマイクロカプセルを包含する）、
錠剤（コートされた錠剤および丸剤を包含する）または
坐剤のような医薬剤形の形態の用量単位として提供する
ことが可能で、カプセルを用いる場合にはカプセル材料
が賦形剤の機能を果たすとみなされ、内容物はたとえば
粉末、ゲル、エマルジョン、分散液または溶液として提
供できる。しかしながら、計算量の活性化合物をそれぞ
れ所望の医薬用賦形剤とともに含有する２種の活性化合
物成分１)および２)による経口処方の調製がとくに有利
かつ簡単である。経直腸治療に適当な処方（坐剤）も使
用できる。同様に軟膏もしくはクリームの形態における
経皮適用あるいは本発明の配合物を含有する溶液の注射
（腹腔内、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）もしくは輸
液の非経口投与または経口投与も可能である。活性化合
物に加え、軟膏、ペースト、クリームおよび散剤には慣
用の賦形剤たとえば動物および植物油、ワックス、パラ
フィン、デンプン、トラガントゴム、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイ
ト、タルク、酸化亜鉛、ラクトース、ケイ酸、アルミ
ナ、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれ
らの物質の混合物を含有させることができる。
【００１８】錠剤、丸剤または顆粒剤の本体は、たとえ
ば、圧縮、浸漬もしくは流動床法またはパンコーティン
グのような慣用方法により調製することが可能であり、
賦形剤および他の慣用の補助剤たとえばゼラチン、アガ
ロース、デンプン（たとえば馬鈴薯、トモロコシまたは
小麦デンプン）、セルロースたとえばエチルセルロー
ス、シリカ、各種糖類たとえばラクトース、炭酸マグネ
シウムおよび／またはリン酸カルシウムを含有させるこ
とができる。コーティング溶液は、通常、糖および／ま
たはデンプンシロップから構成され、多くの場合、さら
にゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合
成セルロースエステル、界面活性剤、可塑剤、色素およ
び先行技術に相当する類似の添加物を含有させる。医薬
剤形の製造には、任意の慣用の流動性調節剤、滑沢剤も
しくはグライダントたとえばステアリン酸マグネシウム
および放出剤を使用することができる。
【００１９】製剤は、好ましくはコーティング／核錠ま
たは多層錠の形態とし、活性成分２はコーティング層も
しくは核錠中または１つの層内に、一方、活性成分１は
核錠中もしくはコーティング層または他の層内に含有さ
せる。活性化合物成分はまた遅延放出型に調製するかも
しくは放出遅延材料に吸着させるか、または放出遅延材
料（たとえば、セルロースまたはポリスチレン樹脂たと
えばヒドロキシエチルセルロースベースの材料）中に包
含させることができる。活性化合物の遅延放出はまた、
慣用の腸溶性コーティングによる層またはコンパートメ
ントを提供することによっても達成できる。
【００２０】使用される用量はもちろん、様々なファク
ターたとえば処置される生体（すなわちヒトまたは動
物）、年齢、体重、健康の一般状態、症状の重篤度、処
置される疾患、考えられる併発疾患（あれば）、他の医
薬との併用処置の本質、または処置の頻度に依存する。
用量は一般的に１日に数回、好ましくは１日あたり１〜
３回投与される。使用される個々の活性化合物の量はそ
れぞれの個々の活性化合物の推奨される１日用量をベー
スとして、複合製剤中では推奨される１日用量の１０〜
１００％、好ましくは２０〜８０％、とくに好ましくは
５０％とされる。本発明の複合製剤による適当な治療は
たとえば、 １）プロペントフィリン１００mg〜６００mg、好ましく
は２００mg〜４００mg、とくに好ましくはプロペントフ
ィリン３００mg、および ２）１−ベンジル−４−〔（５,６−ジメトキシ−１−
インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン２mg〜２０
mg、好ましくは５mg〜１０mg から構成される本発明の複合製剤の個々の用量の投与か
ら構成され、この場合の量はもちろん個別の用量の回数
および処置すべき疾患には依存し、個々の用量は数回の
同時に投与される用量単位から構成させることができ
る。
【００２１】
【実施例】
薬理学的実施例 培養星状グリア細胞 培養大脳皮質星状グリア細胞は、雌親からエーテル麻酔
下に屠殺して採取した１９〜２０日齢 Wistar ラットの
胚の大脳皮質に由来する。脳の調製後、皮質組織をピペ
ットで吸引し、１５％ウシ胎児血清を添加したダルベッ
コ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）に取る。レンズ組織を
通してろ過したのち、細胞懸濁液をガラススライド（ポ
リエチレンイミンでコーティング）に移植し、インキュ
ベーター内で標準条件下に培養ボトル中で培養し、１週
に２回培地を交換する。約７日後に、細胞を収穫し、ト
リプシン処理（神経細胞を除去するため）後、５×１０
4細胞／cm2の濃度で再移植し、さらに６〜８日培養した
のち実験を開始する。これらの培養体は９５％以上が星
状グリア細胞からなり、星状グリア細胞標識ＧＦＡＰ
（酸性グリア原線維タンパク質）に対する免疫反応陽性
であった。
【００２２】細胞内Ｃａ2+濃度およびその実験的影響の
測定のための蛍光造影実験 実験開始時（再移植後６〜８日）に、培養星状グリア細
胞にＣａ2+蛍光標識を負荷し、ＢＨＫＲ（重炭酸塩化Ｈ
ＥＰＥＳ緩衝クレブス−リンゲル溶液）中、３７℃で１
時間、５μＭフラ−２−アセトキシメチルエステル（Mo
lecular Probes）とインキュベートして特異化した。負
荷後、培養星状グリア細胞を含有するガラススライドを
測定チャンバー内に移し、蛍光造影測定ステーションに
付属する倒立蛍光顕微鏡（Zeiss Axiovert 100, Zeiss
Fluar 40×対物レンズ）に装着した。ここでチャンバー
に、実験期間中（通常20〜30分）温度を制御した（37
℃）ＢＨＫＲを流速600μl／分で絶えず灌流した。測定
は Fucal 蛍光造影システム（T.I.L.L.Photonics GmbH,
Planegg）を用いて実施し、３４０および３８０nmでの
２励起波長による励起後に４２０nmの波長以上の発光蛍
光をＣＣＤカメラ（CS 90, Theta System, Grobenzel
l）を用いて測定し、相当するＣａ2+濃度を計算した。
測定は１２秒間隔で、各場合、灌流培地への各種試験物
質の添加前、添加中および添加後に実施した。細胞内Ｃ
ａ2+濃度の変化は、各場合、適切に確認された様々の測
定ウインドウ内の特定された個々の細胞レベルで測定さ
れた。
【００２３】様々な試験物質（Ｃｌ−アデノシンの存在
下または不存在下におけるアセチルコリンまたはオキソ
トレモリン）は、通常灌流メジウムに１分間の期間添加
した。誘導された細胞内Ｃａ2+の上昇は一過性であった
ので、結果の表および曲線に示した細胞内Ｃａ2+濃度の
変化は各場合に測定されたピーク値をベースとした。
【００２４】
【表１】
【００２５】表１は、星状グリア細胞内でＡＣｈによっ
て誘導される細胞内Ｃａ2+濃度の上昇の用量-作用曲線
が１μＭのＣｌ−アデノシンの同時作用によりかなり左
側にシフトすることを示している。この場合、等しく大
きいＣａ2+シグナルを生成させるためには、ＡＣｈレベ
ルは１００ｎＭでありさえすればよい。協同的アデノシ
ン作用の不存在下には３０倍高いＡＣｈ濃度（３μＭ以
上）が必要になる。この協同的作用に必要な臨界的アデ
ノシンの増大はアデノシン吸収遮断剤のロペントフィリ
ンでの治療によって薬理学的に達成される範囲内であ
る。
【００２６】
【表２】
【００２７】表２は、１００ｎＭ ＡＣｈの存在下、Ｃ
ａ2+の移動に必要なＣｌ−アデノシン濃度を示す。
【００２８】
【表３】
【００２９】アンタゴニスト不存在下に１００ｎＭアセ
チルコリンおよび１μＭ Ｃｌ−アデノシンにより達成
された細胞内Ｃａ2+上昇％（対照値＝100％）の平均値
±ＳＥＭ。対照値として、９８.４±６.４ｎＭの細胞内
Ｃａ2+上昇が測定された（ｎ＝125）。表３は、Ｃｌ−
アデノシンによって増強されるＡＣｈ作用はムスカリン
性受容体を介して誘導される代表的なＡＣｈ作用であ
り、これはムスカリン性受容体遮断剤によって拮抗され
るが、ニコチン性受容体遮断剤によっては拮抗されない
ことを示している。
【００３０】
【表４】
【００３１】表４はＣｌ−アデノシンがスカリン受容体
アゴニストによって誘導されるＣａ 2+シグナルも増強す
ることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例に記載の蛍光造影実験の結果を示す。単
独で適用された１００ｎＭ ＡＣｈおよび１μＭ Ｃｌ−
アデノシンは不活性である。それらの組合せは培養星状
グリア細胞内における細胞内Ｃａ2+の劇的な上昇を招来
する。Ｃａ2+を含まない培地内で実施された同じ実験で
は、ＡＣｈとＣｌ−アデノシンが一緒に適用される場
合、培養星状グリア細胞内において低いがなお著しい細
胞内Ｃａ2+の上昇が示される。
【図２】実施例に記載の蛍光造影実験を示す。星状グリ
ア細胞中ＡＣｈによって誘導される細胞内Ｃａ2+の上昇
の用量-作用曲線は、１μＭのＣｌ−アデノシンの同時
作用においてかなり左にシフトする。この場合等しく大
きいＣａ2+シグナルを生成させるには、ＡＣｈレベルは
１００ｎＭでありさえすればよい。強調的アデノシン作
用の不存在下には３０倍高いＡＣｈ濃度（３μＭ以上）
が必要になる。
【図３】実施例に記載の蛍光造影実験の結果を示す。１
００ｎＭ ＡＣｈの存在下にＣａ2+の移動に必要なＣｌ
−アデノシン濃度が測定される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/10 Ｃ０７Ｄ 473/10 (72)発明者 カール・ルードルフイ ドイツ連邦共和国55116マインツ．カプツ イーナーシユトラーセ19

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも、 １）アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有するかま
    たはムスカリン作動性作用を示す化合物、 ２）内因性細胞外アデノシンのレベルを上昇させる化合
    物、および ３）医薬用賦形剤 からなり、神経変性疾患に同時に、別個にまたは連続的
    に投与してムスカリン様作用の超相加的増強を示す複合
    製剤。
  2. 【請求項２】 含有されるアセチルコリンエステラーゼ
    阻害作用を有する化合物は、９−アミノ−１,２,３,４
    −テトラヒドロアクリジン、１−ベンジル−４−
    〔（５,６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
    ル〕メチルピペリジンおよびミラメリンからなる群より
    選択される請求項１記載の複合製剤。
  3. 【請求項３】 含有される内因性細胞外アデノシンのレ
    ベルを増大させる化合物は式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1は、 ａ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる３〜８個の
    炭素原子を有するオキソアルキル、 ｂ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる１〜８個の
    炭素原子を有し、ヒドロキシル基は一級、二級もしくは
    三級アルコール官能基であるヒドロキシアルキル、また
    は ｃ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる１〜６個の
    炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ2は、 ａ) 水素原子、または ｂ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる１〜４個の
    炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ3は、 ａ) 水素原子、 ｂ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、 ｃ) １〜６個の炭素原子を有し、その炭素鎖は酸素原子
    によって中断されているアルキル、または ｄ) 直鎖状もしくは分岐状の炭素鎖からなる３〜８個の
    炭素原子を有するオキソアルキルである）のキサンチン
    誘導体および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容し
    うる塩からなる群より選択される請求項１記載の複合製
    剤。
  4. 【請求項４】 含有される化合物はプロペントフィリン
    および１−ベンジル−４−〔（５,６−ジメトキシ−１
    −インダノン）−２−イル〕メチルピペリジンである請
    求項１〜３のいずれかに記載の複合製剤。
  5. 【請求項５】 神経変性疾患、とくに老年性痴呆の治療
    のための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれかに
    記載の複合製剤の使用。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれかに記載の複合製
    剤の製造方法において、 １）アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有するかま
    たはムスカリン作動性作用を示す化合物、 ２）内因性細胞外アデノシンのレベルを上昇させる化合
    物、および ３）医薬用賦形剤 を慣用方法で処理して医薬投与形態とすることからなる
    方法。
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